SK124999A3 - Process for preparing 1,4-disubstituted piperidine compounds - Google Patents
Process for preparing 1,4-disubstituted piperidine compounds Download PDFInfo
- Publication number
- SK124999A3 SK124999A3 SK1249-99A SK124999A SK124999A3 SK 124999 A3 SK124999 A3 SK 124999A3 SK 124999 A SK124999 A SK 124999A SK 124999 A3 SK124999 A3 SK 124999A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- chlorine
- fluorine
- optionally substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Predkladaný vynález sa týka nového spôsobu prípravy 1,4-disubstituovaných piperidínových zlúčenín, hlavne 4-(5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridín-llylidén)-!-piperidínových zlúčenín. Zvláštny význam dosiahla zlúčenina etylester 4-(8-chlór5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridín-ll-ylidén)-l-piperidínkarboxylovej kyseliny (Loratadín) ako Hi-antihistaminikum. V literatúre sú opísané rôzne spôsoby prípravy týchto zlúčenín. Známe spôsoby majú ale rozličné nevýhody.
Doterajší stav techniky
USA 4731447 opisuje niekoľko stupňový spôsob, ktorý zahŕňa okrem iného Grígnardovu reakciu, pričom sa musí pracovať s intermediámou chrániacou skupinou na piperidínovom dusíku. Kvôli veľkému počtu krokov spôsobu, ktoré sú čiastočne ťažko uskutočniteľné, sa znižuje celkový výťažok. Opísané použitie n-butyllítia vyžaduje extrémnu opatrnosť, práve tak ako cyklizácia v super kyslých podmienkach pri veľmi nízkych teplotách. Spôsob vyžaduje drahé nákladné reagujúce látky a je tiež problematický z hľadiska ochrany životného prostredia. Podobné nevýhody majú aj iné známe spôsoby.
Spôsob zodpovedajúci predkladanému vynálezu má len niekoľko stupňov a nepotrebuje žiadnu intermediámu ochrannú skupinu na piperidínovom dusíku, pričom sa dosahuje porovnateľne vysoký výťažok. Vynálezcovský vhodný spôsob nemá žiadne stupne, ktoré by boli kritické pre výrobu. Tiež sa nepoužívajú žiadne reagujúce látky alebo rozpúšťadlá označené ako jedovaté, ale nanajvýš málo jedovaté alebo dráždiace, pričom všetky rekcie sa môžu uskutočniť pri ich bežných reakčných teplotách a v ich bežných zariadeniach Všetky produkty obsiahnuté v spôsobe vznikajú v kryštalickej forme. Nepoužívajú sa žiadne látky problematické pre životné prostredie, nevznikajú alebo sa nevytvárajú ako medziprodukty. Používané kovy titan a zinok vznikajú z reakcie ako netoxické a bezproblémovo znovu použiteľné alebo odstrániteľné oxidy titanu a zinok-(II) tetramín-komplexy.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález definovaný v patentových nárokoch sa týka najmä spôsobu výroby (prípravy) 1,4-disubstituovaných piperidínových zlúčenín vzorca (I) v ktorom je
σ)
R navzájom nezávisle vodík; fluór, chlór, bróm; nerozvetvený alebo rozvetvený (C1-C5)alkyl, ktorý sa prípadne substituuje s fluórom, chlórom alebo brómom, s jednou (CiCj)-alkyl-éterovou skupinou a/alebo s fenylom; nerozvetvený alebo rozvetvený (C2-C5)alkenyl, ktorý sa prípadne substituuje s fluórom, chlórom alebo brómom, s jednou (CiCj)-alkyl-éterovou skupinou a/alebo s fenylom; fenyl, ktorý sa prípadne substituuje s fluórom, chlórom, brómom, (Ci-Cs)-alkylom, -COOH, (Ci-Cs)-alkylesterom, -NH2, mono-(Ci-Cs)-alkyl-substituovaným amínom a/alebo di-(Ci-C5)-alkyl-substituovaným amínom; heteroaromatické uhľovodíky, ktorý sú naviazané priamo alebo cez nerozvetvený alebo rozvetvený (Ci-C5)-alkylén na pyridín a/alebo fenylový kruh a obsahujú atóm kyslíka a/alebo atóm síry a/alebo 1,2 alebo 3 atómy dusíka a/alebo vytvára 5- alebo 6-členný kruhový systém, ktorý sa prípadne substituuje s fluórom, chlórom, brómom, (Ci-Cs)-alkylom, -COOH, (Ci-Cs)-alkylesterom, -NH2, mono-(CiCs)-alkyl-substituovaným amínom a/alebo di-(Ci-Cj)-alkyl-substituovaným amínom; alebo dva na tom istom kruhu naviazané substituenty R vytvárajú aromatický alebo heteroaromatický cyklický kruh, ktorý sa poprípade substituuje s (Ci-Csj-alkylom, COOH, (Ci-Csj-alkyl-esterom, -NH2, mono-(CpC3)-alkyl-substituovaným amínom a/alebo di-(Ci-Cs)-alkyl-substituovaným amínom;
Y -(CH2)n-, kde n = 0,1,2 alebo 3; kyslík; síra; vinyl; - CH2-O-; -O-CH2-; - CH2-S- alebo -S-CH2;
Z navzájom nezávisle vodík; -C(O)R\ -C(O)OR’; -(O)S(O)R2; alebo jeden z významov R1;
R1 navzájom nezávisle nerozvetvený alebo rozvetvený (Ci-Cs)-alkyl, ktorý sa prípadne substituuje s fluórom, chlórom alebo brómom, s jednou (Ci-C5)-alkyléterovou skupinou a/alebo s fenylom; nerozvetvený alebo rozvetvený (C2-Cs)-alkenyl, ktorý sa prípadne substituuje s fluórom, chlórom alebo brómom, s jednou (Ci-Csj-alkyléterovou skupinou a/alebo s fenylom; fenyl, ktorý sa prípadne substituuje s fluórom, chlórom, brómom, (Ci-C5)-alkylom, -COOH, (Ci-Cj)-alkylesterom, -NH2, mono-(Ci-C5)-alkyl3 substituovaným amínom a/alebo di-(Ci-Cs)-alkyl-substituovaným amínom; hetero aromatické uhľovodíky, ktoré obsahujú atóm kyslíka a/alebo atóm síry a/alebo 1,2 alebo atómy dusíka a/alebo vytvárajú 5- alebo 6-členný kruhový systém, ktorý sa prípadne substituuje s fluórom, chlórom, brómom, (Ci-Cs)-alkylom, -COOH, (C1-C5)alkylesterom, -NH2, mono-(Ci-C5)-alkyl-substituovaným amínom a/alebo di-(Ci-Cs)alkyl-substituovaným amínom; alebo nerozvetvený alebo rozvetvený (Ci-Cs)-alkyl, ktorý sa cez takéto heteroaromatické uhľovodíky substituuje;
R2 jeden z významov R1; alebo premostený nasýtený izocyklický systém, ktorý sa odvádza hlavne od Campher-sulfónových kyselín;
vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (Π)
kde substituenty R a Y majú vyššie uvedený význam, reaguje so zlúčeninou vzorca (ΙΠ) ó
tr
I
Z kde Zrná vyššie uvedený význam, v jednom jedinom stupni spôsobu prostredníctvom redukčnej dimerizácie (i) za prítomnosti jemne rozptýleného kovu IV. a/alebo V. a/alebo VI. vedľajšej skupiny periodickej tabuľky prvkov alebo nižšieho oxidačného stupňa zodpovedajúcej kovovej zlúčeniny, pričom (ii) jemne rozptýlený kov alebo nižší oxidačný stupeň in situ sa pripraví prostredníctvom redukčného prostriedku a (iii) za prítomnosti inertného rozpúšťadla, pričom redukčný prostriedok sa vyberá zo skupiny alkalických kovov, kovov II. hlavnej skupiny alebo II. vedľajšej skupiny periodickej tabuľky prvkov, zliatin týchto kovov, zliatin týchto kovov so zinkom, zliatin zinku a medi, inklúznych zlúčenín týchto kovov s uhlíkom, s výhodou draslík-grafit inklúznych zlúčenín, hydridov kovov, solí naftalidových aniónov alebo z vyšších polycyklických aromátov a rozpúšťadlo sa vyberá zo skupiny inertných éterov, s výhodou 1,4-dioxán, 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofúrán, dietylénglykoldimetyléter, terc-butylmetyléter, alebo zo skupiny nenasýtených aromatických uhľovodíkov, ktoré obsahujú dusík, s výhodou pyridín alebo terciárne amíny, hlavne trietylamín.
Z vynálezcovského hľadiska je prekvapujúce, že reakcia je jednoduchá premena amid-, sulfónamid- a uretán-substituovaných piperidínových derivátov aj pri dlhom trvaní reakcie, predovšetkým je tu známe, že sa tieto funkčné skupiny pomaly rozložia pri vybraných reakčných podmienkach (porovnanie John E. McMurry, Carbonyl-Coupling Reactions Using Low-Valent Titanum, Chem. Rev. 89, Str. 1513-1524 (1989), hlavne strany 1515) Pre reakciu opísanú v tomto patente sa nemôže zaregistrovať žiadne rozloženie ani pri dlhšom trvaní reakcie ( >96 hodín). V literatúre je všeobecne známych len málo úspešných spojovacích reakcií karbonylových zlúčenín, ktoré sa substituujú vyššie opísanými funkčnými skupinami, ktoré sú známe nízko valenčnými titánovými zlúčeninami. Taktiež sú prekvapujúce vysoké výťažky pri použití chloridu titaničitého (TiCU). V literatúre sa dáva prednosť veľmi nestabilnému, oxidačné citlivému chloridu titanitému (TiCU), ktorý sa málo hodí na priemyselnú výrobu. Porovnateľne dobré výťažky ako sú tie, ktoré sú opísané v tomto patente, sa v literatúre nájdu predovšetkým pri použití chloridu titanitého.
Ako kovy poprípade zlúčeniny kovov IV., V. a VI. vedľajšej skupiny periodického systému sa hodia najmä titan, zirkón, vanád, molybdén, volfrám a urán, pričom sa s výhodou použijú ich halogenidové zlúčeniny, s výhodou chloridy. Prednostne sa uskutočňuje použitie chloridu titaničitého, pričom sa vytvára in situ nižší stupeň tejto zlúčeniny popr. týchto menovaných zlúčenín prostredníctvom redukčného prostriedku.
Ako redukčný prostriedok sa používa s výhodou zinok alebo alkalické kovy, s výhodou zinok, lítium, sodík alebo draslík; kovy Π. hlavnej alebo vedľajšej skupiny periodického systému, najmä horčík alebo vápnik; zliatiny zahŕňajúce zinok, lítium, sodík, draslík, horčík a/alebo vápnik; zliatiny zinku a medi; inklúzne (uzáverové) zlúčeniny zinku, lítia, sodíka, draslíka, horčíka a/alebo vápnika s uhlíkom, hlavne draslík-grafit inklúzne zlúčeniny; hydridy kovov, najmä hydridy alkalických kovov ahydridy kovov alkalických zemín, s výhodou hydrid vápnika, tetrahydridoboritan sodný alebo hydridohlinitan lítny; soli naflalidových aniónov, hlavne naftalid lítny alebo naftalid sodný.
Ako rozpúšťadlo sa s výhodou používajú inertné étery, s výhodou 1,4-dioxán, 1,2dimetoxyetán, dietylénglykoldimetyléter (diglyme), terc.-butyl-metyléter ako aj nenasýtené heteroaromatické uhľovodíky, ktoré obsahujú dusík, najmä pyridín alebo terciárne amíny, najmä trietylamín. Môže sa použiť aj tetrahydrofiirán.
Pomer zlúčeniny vzorca (Π) (v (Mol-) ekvivalentoch) ku spojovacím kovovým zlúčeninám (v ekvivalentoch, oxidačný stupeň +ΠΙ alebo + IV) je pri uskutočnení reakcie s výhodou od 3 : 1 do 1: 100, hlavne 1 : 3.
Pomer redukčného prostriedku (v redukčných ekvivalentoch) ku spojovacím kovovým zlúčeninám (v ekvivalentoch, oxidačný stupeň +ΙΠ alebo +IV) je pri uskutočnení reakcie s výhodou od 1: 2 do 100 : 1, hlavne 2:1.
Teplota reakcie je od 0 °C do 200 °C, s výhodou od 10 °C do 100 °C a obzvlášť približne od 20 °C do 70 °C.
V uvedených vzorcoch zlúčenín (I) až (IX) znamená R s výhodou a navzájom nezávisle vodík, fluór, chlór, bróm, metyl alebo trifluórmetyl, obzvlášť prednostne znamená R navzájom nezávisle vodík, fluór alebo chlór. Zlúčenina vzorca (I) má s výhodou dva substituenty R, ktoré sú rozdielne od vodíka, pričom každý jeden substituent R sa nachádza na pyridínovom kruhu a jeden substituent na benzolovom kruhu a posledný substituent je s výhodou umiestnený v 8-polohe. Zlúčenina vzorca (I) má s výhodou len jeden substituent, ktorý sa s výhodou nachádza v 8-polohe a znamená s výhodou fluór alebo chlór.
Yje s výhodou -CH2-CH2-.
R1 znamená s výhodou (Ci-Cj)-alkyl a obzvlášť etyl.
R2 znamená s výhodou (Ci-Cs)-alkyl, benzyl, vinyl alebo dimetylamino(-N(CH3)2), obzvlášť metyl.
Z znamená prednostne -C(O)R*; -QOjOR1; s výhodou -C(O)R‘. Z znamená najvýhodnejší zvyšok vzorca -C(O)O-C2Hs.
(Ci-Cs)-alkyl znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.-butyl, npentyl alebo rozvetvený pentyl, s výhodou metyl, etyl alebo propyl, s výhodou metyl alebo etyl. (C2-Cs)-alkenyl znamená s výhodou (C2-C3)-alkenyl a s výhodou C2-alkenyl.
Zo zlúčenín vzorca (I) sú výhodné 8-chlór-substituované zlúčeniny a s výhodou zlúčenina etylester 4-(8-chlór-5,6-dihydro-l lH-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridín-l 1ylidén)-1 -piperidínkarboxylovej kyseliny.
Príprava zlúčeniny vo vzorci (II), kde Y je -CH2- CH2-, môže nasledovať v 4 stupňoch. V prvom stupni sa nahradí kyanidsubstituovaná zlúčenina vzorca (IV)
R 3’ (IV) kde substituenty R majú vyššie uvedený význam, s benzaldehyd-zlúčeninou vzorca (V)
(V, kde R má vyššie uvedený význam, prostredníctvom aldolovej_kondenzácie v zásaditom prostredí, s výhodou za prítomnosti terciámeho butylalkoholátu draselného, za súčasného zmydelnenia nitrílovej skupiny na amid, na zlúčeninu vzorca (VI).
(VI)
V druhom stupni sa dvojitá väzba zlúčeniny vzorca (VI) hydrogenuje na paládium katalyzátore, bez toho, aby sa druhé substituenty, ktoré sa nachádzajú na bonzolovom kruhu, hydrogenovali alebo odštiepili. Týmto spôsobom sa získa amid zlúčeniny vzorca (VII):
V treťom stupni sa amid zlúčeniny vzorca (VII) hydrolyzuje v bázickom médiu, pričom sa získa karboxylová kyselina zlúčeniny vzorca (VIII)
(VIII).
COOH
V štvrtom stupni sa zlúčenina vzorca (VIII) prevedie prostredníctvom tionylchlorídu (SOCb) na zodpovedajúci chlorid kyseliny a za prítomnosti chloridu hlinitého sa cyklizuje prostredníctvom Friedel-Kraftsovej reakcie na tricyklus vzorca (IX).
(IX).
V zlúčenine vzorca (IV) R znamená vodík a používa sa ako zlúčenina vzorca (V) 3chlór-benzaldehyd, tak sa získa ako zlúčenina vzorca (IX) 8-chlór-5,6-dihydroll//benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin-ll-ón. Táto zlúčenina sa nahrádza s 1(etoxykarbonyl)-4-piperidónom, to je zlúčenina vzorca (ΙΠ), pričom Z znamená etoxykarbonyl, tak sa získa etylester 4-(8-chlór-5,6dihydro-ll/f-benzo-[5,6]cyklohepta[l,2b]pyridín-l l-ylidén)-l-piperidínkarboxylovej kyseliny (Loratadín). Príprava tejto zlúčeniny je výhodná forma uskutočnenia predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny vzorca (Π), kde Y je kyslík, síra, vinyl, - CH2-O-, -O-CH2-, - CH2-S- alebo -S-CH2, sa môžu pripraviť pre ne známym spôsobom. Nasledujúce príklady objasňujú vynález:
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Etylester 4-(5.6-dihydro-l lZ/-benzo-r5.61cykloheptari.2-b1pvrídin-l l-ylidén)-l-piperidinkarboxylovei kyseliny
10,11 g (155 mmol) zinkového prášku a 13,04 g (69 mmol) chloridu titaničitého sa privedú do varu v 65 g absolútneho tetrahydrofuránu (THF) za atmosféry ochranného plynu. Len čo sa roztok sfarbí do čierna, ochladí sa na izbovú teplotu. K tomu sa pridá 5,23 g (25 mmol) 5,6-dihydro-l l/f-benzo-[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridín-ll-ónu a 4,28 g (25 mmol) 1(etoxykarbonyl)-4-piperidónu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote a potom 5 hodín pri 40 °C. Zmes sa zredukuje, zachytí sa v 60 g etylacetátu a zmieša sa s nasýteným vodným roztokom dihydrátu štvorsodnej soli etyléndiamíntetraoctovej kyseliny. Po skončení tepelného vývoja sa organická fáza oddelí a vodná fáza sa prepláchne dvakrát 20 g etylacetátu. Vodná fáza sa potom ošetrí s 30 %-ným roztokom peroxidu vodíka, dokiaľ šedosfarbené nízkovalenčné zlúčeniny titánu úplne zreagovali na biely titán(IV)dioxid, a odstránili sa. Spojené organické fázy sa vysušia prostredníctvom síranu sodného filtrujú a zkoncentrujú. Pritom sa oddelí produkt ako semikryštalický sirup. Tento sa zachytí v 40 g etylacetát/diizopropyléter a zahreje pod spätným tokom. Po pridaní aktívneho uhlíka a filtrácii za tepla sa získa produkt (eventuálne po naočkovaní) vo forme bezfarebných kryštálov. Výťažok: 5,93 g (68 %); HPLC-čistota 94 %; t.t. 108 °C - 109 °C .
Príklad 2
Etylester 4-(8-chlór-5.6-dihvdro-l l/Z-benzo-r5.61cyklohepta[1.2-b1pyridín-l 1-vlidén)-!-piperidínkarboxylovej kyseliny
Podľa príkladu 1 na 40,0 g (160 mmol) 8-chlór-5,6-dihydro-ll//-benzo[5.6] cyklohepta[l,2-b]pyridín-ll-ónu a 27,4 g (160 mmol) l-(etoxykarbonyl)-4-piperidónu sa pôsobí s kondenzačným činidlom pozostávajúcim z 53,6 g (820 mmol) zinku a 75,9 g (400 mmol) chloridu titaničitého. Po ochladení a kryštalizácii z etylacetát/diizopropyléteru (eventuálne po naočkovaní) sa získa etylester 4-(8-chlór-5,6-dihydro-ll/7-benzo[5.6] cyklohepta[l,2-b]pyridín-ll-ylidén)-l-piperidínkarboxylovej kyseliny s výťažkom 47,2 g (75 %); HPLC-čistota 97 %; ako bezfarebné kryštály, t.t. 136 °C - 138 °C.
Príklad 3 etylester 4-(8-flór-5.6-dihydro-l lí/-benzo-r5.6}cykloheptarL2-blpyridín-l 1-ylidén)-!-piperidínkarboxylovej kyseliny
Podľa príkladu 1 sa na 27,35 g (119 mmol) 8-flór-5,6-dihydro-ll//-benzo[5.6] cyklohepta[l,2-b]pyridín-ll-ónu a 20,0 g (117 mmol) l-(etoxycarbonyl)-4-piperidónu pôsobí so spájacím činidlom pozostávajúcim z 37,0 g (566 mmol) zinku a 50,9 g (268 mmol) chloridu titaničitého Po ochladení a kryštalizácii z etylacetát/diizopropyléteru sa získa etylester 4-(8-flór-5,6-dihydro-1 l/7-benzo-[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pyridín-11 -ylidén)-1 piperidínkarboxylovej kyseliny s výťažkom 38,0 g (63 %); HPLC-čistota 96 %; ako bezfarebné kryštály, t.t. 119 °C - 121 °C.
Príklad 4
4-(8-chlór-5.6-dihydro-1 l//-benzo-f 5.61cvkloheptan .2-blpyridin-11 -ylidén)-1 -acetylpiperídín
31,7 g zliatiny zinku s meďou a 24,1 g (156 mmol) chloridu titanitého sa privedie do varu v 175 g absolútneho tetrahydrofuránu (THF) v atmosfére ochranného plynu. Len čo sa roztok sfarbi do čierna, ochladí sa na izbovú teplotu. K tomu sa pridá 15,31 g (63 mmol) 8chlór-5,6-dihydro-l l//-benzo-[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1-ónu a 8,90 g (63 mmol) 1acetyl-4-piperidónu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote a potom 6 hodín pri 50 °C. Dávka sa zahustí, zachytí sa v 120 g etyiacetátu a zmieša sa s nasýteným vodným roztokom dihydrátu štvorsodnej soli etyléndiamíntetraoctovej kyseliny. Po skončení tepelného vývoja sa organická fáza oddelí a kvapalná fáza sa prepláchne dvakrát 30 g etyiacetátu. Vodná fáza sa potom upraví s 30 %-ným roztokom peroxidu vodíka, dokiaľ šedosfarbené nízkovalenčné zlúčeniny titánu úplne nezreagovali na biely titan(IV)dioxid, a odstránili sa. Spojené organické fázy sa vysušia prostredníctvom síranu sodného, sfíltrujú a zkoncentrujú. Po ochladení a kryštalizácii z etylacetát/diizopropyléteru sa získa 4-(8-chlór-5,6-dihydroll//-benzo-[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridín-ll-ylidén)-l-piperidín s výťažkom 16,0 g (72 %); HPLC-čistota 96 %; ako bezfarebné kryštály, 1.1. 161 °C - 162 °C. Poznámka: Všetky teploty topenia v príkladoch 1 až 4 nie sú kontrolované.
Claims (15)
1. Spôsob výroby (prípravy) 1,4-disubstituovaných piperidínových zlúčenín vzorca (I)
0)
Z kde je
R navzájom nezávisle vodík; fluór, chlór, bróm; nerozvetvený alebo rozvetvený (C1-C5)alkyl, ktorý sa prípadne substituuje s fluórom, chlórom alebo brómom, s jednou (CiCj)-alkyl-éterovou skupinou a/alebo s fenylom; nerozvetvený alebo rozvetvený (C2-C5)alkenyl, ktorý sa prípadne substituuje s fluórom, chlórom alebo brómom, s jednou (CiCj)-alkyl-éterovou skupinou a/alebo s fenylom; fenyl, ktorý sa prípadne substituuje s fluórom, chlórom, brómom, (Ci-Cs)-alkylom, -COOH, (Ci-Cs)-alkylesterom, -NH2, mono-(Ci-C5)-alkyl-substituovaným amínom a/alebo di-(Ci-C5)-alkyl-substituovaným amínom; heteroaromatické uhľovodíky, ktorý sú naviazané priamo alebo cez nerozvetvený alebo rozvetvený (Ci-Csj-alkylén na pyridín a/alebo fenylový kruh a obsahujú atóm kyslíka a/alebo atóm síry a/alebo 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a/alebo vytvára 5- alebo 6-členný kruhový systém, ktorý sa prípadne substituuje s fluórom, chlórom, brómom, (Ci-Csj-alkylom, -COOH, (Ci-Csj-alkylesterom, -NH2, mono-(CiCs)-alkyl-substituovaným amínom a/alebo di-(Ci-Cs)-alkyl-substituovaným amínom; alebo dva substituenty R naviazané na tom istom kruhu vytvárajú aromatický alebo heteroaromatický cyklický kruh, ktorý sa poprípade substituuje s (Ci-Cs)-alkylom, -COOH, (Ci-Csj-alkylesterom, -NH2, mono-(Ci-Cs)-alkyl-substituovaným amínom a/alebo di-(Ci-Cs)-alkyl-substituovaným amínom;
Y -(CH2)n-, kde n = 0, 1, 2 alebo 3; kyslík; síra; vinyl; - CH2-O-; -O-CH2-; - CH2-S- alebo -S- CH2;
Z navzájom nezávisle vodík; -QOjR1; -C(O)OR*; -(O)S(O)R2; alebo jeden z významov R1;
R1 navzájom nezávisle nerozvetvený alebo rozvetvený (Ci-Cs)-alkyl, ktorý sa pripadne substituuje s fluórom, chlórom alebo brómom, s jednou (Ci-Cs)-alkyléterovou skupinou a/alebo s fenylom; nerozvetvený alebo rozvetvený (C2-Cs)-alkenyl, ktorý sa prípadne substituuje s fluórom, chlórom alebo brómom, s jednou (Ci-C5)-alkyléterovou skupinou a/alebo s fenylom; fenyl, ktorý sa prípadne substituuje s fluórom, chlórom, brómom, (Ci-Cs)-alkylom, -COOH, (Ci-CsJ-alkylesterom, -NH2, mono-(Ci-Cs)-alkylsubstituovaným amínom a/alebo di-(Ci-Cs)-alkyl-substituovaným amínom; heteroaromatické uhľovodíky, ktoré obsahujú atóm kyslíka a/alebo atóm síry a/alebo 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a/alebo vytvárajú S- alebo 6-členný kruhový systém, ktorý sa prípadne substituuje s fluórom, chlórom, brómom, (Ci-Cs)-alkylom, -COOH, (C1-C5)alkylesterom, -NH2, mono-(Ci-Cs)-alkyl-substituovaným amínom a/alebo di-(Ci-Cj)alkyl-substituovaným amínom; alebo nerozvetvený alebo rozvetvený (Ci-Cs)-alkyl, ktorý sa cez takéto heteroaromatické uhľovodíky substituuje;
R2 jeden z významov R1; alebo premostený nasýtený izocyklický systém, ktorý je odvodený hlavne od Campher-sulfónových kyselín;
vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu vzorca (Π) kde substituenty R a Y majú vyššie uvedený význam, sa pôsobí zlúčeninou vzorca (ΠΙ) o ô
H
I z
kde Zrná vyššie uvedený význam, v jednom jedinom stupni spôsobu prostredníctvom redukčnej dimerizácie (i) za prítomnosti jemne rozptýleného kovu IV. a/alebo V. a/alebo VI. vedľajšej skupiny periodického systému alebo nižšieho oxidačného stupňa zodpovedajúcej kovovej zlúčeniny, pričom (ii) jemne rozptýlený kov alebo nižší oxidačný stupeň in situ sa pripraví prostredníctvom redukčného prostriedku a (iii) za prítomnosti inertného rozpúšťadla, pričom redukčný prostriedok sa vyberá zo skupiny alkalických kovov, kovov U. hlavnej skupiny alebo Π. vedľajšej skupiny periodickej tabuľky prvkov, zliatin týchto kovov, inklúznych zlúčenín týchto kovov s uhlíkom, hydrídov kovov, solí naftalidových aniónov alebo z vyšších polycyklických aromatických uhľovodíkov a rozpúšťadlo sa vyberá zo skupiny inertných éterov alebo zo skupiny nenasýtených heteroaromatických uhľovodíkov, alebo terciámych amínov.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že R znamená navzájom nezávisle vodík, fluór, chlór, bróm, metyl alebo trifluórmetyl.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R znamená navzájom nezávisle vodík, fluór alebo chlór.
4. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (I) má 2 substitunty R, ktoré sú odlišné od vodíka, pričom každý jeden substituent R sa nachádza na pyperidínovom kruhu a jeden substituent R na benzolovom kruhu.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že substituent R je umiestnený na benzolovom kruhu v 8-polohe.
6. Spôsob podľa jedného z nárokov laž 3, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (I) má len jeden jediný substituent R, ktorý je odlišný od vodíka, pričom tento substituent je umiestnený v 8-polohe.
7. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa t ý m, že
Y znamená -CH2- CH2-;.
R1 (Ci-Cs)-alkyl, s výhodou etyl;.
R2 (Ci-Cj)-alkyl, benzyl, vinyl alebo dimetylamino, s výhodou metyl.
Z -C^OJR1; -C(O)OR'; s výhodou -C(O)R* a s výhodou -C(O)O-C2Hs.
8. Spôsob podľa jedného z nárokov laž 7, vyznačujúci sa tým, že ako zlúčenina kovov sa používa halogenidová zlúčenina.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že ako zlúčenina kovov sa používa chlorid titánu, zirkónia, vanádu, molybdénu, volfrámu a/alebo uránu.
10. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že ako zlúčenina kovov sa používa chlorid titaničitý a pripraví sa in situ nižší stupeň tejto zlúčeniny prostredníctvom redukčného prostriedku.
11. Spôsob podľa jedného z nárokov laž 9, vyznačujúci sa tým, že sa ako redukčný prostriedok používa zinok, lítium, sodík, draslík, horčík alebo vápnik alebo zliatiny obsahujúce zinok, lítium, sodík, draslík, horčík a/alebo vápnik, hydrid vápnika, tetrahydridoboritan sodný alebo hydridohlinitan lítny.
12. Spôsob podľa jedného z nárokov laž 9, vyznačujúci sa tým, že redukčný prostriedok predstavuje zliatinu alkalických kovov, kovov Π. hlavnej skupiny alebo Π. vedľajšej skupiny periodickej tabuľky prvkov so zinkom, zliatinu zinok-meď alebo inklúznu zlúčeninu draslík-grafit.
13. Spôsob podľa jedného z nárokov lažl2, vyznačujúci sa tým, že ako rozpúšťadlo sa používa 1,4-dioxán, 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán, dietylénglykoldimetyléter, terc.-butyl-metyléter, pyridín alebo trietylamín
14. Spôsob podľa jedného z nárokov lažl 3, vyznačujúci sa tým, že sa pripraví zlúčenina etylester 4-(8-chlór-5,6-dihydro-ll//-benzo-[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridín-l 1ylidén)-1 -piperidínkarboxylovej kyseliny.
15 Zlúčeniny pripravené podľa jedného z nárokov 1 až 14.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH00571/97A CH688412A5 (de) | 1997-03-11 | 1997-03-11 | Verfahren zur Herstellung von 1,4-disubstituierten Piperidinverbindungen. |
| PCT/CH1998/000091 WO1998040376A1 (de) | 1997-03-11 | 1998-03-06 | Verfahren zur herstellung von 1,4-disubstituierten piperidinverbindungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK124999A3 true SK124999A3 (en) | 2000-05-16 |
Family
ID=4190095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1249-99A SK124999A3 (en) | 1997-03-11 | 1998-03-06 | Process for preparing 1,4-disubstituted piperidine compounds |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020151714A1 (sk) |
| AU (1) | AU6086998A (sk) |
| CH (1) | CH688412A5 (sk) |
| SK (1) | SK124999A3 (sk) |
| WO (1) | WO1998040376A1 (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9703992D0 (en) † | 1997-02-26 | 1997-04-16 | Rolabo Sl | Process |
| DE69919720D1 (de) * | 1998-07-24 | 2004-09-30 | Russinsky Ltd | Verfahren zur herstellung von benzocycloheptapyridin-11-one |
| NL1026634C2 (nl) * | 2004-07-12 | 2006-01-16 | Willem Jacob Van Der Burg | Psychofarmaceutisch preparaat en werkzame stof daarin. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4731447A (en) * | 1985-05-13 | 1988-03-15 | Schering Corporation | Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof |
| US4804666A (en) * | 1985-08-14 | 1989-02-14 | Schering Corporation | Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines |
| US5089496A (en) * | 1986-10-31 | 1992-02-18 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies |
| JPH0678315B2 (ja) * | 1988-04-28 | 1994-10-05 | シェリング・コーポレーション | 新規なベンゾピリド‐ピペリジン、ピペリジリデンおよびピペラジン化合物、組成物、製造法および利用法 |
| EP0586560A1 (en) * | 1991-05-23 | 1994-03-16 | Schering Corporation | Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use |
| AU2392392A (en) * | 1991-07-23 | 1993-02-23 | Schering Corporation | Novel benzopyrido piperylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use |
-
1997
- 1997-03-11 CH CH00571/97A patent/CH688412A5/de not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-06 AU AU60869/98A patent/AU6086998A/en not_active Abandoned
- 1998-03-06 US US09/380,835 patent/US20020151714A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-06 SK SK1249-99A patent/SK124999A3/sk unknown
- 1998-03-06 WO PCT/CH1998/000091 patent/WO1998040376A1/de active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998040376A1 (de) | 1998-09-17 |
| AU6086998A (en) | 1998-09-29 |
| US20020151714A1 (en) | 2002-10-17 |
| CH688412A5 (de) | 1997-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK694A3 (en) | Process for the preparation of diphenyl derivatives | |
| CA1322553C (en) | Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds | |
| JP2013531004A (ja) | トロンビン特異的インヒビターの調製のための中間体及び方法 | |
| SK124999A3 (en) | Process for preparing 1,4-disubstituted piperidine compounds | |
| US3839340A (en) | Substituted 1,3,8-triazaspiro{8 4.5{9 decanes | |
| JPS5924145B2 (ja) | １−メチル−３，５−ジフエニルピラゾ−ルの製法 | |
| EP2380886A1 (en) | Process for the preparation of 2-aminosubstituted 1,3-benzothiazine-4-ones | |
| JP2020518573A (ja) | ２−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体の製造 | |
| CA1082712A (en) | 4-(p-fluorobenzoyl)-1- 3-(p- fluorobenzoyl)propyl piperidine | |
| HU192416B (en) | Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical compositions containing sucg compounds | |
| JPS60202859A (ja) | ３―アミノアゼチジン化合物及びその製造方法 | |
| HU197322B (en) | Process for producing pyridyl and quinolyl imidazolinones | |
| US3125580A (en) | x d diphenyl - | |
| AU607705B2 (en) | New tetracyclic indole derivatives | |
| JP3735200B2 (ja) | フッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法 | |
| KR890000990B1 (ko) | 4-(2-페녹시에틸)-1,2,4-트리아졸론 및 이의제법 | |
| JPS63284177A (ja) | ホルミルピロロピロ−ル類およびその製造方法 | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| US20020133013A1 (en) | Process for making cyanomethyl ester precursors of flecainide | |
| JPS6152826B2 (sk) | ||
| US3803141A (en) | 10-(1-substituted-3-pyrrolidylmethyl)phenothiazines | |
| US6355804B1 (en) | Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives | |
| HU193379B (en) | Process for producing n-(/4-hydroxy-4-phenyl-1-pyridinyl/-alkilen)-aza-spiroalkanediones | |
| SU741792A3 (ru) | Способ получени производных -/втор-амино/-о-нитробутирофенона или его солей | |
| CA1074305A (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds |