WO1998040376A1 - Verfahren zur herstellung von 1,4-disubstituierten piperidinverbindungen - Google Patents
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- WO1998040376A1 WO1998040376A1 PCT/CH1998/000091 CH9800091W WO9840376A1 WO 1998040376 A1 WO1998040376 A1 WO 1998040376A1 CH 9800091 W CH9800091 W CH 9800091W WO 9840376 A1 WO9840376 A1 WO 9840376A1
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Definitions
- the present invention relates to a new process for the preparation of 1,4-disubstituted piperidine compounds, in particular 4- (5,6-dihydro-1 lH-benzo [5,6] cyclohepta [1, 2-b] pyridine-1 l-ylidene) -l -piperidine compounds.
- the compound 4- (8-chloro-5,6-dihydro-1 lH-benzo [5,6] cyclohepta [1,2, b-pyridine-1 l-ylidene) -l-piperidinecarboxylic acid, ethyl ester is of particular importance (Loratadine) obtained as a ⁇ i antihistamine.
- Various processes for the preparation of these compounds are described in the literature. However, the known methods have various disadvantages.
- the process according to the present invention has only a few process steps overall and does not require an intermediate protective group on the piperidine nitrogen, a comparatively high yield being achieved.
- the process according to the invention has no process steps which are critical for production. There are also no reagents or solvents to be labeled as toxic, but at most less toxic or irritating ones, it being possible for all reactions to be carried out at reaction temperatures which are conventional per se and in systems which are conventional per se. All products obtained in the process are obtained in crystalline form. No substances that are problematic for the environment are used, produced or formed as intermediate products.
- the metals titanium and zinc used result from the reaction as non-toxic and easily reusable or disposable titanium oxides and zinc (II) tetramine complexes.
- the present invention relates to a process for the preparation of 1,4-disubstituted piperidine compounds of the formula (I) w o ⁇ n R independently of one another hydrogen; Fluorine, chlorine, bromine; straight-chain or branched (-C-C5) -Al yl, which is optionally substituted with fluorine, chlorine or bromine, with a (C-C5) -alkyl ether group and / or with phenyl; straight-chain or branched (C2-C5) alkenyl, which optionally with fluorine, chlorine or bromine, with a (-C-C5) alkyl ether group and / or
- Phenyl is substituted; Phenyl, optionally with fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 5 ) alkyl, -COOH, (C 1 -C 5 ) alkyl ester, -NH 2 , a mono- (-C-C5) alkyl -substituted amine and / or a di- (C] -C5) alkyl-substituted amine; a heteroaromatic compound which is bonded directly or via straight-chain or branched (C 1 -C 5) alkylene to the pyridine and / or the phenyl ring and contains an oxygen atom and / or a sulfur atom and / or 1, 2 or 3 nitrogen atoms and a 5- or 6-membered ring system, which optionally with fluorine, chlorine, bromine, (-C-C5) alkyl, -COOH, (C 1 -C 5 ) alkyl ester, -NH 2 , a mono-
- Y - (CH 2 ) n -, where n 0, 1, 2 or 3; Oxygen; Sulfur; Vinyl; -CH2-O-; -O-CH2-; -CH 2 -S- or -S-CH 2 ; independently of one another hydrogen; -C (0) R ! ; - C (0) OR ': - (0) S (0) R2; or one of the meanings of Rl;
- R 1 independently of one another straight-chain or branched (C j-C5) -alkyl, which optionally with fluorine, chlorine or bromine, with a (C 1-C5) -
- R2 one of the meanings of R *; or a bridged saturated isocyclic system, which is preferably derived from camphorsulfonic acids;
- Z has the meaning given above, in a single process step by means of reductive dimerization (i) in the presence of a finely divided metal of IV. and'Or V. and / or VI. Subgroup of the periodic table or a low-order oxidation level of such a corresponding metal compound, where (ü) the finely divided metal or the low-order oxidation level in situ using a reducing agent and (iii) in Generated presence of an inert solvent, the reducing agent is selected from the group of alkali metals, the metals of the II. Main group or II.
- Subgroup of the periodic table alloys of these metals, alloys of these metals with zinc, zinc-copper alloys, inclusion compounds of such metals with carbon, preferably potassium-graphite inclusion compounds, the metal hydrides, the salts of naphthalene anions or of higher polycyclic aromatics and the solvent is selected from the group of inert ethers, preferably 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, Diethylene glycol dimethyl ether, tert-butyl methyl ether or the group of nitrogen-containing unsaturated heteroaromatics, preferably pyridine or tertiary amines, preferably Ti ⁇ äthylamin.
- inert ethers preferably 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, Diethylene glycol dimethyl ether, tert-butyl methyl ether or the group of nitrogen-containing unsaturated heteroaro
- TiCl4 titanium tetrachloride
- TiClß unstable, oxidation-sensitive titanium trichloride
- Subgroup of the periodic system are particularly suitable titanium, zirconium, vanadium, molybdenum, tungsten and uranium, preferably using their halide compounds, preferably the chlorides.
- the use of titanium tetrachloride is preferred, a low-value stage of this compound or these compounds being produced in situ by means of a reduction mine.
- the reducing agent used is preferably zinc or alkali metals, preferably zinc, lithium, sodium or potassium; Metals of the II.
- Main or subgroup of the periodic table in particular magnesium or calcium; Alloys containing zinc, lithium, sodium, potassium, magnesium and / or calcium; Zinc-copper alloys; Inclusion compounds of zinc, lithium, sodium, potassium, magnesium and / or calcium with carbon, in particular potassium graphite inclusion compounds; Metal hydrides, especially alkali metal hydrides and alkaline earth metal hydrides, preferably calcium hydride, sodium borohydride or lithium aluminum hydride; Salts of naphthalide anions, preferably Lithiu naphtalid or sodium Naphtalid.
- the solvent used is preferably inert ether, preferably 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether (diglye), tert-butyl methyl ether and nitrogen-containing unsaturated heteroaromatics, preferably pyridine or tertiary amines, preferably triethylamine. Tetrahydrofuran can also be used.
- the ratio of the compound of formula (II) (in (mol) equivalents) to the coupling metal compound (in equivalents, oxidation state +111 or + IV) in the reaction is preferably 3: 1 to 1: 100, preferably 1:
- the ratio of the reducing agent (in reduction equivalents) be the coupling metal compound (in equivalents, oxidation +111 or + IV) f projects into the endeavorsf ⁇ hrung preferably 1: 2 to 100: 1, preferably 2: 1.
- the reaction temperature is 0 ° C to 200 ° C, preferably 10 ; C to 100 ° C and especially about 20 ° C to 70 ° C.
- R preferably and independently of one another is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl, particularly preferably R is independently of one another hydrogen, fluorine or chlorine.
- the compound of the film (I) preferably has two substituents R which are different from hydrogen, one substituent R each being on the pyridine ring and one substituent R being on the benzene ring and the latter substituent preferably being fixed in the 8-position.
- the compound of the formula (I) preferably has only one Substituents R, which is preferably in the 8-position and is preferably fluorine or chlorine.
- Y is -CH2-CH2-.
- R * preferably denotes (-C5) -alkyl and in particular ethyl.
- R 2 is (-C5) alkyl, benzyl, vinyl or dimethyla ino (- N (CH3) 2), in particular methyl.
- Z is preferably -C (0) R ! ; - C ⁇ OR 1 , preferably -C (0) OR l . Most preferably Z is a radical of the formula -C (0) 0-C2H5-
- (-C-C5) -Al yl means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-
- alkenyl preferably means (C2-C3) alenyl and preferably C2-alkenyl.
- Preferred compounds of the formula (I) are 8-chloro-substituted
- the compound can be prepared in the formula (II), in which Y is -CH 2 -CH 2 -, in 4 stages. In a first stage, a cyanide-substituted compound of the formula (TV)
- R has the meaning given above, by means of a base-induced aldol condensation, preferably in the presence of potassium tert. -butyl at, with simultaneous saponification rmel (VI) implemented.
- the double bond of the compound of the formula (VI) is hydrogenated on a palladium catalyst without the other substituents which are located on the benzene ring being hydrogenated or split off.
- the amide of the formula (VII) is hydrolyzed in a basic medium, giving the carboxylic acid of the compound of the formula (VIII).
- the mixture is concentrated, taken up in 60 g of ethyl acetate and mixed with 100 g of a saturated aqueous solution of ethylenediamine-tetraacetic acid-tetranate ium salt dihydrate. After the evolution of heat has subsided, the organic phase is separated off and the aqueous phase is washed twice with 20 g of ethyl acetate. The aqueous phase is then treated with 30% hydrogen peroxide solution until the gray-colored, low-valent titanium compounds have completely reacted to the white titanium (IV) dioxide and is discarded. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The product separates as a semi-crystalline syrup.
- Example 1 uses 40.0 g (160 mmol) of 8-chloro-5,6-dihydro-1 lH-benzo [5,6] cyclohepta [1, 2-b] pyridin-1 1-one and 27.4 g (160 mmol ) 1- (ethoxycarbonyl) -4-piperidone reacted with a coupling reagent consisting of 53.6g (820 mmol) zinc and 75.9g (400 mmol) titanium tetrachloride.
- Example 1 27.35 g (119 mmol) of 8-fluoro-5,6-dihydro-1 lH-benzo [5,6] cyclohepta [1, 2-b] pyridine-1 l-one and 20.0 g (1 17 mmol) of 1- (ethoxycarbonyl) -4-piperidone with a coupling reagent consisting of 37.0 g (566 mmol) of zinc and 50.9 g (268 mmol) of titanium tetachloride.
- the mixture is concentrated, taken up in 120 g of ethyl acetate and mixed with 250 g of a saturated aqueous solution of ethylenediamine-tetraacetic acid-tetan'anatrium salt dihydrate. After the development of heat has subsided, the organic phase is separated off and the aqueous phase is washed twice with 30 g of ethyl acetate. The aqueous phase is treated with 30% hydrogen peroxide solution until the gray-colored low-valent titanium compounds have completely reacted to the white titanium (IV) dioxide and are discarded. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
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Abstract
Verfahren zur Herstellung von 1,4-disubstituierten Piperidinverbindungen der Formel (I), worin Y = -(CH2)n-, worin n = 0, 1, 2 oder 3; Sauerstoff; Schwefel; Vinyl; -CH2-O-; -O-CH2-; -CH2-S- oder -S-CH2; und R, und Z an sich bekannte Substituenten bedeuten. Verbindungen, worin Z = -CH2-CH2- bedeutet, stellt man beispielsweise her, indem man die entsprechend substituierte 5,6-Dihydro-11H-benzo[5,6]-cylcohepta-[1,2-b]pyridin-11-on-Verbindung mit dem entsprechenden 1-substituierten 4-Piperidon in einem einzigen Verfahrensschritt mittels reduktiver Dimerisierung in Gegenwart eines fein verteilten Metalls der IV. und/oder V. und/oder VI. Nebengruppe des Periodischen Systems oder einer niederwertigen Oxidationsstufe einer solchen entsprechenden Metallverbindung umsetzt, wobei das fein verteilte Metall oder die niederwertige Oxidationsstufe in situ mittels eines Reduktionsmittels und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels erzeugt wird. Bevorzugt ist die Herstellung von 4-(5,6-dihydro-11H-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidinverbindungen.
Description
Verfahren zur Herstellung von 1.4-disubstituierten Piperidinverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,4- disubstituierten Piperidinverbindungen, insbesondere von 4-(5,6-dihydro-l lH-ben- zo[5,6]cyclohepta[l,2-b]pyridin-l l-yliden)-l -piperidinverbindungen. Besondere Bedeutung hat die Verbindung 4-(8-Chlor-5,6-dihydro-l lH-benzo[5,6]cyclo- hepta[l,2-b]pyridin-l l-yliden)-l-piperidincarbonsäure-äthylester (Loratadin) als Ηi-Antihistaminikum erlangt. In der Literatur sind verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen beschrieben. Die bekannten Verfahren haben aber diverse Nachteile.
US 4,731,447 beschreibt ein mehrstufiges Verfahren, welches u.a. eine Grignard- Reaktion einschliesst, wobei mit einer intermediären Schutzgruppe am Piperidin- Stickstoff gearbeitet werden muss. Durch die Vielzahl der Verfahrensschritte, welche zum Teil schwierig durchzuführen sind, wird die Gesamtausbeute vermindert. Die dort beschriebene Verwendung von n-Butyllithium erfordert äusserste Vorsicht, ebenso wie die Cyclisierung in supersauren Bedingungen bei sehr tiefen Temperaturen. Das Verfahren erfordert teure Reagentien und ist auch vom Umweltschutz her problematisch. Ähnliche Nachteile weisen auch die andern bekannten Verfahren auf.
Das Verfahren gemass der vorliegenden Erfindung hat gesamthaft nur wenige Verfahrensstufen und benötigt keine intermediäre Schutzgruppe am Piperidin- Stickstoff, wobei eine vergleichsweise hohe Ausbeute erzielt wird. Das erfmdungs- gemässe Verfahren weist keine für die Produktion kritischen Verfahrensschritte auf. Es werden auch keine als giftig zu kennzeichnenden Reagenzien oder Lösungsmittel eingesetzt, sondern höchstens mindergiftige oder reizende, wobei alle Reaktionen bei an sich üblichen Reaktionstemperaturen und in an sich üblichen Anlagen durchgeführt werden können. Alle im Verfahren erhaltenen Produkte fallen in kristalliner Form an. Es werden keine für die Umwelt problematischen Stoffe eingesetzt, erzeugt oder als Zwischenprodukte gebildet. Die eingesetzten Metalle Titan und Zink fallen aus der Reaktion als nicht-toxische und problemlos wiederverwertbare oder entsorgbare Titanoxide und Zink(II)tetramin-Komplexe an.
Die vorliegende Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 1,4- disubstituierten Piperidinverbindungen der Formel (I)
w
oπn R unabhängig voneinander Wasserstoff; Fluor, Chlor, Brom; geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C5)-Al yl, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor oder Brom, mit einer (C ι-C5)-Alkyl-Äthergruppe und/oder mit Phenyl substituiert ist; geradkettiges oder verzweigtes (C2-C5)-Alkenyl, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor oder Brom, mit einer (Cι-C5)-Alkyl-Äthergruppe und/oder
Phenyl substituiert ist; Phenyl, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, (C1-C5)-Alkyl, -COOH, (C1-C5)-Alkyl-Ester, -NH2, einem mono- (Cι-C5)-Alkyl-substituierten Amin und/oder einem di-(C]-C5)-Alkyl- substituierten Amin substituiert ist; einen Heteroaromaten, welcher direkt oder über geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C5)-Alkylen an den Pyridin- und/oder den Phenylring gebunden ist und ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom und/oder 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält und ein 5- oder 6- gliedriges Ringsystem bildet, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, (Cι-C5)-Alkyl, -COOH, (C 1-C5)-Alkyl-Ester, -NH2, einem mono-CCi-Cs)- Alkyl-substituierten Amin und/oder einem di-(Cι-C5)-Alkyl-substituierten .Amin substituiert ist; oder zwei an denselben Ring gebundene Substituenten R einen aromatischen oder hetero-aromatischen anneliierten Ring bilden, welcher gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, (C]-C5)-Alkyl, -COOH, (C ι-C5)-Alkyl-Ester, -NH2, einem mono-(C ι-C5)-Alkyl-substituierten Amin und/oder einem di-(Cι-C5)-Alkyl-substituierten Amin substituiert ist;
Y -(CH2)n -, worin n = 0, 1, 2 oder 3; Sauerstoff; Schwefel; Vinyl; -CH2-O-; -O-CH2-; -CH2-S- oder -S-CH2; unabhängig voneinander Wasserstoff; -C(0)R ! ; - C(0)OR ' : -(0)S(0)R2; oder eine der Bedeutungen von Rl ;
R1 unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes (C j-C5)-Alkyl, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor oder Brom, mit einer (C 1-C5)-
Alkyl-Äthergruppe und/oder mit Phenyl substituiert ist; geradkettiges oder verzweigtes (C2-C5)-Alkenyl, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor oder Brom, mit einer (C ι -C5)-Alkyl-Äthergnιppe und'oder Phenyl
substituiert ist; Phenyl, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, (C1-C5)-Alkyl, -COOH, (C1-C5)-Alkyl-Ester, -NH2, einem mono-CCi- C5)-Alkyl-substituierten Amin und/oder einem di-(Cj-C5)-Alkyl- substituierten Amin substituiert ist; einen Heteroaromaten, welcher ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom und/oder 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält und ein 5- oder 6-gliedriges Ringsystem bildeζ welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, (C1-C5)-Alkyl, -COOH, (C1-C5)- Alkyl-Ester, -NH , einem mono-(Cι-C5)-Alkyl-substituierten Amin und/oder einem di-(Cι-C5)-Alkyl-substituierten Amin substituiert ist; oder geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C5)-Alkyl, welches durch einen solchen Heteroaromaten substituiert ist;
R2 eine der Bedeutungen von R*; oder ein überbrücktes gesättigtes isocyclisches System, welches vorzugsweise von Camphersulfonsäuren abgeleitet ist;
bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel (II)
worin Z die oben angegebene Bedeutung hat, in einem einzigen Verfahrensschritt mittels reduktiver Dimerisierung (i) in Gegenwart eines fein verteilten Metalls der IV. und'Oder V. und/oder VI. Nebengruppe des Periodischen Systems oder einer niederwertigen Oxidationsstufe einer solchen entsprechenden Metallverbindung umsetzt, wobei (ü) das fein verteilte Metall oder die niederwertige Oxidationsstufe in situ mittels eines Reduktionsmittels und (iii) in
Gegenwart eines inerten Lösungsmittels erzeugt wird, wobei das Reduktionsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe der Alkalimetalle, der Metalle der II. Hauptgruppe oder II. Nebengruppe des Periodischen Systems, Legierungen dieser Metalle, Legierungen dieser Metalle mit Zink, Zink-Kupfer- Legierungen, Einschlussverbindungen von solchen Metallen mit Kohlenstoff, vorzugsweise Kalium-Graphit Einschlussverbindungen, der Metallhydride, der Salze von Naphtalidanionen oder von höheren polycyclischeπ Aromaten und das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe der inerten Äther, vorzugsweise 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyl- äther, tert.-Butyl-methyläther oder der Gruppe der stickstoffhaltigen ungesättigten Heteroaromaten, vorzugsweise Pyridin oder tertiäre Amine, vorzugsweise Tiϊäthylamin.
Überraschend für die erfmdungsgemässe Reaktion ist die glatte Umsetzung von Amid-, Sulfonamid- und Urethan-substituierten Piperidinderivaten auch bei langen Reaktionszeiten, insbesondere da bekannt ist, dass diese funktionellen Gruppen sich unter den gewählten Reaktionsbedingungen langsam zersetzen (vergl. John E. McMuπy, Carbonyl-Coupling Reactions Using Low-Valent Titanium, Chem. Rev. 89, S. 1513-1524 (1989), besonders Seiten 1515ff). Für die in diesem Patent beschriebene Reaktion kann jedoch selbst bei sehr langen Reaktionszeiten (>96 Stunden) keine Zersetzung beobachtet werden. In der Literatur sind generell nur wenige erfolgreiche Kupplungsreaktionen von Carbonylverbindungen, die mit den oben bezeichneten funktioneilen Gruppen substituiert sind, mit niedervalenten Titanverbindungen bekannt. Gleichfalls übeiraschend sind die hohen Ausbeuten bei der Verwendung von Titantetrachlorid (TiCl4). In der Literatur wird dem sein- instabilen, oxidations- empfindlichen Titantrichlorid (TiClß), das für eine industrielle Produktion wenig geeignet ist, der Voirang gegeben. Vergleichbar gute zu den in diesem Patent beschriebenen Ausbeuten findet man in der Literatur vor allem beim Einsatz von Titantrichlorid.
Als Metalle bzw. Metallverbindungen der IV. , V. und VI. Nebengruppe des Periodischen Systems sind vor allem Titan, Zirkonium, Vanadium, Molybdän, Wolfram und Uran geeignet, wobei vorzugsweise deren Halogenidverbindungen, vorzugsweise die Chloride eingesetzt werden. Bevorzugt ist die Verwendung von Titantetrachlorid, wobei man in situ eine niederwertige Stufe dieser Verbindung bzw. dieser genannten Verbindungen mittels eines Reduktionsmineis erzeugt.
Als Reduktionsmittel verwendet man vorzugsweise Zink oder Alkalimetalle, vorzugsweise Zink, Lithium, Natrium oder Kalium; Metalle der II. Haupt- oder Nebengruppe des Periodischen Systems, insbesondere Magnesium oder Kalzium; Legierungen enthaltend Zink, Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium und/oder Kalzium; Zink-Kupfer-Legierungen; Einschlussverbindungen von Zink, Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium und/oder Kalzium mit Kohlenstoff, insbesondere Kalium-Graphit Einschlussverbindungen; Metallhydride, insbesondere Alkalimetallhydride und Erdalkalimetallhydride, vorzugsweise Kalziumhydrid, Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid; Salze von Naphtalidanionen, vorzugsweise Lithiu naphtalid oder Natriumnaphtalid.
Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise inerte Äther, vorzugsweise 1,4- Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther (digly e), tert.- Butyl-methyläther sowie stickstoffhaltige ungesättigte Heteroaromaten, vorzugsweise Pyridin oder tertiäre A ine, vorzugsweise Triäthylamin. Auch Tetrahydrofuran kann eingesetzt werden.
Das Verhältnis der Verbindung der Formel (II) (in (Mol-)Äquivalenten) zur koppelnden Metallverbindung (in Äquivalenten, Oxidationsstufe +111 oder +IV) beträgt in der Reaktionsfύhrung vorzugsweise 3 : 1 bis 1 : 100, vorzugsweise 1 :
Das Verhältnis des Reduktionsmittels (in Reduktions-Äquivalenten) zur koppelnden Metallverbindung (in Äquivalenten, Oxidationsstufe +111 oder +IV) befragt in der Reaktionsfύhrung vorzugsweise 1 : 2 bis 100 : 1, vorzugsweise 2 : 1.
Die Reaktionstemperatur beträgt 0°C bis 200°C, vorzugsweise 10;C bis 100°C und insbesondere etwa 20°C bis 70°C.
In den angegebenen Formeln der Verbindungen (I) bis (IX) bedeutet R vorzugsweise und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl, insbesondere bevorzugt bedeutet R unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor. Die Verbindung der Foπnel (I) weist vorzugsweise zwei Substituenten R auf, welche verschieden sind von Wasserstoff, wobei sich je ein Substituent R am Pyridinring und ein Substituent R am Benzolring befindet und letzterer Substituent vorzugsweise in 8-Stellung fixiert ist. Vorzugsweise weist die Verbindung der Formel (I) nur einen
Substituenten R auf, der sich vorzugsweise in 8-Stellung befindet und vorzugsweise Fluor oder Chlor bedeutet.
Die bevorzugte Bedeutung von Y ist -CH2-CH2-. Vorzugsweise bedeutet R* (Cι-C5)-Alkyl und insbesondere Äthyl. Vorzugsweise bedeutet R2 (Cι-C5)-Alkyl, Benzyl, Vinyl oder Dimethyla ino (- N(CH3)2), insbesondere Methyl.
Bevorzugt bedeutet Z -C(0)R!; - C^OR1, vorzugsweise -C(0)ORl. Meist bevorzugt bedeutet Z einen Rest der Formel -C(0)0-C2H5-
(Cι-C5)-Al yl bedeutet Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-
Butyl, n-Pentyl oder verzweigtes Pentyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Propyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl. (C2-C5)-Alkenyl bedeutet vorzugsweise (C2-C3)-Al enyl und vorzugsweise C2-Alkenyl.
Bevorzugt von den Verbindungen der Formel (I) sind 8-Chlor-substituierte
Verbindungen und insbesondere die Verbindung 4-(8-Chlor-5,6-dihydro-llH- benzo[5,6]cyclohepta[l,2-b]pyridin- 11-yliden)- 1-piperidincarbonsäure- äthylester.
Die Herstellung der Verbindung kann in der Formel (II), worin Y -CH2-CH2- ist, in 4 Stufen erfolgen. In einer 1. Stufe wird eine cyanidsubstituierte Verbindung der Formel (TV)
Benzaldehyd-Verbindung der Formel (V)
In der 4. Stufe wird die Verbindung der Formel (VIII) mittels Thionylchlorid (SOCI2) in das entsprechende Säurechlorid überführt und in Gegenwart von
Aluminiumchlorid mittels einer Friedel-Kxafts-Reaktion zum Tricyclus der Formel (EX) cyclisiert.
Bedeutet in der Verbindung der Formel (IV) R=Wasserstoff und setzt man als Verbindung der Formel (V) 3-Chloro-benzaldehyd ein, so erhält man als Verbindung der Formel (IX) S-Chlor-5,6-dihydro-l lH-benzo[5,6]cyclohepta[l,2- b]pyτidin-l 1-on. Setzt man diese Verbindung mit l-(Äthoxycarbonyl)-4-piperidon um, d.i. eine Verbindung der Formel (III), worin Z=Äthoxycarbonyl bedeutet, so erhält man 4-(8-Chlor-5,6-dihydro- l l//-benzo-[5,6]cyclohepta[l,2-b]pyridi_n-l 1- yliden)-l-piperidincarbonsäureäthylester (Loratadin). Die Herstellung dieser Verbindung ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Verbindungen der Formel (II), worin Y Sauerstoff, Schwefel, Vinyl, -CH2-0-, -0-CH2-, -CH2-S- oder -S-CH2- ist, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1:
4-f 5.6-Dihvdro- 1 lH-benzor5.6]cycloheptaf 1.2-blpyridin- 1 1 -ylidenV 1 -piperidin- carbonsäure-äthylester
10.11g (155 mol) Zinkstaub und 13.04g (69 inmol) Titantetrachlorid werden in 65g absolutem Terrahydrofuran (THF) unter Schutzgasatmosphäre zum Sieden erhitzt. Sobald die Lösung schwarz gefärbt ist, wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Hinzugegeben werden 5.23g (25 mmol) 5,6-Dihydro-l lH-benzo[5,6]- cyclohepta-[l,2-b]pyridin-l l-on und 4.28g (25 mmol) l-(Äthoxycarbonyl)-4-pi- peridon. Man rührt den Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur und dann 5 Stunden bei 40 C. Der Ansatz wird eingeengt, in 60g Äthylacetat aufgenommen und mit 100g einer gesättigten wässrigen Lösung von Äthylendiamin- Tetraessigsäure-Tetranat iumsalz-Dihydrat versetzt. Nach Abklingen der Wärmeentwicklung wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit 20g Äthylacetat nachgewaschen. Die wässrige Phase wird dann mit 30%iger Wasserstoffperoxidlösung behandelt, bis die graugefärbten niedervalenten Titanverbindungen vollständig zum weissen Titan(lV)dioxid abreagiert haben, und verworfen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Dabei scheidet sich das Produkt als semikristalliner Sirup ab. Dieser wird in 40g Äthylacetat/Diisopropyläther aufgenommen und zum Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Aktivkohle und heisser Filtration fällt das Produkt (gegebenenfalls nach Animpfen) in Form farbloser Kristalle aus. Ausbeute: 5.93g (6S%); HPLC- Reinheit 94%; m. p.108 C - 109 C.
Beispiel 2
4-(8-Chlor-5.6-dihvdiO-l lH-benzo 5.61cvcloheptaπ.2-blpyridin-l 1-ylidenH- piperidincarbonsäure-äthylester
Ge ass Beispiel 1 werden 40.0g (160 mmol) 8-Chlor-5,6-dihydro-l lH- benzo[5,6]cyclohepta[l,2-b]pyridin-l 1-on und 27.4g (160 mmol) 1- (Äthoxycarbonyl)-4-piperi-don mit einem Kopplungsreagens bestehend aus 53.6g (820 mmol) Zink und 75.9g (400 mmol) Titantetrachlorid umgesetzt. Nach Kühlung und Kristallisation aus Äthylacetat/Diisopropyläther (gegebenenfalls, nach Animpfen) erhält man 4-(8-Chlor-5,6-dihydro-l lH- benzo[5,6]cyclohepta[l,2-b]pyridin- l l-yliden)- l-piperidincarbonsäureäthylester
in einer Ausbeute von 47.2 g (75%); HPLC-Reinheit 97%; als farblose Kristalle, m. p. l36 C - 138 C.
Beispiel 3
4-r8-Fluor-5.6-dihvdiO-l lH-benzor5.61cvclohepta 1.2-blpyridin-l l-yliden)-l- piperidincarbonsäure-äthylester
Gem ss Beispiel 1 werden 27.35g (1 19 mmol) 8-Fluor-5,6-dihydro-l lH- benzo[5,6]cyclohepta[l,2-b]pyridin-l l-on und 20.0g (1 17 mmol) 1- (Äthoxycarbonyl)-4-piperidon mit einem Kopplungsreagens bestehend aus 37.0g (566 mmol) Zink und 50.9g (268 mmol) Titanteti-achlorid umgesetzt. Nach Kühlung und Kristallisation aus Äthylacetat/Diisopropyläther erhält man 4-(8- Fluor-5,6-dihydro-l lH-benzo[5,6]cyclohepta[ l,2-b]pyridin-l l-yliden)-l- piperidincarbonsäure-äthylester in einer Ausbeute von 3S.0g (63%); HPLC- Reinheit 96%; als farblose Kristalle; m. p. 1 19 C- 121 C.
Beispiel 4
4-r8-Chlor-5.6-dihvdiO-l lH-benzor5.61cvcloheptaπ.2-b1pyι-idin-l l-ylidenVl- acetyl-piperidin
31.7g Zink-Kupferlegierung und 24.1g (156 mmol) Titantrichlorid werden in 175g absolutem Tetrahydrofuran (THF) unter Schutzgasatmosphäre zum Sieden erhitzt. Sobald die Lösung schwarz gefärbt ist, wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Hinzugegeben werden 15.31g (63 mmol) 8-Chlor-5,6-dihydro-l lH- benzo[5,6]- cyclohepta-[l,2-b]pyridin-l l-on und 8.90g (63 mmol) l-Acetyl-4- piperidon. Man rührt für 3 Stunden bei Raumtemperatur und dann für 6 Stunden bei 50 C. Der Ansatz wird eingeengt, in 120g Äthylacetat aufgenommen und mit 250g einer gesättigten wässrigen Lösung von Äthylendiamin-Tetraessigsäure- Teti'anatriurr.salz-Dihydrat versetzt. Nach Abklingen der Wäπneentwicklung wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit 30g Äthylacetat nachgewaschen. Die wässrige Phase wird mit 30%iger Wasserstoffperoxidlösung behandelt, bis die graugefärbten niedervalenten Titanverbindungen vollständig zum weissen Titan(IV)dioxid abreagiert haben und verworfen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Nach Kühlung und Kristallisation aus Äthylacetat/Diisopropyläther (gegebenenfalls, nach Animpfen) erhält man --(8-Chlor-5,6-dihydro- l l//-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-b]pyridin-l l-- yliden)-l-acetyl-piperidin in einer Ausbeute von 16.00g (72%); HPLC Reinheit 96%; als farblose Kristalle, m. p. 161 C -162 C. Anmerkung: Alle Schmelzpunkte in den Beispielen 1 bis 4 sind unkorrigiert.
Claims
1. Verfahren zur Herstellung von 1 ,4-disubstituierten Piperidinverbindungen der Formel (I)
Äthergruppe und/oder Phenyl substituiert ist; Phenyl, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, (C]-C5)-Alkyl, -COOH, (Cι-C5)- Alkyl-Ester, -NH2, einem mono-(Cι-C5)-Alkyl-substituierten Amin und oder einem di-(Cι-C5)-Alkyl-substituierten Amin substituiert ist; einen Heteroaromaten, welcher direkt oder über geradkettiges oder verzweigtes (Cj-C5)-Alkylen an den Pyridin- und oder den Phenylring gebunden ist und ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom und/oder 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält und ein 5- oder 6-gliedriges Ringsystem bildet, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, (Cj- C5)-Alkyl, -COOH, (C1-C5)-Alkyl-Ester, -NH2, einem mono-(C!-C5)- Alkyl-substituierten Amin und/oder einem di-(C j-C5)-Alkyl-substituierten
Amin substituiert ist; oder zwei an denselben Ring gebundene Substituenten R einen aromatischen oder hetero-aromatischen anneliierten Ring bilden, welcher gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, (C1-C5)- Alkyl, -COOH, (C
substituierten Amin und/oder einem di-(C ι -C5)-AlkyI-substituierten Amin substituiert ist;
Y -(CH2)n -. worin n = 0, 1 , 2 oder 3; Sauerstoff; Schwefel; Vinyl; -CH2-0-; -0-CH2-; -CH2-S- oder -S-CH2;
Z unabhängig voneinander Wasserstoff; -C(O)R ; - C(0')OR1;
(0)S(0)R2; oder eine der Bedeutungen von R*; R1 unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes (Cj-C5)-AH yl, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor oder Brom, mit einer (C1-C5)-
Alkyl-Äthergruppe und/oder mit Phenyl substituiert ist; geradkeπiges oder verzweigtes (C2-C5)-Al enyl, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor oder Brom, mit einer (Cι-C<5)-Alkyl-Äthergruppe und/oder Phenyl substituiert ist; Phenyl, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, (Cι-C5)-Alkyl, -COOH, (C^C^-Alkyl-Ester, -NH2, einem mono-(Cι- C5)-Alkyl-substituierten Amin und/oder einem di-(Cι-C5)-Alkyl -substituierten Amin substituiert ist; einen Heteroaromaren, welcher ein S-Uier- stoffatom und/oder ein Schwefelatom und/oder 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält und ein 5- oder 6-gliedriges Ringsystem bildet, welches gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, (Cι-C5)-Alkyl, -COOH, (C 1-C5)- Alkyl-Ester, -NH2, einem mono-(Cι -C5)-Alkyl-substituierten Amin und/oder einem di-(Cι-C5)-Alkyl-substituierten Amin substituiert ist; oder geradkettiges oder verzweigtes (Cj-C^-Al yl, welches durch einen solchen Heteroaromaten substituiert ist;
R2 eine der Bedeutungen von R1; oder ein überbrücktes gesättigtes isocyclisches System, welches vorzugsweise von Camphersulfonsäuren abgeleitet ist; bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet.
3. Verfahren nach Paten tanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet.
4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) zwei Substituenten R aufweist, welche von Wasserstoff verschieden sind, wobei sich je ein Substituent R am Pyridinring und ein Substituent R am Benzolring befindet.
5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent R am Benzolring in 8-Stellung fixiert ist.
6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeiclmet, dass die Verbindung der Formel (I) nur einen einzigen Substituenten R aufweist, welcher von Wasserstoff verschieden ist, wobei dieser Substituent R in 8-Stellung fixiert ist.
7 Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass
Y -CH2-CH2-;
Rl (Cι-C5)-Alkyl, vorzugsweise Äthyl;
R2 (Cι-C5)-Alkyl, Benzyl, Vinyl oder Dimethylamino, vorzugsweise
Methyl;
Z -C(0)R ! ; - C(0)OR J , vorzugsweise -C(0)OR ] und vorzugsweise -C(0)0-C2H5 bedeuten.
8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallverbindung eine Halogenidverbindung einsetzt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekeimzeichnet, dass man als Metallverbindung ein Chlorid von Titan, Zirkonium, Vanadium, Molybdän, Wolfram und/oder Uran einsetzt.
10. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallverbindung Titanteti-achlorid einsetzt und in situ eine niederwertige Stufe dieser Verbindung mittels eines Reduktionsmittels erzeugt.
11. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Zink, Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium oder Kalzium oder Legierungen enthaltend Zink, Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium und/oder Kalzium, Kalziumhydrid, Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid verwendet.
12. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Reduktionsmittel eine Legierung eines Alkalimetalls, eines Metalls der II. Hauptgmppe oder der II. Nebengruppe des Periodischen Systems mit Zink, eine Zink-Kupfer-Legierung oder eine Kalium-Graphit Einschlussverbindung darstellt.
13. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther, tert.-Butyl-methyläther, Pyridin oder Triäthylamin verwendet.
14. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 13, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass man die Verbindung 4-(S-Chlor-5,6-dihydro-l l/ -benzo[5,6]- cyclohepta-[ 1 ,2-b]pyridin- 1 1 -yliden)- 1 -piperidincarbonsäure-äthylester herstellt.
15. Die nach einem der Patentansprüche 1 bis 14 hergestellten Verbindungen.
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