DD300543A5 - Verbesserte Synthese von Beta-Laktamen mit Hilfe einer Metallverbindung - Google Patents
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Abstract
Es wird eine Synthese von trans-b-Lactamen mit einer leicht umwandelbaren Gruppe am C-4-Kohlenstoffatom des Azetidinonrings, die eine Kondensationsreaktion eines Metallenolats mit einem Imin mit einer heterocyclischen Gruppe oder einem Diimin umfaszt, zur Verfuegung gestellt. Weiterhin werden neue chirale b-Lactame und eine anantioselektive Synthese von b-Lactamen unter Verwendung eines chiralen Imins oder a-Diimins zur Verfuegung gestellt. Auszerdem werden neue chirale, substituierte Aminopropionestermetallverbindungen und neue chirale Aminosaeureverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfuegung gestellt.
Description
Il
C-R4
VIIa
VIIb
dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, Rsund R4 die in Anspruch 7 für die Formeln IaJb, I coder Id definierten Bedeutungen haben.
18. Aminosäurederivat der Formel Vila nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R2und R3 beide Wasserstoff sind, R1 eine (R)-a-Methylbenzyl- und R4 eine Pyridylgruppe ist.
19. Verfahren zur Herstellung eines Aminosäurederivats der Formel Vila oder VII b, nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß eine chirale ß-Lactamverbindung der Formeln la oder Ic und I b oder I d gemäß der Definition in Anspruch 7 mit Wasserstoff umgesetzt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die chirale ß-Lactam-Verbindung der Formeln la oder Ic und Ib oder Id mit trockenem Ammoniumformiat in Gegenwart von Palladium auf Kohlenstoff umgesetzt wird.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis6und9,10,13und 14, dadurch gekennzeichnet, daß M in Formel Il Zink ist.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Metallverbindung MW(X)a(Y)b(Z)c ZnCI2 ist.
23. Verfahren nach den Ansprüchen 2 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkalimetallbase Lithiumdiisopropylamid oder Natriumhexamethyldisilazan ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von trans-ß-Lactamen, neue chirale trans-ß-Lactame und die enantioselektive Synthese dieser chiralen Verbindungen. Der Entwicklung neuer Methoden zur Synthetisierung von ß-Lactamen, deren Verbindungen starke Antibiotika sind, wurde ein großer Forschungsaufwand gewidmet. In EP-A-281177 wird ein Syntheseweg zu 1,3,4-trisubstituierten trans-2-Azetidinonen beschrieben, bei denen die Atomnumerierung üblicherweise so aussieht:
Ein Verfahren, das von einem Metallenolat (II'), einer Alkalimetallbase (P-Base) und einer Metalfverbindung (VIII') ausgeht, sowie ein „One-pot"-Verfahren, das von einem fV'fV'N-Glycinester (V) ausgeht, wobei bei beiden eine Umsetzung mit einem Imin (IV) beteiligt ist, werden in EP-A-281177 beschrieben (siehe folgendes Schema I):
I I 13-, I I I
R2'"
"> NCH2COOR12' R3'"
V·
Glycinester
R2^ ' ß3
Rl2'
-(l-m')P'W1
VIII' Mc bauverbindung
R12 ' II·
Metallenolat
-7- 300 54?;
| a| | • m1 | P1W | + | IV' I i.i in | ^R4" | - m' | P1W |
| c1 | |||||||
R2
I I I
*3 / H
R12 1O
'R4J^ -R1'
M'—X'a'
- R^'OM'X'a'Y'b'Z'c1
n<
,C
,H
I·
Schema I
worin folgendes darstellt:
R2" und Ra" sind beide unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppe, jeweils wahlweise durch eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe substituiert, unter der Voraussetzung, daß sie nicht beide Methyl oder beide Benzyl sind; oder sie sind
worin R6', R7' und R8'jeweils Alkyl, Aryl oder Aralkyl
sind, jeweils wahlvs eise substituiert, und R6', R7' und R8' sind gleich oder verschieden; oder R2" und R3" bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit bis zu 8 Ringatomen, wobei jedes Ringatom wahlweise durch eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe substituiert ist; R," ist Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Aralkylgruppe, oder es ist
worin Rg', Rio' und R11'jeweils unabhängig voneinander
eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe sind, die jeweils wahlweise substituiert ist; R4" ist eine Alkyl-, Hydroxy-, Halogen-, Sulfonyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkynyl- oder Arylgruppe, die jeweils wahlweise substituiert ist, oder es ist C-OR5', worin R5'eine Alkylgruppe ist;
R12' ist eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, die jeweils wahlweise durch eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe substituiert ist; M' ist Zink, Aluminium, Zirconium, Bor, Zinn oder Titanium; P' ist ein Alkalimetall;
W', X', Y' und Z' sind jeweils unabhängig eine Alkyl-, Aryl-, Halogenid-, Alkoxid-, Thiolat-, Triflat- oder andere substituierte Sulfonat- oder andere anionische Gruppe;
und a', b', c' und m' sind jeweils Zahlen von 0 bis 1 wobei a', b' und c' ganze Zahlen sind; R2'" und R3'" haben die oben für R2" bzw. R3" definierte Bedeutung, unter der Voraussetzung, daß, wenn R2" und R3" Wasserstoff sind, R2'" und R3'" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring der Formel III* bilden
R17
R131 Rl4
Rio1 R19 1
III'
Si^
Rl5' RI61 worin
Ru', Ru'. Rie' Ria', R17'/ Rie'» Ri9'i und FW jeweils unabhängig eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe sind, wobei diese Gruppe nach der Umsetzung einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterzogen wird; R,'" hat die oben für R1" definierte Bedeutung, unter der Voraussetzung, daß, wenn Ri" Wasserstoff ist, ist Ri"'
1n10
worin Rg, R1O und Rn die obendefinierte Bedeutung haben.
wobei diese Gruppe nach der Umsetzung einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterzogen wird. Die in EP-A-281177 beschriebenen Verfahren, die beide von dem Metal! anolat und von dem R2'R3'N-Glycin&ster bzw. der Metallverbindung ausgehen, erlauben eine Synthetisierung von trans-ß-Lactamen (trans-Azetidionen) mit 1-H (oder hydrolysierbarer Gruppe) und 3-NH2_-Substituenten. Die beschriebene Synthese ergibt jedoch keine an das C-4-Kohlenstoffatom gebundene leicht umwandelbare Gruppe. In dieser Stellung ist eine derartige Gruppe aber wünschenswert, da sie eine Zwischenverbindung für ein Verfahren zur Synthetisierung von (Carba)cephemen oder (Carba)penemen ergibt, die Antibiotika sind.
Weiterhin sind bei den in EP-A-281177 beschriebenen Synthesewegen Enolate beteiligt, die trans-ß-Lactame, cis-ß-Lactame oder deren Gemisch ergeben. Diese Synthesen sind jedoch a-spezifisch und führen nicht zu einem Enantiomer eines trans-ß-Laciams oder eines cis-ß-Lactams. Die enantiomeren Formen des trans-0-Lactams betreffen die Konfiguration der an das C-3-Kohlenstoffatom und an das C-4-Kohlenstoffatom gebundenen Gruppen. Die Synthese eines reinen Enantiomers eines trans-ß-Lactams ist wichtig, da diese Enantiomere Zwischenverbindungen zu (Carba)cephemen und (Carba)penemen sind. Diese letzteren Verbindungen sind nur bei einer spezifischen Konfiguration an den C-3- und C-4-Kohlenstoffatomen wirksam. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die in EP-A-281177 offenbarten Reaktionen noch durchgeführt werden können, wenn, wie das Imin in Formel IV, eine a-Diiminverbindung oder ein Imin, dessen Kohlenstoff durch eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe substituiert ist, verwendet wird. In den gewonnenen trans-Azetidinonen gemäß Formel Γ ist R4" dann entweder ein Iminsubstituent oder eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe. Wenn R4" ein Iminsubstituent ist, wäre zu erwarten gewesen, daß eine Doppelkondensationsreaktion auftreten würde, die zu zwei verknüpften Azetidinonringen führt. Überraschenderweise bildet sich jedoch ein trans-Azetidinon gemäß Formel Γ.
Die vorliegende Erfindung stellt demzufolge ein Verfahren zur Herstellung einer trans-ß-Lactamverbindung der Formel I zur Verfügung
worin folgendes darstellt:
Rj und R3 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, oc'er eine Ci^-Alkyl-, Οβ-ιβ-ΑιγΙ- oder C|-8-Alkyl-Ca-i8-arylgruppe, die jeweils wahlweise substituiert ist durch eine Ci.a-Alkyl-.C&.is-Aryl-oder Ci^-Alkyl-Ce-i8-arylgruppe oder die folgende Gruppe
worin R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander eine
wahlweise substituierte Cn-Alkyl-, ^,e-Aryl- oder C,^-Alkyl-C&_)a-arylgruppe sind, oder R2 und R3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit bis zu 8 Ringatomen, wobei jedes Ringatom wahlweise durch eine C,.8-Alkyl·, Ce-m-Aryl- oder C^-Alkyl-Ce-^-arylgruppe substituiert ist; Ri ist Wasserstoff, Halogen, eine Ci-a-Alkyl-, C^-Alkenyl-, Ci-a-Alkoxy-, Cs-is-Aryl-, Ce-ia-Aryloxy-, Ci-a-Alkyl-Ce-ia-aryl-, C|_8-Alkoxy-Ce-ia-arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe oder die folgende Gruppe
K,-
worin R2i, R22 und R23 jeweils unabhängig voneinander darstellen:
Wasserstoff oder eine wahlweise substituierte Ct^-Alkyl-, Ci-g-Alkoxy-, Ce_)8-Aryl-, Ce-ia-Aryloxy-, Ci-a-Alkyl-Ce-ia-aryl-, Ci_8-Alkoxy-Cu-18-arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe
C-OR6 0
worin R5 eine C|_8-Alkyl-, ι
. fin
oder C^-Alkyl-Ce-ie-arylgruppe ist; oder es ist die Gruppe
Si R1 worinRg, Rio und R,i jeweils unabhängig eine wahlweise substituierte
"11
Ci-8-Alkyl-, Ce-ia-Aryl- oder C^a-Alkyl-Cs-ia-arylgruppe sind; · R4 ist H oder H
C=O C=N-R27,
worin R27 eine wahlweise substituierte Ci-a-Alkyl-, C6-oderR27ist
-, Ci-a-Alkyl-Cg-ia-arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe ist,
C —R
25 '26
worin R24, R25 und R26 jeweils unabhängig Wasserstoff
oder eine wahlweise substituierte Ci_8-Alkyl-, Ci_8-Alkoxy-, C6-ia-Aryl-, Cs-ia-Aryloxy-, Ci-a-Alkyl-Ce-ia-aryl-,
arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe sind, oder
R4 ist eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe, wobei Jas Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel Il
umfaßt
R2' R3 ' H ^N
XC ^ (X)aIl M— (Y) b · l«-n;m
Λ/
.0 O
(Z)
Rl2
worin folgendes darstellt:
R12 ist eine Ci-e-Alkyl-, C^-Cycloalkyl-, Ce-u-Aryl- oder d-e-Alkyl-Ce-io-arylgruppe, jeweils wahlweise substituiert durch eine C-s-Alkyl-, C^-Cycloalkyl-, C^-Aryl- oder C,^-Alkyl-C6-,8-arylgruppe; M ist zink, Aluminium, Zirconium, Bor, Zinn oder Titanium; P ist ein Alkalimetall;
X, Y und Z sind jeweils unabhängig voneinander eine C^-Alkyl- oder C^g-Arylgruppe oder eine anionische Gruppe; W ist eine anionische Gruppe;
und a, b, c und m sind jeweils unabhängig voneinander Zahlen von 0 bis 1, unter der Voraussetzung, daß eine von a, b oder c 1 ist; η ist eine Zahl von 1 bis 6, wobei a, b, c und η ganze Zahlen sind;
R2' und Ra'habon die für R2 bzw. R3 erläuterte Bedeutung, unter der Voraussetzung, daß, wenn R2 und R3 Wasserstoff sind, R2' und R3' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring dsr Formel III bilden
worin folgendes darstellt:
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 und R20 sind jeweils unabhängig voneinander eine C,_8-Alkyl-, Ce_18-Aryl- oder C1^-Alkyl-C6_18-arylgruppe, und R17, Ri8, Ria und R20 sind jeweils unabhängig voneinander Wass arstoff, mit einem Imin der Formel IV
Rl1 H
worin R)' die für R1 erläuterte Bedeutung hat, unter der Voraussetzung, daß, wenn R1 Wasserstoff ist, R1'
Si —— R. η ist, worin Rg, R1O und R11 die obenerläuterte Bedeutung
\ R
Rll
haben, wobei diese Gruppe nach der Umsetzung der Verbindungen Il und IV einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterzogen
oder R/ist
R21
R „ „ worin R21, R22 und R23 die obenerläuterte Bedeutung haben,
R23
wobei diese Gruppe einer zusätzlichen Umsetzung mit einer Alkalimetalläsung wie Natrium oder Lithium in einem Gemisch aus Ammoniak und einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, unterzogen wird, und R4' hat die für R4 erläuterte Bedeutung, unter der Voraussetzung, daß, wenn R4 H ist, dann ist R4' H
C=O C=N-R27,
wobei diese Gruppe nach der Umsetzung der Verbindungen Il und IV einer Säurehydrolyse unterzogen wird, oder R4' ist (1,2,0-lsopropyliden)ethyl, wobei diese Gruppe nach der Umsetzung der Verbindungen Il und IV einer Oxydation beispielsweise mit Natriumiodat oder Bleitetraacetat unterzogen wird;
und unter der zusätzlichen Voraussetzung, daß, wenn R2 und R3 beide Wasserstoff sind, das Verfahren den zusätzlichen Schritt einer Umwandlung des Rings der Formel III in NH2 durch sauer oder alkalisch katalysierte Hydrolyse umfaßt. Insbesondere wird W ausgewählt unter einem Halogenid, Thiolat und einer substituierten S'Jfonatgruppe, und X, Y und Z sind jeweils unabhängig voneinander eine unter Halogenid, Alkoxid, Thiolat und substituiertem Sulfonat, wie Triflat, ausgewählte anionische Gruppe.
Es wurae weiterhin gefunden, daß die Herstellung von trans-ß-Lactamverbindungen der Formel I auch als ein „One-pot"-Verfahren durchgeführt werden kann, das die Umsetzung eines Glyc'nesters der formel 7
NCH2COOR12
R2', R3' und R|2 die obenerläuterte Bedeutung haben, mit einem Imin der Formel IV mit der obenerläuterten Bedeutung in Gegenwat einer Alkalimetallbase und einer Metallverbindung der Formel MW(X),(Y)b(Z)c, worin M, W, X, Y, Z, a, b und c die obenerläuterte Bedeutung haben, umfaßt. Dieses „One-pot"-Verfahren stellt ein weiteres Merkmal der Erfindung dar.
Überraschenderweise wurde auch gefunden, daß die Verwendung eines chiralen Imins oder eines chiralen a-Diimins die Herstellung neuer chiraler ß-Lactame mit einer sehr großen Enantioselektivität gestattet.
Die Bildung eineschiralen trans- odercls-ß-Lactams hängt von dem eingesetzten Lösungsmittel ab. Ein trans-Lactam entsteht in einem zu dessen Bildung geeigneten Lösungsmittel, im allgemeinen einem (schwach) polaren Lösungsmittel wie Diethylether.
Auch die Bildung einer cis-ß-Lactamverbindung wurde in einem zu dieser Bildung geeignetem Lösungsmittel gefunden, im allgemeinen in einem polaren Lösungsmittel wie beispielsweise einem Gemisch aus Hexamethylphosphor(V)-triamid und Tetrahydrofuran.
Natürlich kann die Imingruppe nach diesen Umsetzungen unter Beteiligung einer chiralen Gruppe zur Aldehydgrupp hydrolysiert werden. Ein chirales trans-ß-Lactam mit R4 als Aldehyd läßt sich leicht in ein chirales (Carba)penem oder (Carba)cephem umwandeln. Ein chirales Imin oder chirales a-Diimin in der hier gebrauchten Bedeutung ist ein Imin oder a-Diimin mit mindestens einer chiralen Gruppe.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung chirale trans-ß-Lactamverbindungen der Formeln la und Ib
ν Η
Λ-/1
II
Ia
und chirale cis-Lactame der Formeln Ic und Id R2
IV
Ib
R4
Ic
Id
zur Verfügung, worin
Ri, R2 und R3 die obenerläuterte Bedeutung haben, oder R2und R3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carba.natgruppo; und R4 hat die obenerläuterte Bedeutung,
oder es ist Ct^-Alkyl, C1^-AIkOXy, C^18-AIyI, Ce-^-Aryloxy, Ct-e-Alkyl-Ce-^-aryl, C^-Alkoxy-Ce-ie-aryl, Hydroxy, Sulfonyl, C2^- Alkenyl, C2-e-Alkynyl, die jeweils substituiert sind,
oder es ist -C-OR5, worin R5 eine C|_8-Alkyl-, Cns-Aryl
Il O
Cn-Alkyl-Ce-18-arylgruppe ist, jeweils wahlweise substituiert, unter der Voraussetzung, daß entweder R, oder R4 eine chirale Gruppe enthält, oder Ri Wasserstoff ist oder R4 0 ist.
C-H
Wie bereits obenerwähnt, wurde festgestellt, daß Verbindungen der Formeln I a und I b durch das Verfahren oder das „One-pot"-Verfahren, die oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben wurden, hergestellt werden, daß jedoch unter Verwendung eines geeigneten chiralen Imins oder chiralen a-Diimins der Formel IV mit der obenerläuterten Bedeutung und unter der Voraussetzung, daß, wenn R2 und R3 Wasserstoff sind, R2' und R3' auch eine Carbamatgruppe bilden können,
und daß das Verfahren den zusätzlichen Schritt einer Umwandlung der Carbamatgruppe in NH; durch eine alkalisch katalysierte Hydrolyse in einem geeigneten, im allgemeinen schwach polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Dieth/Iether, umfaßt. Diese enantioselektive Herstellung stellt ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung dar.
Wie bereits obenerwähnt, wurde festgestellt, daß Verbindungen der Formeln Ic und I d durch das Verfahren oder das „One-pot" Verfahren, die oben für die Herstellung von Verbindungen der Formeln la und Ib beschrieben wurden, jedoch in einem
geeigneten polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Gemisch aus Hexamethylphosphor(V)-triamid und
Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Diese enantioselektive Herstellung stallt ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung
Die im vorangegangenen beschriebenen chiralen ß-Lactame sind neuartig, mit der Ausnahme, daß R4 C^-Alkoxy, C^a-Aryl, C^e-Aryloxy, C^e-Alkyl-Ce-ie-aryl-, Ci-e-Alkoxy-Ce-^-aryl, Hydroxy, Sulfonyl, C2-a-Alkenyl, C2.g-Alkynyl, jeweils wahlweise
substituiert, oder -C-OR5 ist, wobei R5 die ob6nerläuterte Bedeutung hat.
Die bereits bekannten Verbindungen und ihre Herstellung durch ein anderes Verfahren, beispielsweise ausgehend von L-Asparaginsäure, werden zum Beispiel in Chem. Phar. Bull. 34,2732-2742 (1986) offenbart.
Es wurde weiterhin gefunden, daß, wenn die Umsetzung eines Glycinesters, einer Alkalimetallbase, einer Metallverbindung und eines geeigneten chiralen Imins oder eines chiralen a-Diimins der Formeln IV oder wie im vorangegangenen definiert, in einem apolaren Lösungsmittel, beispielsweise Benzen, durchgeführt wird, anstelle eines ß-Lactams ein neuer chiraler substituierter Aminopropionester gewonnen wird. In einem schwach polaren oder po: ren Lösungsmittel wird dieser chirale Aminopropionester zu einem chiralen a-Lactam umgelagert, wie in Schema Il gezeigt wird:
mPW +
R1'
ι - mPW
II
apolares R H
> NiV111111C-
Lösungs- R3^ £
mittel ο
τ C
IR4
- R12OMXaYbZc
O R1 Via
Hf
cv
Ia
(schwach) polares 2--N Lösungsmittel R^· ^
H1
(schwach)polares Lösungsmittel
•N
Ia
Schema II
Erfindungsgemäß werden weiterhin neue diirale substituierte Aminopropionestermetallverbindungen der Formeln Vl a und VIb
und der Formeln VIc und VId
VIa
VIb
VIc
VId
zur Verfugung gestellt, worin R1, R2, R3 und R4 der Formeln VIa und VIb die für die Formeln I a, Ib, Ic und Id obendefinierten Bedeutungen haben, und Ri2, M, X, Y, Z, a, b und c die für die Formol Il definierte Bedeutung haben.
Es wird auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln Vl c und Vl b oder Vl c und Vl d bereitgestellt, das die Umsetzung finer Verbindung der Formel Il mit der obendefinierton Bedeutung mit einem chiralen Imin oder chiralen a-Diimin der obendefiniertan Formel IV in einem apolaren Lösungsmittel umfaßt. Ein Beispiel für ein geeignetes apolares Lösungsmittel ist Benzen.
Die Erfindung stellt auch ein „One-pot"-Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formeln Vl a und Vl b oder Vl c und VId zur Verfügung, das die Umsetzung eines Glycinesters der obendefinieiten Formel V mit einem chiralen Imin der obendefinierten Formel IV in einem apolaren Lösungsmittel in Gegenwait einer alkalischen Metallbase und einer Metallverbindung mit der Formel MW(X)a(Y)blZ)c, worin M, W, X, Y1 11 a, b und c die obenerläuterte Bedeutung haben, um faßt.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren iur Herstellung von chiralen trans-ß-Lactamen dar Formeln I a bzw. I b mit der oben definierten Bedeutung durch Zusatz oines geeigneten (schwach) polaren Lösungsmittels zu einer chiralen substituierten Aminoestermetallverbindung der obend&finierten Formel VIa bzw. VIb zur Verfügung. Das Lösungsmittel ist üblicherweise Tetrahydrofuran.
Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von chiralen cis-ß-Lactamen der Formeln Ic und Id mit der obendefinierten Bedeutung durch Zusatz eines geeigneten (schwach) polaren Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran zu einer chiralen substituierten Aminoestermetallverbindung dor Formel VIc bzw. VId zur Verfugung.
Die neuen erfindungsgemäßen chiralen ß-Lactame können durch Behandlung mit Wasserstoff auf herkömmliche Art und Weise durch Spaltung der N-C4-Bindungen in neue chirale Aminosäuren umgewandelt werden, siehe beispielsweise Schema III.
R2.
•c'i
H*
H2
-N
| O | • |
| Il | |
| A | |
| H | |
C-R4
Ia
VIIa
Schema III
Die Erfindung stellt daher neue Aminosäurederivate mit einer chiralen Gruppe der Formeln Vila und VII b
| N | H I | Ri | O Il c | N | |
| O Il | L. K4 | r /-» | |||
| H | |||||
| i | |||||
| H | |||||
C-R4 H
Vila
VIIb
R1, R2, R3 unc R4 die oben für die Formeln IaJb, Ic und Id definierte Bedeutung haben, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das die Umsetzung einer geeigneten chiralen trans-ß-Lactamverbindung der Formel I a oder Ic bzw. I b oder I d mit der obenerläuterten Bedeutung mit Wasserstoff umfaßt, zur Verfügung. Diese Umsetzung erfolgt auf herkömmliche Art und Weise, beispielsweise durch Behandlung des Lactams mit Palladium auf Kohlenstoff und trockenem Ammoniumformiat.
Diese chiralen Aminosäuren können wiederum in chirale ß-Lactame umgewandelt werden und sind als Seitenkettenvorstufen für ß-Lactame nützlich.
Die obenbeschriebenen Reaktionen zur Herstellung von trans-ß-Lactamen der Formel I erfolgen unter Beteiligung eines a-Diimins oder eines Imins, deren Kohlenstoffatom durch eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe substituiert ist, vorzugsweise in inerten, (schwach) polaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran.
Es wurde gefunden, daß bei Reaktionen unter Verwendung eines chiralen Imins oder eines chiralen a-Diinins, bei denen ein trans-ß-Lactam das gewünschte Produkt ist, wie im vorangegangenen bereits erläutert ein geeignetes Lösungsmittel zur Bildung einer trans-Lactamverbindung, im allgemeinen ein schwach polares Lösungsmittel wie beispielsweise Diethylether, Dimethoxyethan, t-Butylether oder Dioxan verwendet werden muß. Wird andererseits als Produkt ein cis-ß-Lactam gewünscht, dann muß wie im vorangegangenen bereits erläutert im allgemeinen ein polares Lösungsmittel wie Hexamethylphosphor(V)-triamid oder Hexamethylphosphor(lll)-triamid verwendet werden. Wenn als Lösungsmittel Tetrahydrofuran, das an der Grenze zwischen schwach polar und polar liegt, verwendet wird, dann wird je nach Substituenten ein trans- oder cis-ß-Lactam gebildet.
Wenn in diesem Fall ein trans-ß-Lactam in Tetrahydiofuran gebildet wird, dann wurde in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphor(V)-triamid ein cis-ß-Lactam gebildet. Alle obendefinierten Verfahren in allen (Kombinationen von) Lösungsmitteln, die zur Bildung entweder einer trans- oder einer cis-ß-Lactamverbindung der Formeln I a und I b bzw. I c und I d geeignet sind, bilden einen Teil dieser Erfindung.
Wenn ein chirales trans- oder cis-ß-Lactam aus einer chiraleti substituierten Aminoestermetallverbindung hergestellt wird, ist ein (schwach) polares Lösungsmittel geeignet. Da die rechte Chiralität bereits in der Ausgangsverbindung vorhanden ist, spielt das Lösungsmittel für die Herstellung von chiralen trans- oder cis-ß-Lactamen keine Rolle.
Wenn das gewünschte Produkt ein chirales Aminopropionester ist, muß, wie im vorangegangenen erläutert, ein apolares Lösungsmittel wie beispielsweise Aromaten, insbesondere Benzen, oder Alkane, wie Hexan, verwendet werden.
M in der Metallverbindung MW(X),(Y)b(Z)t ist geeigneterweise Zink, Aluminium, Zirconium, Bor, Zinn oder Titanium. Zink ist besonders geeignet, wobei eine bevorzugte Verbindung ZnCI2 ist.
Der Begriff „chirales ß-Lactam" in der hier gebrauchten Bedeutung wird für ein ß-Lactam mit einer absoluten Konfiguration an den C-3- und C-4-Kohlenstoffatomen verwendet. Von dem Substituenten R4 hängt ab, ob diese Konfiguration als 3R.4S oder 3R.4R in den Formeln la und Ic, oder als 3S.4R oder 3S.4S in den Formeln Ib und Id beschrieben wurde.
Das chirale Imin oder chirale a-Diimin trägt eine oder mehrere chirale Gruppen und wird so gewählt, daß sich seine Konfiguration für die Synthese eines ß-Lactams mit der gewünschten absoluten Konfiguration eignet. Diese absolute Konfiguration läßt sich durch Strukturbestimmung mit Röntgenstrahlen feststellen. In der Regel führt das (R,R)-Enantiomer des chiralen Diimins zum (3R,4S)-Enantiomer des entsprechenden ß-Lactams und umgekehrt.
Eine „geeignete" chirale ß-Lactamverbindung der Formeln I a und Ib bzw. Ic und I d bedeutet eine Verbindung mit den Substituenten R1, R2, R3 und R4, wie in den Verbindungen der Formeln Vla und Vl b bzw. Vlc und Vld bzw. VIIa und VII b erforderlich ist.
Ein enantioselektives Verfahren bedeutet ein Verfahren, bei dem eine chirale Verbindung gewonnen wird.
Die enantiomere Form der erfindungsgemäß hergestellten trans- oder cis-ß-Lactame bezieht sich auf die Konfiguration der an das C-3-Kohlenstoffatom und an das C-4-Kohlenstoffatom des gewonnenen trans- oder cis-ß-Lactams gebundenen Gruppen.
Die Synthese eines reinen Enantiomers eines ß-Lactams spielt eine große Rolle, da dies über die Möglichkeit einer derartigen Verbindung als ein Antibiotikum mit spezifischer Wirksamkeit entscheidet.
Wahlweise substituiert in der hier gebrachten Bedeutung heißt nichtsubstituiert oder substituiert durch einu beliebige im allgemeinen in organischen Verbindungen vorhandene Gruppe, wie beispielsweise Halogen-, Hydroxy-, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Aralkoxy- i-nd heterocyclische Gruppen.
In der hier gebrauchten Bedeutung ist eine heterocyclische Gruppe eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Verbindung, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die üblicherweise unter O, N und S ausgewählt werden. Die heterocyclische Verbindung kann zu einem zweiten Ring kondensiert sein, der heterocyclisch oder carbocyclisch sein kann. Beispiele heterocyclischer Gruppen innerhalb der vorliegenden Erfindung schließen Thienyl, Furyl, Pyricyl, Pyrryl, Imidazolyl, Pyridizinyl, Pyrimidyl und Pyrazinyl, alle wahlweise wie obendefiniert substituiert, sein.
Die anionische Gruppe in Formel Il im vorangegangenen kann eine beliebige anionische Gruppe sein, die als Komplexligand mit dem Metall M, üblicherweise Aluminium, Zirconium, Bor, Zinn oder Titanium, wirken kann oder die mit einem Alkalimetall ein Salz bilden kann. Beispiele für derartige anionische Gruppen schließen Halogenid, Thiolat, substituiertes Sulfonat, wie Triflat, und Alkoxid ein.
O H
In der hier gebrauchten Bedeutung hatten die Carbamatgruppe die Formel RO-C-N- und die Sulfonylgruppe die Formel
R-S-, wobei R Ci_e-Alkyl, C&-ie-Aryl oder Ci-B-AIkYl-C1-S-SrVl, jeweils wahlweise substituiert, ist. K O
Von besonderer Bedeutung ist, daß die in den erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Metallverbindungen der Formel MW(X),(Y)b(Z)c im wesentlichen frei von Wasser sind. Wenn geringe Wassermengen vorhanden sind, so kann das Produkt nur in geringerer Ausbeute gewonnen werden, und die Stereoselektivität des Verfahrens ist herabgesetzt. Vorzugsweise ist Wasser nicht in mehr als 0,1 Masseanteil in % vorhanden.
Die im vorangegangenen beschriebenen Umsetzungen mit den Diiminen zur Bildung von 3-Amino-4-imino-ß-Lactamen sind deshalb interessant, da die 4-lminogruppe eine geschützte Aldehydfunktion darstellt, die für weitere Umsetzungen geeignet
Überraschenderweise wurde festgestellt, daß durch Einführung einer chiralen Gruppe in R| oder R< (siehe Formel I) abgesehen von einer sehr hohen Diastereoselektivität ein großer Enantiomerüberschuß von über 90% erreicht werden kann. Durch die Synthese mittels eines chiralen Imins oder chiralen a-Diimins wurden drei wichtige Verbesserungen bei der Synthese von ß-Lactamen erreicht.
1. die Bildung der trans-ß-Lactame (ebenfalls erreichbar durch das in EP-A-281177 beschriebene Verfahren);
2. die Bildung von 3S,4R-trans- oder -cis-ß-Lactamen und 3R,4S-trans- oder -cls-ß-Lactamen;
3. das Vorhandensein von leicht umwandelbaren Gruppen an 4-Stellung, die beispielsweise nach der Hydrolyse der Imingruppe H
C=N-R27 oder der Oxydation der (1,2,0-lsopropyliden)ethylgruppe gebildet werden. Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung der Erfindung.
Synthese von trans-1-(substitulertem)-3-DIethylamino-4-(substituiertem)-2-azetidinon („One-pot"-Verfahren) 13,33ml (1,5molar) n-Butyllithium in Hexan, die 20mmol n-Butyllithium entsprechen, wurden zu einer Lösung aus 2,02g (20mmol) Diisopropylamin in 25ml Benzen gegeben. Die entstandene Lösung des so gewonnenen Lithiumdiisopropylamids wurde 10 Minuten gerührt. Dann wurden 3,18g (20mmol) Ν,Ν-Diethylglycinethylester zugegeben, was sofort eine weiße Suspension ergab. Diese Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt. Dann wurde eine Lösung aus 2,73g (20mmol) Zinkdichlorid in 20ml Diethylether zugesetzt, was eine gelbe Lösung ergab, die weitere 10 Minuten gerührt wurde. Der größte Teil des in der Lösung vorhandenen Diethylethers und Hexans wurde im Vakuum eingedampft. 3,26g (20mmol) N,N'-bis-t-Butyl-1,4-diaza-1,3-butadien wurden zu der entstandenen Benzenlösung gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt. Während dieser Zeit wurde etwas Feststof/ausgefällt. Danach wurde der größte Teil des Benzens im Vakuum eingedampft. Die entstandene Suspension wurde mit 30 ml Tetrahydrofuran versetzt, was eine klare gelbe Lösung ergab, die weitere 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit 20 ml Diethylether verdünnt wurde. 15ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Phase wurde getrennt und zweimal mit 15-ml-Portionen einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung und zweimal mit 15-ml-Portionen Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 5,20g (92%) trans-2-Azetidinon als einen weißen Feststoff ergab.
Mit der gleichen Verfahrensweise und unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wie oben wurde ein weiteres 1,4-substituiertes trans-ß-Lactam gewonnen, siehe Tabelle I.
Ausbeute eis trans
1. R1 = t-Butyl
R4 = t-Butylimino 92% 8% 92%
2. R, =t-Butyl
R4 = 2-Pyridyl 80% 0% 100%
Zu Tabelle I: Physikalische Werte der Verbindungen 1 und 2.
trans-i-t-Butyl-S-diethylamino^-t-butylirnino^-azetirlinon:
1H NMR(CDCI3): 5 7,47 (db, J = 7,6Hz, 1H,H-C=N-t-Bu),4,19(dd, J = 7,6 und 1,8Hz, 1H, N-CH-CH-CH=N), 3,86 (d, J = 1,8Hz, 1H, N-CH-CH-CH=N), 2,65 (q, 4H, N-CH2-CH3), 1,26 (s, 9H, N-t-Bu), 1,51 (s 9H, N-t-Bu), 0,97 (t, 6H, N-CH2-CH3).
13H NMR (CDCI3): δ 167,74 (C=O); 158,31 (C=N); 73,09 (C-C=N); 58,14 (O=C-C); 57,04 und 54,27 (C(CH3J3); 43,46 (NHC2); 29,12 und 28,38 (C(CH3)3); 12,13 (N-CH2-CH3).
trans-1-t-Butyl-3-diethylamino-4-(2-pyridyl)-2-azetidinon:
Schmelzpunkt: 51°C. 1H NMR (CDCI3): δ 8,54 (db, 1 H), 7,73-7,6/ und 7,34-7,15 (mp, 1H, mp, 2H, Protonen der Pyridylgruppe),4,71 (db,1H,J = 1,6Hz, O=C-CH), 3,97 (db, 1H, J = 1,6Hz,-CH-Pyridyl), 2,79-2,64 (dqt,4H, J = 7,1Hz, NCH2-CH3), 1,22 (s,9H, C(CH3)3), 0,96 (tp, 6H, J = 7,1 Hz), N-CH2-CH3).
13C NMR (CDCI3): δ 169,24 (C=O), 160,34 (C2 der Pyridylgruppe), 149,52,136,79,122,66,120,84 (Kohlenstoffatome der Pyridylgruppe), 78,21 (O=C-CH), 59,18 (-CH-Pyridyl), 54,60 (C(CH3J3), 43,74 (NCH2), 28,20 (C(CH3I3), 12,30 (N-CH2-CH3).
Synthese von trans-3-Diethylamino-4-substituiertem-2-azetldinon („One-pof-Verfahren) Mit der gleichen Verfahrensweise und unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wie in Beispiel I wurden 1 -nichtsubstituierte trans-ß-Lactame gewonnen, indem die Umsetzung mit N-Trimethylsilyl geschützten Iminen erfolgte. Die N-SiMe3-Gruppe wird während der Aufarbeitung in Wasser hydrolysiert. In Tabelle Il sind repräsentative Beispiele aufgeführt.
Ausbeute eis trans
1. R4 = 2-Thienyl 98% 6% 94%
2.R4 = 2-Furyl 92% 20% 80%
Zu Tabelle II: Physikalische Werte der Verbindungen 1 und 2.
trans-3-Diethylamlno-4-(2-thienyl)-2-azetld!non:
Schmelzpunkt: 101 "C. 1H NMR (CDCI3): δ 7,26-7,22 und 7,01-6,98 (mp, 1H, mp, 2H, Protonen der Thienylgruppe), 6,77 (br.s, 1H, NH), 4,91 (db, 1H,J = 1,85Hz, O=C-CH-), 4,13 (db, IH, J = 1,85Hz, O=C-C-CH-), 2,75 (qt,4H, J = 7,1 Hz, N-CH2-CH3), 1,03 (tp, 6H, J = 7,1 Hz, N-CH2-CH3). 13C NMR (CDCI3): δ 169,81 (C=O), 143,89 (C2 der Thienylgruppe), 127,19,124,86,124,54 (Kohlenstoffatome der Thienylgruppe), 82,49 (Et-N-CH-), 52,02 (-CH-Thienyl), 43,94 (NCH2), 12,55 (N-CH2-CH3).
| Analyse: | C 58,58 | H 7,24 | N 12,40 | S 13,97 |
| Gefunden: | C 59,90 | H7.19 | N 12,49 | S 14,29 |
| Berechnet: | ||||
trans-3-Dlethylamino-4-(2-iuryl)-2-azet!dinon:
trans-lsomer: Schmelzpunkt 123°C. 1HNMR (CDCI3): δ 7,39-7,37 und 6,35-6,28 (mp, 1H, mp, 2H, Protonen der Furylgruppe), 6,50 (br.s, 1H, NH), 4,66 (db, 1H, J = 2,0Hz, O=C-CH-), 4,32 (mp, 1H, N-CH-Furyl), 2,74 (2 x qt, 4H, J = 7,2 Hz, N-CH2-CH3), 1,03 (tp, 6H,J = 7,1 Hz, N-CH2-CH3).
13C NMR (CDCI3): δ 169,80 (C=O), 152,25 (C2 der Furylgruppe), 142,67,110,55,107,44 (Kohlenstoffatome der Furylgruppe), 78,92 (N-CH-C=O), 49,29 (-CH-Furyl), 43,63 (N-CH2-CH3), 12,35 (N-CH2-CH3).
| Analyse: | C 63,41 | H 7,82 | N 13,38 |
| Gefunden: | C 63,44 | H 7,74 | N 13,45 |
| Berechnet: | |||
Synthese von trans-1 -t-Butyl-3-(2,2,5,5-tetramethyl-1 aza-2,5-dlsilacyclopentyl)-4-N-t-butylimlno-2-azetidinon lOmmol n-Butyllithium (6,67ml einer 1,5rnolaren Lösung in Hexan) wurden bei -7O°C zu einer Diisopropylamin (1,40ml; lOmmol) und 25ml Diethylether enthaltenden gerührten Lösung gegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang gerührt und anschließend wurde 2,2,5,5-Tetramethyl-1-aza-2,5-disilacyclopentan-1-essigsäureethylester (2,45g; lOmmol) zugefügt. Die Lösung wurde weitere 15 Minuten bei -70°C gerührt, und anschließend wurden lOmmol Zinkdichlorid (6,67 ml einer 1,48molaren Lösung in Diethylether) zugegeben. Nach 5 Minuten bei -700C begann ein weißer Feststoff (LiCI) auszufällen. Dann wurde bis-t-Buty 1-1,4-diaza-1,3-butadien (1,68g; lOmmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Minuten bei -70°C gerührt und nach der Aufwärmung auf Raumtemperatur mit 20 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung gequencht. Die wäßrigo Schic wurde mit Diethylether extrahiert. Der Diothyletherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und ii. -3kuum eingeengt, was 3,45g (94%) reines 2-Azetidinon als einen hellgelben Feststoff ergab. Mit der gleichen Verfahrensweise _ id unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wie oben und für das 1 -nichtsubstituierte trans-ß-Lactam wie in Beispiel Il beschrieben, wurden zwei weitere 3-(2,2,5,5-Tetramethyl-1-aza-2,5-disilacyclopentyOtrans-ß-Lactame gewonnen, siehe Tabelle III.
Ausbeute eis trans
Ri = t-Butyl
R4 = (t-Butyl)imino 94% <2% >98%
R1 = t-Butyl
R4 = 2-Pyridyl 100% <2% >98%
R4 = 2-Pyridyl 96% <2% >98%
trans-1-(t-Butyl)-3-(2,2,5,5-tetramethyl-1-aza-2,5-disil8cyclopentyl)-4-(t-Butyl)imino-2-azetidlnon:
Schmelzpunkt 990C. 1H NMR (CDCI3): δ 7,46 (db, 1H1J = 7,8 Hz, HC=N), 4,00 (db, 1H, J = 1,8 Hz, O=C-CH), 3,82 (ddb, 1H, J = 7,8 und1,8Hz,-CH-C=N),1,31(s,9H,C(CH3)3),1,21(s,9H,C(CH3)3),0,78-0,61(mp,4H,2 x SiCH2),0,12(s,6H,2 χ SiCH3),0,09(s,6H, 2 x SiCH3). 13C NMR (CDCI3): δ 168,57 (C=O), 158,12 (C=N), 66,62 (O=C-CH), 64,44 (CH-C=N), 57,35 (C(CH3I3), 54,13 (C(Ch3J3), 29,34 (C(CH3J3), 28,62 (C(CH3I3), 7,98 (SiCH2), 0,81 (SiCH3), 0,15 (SiCH3).
| Analyse: | C 57,43 | H 10,29 | N 11,47 | Si 15,32 |
| Gefunden: | C 58,80 | H 10,14 | N 11,43 | Si 15,28 |
| Berechnet: | ||||
trans-1-(t-Butyl)-3-(2,2,5,5-tetramethyl-1-aza-2,5-disllacyclopentyl)-4-(2-pyridyl)-2-azet!dlnon:
Schmelzpunkt 1090C. 1H NMR (CDCI3): δ 8,59-8,56,7,73-7,64 und 7,32-7,17 (mp, 1H, rnp, 1H, mp, 2H, Protonen der Pyridylgruppe), 4,30 {db, 1H, J = 1,85Hz, O=C-CH-), 4,13 (mp, 1H, -CH-Pyridyl), 1,21 (s, 9H, C(CH3)3), 0,78-0,61 (mp, 4H, SiCH2), 0,09,0,03 (2 x s, SiCH3).
13C NMR (CDCI3): δ 169,94 (C=O), 159,68 (C2 der Pyridylgruppe), 149,56,136,57,122,80,121,25 (Kohlenstoffatome der Pyridylgruppe), 69,61 (O=C-CH-), 67,18 (-CH-Pyridyl), 54,24 (C(CH3I3), 28,27 (C(CH3J3), 8,02 (SiCH2); 0,60 (SiCH3), 0,29 (SiCH3).
trans-3-(2,2,5,5-Tetramethyl-1-aza-2,5-disilacyclopentyl)-4-(2-pyridyl)-2-azetidinon:
Schmelzpunkt 1020C. 1H NMR (CDCI3): δ 8,57-8,55,7,69-7,64 und 7,31-7,18 (mp, 1H, mp, 1H und mp, 2H, Protonen der Pyridylgruppe), 6,81 (br, s, 1H, NH), 4,46 (db, 1H, J = 2 Hz, O=C-CH-), 4,24 (mp, 1 H,-CH-Pyridyl), 0,78-0,68 (mp, 4H, SiCH2), 0,09 (s, 6H, SiCH3), 0,03 (s, 6H, SiCH3). 13C NMR (CDCI3): δ 171,62 (C=O), 158,56 (C2 der Pyridylgruppe), 149,60,136,84,122,96 und 120,44 (Kohlenstoffatome der Pyridylgruppe), 72,37 (O=C-CH-), 63,58 (-CH-Pyridyl), 7,95 (SiCH2), 0,43,0,32 (SiCH3).
Synthese von trans-(3R,4S)-1-(a-(R)Methylbenzyl)-3-(2,2,5,5-tetramethyl-1-aza-2,5-dlsllacyclopentyl)-4-N-(a-(R)-methylbenzyl)imino-2-azet!d!non
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel III beschrieben wurde trans-(3R,4S)-1-(a-(R)Methylbenzyl)-3-(2,2,5,5-tetramethyl-1-aza-2,5-disilacyclopentylM-N-ta-IRlmethylbenzyllimino^-azetidinon unter Verwendung von N,N'-bis(R,R')-(a-Methyll^enzyl)-1,4-diaza-1,3-butadien in einer Ausbeute von 90% hergestellt, wobei die 3R,4S-Kompon'jnte in einem Überschuß von 86% vorhanden
In bezug auf die optische Reinheit des Ausgangsmaterials a-Methylbenzyldiazabutadien von 93% beträgt die optische Ausbeute der 3R,4S-Komponente über 90%.
1H NMR (CDCI3): δ 7,53 (d, 1H, J = 7,6Hz, HC=N), 7,41-7,13 (m, 1OH, arom.),4,85 (q, 1H, J = 7,2Hz, HC(Me)Ph),4,34 (q, 1H, J = 6,6Hz, HC(Me)Ph), 4,18 (d, 1H, J = 1,9Hz, C3H), 3,67 (dd, 1H, J = 7,6 und 1,9Hz, C'H), 1,50 (d, 3H, CH3C(H)Ph), 1,39 (d, 3H, CH3C(H)Ph), 0,76-0,52 (m, 4H, SiCH2CH2Si), 0,05 (s, 6H, Si(CH3I2), -0,05 (s, 6H, Si(CH3I2).
13C NMR (CDCI3): δ 168,74 (C=O), 161,10 (C=N), 143,81,139,84,128,70,128,54,127,87,127,37,127,22,126,63, (Kohlenstoffatome beider Phenylgruppen), 69,82 und 66,16 (HC(Me)Ph 2 x), 65,56 (C3), 52,47 (C4), 24,18 und 19,88 (HC(Me)Ph 2x), 7,94 (SiCH2CH2Si), 0,66und-0,09 (Si(CH3I2 2x).
[alD° = +4,17° (C = 10, Ethanol).
Synthese von trans-(3R,4S)-1-(a-(R)Methylbenzyl)-3-(2,2,5,5-tetramethyl-1-aza-2,5-disilacyclopentyl)-4-(2-pyridyl)-2-azetidinon Auf die gleiche Weise wie in Beispiel III beschrieben wurde unter Verwendung von N-(a-(R)Methylbenzyl)-1,4-diaza-1,3-butadien trans-(3R,4S)-1 -(a-(R)Methylbenzyl)-3-(2,2,5,5-tetramethyl-1 -aza-2,5-disilacyclopentyl)-4-(2-pyridyl)-2-azetidinon in einer Ausbeute von 98% hergestellt, wobei die 3R,4S-Komponente in einem Überschuß von über 95% vorhanden war.
Schmelzpunkt: 132°C. 1H NMR (CDCI3): δ 8,62-8,59 (mp, 1H), 7,67-7,58 (mp, 1H), 7,32-7,09 (mp, 7H Protonen der Pyridyl- und Phenylgruppei, 5,01 (q, 1H, J = 7,2Hz, HC-CH3), 4,36 (db, 1H, J = 2,0Hz, O=C-CH), 4,04 (db, 1H, J = 2,0Hz, C-CH-Pyridyl), 1,26 (db,3H,J = 7,2Hz, HC-CH3), 0,70-0,56 (mp,4H, SiCH2CH2Si),--0,09 und-0,13 (2 x s, 12H, Si(CH3J2).
13C NMR (CDCI3): δ 170,14 (C=O), 158,24,149,74,139,76,136,42,128,56,127,78,127,52,122,97,121,94 (Kohlenstoffatome der Pyridyl- und Phenylgruppe), 69,89 (O=C-CH), 66,90 (CH-Pyridyl), 52,27 (HC-Me), 18,79 (HC-Me), 7,93 (SiCH2CH2Si), 0,43 und -0,04 (Si(CH3I2 2x).
(a)g° = +b3,36° (C = 10, Ethanol).
Die absolute Konfiguration von trans-(3R,4S)-1 -(a-(R)Methylbenzyl)-3-(2,2,5,5-tetrameihyl-1 -aza-2,5-disilacyclopentyl)-4-(2-pyridyl)-2-azetidinon und demzufolge auch von trans-(3R,4S)-1-(a-(R)Methylbenzyl)-3-(2,2,5,5-tetramethyl-1-aza-2,5-disilacyclopentylM-N-la-RlmethylbenzyU-irnino^-azetidinon wurde durch eine Röntgenstrukturanalyse als 3R,4S bestimmt, deren Ergebnisse in den Figuren IA und IB dargestellt sind. Kristalldaten, Sammlung und Verfeinerung für diese Verbindung:
C22H31N3OSi2, M = 409,68, monoklin, Raumgruppe 12, a = 18,410(1), b = 6,813(1), c = 19,471(1) Ä, β = 105,77(1), U = 2350,3(4) A3, Z = 4, F(OOO) = 880, Dc = 1,158g cm"3, T = 295K, Mo-Ka (Zr-filtriert) Strahlung (Wellenlänge = 0.71073Ä), μ (Mo-Ka) = 1,40cm"'.
Enraf-Nonius-CAD4F-Diffraktometer im Bereich 2,7 < 20 < 55°. 2295 unikale Reflexionen (Rlv = 0,04) mit I > 2,5 (I) wurden bei der Strukturlösung (direkte Verfahren; SHELXS-86) und der gewichteten Voll-Matrix-Verfeinerung der kleinsten Quadrate (SHELX-76), die bei Werten R und Rw von 0,046 bzw. 0,044 zusammenliefen, verwendet. Das Enantiomer wurde auf der Grundlage der Konfiguration des Ausgangsmaterials (R)a-Methylbenzylamin gewählt.
Synthese von trans-(3R,4S)-1-o-Methoxyphenyl-3-(2,2,5,5-tetramethyl-1-aza-2,5-dlsilacyclopeiityl)-4-[(1S)-(1,2,0-isopropyliden)ethyl]-2-azetidinon
lOmmol n-Butyllithium (6,67ml einer 1,5molaren Lösuiq im Hexan) wurden bei -780C zu einer Diisopropylamin (1,40ml; lOmmol) und 40ml Diethylether enthaltenden gerührten Losung gegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten lang gerührt, dann wurde 2,2,5,5-Tetramethyl-1-aza-2,5-disilacyclopentan-1-essigsäureethylester (2,45g; lOmmol) zugesetzt. Die Lösung wurde weitere 15 Minuten bei -780C gerührt, dann wurden 10 mmolZinkdichlorid (6,10 ml einer 1,64molaren Lösung in Diethylether) zugegeben. Nach 45 Minuten bei -780C begann ein weißer Feststoff (LiCI) auszufällen. Dann wurden langsam (innerhalb von 30 Minuten) lOmmol N[(2S)-(2,3-0-lsopropyliden)propyliden]-p-methoxyphenylamin (20,0ml einer 0,5molaren Lösung in Diethylether) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei -780C gerührt und nach der Aufwärmung auf
Raumtemperatur mit 25ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung gequencht. Die wäßrige Schicht wurde mit Diethylether/Benzen (1/1 V/V) extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 4,18g (96%) 2-Azetidinon als hellbraunen Feststoff ergab.
Das 'H-NMR-Spektrum zeigte, daß das Produkt ein Gemisch aus drei Diastereomerverbindungen war: eis (3S,4R), eis (3R,4R) und trans (3R,4S) im Verhältnis 3,5:3,5:93. Das reine enantiomere trans-Produkt wurde nach der Auskristallisierung aus Diethylether in einer Ausbeute von 85% als weiße Kristalle gewonnen.
Schmelzpunkt 1640C. 1H NMR (CDCI3): δ7,36 (d, 2H, J = 9,0Hz, ArH), 6,86 (d, 2H, J = 9,0Hz, ArH), 4,52 (ddd, 1H, J = 3,2,6,8 und 6,9Hz,-CIOJH-CH.HbO), 4,31 (d, 1H, J = 2,3Hz, N-CH-CH-R»), 4,06 (dd, 1H, J = 6,8 und 8,2Hz, -C(O)H-CH.HbO), 3,99 (dd, 1H, J = 2,3 und 3,2Hz, N-CH-CH-R»), 3,78 (s,3H, OCH3) 3,75 (dd, J = 6,9und8,2Hz,-C(O)H-CH,HbO), 1,37 und 1,31 (C(CH3)2), 0,76 (s, 4H, SiCH2CH2Si), 0,16 und 0,13 (Si(CH3I2.
13C NMR (CDCI3): δ 167,74 (C=O), 156,54,130,52,119,88,114,40 (ArC), 109,81 (CMe2), 73,45 (-C(O)H-CH2O), 65,68 (N-CH-CH-R*), 63,00 (N-CH-CH-R·), 62,39 (-C(O)H-CH2O), 55,45 (OCH3), 26,08 und 24,81 (C(CH3)2), 7,98 (SiCH2CH2Si); 0,93 und 0,03 (Si(CH3)2).
[a\l° = -9,21° (C = 0,9, Benzen).
A. Synthese von trans-{3R,4R)-1 •((R)-a-Methylbenzyl)-3-(2,2,5,5-tetramethyl-1 -aza^.S-disilacyclopentylM-methyl^- azetidlnon
Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel III beschrieben wurde trans-1-(3R,4R)-1-((R)-a-Methylbenzyl)-3-(2,2,5,5-tetramethyM-aza^.S-disilacyclopentylM-methyl^-azetidinon in Diethylether als Lösungsmittel unter Verwendung von chiralem N-(Ethyliden)-(R)-a-methylbenzylamin als Iminreagens hergestellt. Das 2-Azetidinonprodukt wurde mit einer Ausbeute von 90% als ein braunes Öl isoliert.
Das 'H-NMR-Spektrum zeigte, daß das Produkt ein Gemisch aus drei Diastereomerprodukten war: ein einfaches trans-lsomer (80%, >95%iger Enantiomerüberschuß) und zwei cis-lsomere (20%, = 0% Enantiomerüberschuß).
Ή NMR (CDCI3): trans, δ 7,40-7,10 (m, 5H, ArH), 4,86 (q, 1H, J = 7,2Hz, HC(Me)Ph), 3,69 (d, 1H, J = 2,0Hz, N-CH-CH-Me), 3,15 (dq, 1H, J = 6,3 und 1,9Hz, N-CH-CH-Me), 1,63, (d, 3H, J = 7,2 Hz, HC(Me)Ph), 1,24 (d, 3H, J = 6,3Hz, N-CH-CH-Me), 0,76-0,52 (m, 4H, SiCH2CH2Si), 0,05 und -0,05 (s, 6H, Si(CH3I2).
B. Synthese von trans-(3R,4R)-1-((R)-a-Methylbenzyl)-3-amino-5-rnethyl-2-azetidinon
Trans-1-(3R-4R)-1-((R)-a-Methylbenzyl)-3-(2,2,5,5-tetramethyl-1-aza-2,5-disilacyclopentyl)-4-methyl-2-azetidinon (3,05g (Rohprodukt); 8,8mmol) wurde in 25ml Tetrahydrofuran griöst. Nach dem Zusatz von Chlorwasserstoffsäure (5ml einer 4,0molaren Lösung in Wasser) wurde das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 25ml Diethylether wurde die wäßrige Schicht getrennt, mit Zo ml Diethylether gewaschen und anschließend mit Ammoniak (25%ig in Wasser) basisch gestellt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethanextrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 1,46g (81 %) 2-Azetidinon als ein dunkelbraunes Öl ergab.
Das 'H-NMR-Spektrum zeigte, daß das Produkt ein Gemisch aus drei Diastereomerprodukten war: ein einfaches trans-lsomer (80%, >95% Enantiomerüberschuß) und zwei cis-lsomere (20%, »0% Enantiomerüberschuß).
1H NMR (CDCI3): trans, δ 7,40-7,10 (m, 5H, ArH), 4,86 (q, 1H, J = 7,2Hz, HC(Me)Ph), 3,53 (d, 1H, J = 2,0Hz, N-CH-CH-Me), 3,13, (dq,1H,J = 6,2 und 2,0 Hz, N-CH-CH-Me), 1,58 (d,3H, J = 7,2Hz, HC(Me)Ph), 1,50 (br.s, 2H1NH2), 1,22 (d,3H, J = 6,2Hz, N-CH-CH-Me).
C. Synthese von cls-(3R,4S)-1-((R)-a-Methylbenzyl)-3-(2,2,5,5-tetramethyl-1-aza-2,5-disilacyclopentyl)4-methyl-2-acetidinon Mit der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel III beschrieben wurde cis-1-(3R,4S)-1-((R)-a-Methylbenzyl)-3-(2,2,5,5-tetramethyl-1-aza-2,5-disilacyclopentyl)-4-methyl-2-azetidinon in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel unter Verwendung von chiralem N-(Ethyliden)-(R)-a-methylbenzylamin als Iminreagens hergestellt. Das 2-Azetidinonprodukt wurde mit einer Ausbeute von 95% als ein braunes Öl isoliert.
Das 'H-NMR-Spektrum zeigte, daß das Produkt aus einem Gemisch aus drei Diastereomerprodukten bestand: ein einfaches cis-lsomer (85%, >95% Enantiomerüberschuß) und zwei trans-lsomere (15%, 75% Enantiomerüberschuß). 1H NMR (CDCI3): eis, 7,40-7,10 (m,5H, ArH), 4,62 (q,1H,J = 7,3Hz, HC(Me)Ph), 4,35 (d, 1H, J = 4,9Hz, N-CH-CH-Mo), 3,50 (dq, 1H,J = 6,3 und 4,9 Hz, N-CH-CH-Me), 1,69 (d,3H, J = 7,3Hz, HC(Me)Ph), 0,88 (d,3H, J = 6,3Hz, N-CH-CH-Me), 0,76-0,52 (m, 4H, SiCH2CH2Si), 0,05 und -0,05 (s, 6H, SI(CH3I2).
D. Synthese von cls-1-(3R,4S)-1-((R)-a-Methylbenzyl)-3-amino-4-methyl-2-azetldinon
Mit der gleichen Verfahrensweise wie für die trans-Verbindung beschrieben wurde cis-1 -(3R,4S)-1 -((R)-a-Methylbenzyl)-3-amino-4-methyl-2-azetidinonauscis-1-((3R,4R)-a-Methylbenzyl)-3-(2,2,5,5-tetramethyl-1-aza-2,5-disilacyclopentyl)-4-methyl-2- azetidinon hergestellt. Das 2-Azetidinonprodukt wurde mit einer Ausbeute von 87% als ein dunkelbraunes Öl isoliert.
Das 'H-NMR-Spektrum zeigte, daß das Produkt aus einem Gemisch von drei Diastereomerprodukten bestand: ein einfaches cis-lsomer (85%, >95% Enantiomerüberschuß) und zwei trans-lsomere (15%, 75% Enantiomerüberschuß).
1HNMR (CDCI3):cis,ö7,40-7,10(m,5H,ArH),4,65(q,1H,J = 7,2 Hz, HC(Me)Ph), 4,09 (d,1 H, J = 5,0Hz, N-CH-CH-Me), 3,66 (dq, 1H, J = 6,2 und 5,0Hz, N-CH-CH-Me), 1,67 (d, 3H, J = 7,2Hz, HC(Me)Ph), 1,50 (br.s, 2H, NH2), 0,94 (d, 3H, J = 6,2 Hz, N-CH-CH-Me).
A. Synthese von trans-(3S,4S)-1-((S)-a-Methylbenzyl)-3-(2,2,5,5-tetramethyl-1-aza-2,5-disilacyclopentyl)-4-ethyl-2-azetidinon Nach dem Verfahren von Beispiel VIIA wurde das 2-Azetidinonprodukt in einer 92%igen Ausbeute (3,33g) unter Verwendung von N-(Propyliden)-(S)-a-methylbenzylamin als Iminreagens als ein braunes öl hergestellt.
Das 'H-NMR-Spektrum zeigte, daß das Produkt ein Gemisch aus drei Diastereomerprodukten war: ein einfaches trans-lsomer (95%, >95% Enantiomerüberschuß) und zwei cis-lsomere (5%, »0% Enantiomerüberschuß).
1HNMR (CDCI3): trans, δ 7,40-7,10 (m, 5H, ArH), 4,77 (q, 1H, J = 7,2 Hz, HC(Me)Ph), 3,75 (d, 1H, J = 2,3 Hz, N-CH-CH-Et), 3,24 (ddd, 1H, J = 8,5,3,8 und 2,3Hz, N-CH-CH-Et), 1,61 (d, 3H, J = 7,2 Hz, HC(Me)Ph), 1,80-1,20 (m, 2H, CH2CH3), 0,82 (t, 3H, J = 7,4Hz, CH2CH3), 0,73-0,67 (m, 4H, SiCH2CH2Si), 0,02 und -0,03 (s, 6H, Si(CH3I2).
B. Synthese von cls-(3S,4R)-1-((S)-a-Methylbenzyl)-3-(2,2,5,5-tetramethyl-1-aza-2,5-disilacylopentyl)-4-ethyl-2-azet!dinon Mit der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel VII wurde ausschließlich cis-2-Azetidinon unter Verwendung von N-(Propyliden)-(S)-a-methylbenzylamin als Iminreagens und unter Zusatz von 5 ml Hexamethylphosphor(V)-triamid (HMPA) vor der Zugabe von 3-(2,2,5,5-Tetramethyl)-1-essigsäureethylester zu der LDA-Lösung in einer 95%igen Ausbeute (3,38g) als ein braunes Öl isoliert.
Das 'H-NMR-Spektrum zeigte das Vorhandensein eines einfachen Diastereoisomers (l.v. > 95%).
1HNMR (CDCI3): eis, δ 7,40-7,10 (m, 5H, ArH), 4,60 (q, 1H, J = 7,2 Hz, HC(Me)Ph), 4,28 (d, 1H, J = 4,9 Hz, N-CH-CH-Et), 3,21 (ddd, 1H, J = 8,9,4,9 und 4,0Hz, N-CH-CH-Et), 1,68 (d, 3H, J = 7,2Hz, HC(Me)Ph), 1,80-1,30 (m, 2H, CH2CH3), 0,76 (t, 3H, J = 7,5Hz, CH2CH3), 0,75-0,60 (m, 4H, SiCH2CH3Si), 0,07 und 0,03 (s, 6H, Si(CH3I2).
A. Synthese von trans-OR^RJ-i-KRl-a-MothylbenzylJ-S-methylcarbamat^-methyl^-azetidinon Trans-1(3R,4R)-1-((R)-a-Methylbenzyl)-3-amino-4-methyl-2-azetidinon (1,68g (Rohprodukt); 8,24 mmol) wurde in 25ml Benzen gelöst. Nach dem Zusatz von Methylchlorameisensäureester (0,7ml, 9,06mmol) wurde bei Raumtemperatur langsam ein
Überschuß an Triethylamin (2,5ml, 18mmol) zugegeben. Es begann sich sofort ein weißer Feststoff (Et3N HCI) auszufällen.
Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur unter Vakuum waren alle flüchtigen Bestandteile entfernt, und der feste Rückstand wurde mit Diethylether extrahiert. Die isolierte Ausbeute betrug 95%. Das reine trans-Produkt wurde nach dem Zusatz einer kleinen Menge n-Pentan zu dem Diethyletherextraki und Abkühlen auf -30°C als eine weiße kristalline Verbindung gewonnen.
Schmelzpunkt 135°C. 'HNMR (CDCI3): trans, δ 7,34-7,24 (m, 5H, ArH), 5,81 (d, 1H, J = 6,4Hz, NH), 4,88 (q, 1H, J = 7,2Hz, HC(Me)Ph), 4,20 (dd, 1H, J = 6,4 und 1,9Hz, N-CH-CH-Me), 3,62 (s, 3H, OMe), 3,39 (dq, J = 6,2 und 1,9Hz, N-CH-CH-Me), 1,61 (d,3H,J = 7,2Hz1HC(Me)Ph), 1,26 (d,3H, J = 6,^Mz, N-CH-CH-Me).
13C NMR (CDCI3): δ 165,79 (C=O), 156,58 (COOMe 139,69,12d,73,127,76,127,04 (ArC), 63,37 (N-CH-CH-Me), 57,82 (N-CH-CH-Me), 52,39 (C(H)(Me)Ph), 51,85 (OMt J1.51 (C(H)(Me)Ph), 18,94(N-CH-CH-Me).
[α]§5 = +51,2(c= 1,0 in Benzen).
| Analyse: | C 63,55 | H 6,81 | N 10,61 | 018,77 |
| Gefunden: | C 64,11 | H 6,92 | N 10,68 | 018,30 |
| Berechnet: | ||||
B. Synthese von cis-töR^M-MRi-a-MethylbenzyO-S-metfiylcarbamat-^rnethyl^-azetidinon
Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel VIIC beschrieben wurde cis(3R,4S)-1 -((R)-a-Methylbenzyl)-3-methylcarbamat'4-methyl-2-azetidinon in einer Ausbeute von 95% hergestellt. Das reine cis-Produkt wurde nach Zugabe einer geringen Menge n-Pentan zu dem Diethyletherextrakt und Abkühlen auf -30°C ?ls ehe weiße kristalline Verbindung gewonnen.
Schmelzpunkt 1000C. 1H NMR (CDCI3): eis, δ 7,31-7,24 (m, 5H, ArH), 5,84 (d, 1H, J = 8,0Hz, NH), 4,92 (dd, 1H, J = 8,0 und 4,9Hz, N-CH-CH-Me), 4,65 (q,1 H, J = 7,1 Hz, HC(Me)Ph), 3,76 (dq,1 H, J = 5,7 und4,9Hz, N-CH-CH-Me), 3,64 (s, 3H1OMe), 1,67 (d,3H, J = 7,1 Hz, HC(Me)Ph), 0,93 (d, 3H, J = 6,3Hz, N-CH-CH-Me).
13C NMR (CDCI3): δ 166,43 (C=O), 156,83 (COOMe), 140,70,128,76,127,82,126,76 (ArC), 59,24 (N-CH-CH-Me), 53,07 (N-CH-CH-Me), 52,51 (C(H)(Me)Ph und OMe), 19,08 (C(H) /Me)Ph), 14,10 (N-CH-CH-Me).
ta]" = -6,1 (c = 1,0 in Chloroform).
C. Synthese von trans-(3R,4R)-3-Methylcarbamat-4-methyl-2-azetldinon
Trans-1-((R)-a-Methylbenzyl)-3-methylcarbamat-4-methyl-2-azetidinon (0,67g [Rohprodukt]; 2,56mmol) wurde in 10ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach dem Zusatz von etwa 20ml flüssigem Ammoniak wurden kleine Stücke Natriummetall zugegeben, bis die blaue Farbe bestehenblieb. Das Ammoniak wurde eingedampft, und der Rückend wurde mit 20ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gequencht. Nach der Zugabe von 20ml Dichlormethan wurde die organische Schicht getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit 20-ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 0,361 (90%) 2-Azetidinon ergab. Dieses Produkt wurde durch Auskristallisieren aus Chloroform/Pentan gereinigt.
1HNMR (Aceton-de); trans, δ 7,22 (br.s, 1H, NH), 6,96 (br.d, 1H, NH), 4,25 (dd, 1H, J = 8,6 und 2,2 Hz, N-CH-CH-Me), 3,66 (dq, 1H, J = 6,2 und 2,2Hz, N-CH-CH-Me), 3,61 (s, 3H, OMo), 1,35 (d, 3H, J = 6,2Hz, N-CH-CH-Me).
13C NMR (Aceton-d6): δ 167,09 (C=O), 157,11 (COUMe), 66,03 (N-CH-CH-Me;, 53,35 (N-CH-CH-Me), 52,22 (OMe), 19,63 (N-CH-CH-Me).
D. Synthese von cis-(3R,4S)-3-Methylcarbamat-4-methyl-2-ozetidinon
Nach der gleichen Verfahrensweise wie obenbeschrieben wurde cis-(3R,4S)-3-Methylcarbamat-4-methyl-2-azetidinon in einer Ausbeute von 93% als weißlicher feststoff gewonnen.
1H NMR (Aceton-d6): eis, δ 7,31 (br.s, 1H, NH), 7,02 (br.d, 1H, NH), 4,94 (dd, 1H, J = 9,5 und 5,3Hz, N-CH-CH-Me), 3,89 (dq, 1H, J = 6,1 und 5,3Hz, N-CH-CH-Me), 3,62 (s,3H, OMe), 1,20 (d, 3H, J = 6,1 Hz, N-CH-CH-Me).
13C NMR (Aceton-de): δ 167,73 (C=O), 157,45 (COOMe), 61,75 (N-CH-CH-Me), 52,33 (OMe), 50,30 (N-CH-CH-Me), 16,21 (N-CH-CH-Me).
A. Synthese von trans(3S,4S)-1-((S)-a-Methylbenzyl)-3-amino-4-ethyl-2-azettdinon
Trans-1-((S)-a-Methylbenzyl)-3-(2,2,5,5-tetramethyl-1-aza-2,5-disilacyclopentyl)-4-ethyl-2-azetidinon (3,33g [Rohprodukt]; 9,2 rnmol) wurde in 25 ml THF gelöst. Nach dem Zusatz von Chlorwasserstoffsäure (5ml einer 4,0molaren Lösung in Wasser) wurde das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 25ml Diethylether wurde die wäßrige Schicht getrennt, mit 25 ml Diethylether gewaschen und anschließend mit Ammoniak (25% in Wasser) basisch gestellt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormeihanextrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 1,77g (88%) 2-Azetidinon als ein braunes Öl ergab.
Das Ή-NMR-Spektrum zeigte, daß das Produkt ein Gemisch aus drei Diastereomerprodukten war: ein einfaches trans-lsomer (95%, >95% Enantiomerüberschuß) und zwei cis-lsomere (5%, «0% Enantiomerüberschuß).
1HNMR (CDCI3): trans, δ 7,40-7,10 (m, 5H, ArH), 4,85 (q, 1H, J = 7,2 Hz, HC(Me)Ph), 3,63 (d, 1H, J = 2,0 Hz, N-CH-CH-Et), 3,00 (ddd, 1H, J = 9,3,3,8 und 2,0Hz, N-CH-CH-Et), 1,59 (d, 3H, J = 7,2 Hz, HC(Me)Ph), 1,80-1,20 (m, 4H, CH2CH3 und NH2), 0,85 (t, 3H, J = 7,4Hz, CH2CH3).
B. Synthese von trans-(3S,4S)-1-((S)-a-Methylbenzyl)-3-methylcarbamat-4-ethyl-2-azetldlnon
Trans-1-((S)-a-Methylbenzyl)-3-amino-4-ethyl-2-azetidinon (1,77g (Rohprodukt]; 8,1 mmol) wurde in 25ml Benzen gelöst. Nach der Zugabe von Methylchlorameisensäureester (0,7ml, 9,1 mmol) wurde ein Überschuß an Triethylamin (2,5ml, 18mmol) langsam bei Raumtemperatur zugesetzt. Sofort begann sich ein weißer Feststoff (Et3N HCI) auszufällen. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur unter Vakuum waren alle flüchtigen Bestandteile entfernt, und der feste Rückstand wurde mit Diethylether extrahiert. Die isolierte Ausbeute betrug 93%. Das reine trans-Produkt gewinnt man nach Zugabe einer geringen Menge n-Pentan zu dem Diethyletherextrakt und Abkühlen auf -30°C.
1H NMR (CDCI3): trans, δ7,40-7,20 (m, 5H, ArH), 5,29 (d, 1H, J = 7,1 Hz, NH),4,87 (q, 1H, J = 7,2Hz, HC(Me)Ph),4,30 (dd, 1H, J = 7,4 und 2,1 Hz, N-CH-CH-Et), 3,65 (s, 3H, OMe), 3,25 (ddd, 1H, J = 9,2, 3,7 und 2,1 Hz, N-CH-CH-Et), 1,63 (d, 3H, J = 7,2Hz, HC(Me)Ph), 1,8-1,2 (m, 2H, CH2CH3), 0,88 (t, 3H, J = 7,4Hz, CH2CH3).
C. Synthese von trans-(3S,4S)-3-Methylcarbamat-4-ethyl-2-azetidlnon
Trans-1-((S)-a-Methylbenzyl)-3-methylcarbamat-4-ethyl-2-azetidinon (2,06g [Rohprodukt]) wurde in 10ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zugabe von etwa 20ml flüssigem Ammoniak wurden kleine Stücke Natriummetall zugegeben, bis die blaue Farbe bestehenblieb. Das Ammoniak wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit 20 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gequencht. Nach Zugabe von 20ml Dichlormethan wurde die organische Schicht getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit zwei 20-ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 1,22g (95%) des Produktes 2-Azetidinon ergab. Dieses Produkt wurde durch Auskristallisierung aus Chloroform/Pentan gereinigt.
1HNMR (Aceton-dfs): trans, δ 7,36 (br.s, 1H, NH), 6,99 (br.d, 1H, NH), 4,32 (dd, 1H, J = 8,8 und 2.4 Hz, N-CH-CH-Et), 3,61 (s, 3H, OMe), 3,48 (dt, 1H, J = 6,7 und 2,4Hz, N-CH-CH-Et), 1,67 (dq, 2H, J = 7,4 und 6,7Hz, CH2CH3), 0,97 (t, 3H, J = 7,4Hz, CH2CH3). 13C NMR (Aceton-d6): δ 167,44 (C=O), 157,04 (COOMe), 64,48 (N-CH-CH-Et), 59,19 (N-CH-CH-Et), 52,22 (OMe), 27,75 (CH2CH3), 10,46(CH2CH3).
Synthese des 3-N-t-Butylimino-3-N'-t-butylamlno-2-N",N"-dlethylamlnoproplonsaureethylester-Zinkdlchlorld-Komplexec Zu einsr Diisopropylamin (2,02g; 2C .Timol) in 50ml trockenem Benzen enthaltenden gerührten Lösung wurden bei Raumtemperatur 20mmol n-Butyllithium (13,33rnl einer 1,5molaren Lösung in Hexan) gegeben. Nach lOminütigem Rühren wurde N,N-Diethylglycinethylester (3,18g; 20 mmol) zugegeben. Die entstandene klare hellgelbe Lösung wurde 15 Minuten lang gerührt, und anschließend wurden 20mmol trockenes Zinkdichlorid (20,0ml einer 1,0molaren Lösung in Diethylether) zugegeben, wonach sich ein weißer Feststoff (LiCI) auszufällen begann. Die Suspension wurde weitere 15 Minuten gerührt, und anschließend wurde N-N'-di-tert.Butyl-1,4-diaza-1,3-butadien (3,36g, 20mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 40ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorifüösung gequencht. Die wäßrige Schicht wurde getrennt und mit zwei 30-ml-Portionen Benzen extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was ein hellgelbes Öl ergab. Bei Zugabe von Diethylether begannen sich weiße Kristalle auszufällen. Die Kristalle wurden auf einer Glasfritte isoliert, mit Diethylether gespült und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 1,8Og (19%).
Das Ή-NMR-Spektrum zeigte, daß das Produkt aus einem Gemisch aus erythro/threo-lsomeren (erythro/threo = 4/1) bestand. Die Auskristallisierung aus heißem Benzen ergab das reine erythro-lsomer als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt142°C.'HNMR(CeD6):ö7,96(d,J = 2,3Hz, 1H,HC=N),4,41 (d, J = 9,6 Hz, 1H1EtOOCCH), 4,20 (br.d, J =9,6Hz,1H, N-CH-C(H)=N), 4,06-3,86 (m, 2H, OCH2CH3), 2,97 (br.s, 1H, NH), 2,60-2,42 (m, 4H, NCH2CH3), 1,30 (s, 9H, t-Bu), 1,15 (s, 9H, t-Bu), 1,08-0,91 (m, 9H, OCH2CH3 und NCH2CH3).
13C NMR (CDCI3): δ 170,75 (C=O), 60,64 (C(CH3I3), 56,12 (C(CH3I3), 55,46 (N-CH-C(H)=N), 45,77 (NCH2CH3), 29,27,28,12 (C(CH3I3), 14,40 (OCH2CH3), 14,03 (NCH2CH3).
| Analyse: | C 46,63 | H 7,82 | N 9,13 | Cl 15,14 | Zn 14,16 |
| Gefunden: | C 46,62 | H 7,82 | N 9,12 | Cl 15,14 | Zn 14,16 |
| Berechnet: | |||||
Nach der gleichen wie obenbeschrisbe:v\t Verfahrensweise, wobei jetzt jedoch anstelle von N,N'-di-tert.Butyl-1,4-diaza-1,3-butadien der Zinkdichloridkomplex von N,N'-di-tert.Buty 1-1,4-diaza-1,3-butadien (6,08g, 20mmo!) zugegeben wurde, wurde der 3-N-t-Butylimino-3-N'-t-butylamino-2-N",N"-diethylaminopropionsäureethylester-Zinkdichlorid-Komplex in einer Ausbeute von 70% (6,65g) isoliert.
Umwandlung von trans-(3R,4S)-1-(ct-(R)Methylbenzyl)-amino-4-(2-pyrldyl)-2-azetidlnon In 2-(R)-Amlno-3-(2-pyridyl)proplonsaure(R)a-methylbenzylamld
Zu einertrans-(3R,4S)-1-(a-(R)-Methylbenzyl)-3-amino-4-(2-pyridyi)-2-azetidinon (0,60g; 2,2mmol) in 10ml trockenem Methanol enthaltenden gerührten Lösung wurden 0,60g Pd/C (10% Palladium auf Kohlenstoff) und trockenes Ammoniumformiat (0,80g; 12 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden lang bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Rl ., !temperatur wurde das Gemisch über Celite filtriert, das zweimal mit 10ml Diethylether gespült wurde. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 0,40g (66%) des Rohproduktes als farbloses Öl ergab.
1HNMR (CDCI3): δ 8,48 (d, 1H, pyrH), 7,79 (br.d, J = 8,0 Hz, 1H, O=CNH) 7,63-7,55 (m, 1H, pyrH), 7,33-7,10 (m, 7H, ArH und pyrH), 5,07 (dq, J = 6,9 und 8,0 Hz, 1H, CH(Me)(Ph)), 3,76 (dd, J = 8,2 und 4,2 Hz, 1H, O=C-CH-NH2), 3,30 (dd, J = 4,2 und 14,0 Hz, 1H, CH„Hb-pyr), 3,00 (dd, J = 8,2 und 14,0Hz, 1H, CH,Hb-pyr), 2,03 (br.s, 2H, NH2), 1,40 (d, J = 6,9Hz, 3H, CH(Me)(Ph)).
13C NMR (CDCI3): δ 173,13 (C=O), 158,47,148,88,143,43,136,66,128, !9,127,06,126,03,124,14,121,70 (ArC und pyrC), 55,04 (O=C-CH-NH2), 48,36 (CHr-pyr), 42,20 (CH(Me)(Ph)), 22,07 (CH(Me)(Ph)).
Claims (17)
1. Verfahren zur Herstellung einer ß-Lactamverbindung der Formel I R2
VN H
R3 C C^
O Ri
worin folgendes darstellt:
R2 und R3 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, oder eine C^-Alkyl, C6-I8-AIyI- oder C1_8-Alkyl-C6_18-arylgruppe, die jeweils wahlweise substituiert sind durch eine C^-Alkyl-, C6^8-Aryl- oder C,_8-Alkyl-C6-i8-arylgruppe, oder die folgende Gruppe
Si R^ worin R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander eine
R8
wahlweise substituierte C^-Alkyl-, C^^-Aryl- oder C^e-Alkyl-Cß. 18-arylgruppe sind, oder R2 und R3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit bis zu 8 Ringatomen, wobei jedes Ringatom wahlweise durch eine C^-Alkyl-, (V18-Aryl- oder C^-Alkyl-C^a-arylgruppe substituiert ist; R1 ist Wasserstoff, Halogen, eine C^-Alkyl-, C2_a-Alkenyl-, C^e-Alkoxy-, Ce_18-Aryl-, C^e-Aryloxy-, C^-Alkyl-CnB-aryl-, Ci-a-Alkoxy-C^e-arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, oder die folgenden Gruppe
R21
R _ worin R21, R22, und R23 jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine wahlweise R23
substituierte C^a-Alkyl-, C^8-AIkOXy-, C6_18-Aryl-, Ce_18-Aryloxy-, Ci-C6_i8-arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe sind, oder eine Gruppe
C-O,
worin R5 eine C^-Alkyl-, C6-T8-ArYl- oder C,-e-Alkyl-C6_18-arylgruppe ist; oder es ist die Gruppe
Si — Rj^ WONnR9, R10 und R1, jeweils unabhängig eine wahlweise substituierte C^-Alkyl-,
^ RH
Ce-18-Aryl- oder C^a-Alky'-Ce-^-arylgruppe sind; R4 ist H oder H C=O C=N-R27
worin R27 eine wahlweise substituierte C^-Alkyl-, Ce_18-Aryl-, C^e-Alkyl-Ce-^-arylgruppe oder heterocyclische Gruppe ist, oder die Gruppe
C=N-R27 ist, worin R27
^ R24
C R„c ist, worin R24, R25 und R26 jeweils
C R„c ist, worin R24, R25 und R26 jeweils
R26
unabhängig Wasserstoff oder eine wahlweise substituierte C^s-Alkyl-, C1^-AIkOXy-, C6_18-Aryloxy-, C^-Alkyl-C^e-aryl-, C^a-Alkoxy-Ce-^-arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe sind, oder R4 ist eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe, wobei das Verfahren gekennzeichnet ist durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel Il
IV
(X)
M —
(PW)
n,
/ \
O O
O O
(Z)
worin folgendes darstellt:
R)2 ist eine C1-S-AIkYl-, Cj-a-Cycloalkyl-, C6-I8-ArYl- oder C1_8-Alkyl-C6_18-arylgruppe, jeweils wahlweise substituiert durch eine C,_8-Alkyl-, Gj-e-Cacloalkyl-, Ce-ie-Aryl- oder Ci-a-Alkyl arylgruppe;
M ist Zink, Aluminium, Zirconium, Bor, Zinn oder Titanium; P ist ein Alkalimetall;
X, Y und Z sind jeweils unabhängig voneinander eine Ci_8-Alkyl- oder Ce-ie-Arylgruppe oder eine anionische Gruppe;
W ist eine anionische Gruppe;
und a, b, c und m sind jeweils unabhängig voneinander Zahlen von 0 bis 1, unter der Voraussetzung, daß eines von a, b oder c 1 ist;
η ist eine Zahl von 1 bis 6, wobei a, b, c und η ganze Zahlen sind; R2' und R3' haben d'e für R2 bzw. R3 definierte Bedeutung, unter der Voraussetzung, daß, wenn R2 und R3 Wasserstoff sind, R2' und R3' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring der Formel III bilden
worin folgendes darstellt:
Ria» Ri4# R15, R16, Ri7. R18/ Ria und R2o sind jeweils unabhängig voneinander eine Ci-8-Alkyl-, Aryl- oder Cva-Aikyl-Ce-^-arylgruppe, und R17, R18, R19 und R2o sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff; mit einem !min der Formel IV
R4 1
,U=C IV
Rl' H
worin R1' die für R1 definierte Bedeutung hat, unter der Voraussetzung, daß, wenn R1 Wasserstoff ist, R1'
Si R.„ ist, worin R9, R1Ound R11 dieobandefinierteBedeutung
haben, wobei diese Gruppe nach der Umsetzung der Verbindungen I! und IV einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterzogen wird,
oder R1' ist
oder R1' ist
^ R21
C R77 wobei diese Gruppe einer zusätzlichen Umsetzung mit einer Lösung
R23
eines Alkalimetalls in einem Gemisch aus Ammoniak und einem Lösungsmittel unterzogen wird, und R4' hat die für R4 definierte Bedeutung, unter der Voraussetzung, daß, wenn R4 H ist, dann ist R4'H
C=O C=N-R27
wobei diese Gruppe nach der Umsetzung der Verbindungen Il und IV einer Säurehydrolyse unterzogen wird,
oder R4' ist (1,2,0-lsopropyliden)ethyl, wobei diese Gruppe nach der Umsetzung der Verbindungen Il und IV einer Oxydation unterzogen wird;
und unter der zusätzlichen Voraussetzung, daß, wenn R2 und R3 beide Wasserstoff sind, das Verfahren den zusätzlichen Schritt einer Umwandlung des Rings der Formel III in NH2 durch sauer oder alkalisch katalysierte Hydrolyse umfaßt.
2. „One-pot"-Verfahren zur Herstellung eines ß-Lactams der Formel I nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Umsetzung eines Glycinesters der Formel V
worin R2', R3' und R12' die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, mit einem Imin der Formel IV gemäß der Definition in Anspruch 1 in Gegenwart einer Alkalimetallbase und einer Metallverbindung der Formel MW(X)a(Y)b(Z)c, worin M, W, X, Y, Z, a, b und c die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.
3. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß W aus der aus Halogenid, Thiolat und substituiertem Sulfonat bestehenen Gruppe ausgewählt wird.
4. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß X, Y und Z jeweils unabhängig voneinander eine anionische Gruppe sind, die unter Halogenid, Alkoxid, Thiolat und substituiertem Sulfonat ausgewählt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß die substituierte Sulfonatgruppe eine Triflatgruppe ist.
6. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I R2 und R3 beide gleich sind und ausgewählt werden unter einer Ethyl- und einer 2.2,5,5-Tettamethyl-1-aza-2,5-disilacyclopentylgruppe;
R1 Wasserstoff oder eine t-Butylgruppe ist, und
R4 eine t-Butylimino-, 2-Pyridyl-, 2-Thienyl- oder 2-Furylgruppe ist.
7. Chirale trans-ß-Lactamverbindung der Formel I a und I b
R2
>H
ir
•Ν
la
und chirale cis-ß-Lactame der Formel I c und I d
und chirale cis-ß-Lactame der Formel I c und I d
Ib
Λ.
R3 t
Ic
-N
R3 β
•N
Ri
dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbamatgruppe
bilden, unter der Voraussetzung, daß entweder R1 oder R4 eine chirale Gruppe umfaßt, oder R1
Wasserstoff ist oder R4 O ist.
bilden, unter der Voraussetzung, daß entweder R1 oder R4 eine chirale Gruppe umfaßt, oder R1
Wasserstoff ist oder R4 O ist.
C-H
8. Verbindung der Formeln la oder Ib, I coder Id nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 2,2,5,5-Tetramethyl-1-aza-2,5-disilacyclopentylgruppe, eine Carbamatgruppe bilden, oder R2 und R3 Wasserstoff sind; R1 eine a-(R)Methylbenzyl- oder 1-p-Methoxyphenylgruppeoder Wasserstoff ist; und
R4 eine a-(R)Methylbenzylimino-oder 2-Pyridyl-, (1,2,0-lsopropyliden)ethyl-oder Alkylgruppe ist.
R4 eine a-(R)Methylbenzylimino-oder 2-Pyridyl-, (1,2,0-lsopropyliden)ethyl-oder Alkylgruppe ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die trans-ß-Lactamverbindung die Formel la oder Ib gemäß der Definition in Anspruch 7 aufweist, unter den Voraussetzungen, daß, wenn R2 und R3 Wasserstoff sind, R2' und R3' auch eine Carbamatgruppe bilden können, und daß das Verfahren dann den zusätzlichen Schritt einer Umwandlung der
Carbamatgruppe in NH2 durch basischkatalysierte Hydrolyse umfaßt, und R4 auch als folgendes definiert wird:
Carbamatgruppe in NH2 durch basischkatalysierte Hydrolyse umfaßt, und R4 auch als folgendes definiert wird:
C^-Alkyl, C1^-AIkOXy, C^^-Aryl, C^a-Aryloxy-, C^-Alkyl-C^e-aryl, C^-Alkoxy-C^a-aryl,
Hydroxy, Sulfonyl, C2.8-Alkenyl, C2_8-Alkynyl, die jeweils wahlweise substituiert sind;
oder-C-0R5 ist, worin R5 eine C^-Alkyl-, C6_18-Aryl- oder C^e-Alkyl-Ce-ie-arylgruppe ist, die jeweils
Hydroxy, Sulfonyl, C2.8-Alkenyl, C2_8-Alkynyl, die jeweils wahlweise substituiert sind;
oder-C-0R5 ist, worin R5 eine C^-Alkyl-, C6_18-Aryl- oder C^e-Alkyl-Ce-ie-arylgruppe ist, die jeweils
wahlweise substituiert sind;
und daß das Imin der Formel IV chiral ist in einem geeigneten, im allgemeinen (schwach) polaren Lösungsmittel.
10. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die cis-ß-Lactamverbindung die Formel Ic oder Id gemäß der Definition in Anspruch 7 aufweist, unter den Voraussetzungen, daß, wenn R2 und R3 Wasserstoff sind, R2' und R3' auch eine
Carbamatgruppe bilden können, und daß das Verfahren dann den zusätzlichen Schritt einer
Carbamatgruppe bilden können, und daß das Verfahren dann den zusätzlichen Schritt einer
Umwandlung der Carbamatgruppe in NH2 durch basisch katalysierte Hydrolyse umfaßt, und R4 auch als folgendes definiert wird:
Ci-8-Alkyl, C1-S-AIkOXy, C^a-Aryl, C^e-Aryloxy, C^-Alkyl-C&^e-aryl, d-e-Alkoxy-C^e-aryl, Hydroxy, Sulfonyl, C2_8-Alkenyl, C2_e-Alkynyl, die jeweils wahlweise substituiert sind; oder-C-OR5 ist, worin R5 eine Ci_8-Alkyl-, C^e-Aryl- oder C^a-Alkyl-C^e-arylgruppe ist, die jeweils
11 O
wahlweise substituiert sind;
und daß das Imin der Formel IV chiral ist in einem geeigneten, im allgemeinen polaren Lösungsmittel.
11. Substituierte Aminopropionestermetallverbindung der Formel Vl a, Vl b, Vl c oder Vl d
11. Substituierte Aminopropionestermetallverbindung der Formel Vl a, Vl b, Vl c oder Vl d
D H H H H
muh..1.c C -^R4 Ν|^*"-ς C
yO O R1 \z° O , O R1
Via VIb
R2 H H
O Ό R1 \7 D
/ c
R12
VIc VId
dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 7 definierte Bedeutung haben, und R12, M, X, Y, Z, a, b und c die in Anspruch 1 für Formel Il definierte Bedeutung haben.
12. Verbindung ,nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 beide Ethyl sind, R1 eine t-Butylgruppe ist, R4 eine t-Butyliminogruppe ist, R12 eine Ethylgruppe ist und MW(X)a(Y)b(Z)c ZnCI2 ist.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formeln Vl a und Vl b oder Vl c und Vl d nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel Il gemäß der Definition in Anspruch 1 in einem apolaren Lösungsmittel mit einem chiralen Imin der Formel IV gemäß der Definition in Anspruch 9 umgesetzt wird.
14. „One-pot"-Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formeln VIa und VIb bzw. VIc und VId nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß ein Glycinester der Formel V gemäß der Definition in Anspruch 2 mit einem chiralen Imin der Formel IV gemäß der Definition in Anspruch 9 in Gegenwart einer Alkalimetallbase und einer Metallverbindung der Formel MW(X)a(Y)b(Z)c, worin M, W, X, Y, Z, a, b und c die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, in einem apolaren Lösungsmittel umgesetzt wird.
15. Enantioselektives Verfahren zur Herstellung eines chiralen trans-ß-Lactams der Formeln I a und I b nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein geeignetes (schwach) polares Lösungsmittel zu einer chiralen, substituierten Aminoestermetallverbindung der Formel VIa bzw. VIb gemäß der Definition in Anspruch 11 gegeben wird.
16. Enantioselektives Verfahren zur Herstellung eines chiralen cis-ß-Lactams der Formeln I c urvJI d nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein geeignetes (schwach) polares Lösungsmittel zu einer chiralen, substituierten Aminoestermetallverbindung der Formel VIc bzw. VId gemäß der Definition in Anspruch 11 gegeben wird.
17. Eine chirale Gruppe tragendes Aminosäurederivat der Formel VII a oder VII b
O Il C
C-R4 h
IN-
R2
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