DE3780438T2 - N-substituierte cyclische amine, ihre herstellung sowie pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten. - Google Patents

N-substituierte cyclische amine, ihre herstellung sowie pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten.

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DE3780438T2
DE3780438T2 DE8787310332T DE3780438T DE3780438T2 DE 3780438 T2 DE3780438 T2 DE 3780438T2 DE 8787310332 T DE8787310332 T DE 8787310332T DE 3780438 T DE3780438 T DE 3780438T DE 3780438 T2 DE3780438 T2 DE 3780438T2
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft eine Klasse neuer heterocyclischer Verbindungen, die als α&sub2;-Adrenozeptor-Antagonist wirken, ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel und die Verwendung solcher Verbindungen und Mittel in der Medizin.
  • Die Britische Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr. 2021100A und die Europäische patentschrift, Veröffentlichungs-Nummer 0,072,954 offenbaren bestimmte heterocyclische Verbindungen, die gemäß der Beschreibung eine lang dauernde blutdrucksenkende Wirkung haben. Die Europäische Anmeldung mit der Veröffentlichungs-Nummer 0,238,753 offenbart auch heterocyclische Verbindungen, von denen angegeben wird, daß sie inter alia für die Behandlung der Hyperglykämie nützlich sind.
  • Eine neue Klasse heterocyclischer Verbindungen wurde nun entdeckt, welche sich strukturell von den GB 2021100A-, EP 0,072,954- und EP-A-0,238,753-Verbindungen unterscheiden. Die neuen heterocyclischen Verbindungen zeigen überraschenderweise gute α&sub2;-Adrenozeptor-Antagonist-Wirkung und sie sind deshalb von möglichem Nutzen bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der Hyperglykämie und/oder des Glaukoms und/oder bei der Behandlung der Hypertonie und/oder Depression und/oder zur Hemmung der Thrombocyten-Aggregation.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I):
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon bereit, wobei:
  • Z einen Rest einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe darstellt,
  • A¹ eine substituierte oder unsubstituierte Methylengruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Ethylengruppe darstellt,
  • A² eine substituierte oder unsubstituierte Methylengruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Ethylengruppe darstellt,
  • mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste A¹ oder A² eine substituierte Methylengruppe oder eine substituierte Ethylengruppe darstellt,
  • und wobei die möglichen Substituenten von A¹ oder A² bis zu vier Gruppen sind, die aus substituierten oder unsubstituierten C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl-, substituierten oder unsubstituierten C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;- Alkenyl-, substituierten oder unsubstituierten C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkinyl-, substituierten oder unsubstituierten Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkylresten ausgewählt sind,
  • X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NRo darstellt, wobei Ro ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;- Alkanoylrest darstellt, der im C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylteil substituiert oder unsubstituiert ist, p eine ganze Zahl 2 oder 3 darstellt und q eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 12 darstellt,
  • und wobei die möglichen Substituenten für einen beliebigen Arylrest, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyl- oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkinylrest bis zu 5 Gruppen sind, die aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkinyl-, Phenyl-, Halo-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkyl-, Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxy-, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkyloxy-, Amino-, Mono- und Di-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkylamino-, Amino-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkyl-, Mono- und Di-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkylaminoalkyl-, Nitro-, Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkyl-, c&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylcarbonylresten oder einer SO&sub2;NRSRt-Einheit ausgewählt sind, wobei die Reste Rs und Rt unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest darstellen oder die Reste Rs und Rt zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6- gliedrigen Ring bilden.
  • Geeigneterweise stellt A¹ oder A² eine substituierte oder unsubstituierte Methylengruppe dar.
  • In einer bevorzugten Form der Erfindung stellt A¹ eine substituierte Methylengruppe und A² eine unsubstituierte Methylengruppe dar.
  • Geeignete mögliche Substituenten für einen beliebigen Arylrest schließen bis zu 5 Gruppen ein, die aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkinyl-, Phenyl-, Halo-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkyl-, Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxy-, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkyloxy, Amino-, Mono- und Di-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkylamino-, Amino-c&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkyl-, Mono- und Di-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkylaminoalkyl-, Nitro-, Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;- Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkyl-, c&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxycarbonyl- C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylcarbonylresten oder einer SO&sub2;NRSRt- Einheit ausgewählt sind, wobei die Reste Rs und Rt unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest darstellen oder die Reste Rs und Rt zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden.
  • Geeignete mögliche Substituenten für einen beliebigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest schließen diejenigen ein, die vorstehend in bezug auf den Arylrest erwähnt sind.
  • Selbstverständlich umfassen die vorstehend erwähnten Substituenten für Arylreste und Aryleinheiten Substituenten für diejenigen Arylreste, bei welchen Z einen Rest darstellt, Arylrestsubstituenten von A¹ oder A² und Aryleinheiten, die Aralkylsubstituenten von A¹ oder A² bilden, durch Ro dargestellte Arylreste und durch Ro dargestellte Aryleinheiten, die einen Teil anderer Reste ausmachen.
  • Selbstverständlich umfassen die vorstehend erwähnten Substituenten für Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylsubstituenten für A¹ oder A², Substituenten für die durch Ro dargestellten Alkylreste und Substituenten für die durch Ro dargestellten Alkyleinheiten, die einen Teil anderer Reste ausmachen.
  • Ein bevorzugter Substituent für Z ist ein Halogenatom, besonders ein Fluor- oder Chloratom.
  • Geeignete Substituenten für A¹ oder A² schließen bis zu vier Gruppen ein, die aus substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, substituierten oder unsubstituierten Alkenyl-, substituierten oder unsubstituierten Alkinyl-, substituierten oder unsubstituierten Phenyl- oder Phenylalkylresten ausgewählt sind.
  • Bevorzugte Substituenten für A¹ oder A² schließen Alkyl-, substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Benzylreste ein.
  • Ein bevorzugter Substituent für A¹ oder A² ist ein Alkyl-, besonders C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- und insbesondere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, wie eine Methyl-, Ethyl- oder iso-Propylgruppe.
  • Ein bevorzugter Substituent für A¹ oder A² ist eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, geeigneterweise mit einem Halogenatom, besonders einem Fluor- oder einem Chloratom, einem Alkylrest, besonders einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest und insbesondere einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, wie einer Methylgruppe, einem Alkoxyrest, besonders einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest und insbesondere einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, wie einer Methoxygruppe, substituiert.
  • Ein bevorzugter Substituent für A¹ oder A² ist eine Benzylgruppe.
  • Geeigneterweise stellt X einen Rest NRo dar.
  • Geeigneterweise stellt Ro ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkanoylrest dar. Vorzugsweise stellt Ro ein Wasserstoffatom dar.
  • Geeigneterweise stellt q ein ganze Zahl im Bereich von 1 bis 6 dar.
  • In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine ganz in den Bereich der Formel (I) fallende Verbindung der Formel (II):
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon bereit, wobei:
  • Z, X, p und q wie in bezug auf Formel (I) definiert sind, die Reste R und R¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl-, substituierten oder unsubstituierten C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyl-, substituierten oder unsubstituierten C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkinyl-, substituierten oder unsubstituierten Phenyl- oder Benzylrest darstellen, der in der Phenyleinheit substituiert oder unsubstituiert ist, vorausgesetzt, daß nur einer der Reste R und R¹ ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Geeigneterweise stellt jeder der Reste R und R¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl-, substituierten oder unsubstituierten Phenyl- oder Benzylrest dar, vorausgesetzt, daß nur einer der Reste R und R¹ ein Wasserstoffatom ist.
  • Vorteilhafterweise stellen die Reste R und R¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder eine Benzylgruppe dar, vorausgesetzt, daß nur einer der Reste R und R¹ ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Vorzugsweise stellt R¹ ein Wasserstoffatom dar.
  • Wenn R oder R¹ einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest darstellt, ist es vorzugsweise ein unsubstituierter C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest, insbesondere ein unsubstituierter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, wie eine Methyl-, Ethyloder Propylgruppe.
  • Vorteilhafterweise stellt R einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl-, insbesondere einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, und ganz besonders einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, wie eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, dar und R¹ stellt ein Wasserstoffatom dar. Ein Beispiel einer Propylgruppe ist eine iso-Propylgruppe.
  • Vorteilhafterweise stellt R eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe und R¹ ein Wasserstoffatom dar.
  • Vorteilhafterweise stellt R eine Benzylgruppe und R¹ ein Wasserstoffatom dar.
  • Somit stellt R insbesondere einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder eine Benzylgruppe dar und R¹ stellt ein Wasserstoffatom dar.
  • Geeignete Substituenten für R und R¹ schließen Halogenatome, Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Mono- und Dialkylaminocarbonylreste oder eine Gruppe SO&sub2;NHRs ein, wobei Rs einen Alkylrest darstellt.
  • Vorzugsweise stellen R oder R¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, insbesondere eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, eine Phenylgruppe, einen Halophenylrest, insbesondere eine Chlorphenyl- oder Fluorphenylgruppe, einen Alkylphenyl-, insbesondere einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylphenylrest, wie eine Methylphenylgruppe, einen Alkoxyphenyl-, insbesondere einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyphenylrest, wie eine Methoxyphenylgruppe, oder eine Benzylgruppe dar, vorausgesetzt, daß nur einer der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Somit stellt R insbesondere einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, insbesondere eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, eine Phenylgruppe, einen Halophenylrest, insbesondere eine Chlorphenyl- oder Fluorphenylgruppe, einen Alkylphenylrest, insbesondere einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylphenylrest, wie eine Methylphenylgruppe, einen Alkoxyphenylrest, insbesondere einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyphenylrest, wie eine Methoxyphenylgruppe, oder eine Benzylgruppe dar und R¹ stellt ein Wasserstoffatom dar.
  • Am meisten bevorzugt stellen die Reste R oder R¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Phenylgruppe, einen Monochlorphenylrest, insbesondere eine 3- oder 4-Chlorphenylgruppe, einen Monofluorphenylrest, insbesondere eine 4-Fluorphenylgruppe, einen Monoalkylphenyl-, insbesondere Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylphenylrest, wie eine 4-Methylphenylgruppe, einen Monoalkoxyphenyl-, insbesondere Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyphenylrest, wie eine 4-Methoxyphenylgruppe, oder eine Benzylgruppe dar.
  • Somit stellt R insbesondere ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Phenylgruppe, einen Monochlorphenylrest, insbesondere eine 3- oder 4-Chlorphenylgruppe, einen Monofluorphenylrest, insbesondere eine 4-Fluorphenylgruppe, einen Monoalkylphenyl-, insbesondere einen Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylphenylrest, wie eine 4-Methylphenylgruppe, einen Monoalkoxyphenyl-, insbesondere einen Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyphenylrest, wie eine 4-Methoxyphenylgruppe, oder eine Benzylgruppe dar und R¹ stellt ein Wasserstoffatom dar.
  • In einem besonders günstigen Aspekt stellt R eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl-, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe dar und R¹ stellt ein Wasserstoffatom dar.
  • In einem besonders bevorzugten Aspekt stellt R eine Phenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-Methoxyphenyl- oder Benzylgruppe dar und R¹ stellt ein Wasserstoffatom dar.
  • In dem am meisten bevorzugten Aspekt stellt R eine Methyloder Ethylgruppe dar und R¹ stellt ein Wasserstoffatom dar.
  • Vorzugsweise stellt X eine NH-Gruppe dar.
  • Vorzugsweise stellt p die ganze Zahl 2 dar.
  • Vorzugsweise stellt q die ganze Zahl 1 dar.
  • Die vorliegende Erfindung stellt besonders eine Gruppe von in den Bereich der Formel (I) fallenden Verbindungen der Formel (III):
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon bereit, wobei R, R¹, X, p und q die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und die Reste R² und R³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl-, Amino-, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkylamino-, Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxy-, Carboxyrest oder ein Halogenatom darstellen.
  • Geeigneterweise stellen R² oder R³ unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom dar.
  • Geeigneterweise stellt R² ein Halogen-, insbesondere ein Fluor- oder Chloratom dar.
  • Geeigneterweise stellt R³ ein Wasserstoffatom dar.
  • Vorzugsweise stellt R² ein Halogen-, insbesondere ein Fluoroder Chloratom dar und R³ stellt ein Wasserstoffatom dar.
  • In einem weiteren bevorzugten Aspekt stellen beide Reste R² und R³ ein Wasserstoffatom dar.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in einer oder mehreren stereoisomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle solchen isomeren Formen, ob frei von anderen Isomeren oder gemischt mit irgendeinem anderen Isomer in irgendeinem Verhältnis, und somit sind racemische Gemische von Enantiomeren eingeschlossen.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindung der Formel (I) schließen säureadditionssalze, Salze von Carboxygruppen und Salze von Hydroxygruppen, insbesondere Säureadditionssalze ein.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindung (I) schließen pharmazeutisch verträgliche anorganische Salze, wie das Sulfat, Nitrat, Phosphat, Borat, Hydrochlorid und Hydrobromid, und pharmazeutisch verträgliche organische Säureadditionssalze, wie Acetat, Tartrat, Maleat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, Methansulfonat, α-Ketoglutarat, α-Glycerophosphat und Glucose-1-Phosphat ein. Vorzugsweise ist das Säureadditionssalz ein Hemisuccinat, Hydrochlorid, α-Ketoglutarat, α-Glycerophosphat oder Glucose-1- Phosphat, insbesondere das Hydrochlorid, einschließlich des Dihydrochlorids.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze von Carboxygruppen schließen Metallsalze, zum Beispiel Aluminiumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- oder Magnesiumsalze, und Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze, zum Beispiel diejenigen mit niederen Alkylaminen, wie Triethylamin, niederen Hydroxyalkylaminen, wie 2-Hydroxyethylamin, Bis(2-Hydroxyethyl)amin oder Tri(2-Hydroxyethyl)amin, Cycloalkylaminen, wie Bicyclohexylamin, oder mit Procain, Dibenzylpiperidin, N-Benzyl-β- phenethylamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bisdehydroabietylamin, Glucamin, N-Methylglucamin oder Basen vom Pyridintyp, wie Pyridin, Collidin oder Chinolin, ein.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze von Hydroxylgruppen schließen Metallsalze, insbesondere Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze ein.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Ester der Verbindungen der Formel (I) schließen Ester der Carboxygruppen und Hydroxygruppen ein.
  • Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Ester sind in vivo hydrolysierbare Ester der Carboxygruppen und Hydroxygruppen.
  • Beispiele geeigneter in vivo hydrolysierbarer Ester der Carboxylgruppen schließen diejenigen ein, welche im menschlichen Körper schnell unter Freisetzung der Stammsäure oder ihres Salzes zerfallen. Geeignete Estergruppen dieses Typs schließen diejenigen der Teilformel (i), (ii) und (iii) ein:
  • wobei
  • Ra ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Phenylgruppe ist,
  • Rb ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder eine Phenylgruppe ist oder
  • Ra und Rb zusammen eine 1,2-Phenylengruppe bilden, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituiert ist,
  • Rc einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenrest darstellt, der gegebenenfalls mit einer Methyl- oder Ethylgruppe substituiert ist,
  • Rd und Re unabhängig voneinander einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen,
  • Rf einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt.
  • Beispiele geeigneter in vivo hydrolysierbarer Estergruppen schließen zum Beispiel Acyloxyalkylreste, wie eine Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, α-Acetoxyethyl- und α-pivaloyloxyethylgruppe, Alkoxycarbonyloxyalkylreste, wie eine Ethoxycarbonyloxymethyl- und α-Ethoxycarbonyloxyethylgruppe, Dialkylaminoalkyl-, insbesondere niedere Dialkylaminoalkylreste, wie eine Dimethylaminomethyl-, Dimethylaminoethyl-, Diethylaminomethyl- oder Diethylaminoethylgruppe, und Lactongruppen, wie eine Phthalidyl- und Dimethoxyphthalidylgruppe, ein.
  • Geeignete in vivo hydrolysierbare Ester der Hydroxylgruppen schließen diejenigen ein, die durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonsäuren bereitgestellt werden.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Amide schließen Amide der Formel -CONRsRt ein, in der die Reste Rs und Rt unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen oder Rs und Rt zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring darstellen.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Solvate schließen Hydrate ein.
  • Wenn hier der Begriff "Halogen" verwendet wird, bezieht er sich auf Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor.
  • Wenn hier der Begriff "in vivo hydrolysierbarer Ester" verwendet wird, betrifft er einen pharmazeutisch verträglichen Ester, welcher ohne weiteres im menschlichen oder nichtmenschlichen Tierkörper zerfällt, sodaß zum Beispiel in bezug auf einen in vivo hydrolysierbaren Ester einer Carboxygruppe die freie Carboxygruppe oder ein Salz davon oder zum Beispiel in bezug auf einen in vivo hydrolysierbaren Ester einer Hydroxygruppe die freie Hydroxygruppe oder ein Salz davon freigesetzt werden.
  • Wenn hier der Begriff "Alkyl", "Alkenyl", "Alkinyl" oder "Alkoxy" verwendet wird, betrifft er Reste, die gerade oder verzweigte Ketten mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen haben.
  • Geeignete Alkylreste sind C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylreste, insbesondere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste, z.B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert-Butylgruppen.
  • Geeignete Alkenylreste sind C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Reste, insbesondere C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenylreste.
  • Geeignete Alkinylreste sind C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkinylreste, insbesondere C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylreste.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Amids davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon bereit, wobei das Verfahren die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (IV) umfaßt:
  • in der Z, A¹, A², p und q die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben , X¹ ein Sauerstoffatom oder eine NH- Gruppe darstellt und Y einen Rest ORg, wobei Rg ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe bedeutet, oder einen Rest NHRh darstellt, wobei Rh ein Wasserstoffatom oder eine Stickstoff-Schutzgruppe darstellt; mit der Maßgabe, daß Y einen Rest ORg bedeutet, wenn X¹ ein Sauerstoffatom ist, und daß Y einen Rest NHRh bedeutet, wenn X¹ eine NH-Gruppe ist;
  • und nachfolgend, falls erforderlich, die Ausführung eines oder mehrerer der folgenden wahlweisen Schritte:
  • (i) Entfernung aller Schutzgruppen;
  • (ii) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I);
  • (iii) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon.
  • Vorzugsweise stellt Rh ein Wasserstoffatom dar.
  • Eine Verbindung der Formel (IV) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V):
  • in der Z, A¹, A² und q die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben und X² einen CN- oder CO&sub2;R&sup4;-Rest darstellt, wobei R&sup4; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, mit einer Verbindung der Formel (VI) hergestellt werden:
  • H&sub2;N - (CH&sub2;)p - Y (VI)
  • wobei p die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung hat und Y einen Rest ORg darstellt, wenn X² ein CO&sub2;R&sup4;-Rest ist, und Y einen Rest NRh darstellt, wenn X² eine CN-Gruppe ist.
  • Vorzugsweise stellt Y einen Rest NRh dar, der die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und X² stellt eine CN-Gruppe dar.
  • Eine Verbindung der Formel (V) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII):
  • in der Z, A¹ und A² die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben und Rx eine abspaltbare Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (VIII):
  • H&sub2;N - (CH&sub2;)q - X² (VIII)
  • oder einem Säureadditionssalz davon, vorzugsweise einem Hydrochlorid, hergestellt werden, wobei q und X² die in bezug auf Formel (V) angegebene Bedeutung haben.
  • Geeigneterweise stellt Rx ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, insbesondere ein Bromatom, dar.
  • Die Verbindungen der Formeln (VI) und (VIII) sind entweder bekannte, im Handel erhältliche Verbindungen oder können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die analog zu denjenigen sind, die zur Herstellung solcher Verbindungen verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die analog zu denjenigen sind, die zur Herstellung bekannter Verbindungen verwendet werden: zum Beispiel unter Verwendung der Verfahren, die in Helv. Chim. Acta, 1977, 60, 2872, J. Chem. Soc., Perkin I, 1972, 2732 und Bull. Soc. Chim. France, 1953, 321 offenbart sind.
  • Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel (IV) kann unter beliebigen geeigneten Bedingungen, unter Verwendung eines beliebigen geeigneten Lösungsmittelsystems und Temperaturbereichs, aber normalerweise bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.
  • Vorteilhafterweise wird für Verbindungen der Formel (I), in denen X ein Sauerstoffatom darstellt, die Cyclisierung der Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Phosphorylchlorid, ausgeführt. Günstigerweise wird die Umsetzung in Toluol oder einem beliebigen anderen geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels, ausgeführt.
  • Geeigneterweise werden für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in denen X einen Rest NRo darstellt, die Verbindungen der Formel (IV) aus der Umsetzung zwischen den geeigneten Verbindungen der Formel (V) und (VI) nicht isoliert, sondern werden in situ in Verbindungen der Formel (I) umgewandelt.
  • Vorteilhafterweise werden für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in denen X einen Rest NRo darstellt, die geeigneten Verbindungen der Formel (V) und Formel (VI) zusammen bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel im Bereich von 80ºC bis 130ºC, vorzugsweise 110ºC, in einem beliebigen geeigneten Lösungsmittel umgesetzt; die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung der geeigneten Verbindung der Formel (VI) als Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge Schwefelkohlenstoff ausgeführt; vorzugsweise wird die Umsetzung unter einer Stickstoff-Atmosphäre ausgeführt. Es ist selbstverständlich, daß die anfänglich erzeugte Verbindung der Formel (IV) unter den vorstehend erwähnten Bedingungen einer Cyclisierung unterzogen wird, wobei die Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung in einem alternativen Aspekt ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, in der X einen Rest NRo darstellt, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der vorstehend definierten Formel (V), vorausgesetzt, daß X² eine CN-Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der vorstehend definierten Formel (VI), vorausgesetzt, daß Y einen Rest NRo darstellt, umfaßt; und nachfolgend, falls erforderlich, die Ausführung eines oder mehrerer der folgenden wahlweisen Schritte:
  • (i) Entfernung aller Schutzgruppen;
  • (ii) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I);
  • (iii) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon.
  • Die Umsetzung zwischen Verbindungen der Formel (VII) und (VIII) wird günstigerweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 60ºC ausgeführt; die Umsetzung wird fortgesetzt, bis herkömmliche Überwachungsmethoden anzeigen, daß die Umsetzung genügend vollständig ist.
  • Geeignete Hydroxyl- und Stickstoff-Schutzgruppen sind diejenigen, die herkömmlicherweise auf dem Fachgebiet verwendet werden; zum Beispiel ist eine Benzylgruppe eine geeignete Hydroxyl-Schutzgruppe.
  • Eine bevorzugte Stickstoff-Schutzgruppe Rh ist eine Einheit Ro mit der in bezug auf Formel (I) angegebenen Bedeutung, aber nicht einschließlich eines Wasserstoffatoms.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann in eine weitere Verbindung der Formel (I) unter Verwendung eines beliebigen geeigneten herkömmlichen Verfahrens umgewandelt werden, zum Beispiel können Verbindungen, bei denen Ro ein Wasserstoffatom bedeutet, durch herkömmliche Alkylierungs-, Arylierungs-, Alkanoylierungs- oder Aralkylierungsverfahren in eine Verbindung umgewandelt werden, bei der Ro etwas anderes als ein Wasserstoffatom bedeutet. Ähnlich können Verbindungen der Formel (I), bei denen Ro etwas anderes als ein Wasserstoffatom bedeutet, durch herkömmliche Entalkylierungs-, Entarylierungs-, Entalkanoylierungs- oder Entarylalkylierungsverfahren in Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden, bei denen Ro ein Wasserstoffatom bedeutet.
  • Salze, Ester, Amide und Solvate der Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung eines beliebigen geeigneten herkömmlichen Verfahrens hergestellt werden, das mit der Beschaffenheit des Salzes, Esters, Amids oder Solvats und der Verbindung der Formel (I) vereinbar ist.
  • Ein beliebiges einzelnes Isomeres einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon kann unter Verwendung eines beliebigen geeigneten bekannten Verfahrens hergestellt werden. Zum Beispiel kann ein beliebiges Enantiomerengemisch unter Verwendung einer optisch aktiven Säure als Trennmittel in einzelne Stereoisomere getrennt werden. Geeignete optisch aktive Säuren, welche als Trennmittel verwendet werden können, sind in "Topics in Stereochemistry", Volume 6, Wiley Interscience, 1971, Hrsg. N.L. Allinger und W.L. Eliel beschrieben. Wenn geeignet, können die Verbindungen der Formel (I) zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Essigester oder einem Gemisch davon, in Diastereoisomerenpaare von Enantiomeren getrennt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform kann ein beliebiges erforderliches Enantiomeres einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon durch herkömmliche stereospezifische Synthese unter Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien bekannter Konfiguration erhalten werden.
  • Die absolute Stereochemie einer beliebigen Verbindung der Formel (I) oder eines Substrates davon kann durch herkömmliche Verfahren, wie Röntgenkristallographie, bestimmt werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon zur Verwendung als wirksamen therapeutischen Stoff bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der Hyperglykämie bereit.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe des Glaukoms und/oder der Behandlung von Depression und/oder zur Hemmung der Thrombocyten-Aggregation bereit.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung der Hypertonie bereit.
  • Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon kann per se oder vorzugsweise als ein auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassendes Arzneimittel verabreicht werden.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung auch ein Arzneimittel bereit, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfaßt.
  • Wenn hier der Begriff "pharmazeutisch verträglich" verwendet wird, umfaßt er Verbindungen, Mittel und Bestandteile sowohl für human- als auch für tiermedizinische Verwendung: zum Beispiel umfaßt der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" ein tiermedizinisch verträgliches Salz.
  • Das Mittel kann, wenn erwünscht, in Form einer Packung vorliegen, die von geschriebenen oder gedruckten Verwendungsvorschriften begleitet wird.
  • Normalerweise wird das Arzneimittel der vorliegenden Erfindung für orale Verabreichung zubereitet, obwohl auch Mittel für eine Verabreichung auf anderen Wegen, wie durch Injektion, percutane Absorption und insbesondere für die Behandlung und/oder Prophylaxe des Glaukoms örtliche Anwendung am Auge, betrachtet werden.
  • Besonders geeignete Mittel für orale Verabreichung sind Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln. Andere feste Einheitsdosierungsformen, wie in Beuteln angebotene Pulver, können auch verwendet werden.
  • In Übereinstimmung mit der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis kann der Träger ein verdünnendes Mittel, Füllmittel, Auflockerungsmittel, Netzmittel, Schmiermittel, einen Farbstoff, einen Geschmacksstoff oder anderes herkömmliches Hilfsmittel umfassen.
  • Typische Träger schließen zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Stärke, Natriumstärkeglykolat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylpolypyrrolidon, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat oder Saccharose ein.
  • Meist wird das Mittel geeigneterweise in Einheitsdosisform formuliert. Eine solche Einheitsdosis enthält normalerweise eine Menge des wirksamen Bestandteils im Bereich von 0.1 bis 1000 mg, gebräuchlicher sind 0.1 bis 500 mg und ganz besonders 0.1 bis 250 mg.
  • Wie vorstehend in bezug auf die Behandlung und/oder Prophylaxe des Glaukoms gezeigt wurde, kann eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon auch als eine örtliche Formulierung in Verbindung mit herkömmlichen örtlichen Arzneimittelträgern verabreicht werden. Solche Formulierungen werden natürlich geeigneterweise für die Verabreichung am Auge zubereitet.
  • Die örtlichen Formulierungen der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel als Augensalben, -cremes oder -lotionen oder Augentropfen oder andere herkömmliche, zur Verabreichung am Auge geeignete Formulierungen vorgelegt werden und können geeignete herkömmliche Zusätze, wie Konservierungsmittel, Lösungsmittel zur Unterstützung des Arzneimitteleindringens und Weichmacher, in Salben und Cremes enthalten. Die Formulierungen können auch verträgliche herkömmliche Träger, wie Augensalbe, -creme oder -lotion und zur Verabreichung am Auge geeignete Lösungsmittel enthalten. Solche Träger können etwa 20% bis zu etwa 99.5% der Formulierung darstellen.
  • Geeignete Augensalben, -cremes oder -lotionen, Augentropfen oder andere herkömmliche zur Verabreichung am Auge geeignete Formulierungen sind auf dem Fachgebiet gut bekannte, herkömmliche Formulierungen, wie zum Beispiel in Standardlehrbüchern der Pharmazie und Kosmetik, wie Harry's Cosmeticology veröffentlicht von Leonard Hill Books, Remingtons's Pharmaceutical Sciences und im Britischen und US-Pharmakopoe beschrieben sind.
  • Geeigneterweise wird die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon etwa 0.5 bis 20 Gew.-% der Formulierung, vorteilhafterweise etwa 1 bis 10%, zum Beispiel 2 bis 5%, umfassen.
  • Günstigerweise kann der Wirkstoff als ein vorstehend definiertes Arzneimittel verabreicht werden und dies bildet einen besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Bei der Behandlung und/oder Prophylaxe hyperglycämischer Menschen oder der Behandlung hypertensiver Menschen kann die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon in Dosen genommen werden, wie diejenigen, die vorstehend beschrieben sind, ein bis sechs Mal pro Tag in einer solchen Weise, daß die gesamte tägliche Dosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen im allgemeinen im Bereich von 0.1 bis 6000 mg liegt, gebräuchlicher sind etwa 1 bis 1500 mg.
  • Bei der Behandlung und/oder Prophylaxe hyperglycämischer nicht-menschlicher Säugetiere, besonders von Hunden, kann der Wirkstoff durch das Maul verabreicht werden, normalerweise einmal oder zweimal pro Tag und in einer Menge im Bereich von etwa 0.025 mg/kg bis 25 mg/kg, zum Beispiel 0.1 mg/kg bis 20 mg/kg.
  • Bei der Behandlung und/oder Prophylaxe des Glaukoms (über nicht-örtliche Therapie) und der Behandlung von Depression und Hemmung der Thrombocyten-Aggregation bei menschlichen oder nicht-menschlichen Säugetieren, sind die Dosierungsvorschriften, wie vorstehend für die Behandlung und/oder Prophylaxe hyperglycämischer menschlicher oder nicht-menschlicher Säugetiere gezeigt wurde.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Amids davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und/oder Prophylaxe der Hyperglykämie und/oder die Behandlung der Hypertonie bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Amids davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und/oder Prophylaxe des Glaukoms und/oder der Behandlung von Depression und/oder für die Hemmung der Thrombocyten-Aggregation bereit.
  • Es sind keine toxikologischen Wirkungen angezeigt, wenn eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon in irgendeinem der vorstehend erwähnten Dosierungsbereiche verabreicht wird.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, aber begrenzen sie in keiner Weise.
  • Eine Zusammenfassung der Beispiele der Erfindung ist nachstehend gezeigt
    • Beispiel 1 2-[2H-(1-Methyl-1,3-dihydroisoindol)methyl]-4,5-dihydroimidazol
  • Ein Gemisch von 3,44 g (20 mM) 2H-(1-Methyl-1,3-dihydroisoindol)-2-acetonitril, 1,22 g (20 mM) 1,2-Diaminoethan und einer katalytischen Menge Schwefelkohlenstoff wurde 6 Stunden bei 110ºC unter Stickstoff erhitzt. Das Gemisch wurde zum Abkühlen und Festwerden stehengelassen; 50 ml Wasser wurden zu der erhaltenen kristallinen Masse hinzugefügt und Filtration ergab einen gelben Feststoff. Umkristallisieren aus Essigsäureethylester lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff vom Schmp. 121-125ºC (Zers.).
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,3-7,1 (4H, m), 5,2-4,8 (1H, breites m, mit D&sub2;O austauschbar), 4,21 (1H, dd) 3,91 (1H, q), 3,8-3,5 (6H, m), 3,40 (1H, d), 1,41 (3H, d).
  • IR (KBr): 1612 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 2 2-[2H-(1-Ethyl-1,3-dihydroisoindol-methyl]-4,5-dihydroimidazoldihydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel 1 aus 3,72 g (20 mM) 2H-(1-Ethyl-1,3-dihydroisoindol)-2-acetonitril und 1,22 g (20 mM) 1,2-Diaminoethan hergestellt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Ethanol aufgelöst und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Die Titelverbindung vom Schmp. 182-184ºC kristallisierte beim Abkühlen aus der Lösung aus.
    • ¹H-NMR δ (DMSO):
  • 11,0-10,5 (3H, breites s, mit D&sub2;O austauschbar), 7,5-7,2 (4H, m), 4,7-4,6 (1H, m), 4,4-4,1 (2H, m), 4,0-3,7 (6H, m), 2,2- 1,7 (2H, m), 0,94 (3H, t).
    • Beispiel 3 2-[2H-(5-Chlor-1-methyl-1,3-dihydroisoindol)methyl]-4,5-dihydroimidazoldihydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel 1 aus 3,50 g (20 mM) 2H-(5-Chlor-1-methyl-1,3-dihydroisoindol)-2- acetonitril und 1,22 g (20 mM) 1,2-Diaminoethan hergestellt, wobei die Titelverbindung vom Schmp. 152-3ºC (Isopropanol/Essigsäureethylester) erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (DMSO):
  • 10,7-10,4 (3H, breites s, mit D&sub2;O austauschbar), 7,5-7,2 (3H, m), 4,5-4,0 (5H, m), 3,88 (4H, s), 1,52 (3H, d).
    • Beispiel 4 2-[2H-(6-Chlor-1-methyl-1,3-dihydroisoindol)methyl]-4,5-dihydroimidazol
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel 1 aus 2,50 g (12 mM) 2H-(6-Chlor-1,3-dihydroisoindol)-2- acetonitril und 1,1 g (18 mM) 1,2-Diaminoethan hergestellt, wobei die Titelverbindung vom Schmp. 158-160ºC (Essigsäureethylester) erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,3-7,0 (3H, m), 5,0-4,5 (1H, breites s, mit D&sub2;O austauschbar), 4,24 (1H, d), 3,95 (1H, q), 3,7-3,5 (6H, m), 3,41 (1H, d), 1,39 (3H, d).
    • Beispiel 5 2-[2H-(5-Fluor-1-methyl-1,3-dihydroisoindol-methyl]-4,5-dihydroimidazol
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel 1 aus 2,11 g (11 mM) 2H-(5-Fluor-1-methyl-1,3-dihydroisoindol)-2- acetonitril und 1,1 g (18 mM) 1,2-Diaminoethan hergestellt, wobei die Titelverbindung vom Schmp. 120-122ºC (Essigsäureethylester) erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,3-7,0 (1H, m), 6,9-6,8 (2H, m), 5,0-4,5 (1H, breites s, mit D&sub2;O austauschbar), 4,17 (1H, d), 3,78 (1H, q), 3,7-3,5 (6H, m), 3,40 (1H, d), 1,39 (3H, d).
    • Beispiel 6 2-[2H-(1-(4-Chlorphenyl)-1,3-dihydroisoindol)methy]-4,5- dihydroimidazol
  • Die Titelverbindung vom Schinp. 167-9ºC (Essigsäureethylester) wurde aus 10,5 g (38 mM) 2H-(1-(4-Chlorphenyl)-1,3-dihydroisoindol)-2-acetonitril und 2,43 g (40 mM) 1,2-Diaminoethan durch ein zu dem in Beispiel 1 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt.
    • ¹H-NMR δ (DMSO):
  • 6,67-7,6 (8H, m), 5,0 (1H, brs), 4,4 (1H, dd), 3,9 (1H, dd) und 3,35 (6H, brs).
    • Beispiel 7 2-[2H-(1-(3-Chlorphenyl)-1,3-dihydroisoindol)methyl]-4,5- dihydroimidazol
  • Die Titelverbindung vom Schmp. 159-160ºC (Essigsäureethylester) wurde aus 14,7 g (54 mM) 2H-(1-(3-Chlorphenyl)-1,3-dihydroisoindol)-2-acetonitril und 3,4 g (57 mM) 1,2-Diaminoethan durch ein zu dem in Beispiel 1 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 6,65-7,45 (8H, m), 4,8 (1H, brs), 4,55 (1H, brs, mit D&sub2;O austauschbar), 4,4 (1H, dd), 3,85 (1H, dd), 3,48 (2H, s) und 3,4 (4H, brs).
    • Beispiel 8 2-[2H-(1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisoindol)methyl]-4,5-dihydroimidazol
  • Die Titelverbindung vom Schmp 168-169ºC (Essigsäureethylester) wurde aus 7,0 g (27 mM) 2H-(1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisoindol)-2-acetonitril und 1,8 g (30 mM) 1,2-Diaminoethan durch ein zu dem in Beispiel 1 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt.
    • ¹H-NMR δ (DMSO):
  • 6,65-7,55 (8H, m), 4,8 (1H, brs), 4,5 (1H, brs, mit D&sub2;O austauschbar), 4,4 (1H, dd), 3,9 (1H, dd), 3,45 (2H, s) und 3,35 (4H, brs).
    • Beispiel 9 2-[2H-(1-Phenyl-1,3-dihydroisoindol)methyl]-4,5-dihydroimidazol
  • Die Titelverbindung vom Schmp. 168-170ºC (Essigsäureethylester) wurde aus 3,5 g (15 mM) 2H-(1-Phenyl-1,3-dihydroisoindol)-2-acetonitril und 0,9 g (15 mM) 1,2-Diaminoethan durch ein zu dem in Beispiel 1 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,4-6,6 (9H, m), 4,75 (1H, brs), 4,35 (1H, dd), 3,82 (1H, dd), 3,5 (2H, s) und 3,4 (4H, brs).
    • Beispiel 10 2-(2H-[1-(1-Methylethyl)-1,3-dihydroisoindol]methyl)-4,5- dihydroimidazoldihydrochloridhemihydrat
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel 1 aus 1,0 g (5 mM) 2H-[1-(1-Methylethyl)-1,3-dihydroisoindol]-2- acetonitril und 0,4 ml (7,4 mM) 1,2-Diaminoethan hergestellt, wobei die Rohverbindung erhalten wurde. Chromatographie über neutrales Aluminiumoxid mit Dichlormethan/Methanol (0 3%) als Elutionsmittel lieferte ein Öl. Dieses Öl wurde in Ethanol aufgelöst und mit Chlorwasserstoff in das Dihydrochlorid umgewandelt. Das Ethanol wurde abgedampft und der Rückstand aus Ethanol/Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei die Titelverbindung vom Schmp. 188-190ºC erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (DMSO):
  • 10,2-10,0 (2H, breites Signal, mit D&sub2;O austauschbar), 7,27 (4H, s), 4,7-4,3 (1H, breites Signal, mit D&sub2;O austauschbar), 4,47 (1H, d), 4,17 (1H, s), 4,00 (1H, d), 3,6-3,4 (6H, m), 2,2-2,20 (1H, m), 0,93 (3H, d), 0,89 (3H, d).
    • Beispiel 11 2-[2H-(1-(4-Methylphenyl)-1,3-dihydroisoindol)methyl]-4,5-dihydroimidazol
  • Die Titelverbindung vom Schmp. 158-160ºC (Essigsäureethylester) wurde aus 10,3 g (41 mM) 2H-(1-(4-Methylphenyl)-1,3- dihydroisoindol)-2-acetonitril und 2,7 g (45 mM) 1,2-Diaminoethan durch ein zu dem in Beispiel 1 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt.
    • ¹H-NMR δ (DMSO + CDCl&sub3;):
  • 6,6-7,45 (8H, m), 4,8 (1H, brs), 4,35 (1H, dd), 3,82 (1H, dd), 3,38 (6H, brs) und 2,3 (3H, s).
    • Beispiel 12 2-[2H-(1-(4-Methoxyphenyl)-1,3-dihydroisoindol)methyl]-4,5- dihydroimidazol
  • Die Titelverbindung vom Schmp. 162-163ºC (Essigsäureethylester) wurde aus 10,4 g (39 mM) 2H-(1-Methoxyphenyl)-1,3-dihydroisoindol)-2-acetonitril und 2,6 g (43 mM) 1,2-Diaminoethan durch ein zu dem in Beispiel 1 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 6,65-7,4 (8H, m), 4,75 (1H, s), 4,4 (1H, dd), 3,85 (1H, dd), 3,8 (3H, s), 3,5 (2H, brs) und 3,4 (4H, brs).
    • Beispiel 13 2-[2H-(1-Benzvl-1,3-dihydroisoindol-methyl]-4,5-dihydroimidazol
  • Die Titelverbindung vom Schmp. 132-134ºC (Essigsäureethylester) wurde aus 4 g (16 mM) 2H-(1-Benzyl-1,3-dihydroisoindol)-2-acetonitril und 1,1 g (18 mM) 1,2-Diaminoethan durch ein zu dem in Beispiel 1 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,35-7,0 (9H, m), 4,25 (2H, m), 3,75 (1H, d), 3,55 (4H, brs), 3,4 (2H, q) und 3,05 (2H, d).
    • Beispiel X1 1-(1-Hydroxyethyl)-2-hydroxymethylbenzol
  • Zu einer Suspension von 12 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml trockenem Diethylether wurde unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 25 g (152,4 mM) 2-Acetylbenzoesäure in 120 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugefügt. Nach 6 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wurde das Gemisch gekühlt und vorsichtig mit 12 ml Wasser, 12 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung und 24 ml Wasser behandelt. Die Lösung wurde filtriert, das Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung als farbloser wachsartiger Feststoff erhalten wurde.
    • ¹H-NMR:
  • 7,4-7,0 (4H, m), 4,9 (1H, g), 4,48 (1H, breites s), 3,98 (2H, breites s, mit D&sub2;O austauschbar), 1,4 (3H, d).
    • Beispiel X2 1-(1-Bromethyl)-2-brommethylbenzol
  • Zu einer Lösung von 22 g (144,7 mM) 1-(1-Hydroxyethyl)-2-hydroxymethylbenzol in 150 ml trockenem Diethylether wurden unter Rühren tropfenweise 58 ml (611 mM) Phosphortribromid in 250 ml Diethylether hinzugefügt, wobei die Umsetzungstemperatur unter 30ºC gehalten wurde. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die erhaltene Lösung in Eis/Wasser (500 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung vom Sdp. 115- 117ºC/0,5 mm erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,8-7,4 (1H, m), 7,4-7,2 (3H, m), 5,60 (1H, q), 4,78 (1H, d), 4,39 (1H, d), 2,05 (3H, d).
    • Beispiel X3 2H-(1-Methyl-1,3-dihydroisoindol)-2-acetonitril
  • Zu einem Gemisch von 10 g (108 mM) Aminoacetonitrilhydrochlorid und 40 ml (294 mM) Triethylamin in 200 ml trockenem Dimethylformamid wurden bei 50ºC unter Stickstoff unter Rühren tropfenweise 27 g (97 mM) 1-(1-Bromethyl)-2-brommethylbenzol in 100 ml trockenem Dimethylformamid hinzugefügt. Die Umsetzungstemperatur wurde während der Zugabe unter 60ºC gehalten. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in 600 ml Wasser gegossen, das organische Produkt wurde mit 3 x 500 ml-Portionen Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (1 x) und gesättigter Natriumchloridlösung (1 x) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei das rohe Nitril erhalten wurde. Vakuumdestillation lieferte die Titelverbindung als blaßgelbes Öl vom Sdp. 108-112ºC/0,4 mm.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,4-7,0 (4H, m), 4,3-3,7 (3H, m), 3,75 (2H, s), 1,39 (3H, d). Beispiel X4 1-(1-Hydroxypropyl)-2-hydroxymethylbenzol
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel X1 aus 10 g (56 mM) Propiophenon-2-carbonsäure und Lithiumaluminiumhydrid hergestellt, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,5-7,2 (4H, m), 4,8-4,5 (3H, m), 3,9-3,5 (2H, breites s, mit D&sub2;O austauschbar), 1,9-1,6 (2H, m), 0,86 (3H, t). Beispiel X5 1-(1-Brompropyl)-2-brommethylbenzol
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel X2 aus 7,3 g (44 mM) 1-(1-Hydroxypropyl)-2-hydroxymethylbenzol und Phosphortribromid hergestellt, wobei die Titelverbindung als blaßgelbes Öl erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,5-7,1 (4H, m), 5,31 (1H, t), 4,71 (1H, d), 4,41 (1H, d), 2,6-2,1 (2H, m), 1,09 (3H, t).
    • Beispiel X6 2H-(1-Ethyl-1,3-dihydroisoindol)-2-acetonitril
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel X3 aus 13 g (44 mM) 1-(1-Brompropyl)-2-brommethylbenzol und 6 g (65 mM) Aminoacetonitrilhydrochlorid hergestellt, wobei die Titelverbindung als blaßrotes Öl erhalten wurde, welches beim Abkühlen kristallisierte.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,4-7,1 (4H, m), 4,24 (1H, d), 4,2-4,0 (1H, m), 3,98 (1H, d), 3,72 (2H, s), 2,0-1,7 (2H, m), 0,85 (3H, t).
    • Beispiel X7 4-Chlor-1-(1-hydroxyethyl)-2-hydroxymethylbenzol
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel X1 aus 6,0 g (32,8 mM) 4-Chlor-2-formylacetophenon und Lithiumaluminiumhydrid hergestellt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,4-7,1 (3H, m), 4,95 (1H, g), 4,68 (1H, d), 4,38 (1H, d), 3,8-3,5 (2H, breites s, mit D&sub2;O austauschbar), 1,45 (3H, t).
    • Beispiel X8 1-(1-Chlorethyl)-2-chlormethyl-4-chlorbenzol
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel X2 aus 6,0 g (32 mM) 4-Chlor-1-(1-hydroxyethyl)-2-hydroxymethylbenzol unter Verwendung von Thionylchlorid an Stelle von Phosphortribromid hergestellt, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,5-7,1 (3H, m), 5,50 (1H, q), 4,88 (1H, d), 4,56 (1H, d), 1,98 (3H, d).
    • Beispiel X9 2H-(5-Chlor-1-methyl-1,3-dihydroisoindol)-2-acetonitril
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel X3 aus 3,0 g (13,4 mM) 1-(1-Chlorethyl)-2-chlormethyl-4-chlorbenzol und 2,0 g (21 mM) Aminoacetonitrilhydrochlorid hergestellt, wobei die Titelverbindung als kristalliner Feststoff erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,3-7,2 (2H, m), 7,05 (1H, d), 4,18 (1H, d), 4,03 (2H, s), 3,87 (1H, d), 3,77 (1H, d), 1,40 (3H, d).
    • Beispiel X10 2-(4-Chlor-2-formylphenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol
  • Zu einer Lösung von 16 g (76 mM) 2-(4-Chlorphenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei -78ºC unter einer inerten Atmosphäre tropfenweise 75 ml 1,4 M sec-Butyllithium in Hexan hinzugefügt. Nach 1 Stunde wurden 9,7 ml frisch destilliertes Dimethylformamid in 20 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt und das Rühren wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Vakuumdestillation ergab die Titelverbindung als blaßgelbes Öl vom Sdp. 140-150ºC/0,4 mm.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 10,78 (1H, s), 8,0-7,7 (2H, m), 7,6-7,4 (1H, m), 4,11 (2H, s), 1,35 (6H, s).
    • Beispiel X11 2-[4-Chlor-2-(1--hydroxyethyl)phenyl]-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol
  • Zu einer Suspension von 0,84 g (35 mM) Magnesiummetall in 10 ml Diethylether wurden tropfenweise 2,18 ml (35 mM) Jodmethan hinzugefügt. Sobald sich alles Magnesium aufgelöst hatte, wurde die Lösung bei 5ºC zu 6,3 g (23,5 mM) 2-(4- Chlor-2-formylphenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol in 10 ml Diethylether hinzugefügt.
  • Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in Wasser (200 ml) gegossen und mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert. Trocknen und Eindampfen lieferte die Titelverbindung als blaßgelbes Öl.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;): 7,75 (1H, d), 7,5-7,2 (2H, m), 7,05 (1H, mit D&sub2;O austauschbar), 5,00 (1H, q), 4,10 (2H, s), 1,50 (3H, d), 1,34 (6H, s). Beispiel X12 5-Chlor-7-methylphthalid
  • 6,3 g (25 mM) 2-[4-Chlor-2-(1-hydroxyethyl)phenyl]-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol in 25 ml 6N Salzsäure wurden 1,5 Stunden in einer inerten Atmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen der organischen Extrakte wurde die Titelverbindung als blaßgelber Feststoff erhalten.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,84 (1H, d), 7,6-7,4 (2H, m), 5,42 (1H, q), 1,60 (3H, d).
    • Beispiel X13 5-Chlor-1-(1-hydroxyethyl)-2-hydroxymethylbenzol
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel X1 aus 4,6 g (25 mM) 5-Chlor-7-methylphthalid und Lithiumaluminiumhydrid hergestellt, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,38 (1H, s), 7,3-7,0 (2H, m), 4,91 (1H, q), 4,62 (1H, d), 4,33 (1H, d), 4,0-3,7 (2H, breites s, mit D&sub2;O austauschbar), 1,40 (3H, s).
    • Beispiel X14 1-(1-Bromethyl)-2-brommethyl-5-chlorbenzol
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel X2 aus 4,0 g (21,4 mM) 5-Chlor-1-(1-hydroxyethyl)-2-hydroxymethylbenzol und Phosphortribromid hergestellt, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,58 (1H, s), 7,4-7,1 (2H, m), 5,50 (1H, q), 4,72 (1H, d), 4,39 (1H, d), 2,10 (3H, d).
    • Beispiel X15 2H-(6-Chlor-1-methyl-1,3-dihydroisoindol)-2-acetonitril
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel X3 aus 5,0 g (16 mM) 1-(1-Bromethyl)-2-brommethyl-5-chlorbenzol und 2,0 g (21 mM) Aminoacetonitrilhydrochlorid hergestellt, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,3-7,1 (3H, m), 4,3-4,0 (3H, m), 3,91 (1H, d), 3,78 (1H, d), 1,40 (3H, d).
    • Beispiel X16 6-Fluor-3-methylphthalid
  • 30 g (19,8 mM) 6-Amino-3-methylphthalid, gelöst in 250 ml 6N Salzsäure und 200 ml Aceton, wurden bei 5ºC portionsweise mit 13,7 g (19,8 mM) Natriumnitrit behandelt. Nach 1,5 Stunden Rühren wurden 55 g (550 mM) Natriumtetrafluoroborat in 50 ml Wasser hinzugefügt und das Gemisch wurde über Nacht bei 5ºC stehengelassen. Das Aceton wurde vorsichtig unter reduziertein Druck abgedampft und der erhaltene Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
  • Das erhaltene Diazoniumtetrafluoroborat wurde zu 75 ml von mit Stickstoff gespültein Xylol hinzugefügt und 0,25 Stunden auf 130ºC erhitzt. Nach dein Abkühlen wurde das Gemisch bis zur alkalischen Reaktion mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Diethylether (3x50 ml) extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen wurde das Rohprodukt als dunkelbraunes Öl erhalten. Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als niedrigschmelzenden Feststoff.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,7-7,3 (3H, m), 5,64 (1H, q), 1,72 (3H, d).
    • Beispiel X17 4-Fluor-1-(1-hydroxyethyl)-2-hydroxymethylbenzol
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel X1 aus 8,0 g (48 mM) 6-Fluor-3-methylphthalid und Lithiumaluminiumhydrid hergestellt, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,5-7,2 (1H, m), 7,1-6,9 (2H, m), 4,95 (1H, q), 4,65 (1H, d), 4,40 (1H, d), 3,9-3,6 (2H, breites s, mit D&sub2;O austauschbar), 1,42 (3H, d).
    • Beispiel X18 1-(1-Bromethyl)-2-brommethyl-4-fluorbenzol
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel X2 aus 7,5 g (54,4 mM) 4-Fluor-1-(1-hydroxyethyl)-2-hydroxymethylbenzol und Phosphortribromid hergestellt, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde, welches bei Raumtemperatur langsam kristallisierte.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,8-7,4 (1H, m), 7,3-6,8 (2H, m), 5,56 (1H, q), 4,75 (1H, d), 4,40 (1H, d), 2,10 (3H, d).
    • Beispiel X19 2H-(5-Fluor-1-methyl-1,3-dihydroisoindol)-2-acetonitril
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel X3 aus 9,3 g (31,4 mM) 1-(1-Bromethyl)-2-brommethyl-4-fluorbenzol und 3,0 g (32,4 mM) Aminoacetonitrilhydrochlorid hergestellt, wobei die Titelverbindung als blaßgelbes Öl erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,3-6,9 (3H, m), 4,3-3,8 (3H, m), 3,80 (2H, s), 1,35 (3H, d).
    • Beispiel X20 α-(4-Chlorphenyl)-1,2-benzoldimethanol
  • Ein Gemisch von 55 g (0,3 M) 2-(4-Chlorbenzoyl)benzoesäure, 5 ml konzentrierter Schwefelsäure und 500 ml Methanol wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser und dann mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde dann mit Lithiumaluminiumhydrid in der zu der in Beispiel X1 beschriebenen analogen Weise reduziert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,22 (8H, m), 5,72 (1H, s), 4,35 (4H, brs, 2H mit D&sub2;O austauschbar).
    • Beispiel X21 α-(2-Brominethylphenyl)-4-chlorphenylmethylbromid
  • Ein Überschuß Bromwasserstoff wurde durch eine Lösung von 28 g (0,11 M) α-(4-Chlorphenyl)-1,2-benzoldimethanol in 250 ml Dichlormethan geleitet. Nach 12 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,3 (8H, m), 6,72 (1H, s) und 4,56 (2H, g).
    • Beispiel X22 2H-1-(4-Chlorphenyl)-1,3-dihydroisoindol)-2-acetonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus 37,3 g (0,1 M) α-(2-Brommethylphenyl)-4-Chlorphenylmethylbromid, 13,82 g (0,15 M) Aminoacetonitrilhydrochlorid und 42 ml (0,3 M) Triethylamin durch ein zu dem in Beispiel X3 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 6,68-7,53 (8H, m), 4,92 (1H, brs), 4,2 (2H, m) und 3,8 (2H, q).
    • Beispiel X23 α-(3-Chlorphenyl)-1,2-benzoldimethanol
  • Ein Überschuß Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Lösung von 25 g (0,14 M) 2-(3-Chlorbenzoyl)benzoesäure in 1 Liter Methanol geleitet. Das Gemisch wurde dann 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser und dann mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde dann mit Lithiumaluminiumhydrid in der zu der in Beispiel X1 beschriebenen analogen Weise reduziert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,18 (8H, m), 5,75 (1H, s), 4,35 (4H, brs, 2H mit D&sub2;O austauschbar).
    • Beispiel X24 α-(2-Brommethylphenyl)-3-chlorphenylmethylbromid
  • Ein Überschuß Bromwasserstoff wurde durch eine Lösung von 21 g (84 mM) α-(3-Chlorphenyl)-1,2-benzoldimethanol in 250 ml Dichlormethan geleitet. Nach 12 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,4 (8H, m), 6,65 (1H, s) und 4,53 (2H, q). Beispiel X25 2H-(1-(3-Chlorphenyl)-1,3-dihydroisoindol)-2-acetonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus 28 g (74,8 mM) α-(2-Brommethylphenyl)-3-Chlorphenylmethylbromid, 11,5 g (0,12 M) Aminoacetonitrilhydrochlorid und 34,5 ml (0,25 M) Triethylamin durch ein zu dem in Beispiel X3 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 6,68-7,63 (8H, m), 4,85 (1H, brs), 4,25 (2H, m) und 3,62 (2H, brs).
    • Beispiel X26 α-(4-Fluorphenyl)-1,2-benzoldimethanol
  • Ein Überschuß Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Lösung von 50 g 2-(4-Fluorbenzoyl)benzoesäure in 1 Liter Methanol geleitet. Das Gemisch wurde dann 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser und dann mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 1 Liter Ether mit 5,6 g Lithiumborhydrid unter Stickstoffgas reduziert. Der Ether wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser und Dichlormethan ausgeschüttelt. Die Dichlormethanlösung wurde getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 6,7-7,32 (8H, m), 5,82 (1H, brs) und 4,3 (2H, brs).
    • Beispiel X27 α-(2-Brommethylphenyl)-4-fluorphenylmethylbromid
  • Die Titelverbindung wurde aus 40 g (0,17 M) α-(4-Fluorphenyl)-1,2-benzoldimethanol und 40 ml (0,42 M) Phosphortribromid in 200 ml Ether durch ein zu dem in Beispiel X2 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 6,78-7,7 (8H, m), 6,83 (1H, s) und 4,5 (2H, q).
    • Beispiel X28 2H-(1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisoindol)-2-acetonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus 52,2 g (0,16 M) α-(2-Brommethylphenyl)-4-fluorphenylinethylbromid, 16,2 g (0,17 M) Aminoacetonitrilhydrochlorid und 62 ml (0,44 M) Triethylamin durch ein zu dem in Beispiel X3 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 6,7-7,55 (8H, m), 4,9 (1H, brs), 4,2 (2H, m) und 3,62 (2H, brs).
    • Beispiel X29 2H-(1-Phenyl-1,3-dihydroisoindol)-2-acetonitril
  • Die Titelverbindung vom Schmp. 106-107ºC (Isopropanol) wurde aus 17,4 g (51 mM) α-(2-Brommethylphenyl)phenylmethylbromid, 7,1 g (76 mM) Aminoacetonitrilhydrochlorid und 21,5 ml (154 mM) Triethylamin durch ein zu dem in Beispiel X3 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,4-6,6 (9H, m), 4,85 (1H, brs), 4,25 (2H, m) und 3,68 (2H, s).
    • Beispiel X30 1-(1-Methylethyl)phthalid
  • Ein Gemisch von 4 g (22,9 mM) 1-(1-Methylethenyl)phthalid und 50 mg Adam's-Katalysator in 200 ml Ethanol wurde bei Atmosphärendruck hydriert. Nachdem die erforderliche Menge Wasserstoff verbraucht worden war, wurde das Gemisch filtriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung als blaßgelbes Öl erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 8,0-7,4 (4H, m), 5,40 (1H, d), 2,5-7,1 (1H, m), 1,10 (3H, d), 0,81 (3H, d).
    • Beispiel X31 1-Hydroxymethyl-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)benzol
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel X1 aus 3,9 g (22 mM) 1-(1-Methylethyl)phthalid und Lithiumaluminiumhydrid hergestellt, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,5-7,0 (4H, m), 4,48 (2H, s), 4,33 (1H, d), 4,0-3,5 (2H, breites Signal, mit D&sub2;O austauschbar), 2,3-1,8 (1H, m), 1,05 (3H, d), 0,68 (3H, d).
    • Beispiel X32 1-Brommethyl-2-(1-brom-2-methylpropyl)benzol
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel X2 aus 3,5 g (19,4 mM) 1-Hydroxymethyl-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)benzol und Phosphortribromid hergestellt, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,6-7,1 (4H, m), 5,05 (1H, d), 4,65 (1H, d), 4,40 (1H, d), 2,8-2,3 (1H, m), 1,28 (3H, d), 0,86 (3H, d).
    • Beispiel X33 2H-[1-(1-Methylethyl)-1,3-dihydroisoindol]-2-acetonitrilhydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel X3 aus 4,8 g (15,7 mM) 1-Brommethyl-2-(1-brom-2-methylproply)benzol und 1,5 g (16,2 mM) Aminoacetonitrilhydrochlorid hergestellt, wobei die Rohverbindung als Öl erhalten wurde. Diese wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid umgewandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    • ¹H-NMR δ (DMSO):
  • 11,0-10,5 (1H, breites Singulett, mit D&sub2;O austauschbar), 7,5- 7,2 (4H, m), 4,81 (1H, d), 5,50 (1H, d), 4,44 (1H, d), 3,34 (2H, s), 2,5-2,3 (1H, m), 1,03 (3H, d), 0,94 (3H, d).
    • Beispiel X34 α-(4-Methylphenyl)-1,2-benzoldimethanol
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(4-Methylbenzoyl)benzoesäure durch ein zu dem in Beispiel X26 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 6,9-7,37 (8H, m), 5,9 (1H, brs), 4,3 (2H, m) und 2,3 (3H, s).
    • Beispiel X35 α-(2-Brommethylphenyl)-4-methylphenylinethylbromid
  • Die Titelverbindung wurde aus 52 g (0,23 M) α-(4-Methylphenyl)-1,2-benzoldimethanol und 50 ml (0,53 M) Phosphortribromid in 1 Liter Diethylether durch ein zu dem in Beispiel X2 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 6,88-7,8 (8H, m), 6,7 (1H, s), 4,5 (2H, g) und 2,27 (3H, s).
    • Beispiel X36 2H-(1-(4-Methylphenyl)-1,3-dihydroisoindol)-2-acetonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus 70 g (0,2 M) α-(2-Brommethylphenyl)-4-methylphenylmethylbromid, 22 g (0,23 M) Aminoacetonitrilhydrochlorid und 83 ml (0,6 M) Triethylamin durch ein zu dem in Beispiel X3 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 6,7-7,6 (8H, m), 4,83 (1H, brs), 4,15 (2H, m), 3,6 (2H, m) und 2,18 (3H, s).
    • Beispiel X37 α-(4-Methoxyphenyl)-1,2-benzoldimethanol
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(4-Methoxybenzoyl)benzoesäure durch ein zu dem in Beispiel X26 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 6,7-7,3 (8H, m), 5,73 (1H, brs), 4,3 (2H, brs) und 3,63 (3H, s).
    • Beispiel X38 α-(2-Brommethylphenyl)-4-methoxyphenylmethylbromid
  • Die Titelverbindung wurde aus 50 g (0,2 M) α-(4-Methoxyphenyl)-1,2-benzoldimethanol und 50 ml (0,53 M) Phosphortribroinid in 1 Liter Diethylether durch ein zu dem in Beispiel X2 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 6,85-7,9 (8H, m), 6,7 (1H, s), 4,4 (2H, q) und 3,7 (3H, s).
    • Beispiel X39 2H-(1-(4-Methoxyphenyl)-1,3-dihydroisoindol)-2-acetonitril
  • Die Titelverbindung wurde aus 53 g (0,14 M) α-(2-Brommethylphenyl)-4-methoxyphenylmethylbromid, 16 g (0,17 M) Aminoacetonitrilhydrochlorid und 60 ml (0,43 M) Triethylamin durch ein zu dem in Beispiel X3 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 6,5-7,5 (8H, m), 4,9 (1H, brs), 4,2 (2H, m) und 3,7 (5H, m + s).
    • Beispiel X40 1-Brommethyl-2-(2-phenyl-1-bromethyl)benzol
  • Die Titelverbindung wurde aus 12,5 g (55 mM) 1-Hydroxymethyl-2-(2-phenyl-1-hydroxyethyl)benzol und 5,7 ml (60 mM) Phosphortribromid in Chloroform (150 ml) durch ein zu dem in Beispiel X2 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,9-6,85 (9H, m), 5,5 (1H, t), 4,35 (2H, q) und 3,5 (2H, d).
    • Beispiel X41 2H-(1-Benzyl-1,3-dihydroisoindol)-2-acetonitril
  • Die Titelverbindung vom Schmp. 78-79ºC (Isopropanol) wurde aus 19,8 g (56 mM) 1-Brommethyl-2-(2-phenyl-1-bromethyl)- benzol, 7,8 g (84 mM) Aminoacetonitrilhydrochlorid und 23,4 ml (16,8 mM) Triethylamin durch ein zu dem in Beispiel X3 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt.
    • ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;):
  • 7,4-7,1 (9H, m), 4,4 (IH, m), 4,3 (IH, dd), 4,05 (1H, dd), 3,5 (1H, d), 3,25 (2H, m) und 2,8 (1H, dd).
    • Nachweis der Wirksamkeit der Verbindungen (A) Umkehrung der durch Adrenalin verschärften Glucose- Intoleranz bei Mäusen
  • Man ließ etwa 25 g schwere, weibliche CFLP-Mäuse 24 Stunden fasten. Danach erhielten sie Wasser (10 ml/kg) oder Verbindungen durch eine orale Sonde. Dreißig Minuten später wurden Glucose (1 g/kg) und Adrenalin (300 ug/kg) subcutan injiziert. Blutproben zur Glucoseanalyse wurden fortlaufend 0, 30, 60, 90 und 120 Minuten nach Glucosegabe aus dem Schwanz jeder Maus entnommen und die Ergebnisse sind nachstehend als prozentuale Verminderung der Fläche unter der Blutglucosekurve ausgedrückt; die mit Verbindungen behandelten Gruppen wurden mit der Kontrollgruppe verglichen, der Wasser gegeben worden war. In jeder Behandlungsgruppe wurden sechs Mäuse verwendet. Beispiel Nr. Dosis (uM/kg) % Verminderung der Fläche unter der Blutglucosekurve
    • (B) α&sub2;-Adrenozeptor-Bindung
  • Menschliche Thrombocytenmembranen wurden 30 Minuten bei 30ºC mit [³H]-Rauwolscin (0,5-1,0 nM) mit wechselnden Konzentraten des Arzneistoffes (0,1-10000 nM) inkubiert. Der Bindungstest wurde durch Filtern und Spülen auf GF/B-Glasfaserfiltern gestoppt. Beispiel Nr.: Bindungsaffinität Ki (nm)

Claims (18)

1. Verbindung der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid, oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon,
dadurch gekennzeichnet, daß
Z ein Rest einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe ist,
A¹ eine substituierte oder unsubstituierte Methylengruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Ethylengruppe ist,
A² eine substituierte oder unsubstituierte Methylengruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Ethylengruppe ist,
mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste A¹ oder A² eine substituierte Methylengruppe oder eine substituierte Ethylengruppe ist,
und die Reste A¹ oder A² bis zu vier Gruppen als Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus substituierten oder unsubstituierten C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylresten, substituierten oder unsubstituierten C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenylresten; substituierten oder unsubstituierten C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkinylresten; substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppen oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkylresten;
X ein Sauerstoffatom oder eine -NRo-Gruppe ist, wobei Ro ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest oder ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;- Alkanoylrest ist, der im C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylteil substituiert oder unsubstituiert ist;
p den Wert 2 oder 3 hat,
q eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 12 ist,
und die Aryl-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyl- oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;- Alkinylreste bis zu fünf Gruppen als Substituenten aufweisen können, die ausgewählt aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;- Alkylresten, C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenylresten, C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkinylresten, Phenylgruppen, Halogen-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkylresten, Hydroxygruppen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxyresten, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkyloxyresten, Aminogruppen, Mono- und Di-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkylaminoresten, Amino-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkylresten, Mono- und Di-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylaminoalkylresten, Nitrogruppen, Carboxygruppen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxycarbonylresten, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkylresten, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkylresten, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylcarbonyl resten oder eine Gruppe SO&sub2;NRsRt, in der Rs und Rt jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest sind, oder Rs und Rt mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A¹ eine substituierte Methylengruppe und A² eine unsubstituierte Methylengruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (II):
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon, in der
Z, X, p und q die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, R und R¹ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein substituierter oder unsubstituierter C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenylrest, ein substituierter oder unsubstituierter C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkinylrest, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine im Phenylteil substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß nur einer der Reste von R und R¹ ein Wasserstoffatom ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R und R¹ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein substituierter oder unsubstituierter C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4 oder 5 (Anm. des Übersetzers: Gemeint ist vermutlich "Anspruch 3 oder 4"), dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffatom ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 4 bis 6 (Anm. des Übersetzers: Gemeint ist vermutlich "Ansprüche 3 bis 5"), dadurch gekennzeichnet, daß R ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe und R¹ ein Wasserstoffatom ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 6 der Formel (III):
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon, dadurch gekennzeichnet, daß R, R¹, X, p und q die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest, eine Aminogruppe, ein Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkylaminorest, eine Hydroxygruppe, ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxyrest, eine Carboxygruppe oder ein Halogenatom ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R² ein Halogenatom und R³ ein Wasserstoffatom ist.
9. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R² und R³ beide Wasserstoffatome sind.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß X eine NH-Gruppe ist.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß p den Wert 2 hat.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß q den Wert 1 hat.
13. 2-[2H-(1-Methyl-1,3-dihydroisoindol)-methyl]-4,5-dihydroimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
(i) eine Verbindung der Formel (IV) cyclisiert:
in der Z, A¹, A², p und q die im Zusammenhang mit Formel (I) angegebene Bedeutung haben, X¹ ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe und Y eine ORg- Gruppe ist, wobei Rg ein Wasserstoffatom oder eine eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, oder eine NHRh- Gruppe ist, wobei Rh Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für ein Stickstoffatom ist, mit der Maßgabe daß, wenn X¹ ein Sauerstoffatom ist, Y eine ORg-Gruppe ist, und wenn X¹ eine NH-Gruppe ist, Y eine NHRh-Gruppe ist; oder
(ii) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der X eine NRo-Gruppe ist, eine Verbindung der Formel (V), in der X² eine CN-Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (VI), in der Y eine NRo-Gruppe ist, umsetzt,
und gegebenenfalls anschließend einen oder mehrere der folgenden Schritte durchführt:
(i) Entfernen von Schutzgruppen;
(ii) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I);
(iii) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger hierfür.
16. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff.
17. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von hyperglykämischem Glaukom und/oder zur Behandlung von Depression und/oder zur Hemmung von Thrombozytenaggregation und/oder zur Behandlung von Hypertonie.
18. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Ainid oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hyperglykämie und/oder der Behandlung von Hypertonie und/oder Glaukom und/oder Depression und/oder zur Hemmung von Thrombozytenaggregation.
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