HUT56061A - Process for producing beta-lactames with metal compounds - Google Patents

Process for producing beta-lactames with metal compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT56061A
HUT56061A HU903960A HU396090A HUT56061A HU T56061 A HUT56061 A HU T56061A HU 903960 A HU903960 A HU 903960A HU 396090 A HU396090 A HU 396090A HU T56061 A HUT56061 A HU T56061A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
aryl
alkyl
group
formula
chiral
Prior art date
Application number
HU903960A
Other languages
English (en)
Other versions
HU903960D0 (en
Inventor
Koten Gerard Van
Der Steen Frederik Hendrik Van
Johann Toens Barth Jastrzebski
Henk Kleijn
George Britovsek
Original Assignee
Univ Utrecht
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Utrecht filed Critical Univ Utrecht
Publication of HU903960D0 publication Critical patent/HU903960D0/hu
Publication of HUT56061A publication Critical patent/HUT56061A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A jelen találmány transz-fi-laktámok szintéz lére, uj királis transz-B-laktámokra és ilyen királis vegyületek enantioszelektív szintéziésre vonatkozik.
Intenzív kutatómunka folyt olyan β-laktám vegyűletok uj előállítási módszereinek kifejlesztésére, amelyek potenciális antibiotikumok.
Az EP-A-281177 számú szabadalmi bejelentés 1,3,4-triszubsztituált transz-2-azetidinonok szintéziést ismerteti; a gyűrű tagjainak számozását az (A) képlet mutatja.
Egy (II*) általános képletü fém-enolátból, egy alkálifém bázisból (P-bázis bői) és egy (Vili*) általános képletü fémvegyületből kiir.duló eljárást és egy (V') általános képletü Rg1R3*'*N~glicin-észterből kiinduló egyedényes reakciót Írnak le az EP-A-231177 szabadalmi bejelentésben, amelyeket ez (A) reakcióvázlaton mutatunk be.. A képletekben
R2 ’ ’ és R3‘J egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport vagy aralkilcsoport, amelyek a~ dott esetben alkil-, aril- vagy aralkilcsoporttál helyettesítettek, azzal a megkötéssel, hogy Rp és Rj egyidejűleg nem jelenthet metilcsoportot vagy benzilcsoportot; vagy (a) általános képletü csoport, amelyben Rg* , Ry* és Rg* mindegyike alkilcsoport, arilcsoport vagy aralkilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben helyettesítettek, és Rg’, Ry’ és Rg1 jelentése azonos vagy különböző lehet:
RQ ' * és Rg * ‘ a nitrogénatommal együtt legfeljebb 8-tagu gyűrűt képez, amely adott esetben alkilcsoporttal,
»t
arilcsoporttal vagy aralkilcsoporttáL helyettesített;
hidrogénatom, halogénatom vagy alkilcsoport, alkenilcsoport, alkoxicsoport, arilcsoport vagy aralkilcsoport, vagy (b) általános képletü csoport, amelyben Rg*, Rio* és egymástól függetlenül alkilcsoport, arilcsoport vagy aralkilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben helyettesítettek:
alkilcsoport, hídroxicsoport, halogénatom, szulfonilcsoport, alkoxicsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport vagy arilcsoport vagy (c) általános képletü csoport, amelyben
R5* alkilcsoport:
alkilcsoport, arilcsoport vagy aralkilcsoport, amelyek adott esetben alkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy aralkilcsoporttal helyettesitettek; cink-, alumínium-, cirkónium-, bór-, ón- vagy titánatom ;
alkálifématom;
W*f X*, Y* és Z* egymástól függetlenül alkilcsoport, arilcsoport, halogenid-, alkoxid-, tiolát-, triflát- vagy más helyettesített szulfonát- vagy más anionos csoport; és a*, b*f c‘ és m értéke 0-1, a*, b* és c* egész szám;
R^* *1 és Rj* jelentése azonos Rg' * és Rj * * fentebb meghatározott jelentésével; azzal a megkötéssel, hogy amikor Rg' * és R^** hidrogénatom, Rg”' és Rj* a szomszédos nitrogénatommal együtt egy (III*) általános képletü gyűrűt képez, amelyben p » p t p t P ♦ ρ » p * P » K13 1 K14 · K15 · 16 · 17 9 K18 · 19 és R20' egymástól függetlenül alkilcsoport, arilcsoport vagy aralkilcsoport, amely csoportot a reakció után savas vagy bázisos hidrolízisnek vetnek alá}
R^' jelentése azonos R^ fentebb megadott jelentésével azzal a megkötéssel, hogy ha R^* * hidrogénatom, R1*11 (d) általános képletü csoport, amelyben Rg, R^θ és R^1 jelentése a fenti, és ezt a csoportot a reakció után savas vagy bázisos hidrolízisnek vetik alá.
Az EP-A-281177 számú szabadalmi bejelentésben leirt eljárásokkal, amelyek mindegyike fémenolátból és az Rg*R3 ' N-glicinészterből, valamint a fémvegyületből indul ki, olyan transz-béta-laktámok (transz-azetidinonok) állíthatók elő, amelyek 1-helyzetben hidrogénatomot vagy hidrolizálható csoportot és 3-helyzstben aminocsoportot tartalmaznak. Azonban a leirt szintézis nem eredményez olyan származékot, amelynek 4-es helyzetű szénatomjához könnyen átalakítható csoport kapcsolódik. Márpedig ebben a helyzetben ilyen csoport kívánatos, mert igy antibiotikus hatásu(karba)penemek és ( karba Jcefemek szintézisének közbenső termékeihez jutunk.
Az EP-A-281177 szabadalmi bejelentésben leirt szintetikus eljárás továbbá olyan anolátokat foglal magába, amelyekből transz-B-laktáook,, cisz-B-la k tárnok vagy ezek elegye! keletkeznek. Ezek a szintézisek azonban nem specifikusak, és igy nem vezetnek csak transz-B-laktám vagy cisz-B-laktám enantiomerhez. A transz-B-laktám enantiomer megnevezés a 3-as szénatomhoz és a 4-es szénatomhoz kapcsolódó csoportok konfigurációjára utal. A tiszta transz-B-laktám enantiomer szintézise azért fontos, mert a (karba)cefemeknek és (karba)penemeknek az ilyen enantiomerek a közbenső termékei, Ezen utóbbi vegyületek csak akkor hatásosak, ha a 3-as és 4-es szénatomon specifikus konf igurációjuak.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az EP-A-281177 számú szabadalmi bejelentésben leirt reakciók akkor is elvégezhetők, ha (IV*) általános képletü iminként egy ec-diimin vegyületet vagy egy olyan imint alkalmazunk, amelyben a szénatom egy adott esetben helyettesített heterogyürüs csoporttal helyettesített. A kapott (I*) általános képletnek megfelelő transz-azatidinonban R^*' így vagy egy imin-csoport vagy egy adott esetben helyettesitett heterogyürüs csoport. Amikor R4** egy imin-csoportot jelent, az lett volna várható, hogy egy kétszeres kondenzációs reakció megy végbe, amelynek eredményeként két összekapcsolt azetidinongyűrű képződik. Meglepő módon azonban ehelyett I* álblános képletü transz-azetidinont kapunk.
A jelen találmány a fentieknek megfelelően eljárás (I) általános képletü transz-B-laktám vegyületek előállítására, a képletben
R2 és Rj egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport 6-18 szénatomos arilcsoport vagy (1-8 szénatomos)alkil-(6-18 szénatomos)aril-csoport, amelyek adott esetben 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, 6-18 szénatomos arilcsoporttal vagy (1-8 szénatomos)alkil-(6-18 szénatomO9)aril-csoporttal helyettesítettek, vagy (a) általános képletü csoport, amelyben Rg, R? és Rg egymástól függetlenül adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (6-18 szénatomosJarilcsoport vagy (1-8 szénatomos)alkil-aril-csoport, vagy R2 és R3 a közbezárt nitrogénatommal együtt legfeljebb 8-tagu gyűrűt képez, amelynek minden gyürütagja adott esetben 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, 6-18 szénatomos arilcsoporttal vagy (1-8 szénatomos)alkil-(6-18 szénatomos)arilcsoporttal helyettesített}
R1 hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport,
6-18 szénatomos aril-oxi-csoport, (1-8 szénatomos)alkil-(6-18 szénatomos)aril-csoport, (1-3 szénatomos )alkoxi-(6-18 szénatomos)aril-csoport vagy heterogyürüs csoport, vagy (f) általános képletü csoport, amelyben R21, R22 R23 ®9yméstól függetlenül hidrogénatom, vagy adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport, 6-18 szénatomos aril-oxi-csoport, (1-8 szénatomos)alkil(6-18 szénatomos)aril-csoport, (1-8 szénatomos)alkoxi-(6-18 szénatomos)aril-csoport, heterogyürüs csoport vagy (g) általános képletü csoport, amelyben Rg 1-8 szénatomos alkilcsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport vagy (1-8 szénatomos)alkil-(6-18 szénatomos )aril-csoport ; vagy (d) általános képletü csoport, amelyben Rg, R^θ és R^1 egymástól függetlenül adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport vagy (1-8 szénatomos)alkil-(6-18 szénatomos )aril-csoport ;
R4 -CHO csoport vagy (h) általános képletü csoport, amelyben R27 adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport, (1-8 szénatomos)alkil-(6-18 szénatomos)-arilcsoport vagy heterogyürüs csoport, vagy (i) általános képletü csoport, amelyben R24» R 25 R26 ®9yraástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport, 6-18 szénatomos aril-oxi-csoport, (1-8 szénatomos)alkil-(6-18 szénatomos)aril-csoport, (1-8 szénk atomos)alkoxi-(6-18 szénatomos)aril-csoport vagy heterogyürüs csoport vagy
R4 egy adott esetben helyettesített heterogyürüs csoport, és az eljárás szerint
egy (II) általános képletü vegyületet«amelyben
1-8 szénatomos alkilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport vagy (1-8 szénatomos )alkil-(6-18 szénatomos)aril-csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 6-18 szénatomos arilcsoporttal vagy (1-8 szénatomos )alkil-(6-18 szénatomos)arilcsoporttal helyettesített;
cink-, alumínium-, cirkónium-, bőr-, ón- vagy titánatom;
alkálifématom;
X, Y és Z egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 6-18 szénatomos arilcsoport vagy egy anionos csoport;
anionos csoport; és a, b, c és m egymástól függetlenül 0-1, azzal a megkötéssel, hogy a, b vagy c egyike 1;
n értéke 1-6 között változik, és a, b, c és n egész szám;
R2* és Rj* jelentése az Rg és Rj jelentésével azonos, azzal a megkötéssel, hogy amikor Rg és R-j hidrogénatom, Rg* és Rj* a közbezárt nitrogénatommal egy (III) általános képletü gyűrűt képez, amelyben ^13* ^14* ^15* ^16' ^17' ^18* ^19 ^20 ®gy®éstÓl függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport vagy (1-8 szénatomos)alkil-(6-18 szénatomos)aril-csoport, és r-j7» r.j8, R ig és Rg0 egymástól függetlenül hidrogénatom, sgy (IV) általános képletü iminnel reagáltatunk, a képletben R1* jelentése azonos R^ jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy amikor R1 jelentése hidrogénatom, R^* (d) általános képletü csoport, amelyben Rg, R1Q és R11 jelentése a fenti, és ezt a csoportot a (II) és (IV) általános képletü vegyület reakciója után savas vagy bázisos hidrolízisnek vetjük alá, vagy
R1 * (f) általános képletü csoport, amelyben R21 » R22 és Rgj jelentése a fenti, amely csoportot valamely alkálifém, igy nátrium vagy lítium ammónia és valamely oldószer, például tetrahidrofurán elegyével készült oldatával további reakcióba viszünk, és
R^* jelentése azonos R^ jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy amikor R^ jelentése formilcsoport, R4» (h) általános képletü csoport, amelyet a (II)
(IV) általános képletü vegyület reakciója után savas hidrolízisnek vetünk alá, vagy (1,2-0 -izopropilidén)-etil-csoport, amelyet a (II) és (IV) általános képletü vegyület reakciója után például, nátrium-jodáttal vagy ólom-tetraacetáttal oxidálunk^ és azzal a további megkötéssel, hogy amikor R2 és Rj mindegyike hidrogénatom, az eljárás még egy további lépést, a (III) általános képletü gyűrű savval vagy bázissal katalizált hidrolízissel aminocsoporttáivaló alakítását foglalja magába,
VV különösen halogenid, tiolát vagy helyettesített szulfonátcsoport és X, Y és Z mindegyike anionos csoport, igy halogenid, alkoxid-, tiolát - és helyettesített szulfonát-, például triflátcsoport.
Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletü transz-JS-laktám vegyületeket egyedényes eljárással is előállíthatjuk, amely szerint egy (V) általános képletü glicin-észtert, a képletben R2*, R3* és R^2 jelentése a fenti, egy (IV) általános képletü iminnel reagáltatunk alkálifém - bázis és egy ME(X) (Y). (Z) általános képletü fémvegyűlet jelenlétében, a képletben M, W, X, Y, Z, a, b és c jelentése a fenti.
Ez az egyedényes eljárás is a találmány tárgyát képezi.
Meglepő módon azt találtuk továbbá, hogy királis imin vagy királis ac-diimin alkalmazásakor uj királis 13-laktá• ·· » · ·· ···· • · · · · · * ··« 1« , mókát állíthatunk elő nagyon magas enantioszelektivitással.
A királis transz- vagy cisz-fi-laktám képződése az alkalmazott oldószertől függ. A transz-13-laktám képződéséhez megfelelő oldószer általában egy (gyengén) poláris oldószer például a dietil-éter. A cisz-£-laktám esetében azt találtuk, hogy a képződésének kedvező oldószerek általában a poláris oldószerek, igy a hexam9til-foszforsav-triamid és tetrahidrofurán keveréke.
Természetesen ezen reakciók után, amelyekben királis csoportok vesznek részt, az imincsoport aldehidcsoporttá hidrolizálható. Az R4 helyén aldehidcsoportot tartalmazó királis transz-S-laktámok könnyen alakíthatók királis (karba)penemmé vagy (karba)cefemmé. Egy királis imin vagy királis cc-diimin itt azt jelenti, hogy az imin vagy az «-diimin legalább egy királis csoportot tartalmaz.
A jelen találmány szerint, tehát királis (la) és (Ib) általános képletü transz-fi-laktámokhoz, és (Ic) és (Id) általános képletü királis cisz-B-laktámokhoz juthatunk, a képletben R1 , Rg és Rj jelentése a fenti vagy Rg és Rj szomszédos nitrogénatommal együtt egy karbamátcsoportot képez; és R4 jelentése a fenti, vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport, 6-18 szénatomos aril-oxi-csoport, (1-8 szénatomos)alkil-(6-18 szénatomos)aril-csoport, (1-8 szénatomos)alkoxi-(6-18 szénatomos)aril-csoport, hidroxicsoport, szulfonilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, amelyek adott esetben ···· ·· ·» *·· ··· ♦
- 12 helyettesítettek, vagy (g) általános képletü csoport, amelyben Rg 1-8 szénatomos alkilcsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport, vagy (1-8 szénatomos)alkil-(6-18 szénatomos)aril-csoport, amelyek adott esetben helyettesítettek; azzal a megkötéssel, hogy vagy R^ vagy R^ királis csoport, vagy R^ hidrogénatom vagy formilcsoport.
Mint már említettük, az (la) és (Ib) általános képletü vegyületekkel kapcsolatban azt találtuk, hogy a fentebb, az (I) általános képletü vegyületek előállítására leirt eljárással vagy egyedényes eljárással előállíthattak, ha egy megfelelő, az előzőekben meghatározott (IV) általános képletü királis imint vagy királis «-diimint alkalmazunk, azzal a megkötéssel, hogy ha R£ és Rg hidrogénatom, R2' és Rg* karbamátcsoportot is képezhet, és az eljárás magába foglal egy további lépést, a karbamátcsoport aminocsoporttá való bázis-katalizált hidrolízisét, amelyet alkalmas, általában gyengén poláris oldószerben, igy például dietil-étsrben végzünk. Ez az enantioszelektiv eljárás a jelen találmány egy további tárgyát képezi.
Az előzőekben utaltunk rá, hogy az (le) és (Id) általános képletü vegyületek esetében is azt találtuk,hogy az (la) és (Ib) általános képletü vegyületek előállítására alkalmas eljárással vagy egyedényes eljárással előállithatók, valamely alkalmas poláris oldószerben, igy például hexametil-foszforsav-triamid és tetrahidrofurán elegyében. Ez az ··*· ·« ·· ·· ···· • · * · · · · · ··· ·· ··· 9 ···♦·♦ 4 4 4 enantioszelektiv előállítás is a jelen találmány körébe tartozik,
A fentebb leirt királis B-laktámok újak, kivéve azokat a vegyületeket, amelyekben 1-8 szénatomos alkoxicsoport, (6-18 szénatomos)arilcsoport, 6-18 szénatomos aril-oxi-csoport, (1-8 szénatomos)alkil-(6-18 szénatomos)aril-csoport, (1-8 szénatomos)alkoxi-(6-18 szénatomos)aril-csoport, hidroxicsoport, szulfonilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, amelyek adott esetben helyettesítettek, vagy (g) általános képletü csoportok, amelyben Rg jelentése a fenti.
Az ismert vegyületeket és azok eltérő, például L-aszparaginsavból kiinduló eljárással való előállítását például a Chem, Pharm. Bull., 34, 2732-2742 (1986) irodalmi helyen írták le.
Azt találtuk továbbá, hogy ha a glicin-észter, az alkálifém-bázis a fémvegyület és egy alkalmas, (IV) általános képletü királis imin vagy királis κ-diimin reakcióját egy apoláris oldószerben, például benzolban játszatjuk le, a B-laktám helyett sgy uj királis helyettesített amino-propionsav-észtert kapunk. Gyengén poláris vagy poláris oldószerben ez a királis propionsav-észter királis β-laktámmá rendeződik át, mint ahogy az a (B) reakcióvázlaton látható,
A fentieknek megfelelően a jelen találmány körébe tartoznak a (Vla) és (VIb) valamint (VIc) és (VId) általános képletü uj, királis helyettesített amino-propionsav-észter14 ~fém-vegyületek is, a (Vla) és (VIb) általános képletben , Rg, Rj és R4 jelentése az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletekre megadott, és R12 · Μ, X, Y, Z, a, b és c jelentése a (II) általánps képletnél megadott jelentésű,
A jelen találmány a (Vla) és (VIb) vagy (VId) általános képletü vegyületek előállítására alkalmas eljárást is rendelkezésre bocsát, amely abban áll, hogy egy előzőekben meghatározott (II) általános képletü vegyületet egy előzőekben meghatározott (IV) általános képletü iminnel királis vagy királis w-diiminnel reagáltatunk. Az alkalmas apoláris oldószerek közül a benzolt említjük példaként,
A találmány a (Vla) és (VIb) vagy a (VIc) és (VId) általános képletü vegyületek egyedényes eljárással való előállítását is lehetővé teszi, oly módon, hogy egy apoláris oldószerben az (V) általános képletü, fentebb meghatározott glicin-észtert egy (IV) általános képletü, fentebb meghatározott királis aminnal alkálifém-bázis és egy MW/X/g/Y/j/Z/ általános képletü fémvegyülettel reagáltatunk, a képletben M, W, X, Y, Z, a, b és c jelentése a fenti,
A találmány szerint az is lehetővé válik, hogy egy fentebb meghatározott (la) és (Ib) általános képletü királis transz β-laktámot oly módon állítsunk elő, hogy egy fentebb meghatározott (Vla) és (VIb) általános képletü királis, helyettesített amino-észter-fém-vegyűlethez alkalmas (gyengén) poláris oldószert adunk, Jellemző oldószer a tetrahidrof urán.
A találmány szerint megvalósítható egy fentebb meghatározott (Ic) és (Id) általános képletü királis cisz-43-laktám előállítása oly módon, hogy egy fentebb meghatározott (VIc) és (VId) általános képletü királis, helyettesített amino-észter-fémvegyülethez alkalmas (gyengén) poláris oldószert, például tetrahidrofuránt adunk,
A találmány szerinti uj királis 13-laktámok hidrogénnel kezelve a szokásos módon uj királis aminosavakká alakíthatók, például az (la) általános képletü vegyület az -N-C^-kötés hasítása következtében (Vlla) általános képletü aminosavvá alakul,
A találmány értelmében u j , királis csoportot tartalmazó (Vlla) és (Vllb) általános képletü aminosavak válnak hozzáférhetővé, a képletekben R^ , Rg, és R^ jelentése az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletekben megadott, és oly módon állíthatók elő, hogy egy alkalmas, királis (la), vagy (Ic) és (Ib) vagy (Id) általános képletü transz-B-laktámot hidrogénnel reagáltatunk. Ezt a reakciót hagyományos módon végezzük, például úgy, hogy a laktámot szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében száraz ammónium-formiáttal kezeljük.
Ezek a királis aminosavak ismét királis B-laktámokká alakíthatók, és alkalmasak a fi-laktámok oldallánc prekurzoraiként való felhasználásra,
A fentebb, az (I)* általános képletü transz-B-laktámok előállítására leirt reakciókat, amelyekben egy olyan öc-diimin vagy imin vesz részt, amelynek a szénatomjához adott esetben helyettesitett heterogyürüs csoport kapcsolódik, előnyösen közömbös, (gyengén) poláris oldószerekben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban játszatjuk le.
A királis imin vagy királis ec-diimin reakcióját, amennyiben transz-fi-laktám az előállítani kívánt termék, az előzőekben említettek szerint, a transz-fi-laktámok képződésének kedvező, általában gyengén poláris oldószerben, igy dietil-éterben, dimetoxi-etánban, terc-butil-éterben vagy dioxánban kell végeznünk. Ha viszont egy cisz-13-laktám a kívánt termék, akkor az előzőekben említettek szerint általában poláris oldószer, igy például hexametil-foszforsav-triamid vagy hexametil-foszforossav-triamid használata bizonyult megfelelőnek, Ha az oldószer tetrahid rofurán, amely a gyengén poláris és poláris oldószerek közötti határon található, a jelenlévő szubsztituensek függvénye, hogy transz- vagy cisz-13-laktám képződik. Ha tetrahidrofuránban a tranez-13-laktám keletkezik, akkor tetrahidrofurán és hexametil-foszforsav-triamid elegyében a cisz-í-laktám képződik. Az (la) és (Ib) vagy (Ic) és (Id) általános képletü transz- vagy cisz-jS-laktám vegyület előállítására szolgáló minden említett eljárás minden oldószerben és oldószerkombinációban a találmány részét képezi.
Amikor egy királis, helyettesített amino-észter-fém-vegyületből királis transz- vagy cisz-fi-laktámot állítunk elő, egy (gyengén) poláris oldószert alkalmazunk, mivel a helyes kiralitás már jelen van a kiindulási vegyületben, és ezért nincs különbség a királis transz- vagy cisz-B-laktám előállításához megfelelő oldószer között.
Ha királis amino-propionsav-észtert kívánunk előállítani, apoláris oldószert, igy aromás vegyületeket, különösen benzolt, vagy alkánokat, például hexánt kell használnunk.
Az MW(X)_(Y). (Z)„ általános képletü fémvegyüleiben M alkalmasan cink, alumínium, cirkónium, bór, ón vagy titán, A cink különösen megfelelő, előnyösen ZnCl2 formájában,
A királis B-laktám meghatározás a jelen leírásban a B-laktám 3-as és 4-es szénatomjának abszolút konfigurációját jelenti. Az R^-es helyettesitőtől függ, hogy ezt a konfigurációt az (la) és (Ic) általános képletü vagyületekben 3R,4S-ként vagy 3R,4R-ként, illetve az (Ib) és (Id) általános képletü vegyületekben 3S,4R-ként vagy 3S,4S-ként kell-e elnevezni,
A királis iminben vág királis ee-diiminben egy vagy több királis csoport van, és ezeket úgy kell megválasztanunk,hogy a konfigurációjuk megfelelje az előállítandó β-laktám kívánt abszolút konfigurációjának. A vegyületek abszolút konfigurációját röntgensugárral végzett szerkezet meghatározással lehet megállapítani. Általában a királis diimin (R,R)-enantiomerjéből lehet a megfelelő B-laktám (3R,4S)-enantiomerjét előállítani, és megfordítva.
Az alkalmas (la) és (Ib) vagy (Ic) és (Id) általános képletü királis B-laktámok olyan vegyületet jelentenek, amelyekben az R^, R^, R^ és R^ jelentése azonos az előállítani kívánt (Vla), és (Blb) vagy (VIc) és (VId), vagy a (Vlla) és (Vllb) általános képletü vsgyületekben lévő megfelelő szubsztituensek jelentésével.
Az enantioszelektiv eljáráson királis vegyületet eredményező eljárást értünk,
A találmány szarint előállított transz- vagy cisz-P-laktámok ensntiomer formája a kapott transz- vagy cisz-B-laktám 3-as és 4-es szénatomjához kapcsolódó csoportok konfigurációjára utal. Egy béta-laktám tiszta enantiomerjének szintézise az ilyen vegyületek fokozattabban specifikus antibiotikus hatásának lehetősége miatt fontos.
Az adott esetben helyettesített kifejezés helyettesitetlen csoportot és a szerves vegyületekben általában jelenlévő, például hálogénatommal, hidroxicsoporttal, alkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, aralkoxi- és heterogyürüs csoportokkal helyettesitett csoportot jelent,
A heterogyürüs csoport a leírásban 5- vagy 6-tagu olyan heterogyürüket jelent, amelyek egy vagy több heteroatomot, jellemzően oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmaznak. A heterogyürü egy második gyűrűvel kondenzált lehet, ez a második gyűrű lehet heterogyürü vagy karbociklusos gyűrű, A jelen találmányon belüla heterogyürüs csoportok példáiként a tienil-, furil-, piridil-, pirril-, imidazolil-, piridazinil-, plrimidil- és pirazinilgyűrüket említjük, amelyek adott esetben a fenti módon helyettesítettek.
A (II) általános képletbon az anionos csoport bármely olyan aniGnos csoport lehet, amely az M fémmel, igy alumíniummal, cirkóniummal, bórral, ónnal vagy titánnal komplexet vagy egy alkálifémmel sót képes képezni. Ilyen anionos csoportok például a halogenid, tiolát, helyettesített szulfonát-, például triflát- és alkoxidcsoport,
A leírásban a karbamátcsoport (j) általános képletei ég a szulfonilcsoport (k) általános képletü, amelyekben R 1-8 szénatomos alkilcsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport vagy (1-8 szénatomos)alkil-(6-18 szénatomos)-aril-csoport, amelyek mindegyike adott esetben helyettesített.
Nagyon fontos, hogy az MW(X)g(Y)b(^)c általános képletü fémvegyület, amelyet a találmány szerinti eljárásokban használunk, lényegében vízmentes legyen. Ha kismennyiségü viz van jelen, a terméket alacsony hozamban kapjuk és az eljárás sztereoszelektivitása is csökken. Előnyösen a jelenlévő viz nem lehet több, mint 0,1 tömeg%.
Az előzőekben leirt reakciók, amelyek során a diiminekből 3-amino-4-imino-£-laktámokat állítunk elő, azért érdekesek, mert a 4-imino-csoport egy védett aldehidcsoportot képvisel, amely további reakcióra alkalmas.
Meglepő volt, hogy azáltal, hogy az (I) általános képle ti R.| vagy R^ helyettesitőibe egy királis csoportot viszünk be, nagyon magas diasztereoszelektivitást nem, de nagy, több mint 90 %-os enantiomerfölöslegest el lehet érni, A királis imint vagy királis diimint alkalmazó szintézisnek három fontos eredménye van:
1, transz-ű-laktámok képzése (ezek az EP-A-281177 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással is előállít hatok);
2, 3S,4R-transz- vagy cisz-B-laktámok és 3R,4S~ -transzo- vagycisz-£~laktámok képzése;
3, a 4-es helyzetben könnyen átalakítható csoportok jelenlétbe, amelyek például a (h) általános képletü iminocsoport hidrolízise vagy az (1 ,2-O~izopropilidén)~etil-csoport oxidációja után alakulnak ki,
A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak,
1, példa transz-1-f Helyettesített )-3-( dietil-amiro)-4-(helyettesített )-2-azetodinon előállítása (eovedényes í eljárás
2,02 g (20 mmol) diizopropil-amin 25 ml benzollal készült oldatához 20 mmol butil-litiumnak megfelelő 13,33 ml (1,5 mólos) hexános n-butil-litium-oldatot adunk. Az igy kapott litium-diizopropil-amid-oldatot 10 percig keverjük, majd 3,18 g (20 mmol) N,N-dietil-glicin-etil-észtert adunk hozzá, miközben fehér szuszpenzió képződik. Ezt a szuszpenziót 30 percig keverjük, majd 20 ml dietil-éterben 2,73 g (20 mmol) cink-dikloridot adunk hozzá sárga oldat keletkezése közben. Ezt az oldatot még percig keverjük, A jelenlévő dietil^áter és hexán lég·»» nagyobb részét vákuumban lepároljuk^ A visszamaradó benzo·» los oldathoz 3,26 g (20 rnmol) NsN5«bisz(terc~butil)-1 34“di^ aza«1 ,3-butadiént adunk, ég a reakcióelegyet 30 percig forraljuk, Ezalatt az idő alatt kevés szilárd anyag válik kie A benZ'-Λ ií-igy részét vákuumban lepároljukö A v· v ϊ íőj . zióhoz 30 ml tetrahidrofuránt adunk,, okkor ·>'<ί.··. tiszta oldat képződik amelyet még további 30 percig forralunk^ majd környö-» zetx hőmérsékletre hütünk és 20 ml dictil-éterrol hígítunk* A reakalóelagyhsz 15 ml telített vizes eáraóaium»kloríd oldatot adunk, A szerves fázist elválasztjuk és három alkalommal 15-15 ml telített vizes atnraónium-klorid-olda t'eal és kétszer 15--15 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és.vákuumban bepá*» roljuk. 5,20 g (92 %) transz-2-azetidinont kapunk fehér szilárd anyag formájában,
A fenti eljárást követve és ugyanezen reakció·» körülményeket alkalmazva még egy 1,4-helyettes-itett tranaz-á-laktámot kapunk (lásd az I. táblázatot).
I. táblázat
..... Hozam cisz transz
1, R^=terc-butil,R4=terc~butil-imino 92 % a % 92 %
2. R^terc-butil, R^= 2-pfc-idil 80 % 0 % 100 %
Az 1. és 2, vegyület fizikai adatai:
t ra nsz-1-(te rc-butil)-3-(dietil-amino )-4-(terc-butil-imino)-2-azgtidinon;
ςΗ NMR (CDCI3): 6 7,47 (db, J = 7,6 Hz, 1H, H-C=N-t-Bu), 4;19 (dd, J = 7,6 <és; 1,8 Hz, 1H, N-CH-CH-CH—N), 3,86 (d, J =
1,8 Hz, 1H, N-CH-CH-CH=N), 2,65 (q, 4H, N-CH2-CH3), 1,26 (s, 9H, N-t-Bu), 1,51 (s, 9H, N-t-Bu), 0,97 (t, 6H, N~CH2-CH3).
13C NMR (CDCI3): S 167.74 (C=O)'; 158,31 (C=N) ; 73,09 (C-C=N) ;
58,14 (0=C-C); 57.04 SS 54,27 (C(CH3)3); 43,46 (NCH2); 29,12 es 28,38 (C(CH3)3); 12,13 (N-CH2-CH3).
transz-1-( terc-butil )-3-(dietil-amino )-4-(2~pir ídil )-2-azetidinon:
op. : 51 °C, XH NMR (CDC13): 5 8,54 (db, 1H) , 7,73-7.64 és
7,34-7,16 (mp, 1H, mp, 2H, a piridilcsoport prótonjai)-j· f 4;71 (db, 1H, J = 1,6 HZ, O=C-CH), 3r97 (db, 1H, J = 1,6 Hz, -CH- pifidil),; 2,79-2,64 (dqt, 4H, J = 7,1 Hz, NCH2-CH3), 1.22 (S, 9H, C(CH3)3), 0,96 (tp, 6H, J = 7,1 Hz, N-CH2-CH3).
13C nmr (CDC13) : 5 169,24 (C=o), 160.34 (a piridilcsoport 2-es szén atomja) 149,52, 136,79, 122,66, 120.84 ( a piridilcsoport szénatomjai). ; 78r21 (O=C-CH) , 59,18 (-CH-piridil); 54,60 (C(CH3)3), 43,74 (NCH2), 28,20 (C(CH3)3), 12,30 (N-CH2-CH3).
.2eJ;példa f a j ran ' ’ (ρ i q ti L· u>n‘ no ) tp { hulv ; ι t .y > ι · <_ t '· 2« aze ο Η ; η r n nlőá1p í ι· ha fonycdánv”- el íaráo^
Az 1, példában Isirt eljárást követve és ugyanazon reakciókörülményeket alkalmazva l-helyettesltetetlan t r a n « z · ,w-1 a k t ή m o k a t kapunk N·» t r i ra e t χ 1 - s z i 1 i 1 - c a ο ρ o r t fór m á iában védett iminekből^Az N-trimetíl-szilil-csoport a vizes feldolgozás.során hidrolizált A bemutató példákat a II» táblázatban adjuk meg.
11^ táblázap
Hozam c tsz t rans:
% R 2-tleni1 98 % b % A A
2, R - 2- f u r 11 92 % 20 % 30
A II. táblázat 1. és 2. vsgyületének fizikai adatai:
1 r . e 3 · (d ie t il-amino (2 r jrn<l) 2 < xeíidinon:
Op; 101 °C. -H NMR (CDC13): 0 7,26-7.22 és 7z01-6r93 (sp, lA, ing, 22, a tienilcsoport protonjai);' 6 r 7 7 (br.s, 1H,
NH), 4,91 (db, 1H, J = 1,85 Hz, 0-C-CH-), 4,13 (db, 1H, J =
1,35 Hz, OC-C-CH-) , 2,75 (qt, 4H, J = 7,1 Hz, N-CHg-CH3), 1,0.3 (tp, 6H, J = 7, 1 Hz, N-CH2-CH3) .
nC NMR (CDCI3): <5 169,81 (OO), 143.89 (a tisnilcs0port 2~es szénatom ja ); 127,19 , 124.86, 124,54 (a t ienilcsoport szén·^ atomjai)-,82,49 (Et-N-CH-) , 52,02 (-CH~tienil)';, 43, 94 (NCH2), 12,55 (N--CH2-CH3) .
Elemi analizis^ talált : C 58,58% H 7,24 % N 12,40% S 13,97% számított.: 59,90 % 7,19% 12,49% 14,29%.
·»**·· ·
Op; 123°C. 3·Η NMR (CDCI3): <S 7,3'3-7,37 és.
6,35-6,28 (mp, 1H, inp, 2H, furilcsoport protonjai) j-.· 5,50 (br.s, 1H, NH) , 4,66 (db, 1H, J = 2,0 Hz, 0-C-CH-) , 4,32 (ir.p,
1H, N-CH-furil) , 2,74 (2 x qt, 4H, J ~ 7,2 Hz, N-CHj/'-’CHt ) ,
1,03 (tp, 6H, J - 7,1 Hz, N-CH2-CH3).
13C NMR (CDCI3) : 5 169,80 (OO) , 152,25 (a furilcsoport 2-es szén·» atbmja )-s 142 ? 67 , 110,55, 107,44 (a furilcsoport -szénatomjai) 5
73 ,92 (NAAAÍA0)j 49 s2 9 (-CH- >ruril)j 43,63 ) i
12,35 (N-CH?-CH3).
s 3 í.I Á Γ H 11 Z : S ·
talált : C: 63,41 % H; 7,82 / N: 13 £Q %
számított: C: 63,44 % H: 7,74 % 0:13 ,45 %
-a>R‘2
Μαιτ-ΑΜΑο-Ρ , r >o’-1o. < p'p í!'h‘!.3’’ 1 ,r 1 : ] ‘A ! rr .<’! I j.l.,-·; < π ,η ) 2 -z·.
t idinολ lő ál í tiód mmol n-butil-litlumot tartalmazó 6,67 ml 1,5 mólos hexános butil-litium-oldatot keverés közben 1,40 ml (10 rámol) diizopropil-amin 25 ml dietil-éterrel készült oldatához adunk «70 C-on. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 2,45 g (10 mmol) 2 ,2 ,5,5-tetraraetil~1«aza-2 „S-diszila-ciklopentán-l-ecetsav-etil-észtert adunk hozzá, Az oldatot még további 15 percig keverjük «70 °C~on, és aztán 6,67 ml 1,48 mólos dietil“éteres cink-klorid-oldatót (10 mmol) adunk hozzá, 5 perces -70 °C-on való keverés után fehér szilárd anyag (LiCl) kezd kiválni. Ezt követően 1,68 (10 mmol) bisz(terc-butil)-1,4-diaza-1 ,3-butadiént adunk a szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet még 15 • · » k
percig keverjük »70 °C»on, majd környezeti hőmérsékletre male*» gitjük, és a reakciót 20 ml telitett vizes ammónxum~klurid oldat hozzáadásával leállítjuk^ A vizes réteget dietil-éterrel extraháljuk, A dxetil-étaros extraktumot vízzel mossuk, nátrium-ezul» fáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk,, így 3.45 (94 %) tiszta ?. ·:'< ’tidinont kapunk halványsárga szilárd <.
A fenti eljárást követve ég ugyanezen a - 1 >
bán az l-helysttesitetlen-transz-béta-laktáraokra leírt reakciókörülményeket alkalmazva két további 3«(2i2í5!5«’tötraK8til‘’1» - a z a - 2 .5 ·» d x s z i 1 a - c i k 1 ο p e n t 1 1) -1 r a π 9 z - fi-1 a k t á m o t ál 1 ltunk elő., (Id, a III, táblázatot)<,
Ij I, ζ'Όί 'zat
Hozam c isz t ransz
R.. - tere»- bút 11 R3«(terc-butily-iínino 94 % 2 % 9ö e-'
R^ ~te ro»butil Rzl- ,2-pxridil 100 % 2 % 98 %
V - 2-picidil 96 % O 0/ !- /0 93 a/ :
-ciklopentil)~4™(ts re™bút11»lmina )-2-<xetidínon:
öp,: 99’C. 1H NMR (CDC13): 6 7,46 (db, 1H, J = 7/8 Hz 4}00 (db, 1H, J = 1,8 hz, 0=C~CH), 3,32 (ddb, 1H, J =
Hz, -CH-C-N), 1,31 (s, 9H, C(CH3)3), 1,21 (s, 9H, c(ch3)3), 0,78-0,61 (nip, 4H, 2 x SiCH2) , 0,12 (s, 6H, SÍCH3), 0,09 (s, 6H, 2 X SÍCH3).
HC=N) , f 8 ég t x
* ·
13C NI® (CDCI3): δ 168,57 (C=0), 158,12 (ΟΝ), 66,62 (0-C20 CH), 64,44 (CH-C—N), 57/35 (C(CH3)3), 54,13 (C(CH3)3), 29,34 (C(CH3) 3), 23,62 (C(CII3)3), 7,93 (SÍCH2), 0,81 (S1CH3), 0,15 (S1CH3).
'/ 6. 6-1 ’ -0 6 25 O: C 57,43 H 10,29 N 11,47 Si 15,32 gzáótMt: 53,80 10,14 11,43 15,23
r Hi t1 ') -2> · p Z y' d ‘: 19 n,£
Op: 109‘C. ÍR NMR (CDCI3): 6 8,59-8,56, 7,73-7,64 ás 7,32'7,-17 (np, ΙΗ, mp, III, τ.,ρ, 2H, a pirxdxlcsoport protonjai) § .
4,30 (db, 1H, J - 1,85 Hz, (OC-CH-) , 4,13 (lop, 1H, -CH™ -pxridil) 1,21 (s, 9H, C(CH3)3), 0,78-0,61 (rap, 4H, SiCH2), 0,09, 0,03 (2 x s, SÍCH3).
13c NMR (CDCI3) : δ 169,94 (C=0) , 159,68 (a piridélcsoport 2 «ős szán- atomja ) :149,56, 136,57, 122,80, 121,25 (a Piridxlcsoport szénatomjai) 3 69,61 (OC-.....CH-) , 67,18 (-CH- pirid ál) ; 54,24 ' (C)CHZ}(.?>) 5 28,27 ( C)GH3(3)5 8s02 (SiCI/h 0,60 (SiCÍU)í
0,29 (SiCIU)® rs/Q 111·« 1 *».aza<»2 «5-diszχ 1 s -» c i k 1 c pe nt x !<«.
’ - 1 : r : . 1 η, >>
O.p: 102°C. 1H NMR (CDCI3): δ 8,57-8.55, 7,69-7,64 és 7,317,18 (mp, 1H, Eip, 1H és mp, 2H, a piridilcaGport protonjai )·
5,81 u} . 1H, NH), 4,46 (db, 1H, J - 2 Hz, <OCCH-) , 4,24 (mp, 1H, -CH- pipid 13) , 0,78-0,68 (mp, 4H, S.ÍCH2),
0,09 (s, 6H, SiCH3), 0,03 (s, 6H, SiCH3).
·« 13C NMR (CÖCI3) : .5 171,62 (C-0), 158,56 (a piridilcaoport 2~as szénatomja: 149,60, 136,84, 122,96 120,44 (a piridílesoport szénatomjai) μ 72,37 (O=C-CH-), 63,58 (»CH»pxridil).5
7,95 (SÍCH2), 0λ43, 0,32 (SiCH3).
4„ oóJda v ' : ;> ( . Íj 1 ’ (2)' · 1’ Ί· ' ’ *'-· (i - *·! *·’ ' \ ; ,· ‘ 1 Vr-a.-M ·' Cg ‘ -9 •Íqí'Oíi:. ; * ) θ’, ‘-('-(R'j t*í : ;.1 - ! : . <· <1 ú’1,7.1 ϊ:ή<
A 3. példában leírt módonβ N,N'-bíszfR ,R' )-(·- · » ·. ’ *. ·Ιόί: · zil )-1s4-disza-1 -3-butadiénből kiindulva transz-(3R,4-S)-1 ( R ) - m e t i 1 - b e η z ί 12 » 3 ~ (2 g. 2 f 5 s 5 ~ 131 r a a q t i 1 -»1» ® z s ™ 2 } 5 « d i s z 11 a - = c t klopant 11 >4«·Ν“ [eo (R J-ffiotilbonzill ~ímino^2~azötidinon állítunk slő, 90 %-'»os hozammal, a termék a 3R,4S-»koEiporwnst 86 %-*os reíeelegben tartalmazza.
A kiindulási K-mQtil-bQnzil-diazabutadién 93 %-oa optikai tisztaságát f igyalembeváve , a (3R,4S )«>kofiipon®ns optxkax hozama több, mint 90 %,
ÍH NMR (CDC13): S 7,53 (cl, 1H, J - 7,6 Hz, HON) , 7,41-7,13 (m , 10H, arcmás protonok}4?85 (1? 1H? J = Hz, HC(Me)Ph), 4,34 (q,
1H, J - 6,6 Hz, HC(Me)Ph), 4,18 (d, 1H, J = 1,9 Hz, C3H),
3,67 (dd, 1H, J = 7,6 és 1,9 ΠΖ, C4H), 1,50 (d, 3H, CH3C(H)Ph), 1,39 (d, 3H, CH3C(H)Ph), 0,76-0,52 (m, 4H,
SÍCH2CH2SÍ), 0,05 (s, 6H, SÍ(CH3)2)r 0,05 (s, 6H, SÍ(CH3)2)* 13C NMR (CDC13): 6 168,74 (C=O), 161,10 (CÁR), 143,81,
139,84, 128,70, 128,54, 127,87, 127,37, 127,22, 126,63,(a két fenllcQQport szénatomjai); 69,82 és 66,16 (HC(Me)>Ph 2x),
65,56 (C3), 52,47 (C4), 24,13 ές, 19,83 (HC(Me)Ph 2x) 7,94 (SÍCH2CH2S.i) , 0.66 és -0.09 (SÍ(CH3)2 2x) .
CD20 = +4,17’ (C = 10, ®ían°l)·, • · ♦<
’5. (’óÁríö,
Xrans< .4 R,» 2S) · J ~ ί 'α (,? χ- ir ο < λ ' :1Ί
1 -aza«25-d isz ila-™ciklopen111)4-» (2
1 ’ rid·; V '' . - tíi; aiiiii ί í c;'1 > ’ i-A ;
A 3a példában leirt módon, N-bz·-(R/^wtil-benzil]™ «d / cl . i -bui'ad lenből kiindulva t ránéz»·· ( 3R ,43)«»1 «·:.)«irat í.l“benzil3 »3» (2 s2 ,5 ,.5-tét rataetil«í -aza«-2 s5~-diszxla-oiklo p e n t i 1) ” 4- (2 ~ p 1 r 1 d i 1) - 4» (2 « p i r i d i 1)« 2 - a z e t i d χ η ο n t á 1111 u π k elő 98 %™gs hozammal, a termék a (3R ,43/--komponens t 95 79» π él nagyobb feleslegben tartalmazza»
Op, 132°C. 3-Ιί NMR (CDC.I3): <5 8,62-8,59 (rap, 1H) , 7,67--7,58 (mp, 1H) , 7,32-7,09 (mp, 7HS a plrid11·»·’ ág fenilcsoport protonjai) 5,01 (q, 1H, J - 7,2 Hz, HC-CH3), 4,36 (db, 1H, J 2,0 Hz, 0=C-CH) , 4,04 (db, 1H, J - 2,0 Hz, C-CH- pifidil).;
1,26 (db, 3H, J = 7,2 Hz, HC-CH3) , 0,70--0,56 (mp, 4H, SÍCH2CH2SÍ), -0,09 ÓS. -0,13 (2 X s, 12H, SÍ(CH3)2)· 130 NMR (CDCI3): 5 170,14 (Ca:, 158,24, 149,74 , 139,76, 136,42, 128,56, 127,78, 127,52, 122,97, 121,94 (a píridíl- ós fenilcsoport szénatomjai);69,89 (O=C-CH), 66,90 (CH-piridil) 52,27 (HC-Me), 18,79 (HC-Me), 7,93 (SÍCH2CH2SÍ), 0,43 S3 -0,04 (S.i(CH3) 2 2x) .
aD20 - +53,36’ (C = 10, otanol).
A t ransz-( 3R ,4S )-1“Ez«»(R )-me t il-benzil) -3- (2 s2 ,5,5-1 e t ram e 111·» 1 «·aza-2 s 5-d isz xI.a»(c í kio ps π t i 1) - 4 - (2 ~ ρ i r id i 1) *•®2~az:atidinon és ebből következően a transZ“(3Rs4S)*«1-»Lt&-(R)«Eiet±l“»benz ill -3«·(2 s'2. 35 e5-te t rarns t il~1 -aza-2 ,5~diszila~(cik1 ο p a π 111) - 4- N - [ s>» ( R) - rn e 11 l·- b s π z i 1J -1 u i π o ~ 2 ~ = z a t i d i n α π a b s z o ···· lut konfigurációja röntgonaugárrsl végzett szerkezetfi-öghatározás szerint 3R,4S, az eredmény az IA és IB ábrákon z érni, fentij C^ÍAi Nx03ip összcgképletü ; M ~= 40Ss68 mól tömegű vegyület kristályának adatai: monoklin kristály forrna, tércsoport, a « 18,410(1 ), b - 6,813 (1 ), c = 19,471(1)
β - 1 Op s77 (1)f U s 2330.3(4) a'5, Z =/ 4e F(OOO) » 880
De - 1 Ε 58 g/cn';; T 295 K, MoK_ (cirkcniijn-rnal szűrt) su-
A szerkezetmeghatározást 2}7 A 2ö7 55° tartományú Enraf ‘«•Nonius CAD4F diffraktométerrel végeztük- I>2,5 szigor (I) jellemzőjü 2295 egységes reflexiókat (R,,w - 0„Q4) használtunk (direkt módszerekj SbELX-86), és súlyozott teljes-mátrix legkisebb négyzetes finomítást (SREILX-76) alkalmaztunk, amelyek R esetében 0,046 , RVI esetében 0,044 értékhez konvergáltak, Az ensntxcmorfQt a kiindulási (R)»KMtetxl-benzil*»amin konfigurációja alapján választottuk.
Γη η* <.-7 e κ ,ύ 3 ) ' η. ν Gn ϊ) ’.ι·ϋΑ ,b ,5 - r-. t rgne ϋ ' nz'-^.C ο., rzj le μ· ·>ί'ΐ r? njl ) Av.r ( ι '3 (-J 1 A’ .0 üouron ί»ύ(ϊ V e í : J1-2 >ο ρ „ ι id ' η >π >1 c <-1Ί ϊ ί ' <,<;
1,40 ml (10 romol) d iüapropil-amin 40 ml dietil-é? íréi készült oldatához «73 ^C-on 10 mmol n-butil-litiumot tartalmazó 6,67 ml 1,5 mólos hexános oldatot adunk keverés közben. Ezt a roakcióelsgyet még 5 porcig keverjük, majd 2,45 g (10 omol) 2 2 /' ü · r< ? - 1 , ? ' d f I a .< - k ' < ι ι, - ,
-l-ecetsav-stil-észtort adunk hozzád Az oldatot további 15 η porcig keverjük -78 ü--on} és azután 6,10 ml 1,64 mólos (10 mu'ol) cinkklorid-oldatót adunk hozzá,, 45 perc eltelte után (--70 Έ-οπ) fehér csapadék (L1C1) kezd kiválni. Ezután 10 mml Nü(2S («»)«->
,3-=-0.,. lz o pro pilla én ) -p röpüld én) -p-me toxü f e nil-·amint adunk hozzá 20,0 ml 0,5 mólos dlet11-=-ét©rés oldat formájában lassan, 30 perc alatt. A reakcióelegyet 1 órán át -78 '“’C-on keverjük, majd környezeti hőmérsékletre melegedés után a reakciót 25 ml telített vizes arrnónlum-klorxd-ols t hozzáadásával leállítjuk., /\ vizes réteget 1:1 t érfogata rá nyu dietil-éter és benzol ölegyével extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bapároljuk, igy 4,18 g (S6 %) 2-azctídinont kapunk halványbarna szilárd anyag formájában.
*
Az H»NMR™spektrumból látható, hogy a termék három diasztereomer , a cisz-(SS ,48)«. cisz-(3R-4R )-- ée a transz~(3Re4S)~vagyület 3,5 : 3,5 · 93 arányú keveréke.
Dxstil^éterből való átkristályositás után a tiezta transz-ensntiomert 85 %-os hozammal kapjuk,
00Λ 164CC. :lH NMR (CDC13): 0 7/36 (d, 2H, J - 9,0 Hz, Arii) ,
6.86 (d, 2H, J 9,0 Hz, Arii), 4,52 (ddd, 1H, J - 3,2, 6,8 R« 6,9 Hz, -C(0)H-CHaEb0) , 4,31 (d, 1H, J == 2,3 Hz, N--CH......CHR*), 4,06 (dd, 1H, J - 6,3 és 8,2 Hz, -C(0)H~CHaHb0) , 3,99 (dd, 1H, J -2,3 ás 3,2 Hz, N CH-CH-R*), 3,73 (s, 3H, 0CH3), 3,75 (dd, J - 6,9 és 8,2 Hz, -C(O)H-CHaHb0), 1,37 , és 1,31 (8(0183)2), 0.,76 (s, 4H, SÍCH2CH2SÍ) , 0,16 és 0,13 (SÍ(CH3)2· 13C NHR (CDCI3): 8 167,74 (C=O), 156,54, 130,52, 119,88, 114,40 (ArC), 109,81 (CMe2), 73,45 (-C(Ο)H-CH2O), 65,68(NCH-CH-R*) , 63,00 (N-CII-CH-R*) , 62,39 (-C (O) H~CH2O) ,55,45 (OCH3), 26,03 és 24.81 (C(CH3)2), 7,98 (SiCH2CH2 3i)/0,93 ás 0,03 (Si(CH3)2) · [aD)2 0 = -9,21° (C = 0,9, benzolL / ' ’S'R
A) ι ! 0 v (pH '11 '· ’ (d) f's!Ha.z.-Ή' _ í 2 2 , A . j ' 1 . · ' .. -dj . ' 1 a ‘ ' - -1 ' 1 1
-- ., ? i: ΐ ί 4' · ’· t ’ < 1 cn cd ' '11V
A 3,s példában leírt eljárást követvef dietilétor oldószerben, királis Γ1-(etil idén )«(R )-K»m>)Btíl‘«benzil~amin irnin««•reagens bői t rgnsz-Ί «(3R S4R )-1 ~ [ ( R )->f*-metll*-benz il] -3- (2 72. s 5 s 5«· t e t r a m a 111 ~ 1 - a z a - 2 ? 5 «· d i s z i 1 a «- c i k 1 ο p s π t i 1) - 4 - m e t x 1 » 2 - a ζ θ i 1 d 1 «>· nont állítunk előa A 2~azetxdinon terméket 90 $%»os hozammal kapjuk barna olaj alakjában»
Az 1H-NMR-spektrum azt mutatjat hogy a torraék három ’diasz te reorne r vegyület keveréke^ azaz egyetlen transz-izOHerbői (80 %, y 95 % ensntiomer~felesleg) és két cisz~izomsr« bői (20 - 0 % enantlomér»»falsslég ) áll,
J-H NMR (CDC13): transp 0’ 7,40-7,10 (m, 5H, Arii), 4,86 (q, 1H, J ~ 7,2 Hz, HC(Me)Pn), 3,69 (d, 1H, J = 2,0 Hz, N-CH-CH-Me) ,
3,15 (dq, 1H, J - 6,3 ás 1^9 Hz, N-CH.....CH-Me.) , 1,63 (d, 3H,
J - 7,2 Hz, HC(Me)Ph), 1,2 4 (d, 3H, J = 6,3 Hz, N-CH-CH-Me) , 0,76-0,52 (ifi, 4H, SiCH^CHqSi), 0,05 SS -0,05 (s, 6H, SÍ(CH3)2)-
B) dr. rt B) 1 J. ' Π; :1 8 . í( j * 1 ’ í r Jr < ' r p l- a . z 1 ni π' < n í e*’ t > ‘ bác '
3,05 g (8,8 mmol) nyers transz-«1“=(3R,4R)-1-l(R)-&>» m etilébe nz i 1 ] - 3 --· (2 ,2,5,5 - t e t r a me t i 1. - 1-aza~2,5-»disz i 1 a - g i !< 1 o pentil)-»4-metil-2-szQtidinont 25 ml tét rahid rof uránban oldunk^ 5 ml 4,0 mólos vizes hidrogén^klorld-oldat hozzáadása után az elegyet egy órán át környezet.! hőmérsékleten keverjük, majd 25 ml d le t il-“ éter rel · '.pn ;ü: . A vizes réteget elválasztjuk, 25 ml dietil-éterrel mossuk és aztán 25 %-oa vizes amóniaoldattal meglugositjuk„ A vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. A díklór-metáncs exirsktumot magnézium-szoltá«» tón szárítjuk és vákuumban bspároljuk, igy 1,46 g (81 %-os)
2-azetidinont kapunk sötét barna olaj alakjában^
Az ' in-NMR^spektrum azt mutatja, hogy a termék három diasztereomer keveréke, egy transz·»izoiner (80 %„ > 95 %-os enantionér~felesleg ) és két cisz-izoKigr (20 %, A 0“ enantiomor·»’? elesleg )Λ
NMR (CDCI3): transz /7,40-7,10 (m, 5H, ArH), 4,86 (q, 1H,
J = 7,2 Hz, HC(Me)Ph), 3,53 (d, 1H, J 2,0 Hz, N-CH-CH-Me),
3,13 (dq, 1H, J = 6,2 és 2,0 Hz, N-CH-CH-Me), 1,58 (d, 3H,
J = 7,2 Hz, HC(Me)Ph), 1,50 SZ éles s ,2H, NH2), 1,22 (d, 3H, J =
6,2 Hz , N-CH-CH-Me) ·
C) ·. . Ά d,R A v 1_ ! f g c' '· v ;-s 1 >8 ?,yz í 17 -<' (?. .n , 5 , d‘ * ‘leien ·’’) ·«<-' ι.;, a -2-. z. _ t ’ ·’ · ,’1 \
A 3e példában leírt síjárást követve, tötrahidi.....a«™ furán oldószerben, királis N- (et Ilidén )-(k}-nvinu t ll-i-onzil·™ -amin irnir.-reagensből cisz-'i~(3R?4S ( R)~«~metil”’banzill »»
-3- (2 /2 ,5,5-te t reme t il-1-azs-2 ,5-d iszila-’Ciklopent 11 )-4«ríietil-2-azetidlnont állítunk elő, A 2-azotidinon terméket 95 os hozammal barna olaj alakjában különítjük el,,
Az 1 H-NMR-s pskt rum azt mutatja, hogy a termék ná·· rom dlesztsreomer vegyület, egyetlen cíez-izonm r (85 5- ’> 95 % os enantiomer~felesleg) és két trsnsz-izomer (15 75 24os οπ» antiomer felesleg) keveréke, !h HMR (CDC13): cisz,S 7,40-7,10 (m, 5H, ArH) , 4,62 (q, 1H,
J = 7,3 Hz, HC(Me)Ph), 4.35 (d, 1H, J = 4,9 Hz, N-CH-CH-Me),
3,50 (dq, 1H, J - 6,3 és 4,9 Hz, N-CH-CH-Me), 1,69 (d, 3H,
J = 7,3 Hz, HC(Me)Ph), 0,88 (d, 3H, J = 6,3 Hz, N-CH-CH-Me),
0,76 - 0,52 (m, 4H, SiCHgCHgSi), 0,05 ég' -0,05 (s, 6H,
Si(CH3)2).
D) c? t-z-1 ·( 5 ? ,45 )~1 1;-? ,’ 'hú·· í: j V-2· nzst-.dn non olőállAtása
A transz-vegyület előállítási eljárását követve cisz— 1-(3R,4S )~1 -E ( R)“ ·!.*. r»1 -benzil] ~3-»amino-.4~mötxl-2~· ~azstidinont állítunk elő císz«1 -4 (3R ,4R)«r:-me til-benzill *·> --3-(2 .2 j5í5™t0trsmatxl-1-aza--2 ,5-diszila-ciklű ·ρ· >λΊ1 )-4“*metxl-2“Gzetidxnonbóle A 2«-»azetidinon terméket 87 %-os hozammal, sötétbarna olaj alakjában kapjuk.
Az 1H-NMR-soektrum azt mutatja, hogy a termék három diasztereomer vegyület, egyetlen cisz™· izomer (35 %t 95% enant lomér~f elesleg ) és kát t rsnsz-izomer (15 %j 75 % ensnt ionis r-feles lég ) keveréke.
1-H NMR (CDC13): cisz δ 7,40-7,10 (m, 5H, ArH) , 4,65 (q, 1H,
J = 7,2 Hz, HC(Me)Ph), 4.09 (d, 1H, J = 5,0 Hz, N-CH-CH-Me), 3,66 (dq, 1H, J = 6,2 és 5,0 Hz, N-CH-CH-Me), 1,67 (d, 3H,
J =: 7,2 Hz, HC(Me)Ph), l,50(:--‘'l ~,2H, KH2), 0,94 (d, 3H, J =
6,2 Hz, N-CH-CH-Me).
S^jyélda
A) t ransz (3S,45 )«4-l (S )íl^be04,113.^3,- (8 ,2 A
5.5ujj én,? rí] m íh’pzjn: ycijc í öt ,jtil)á’r-> - l 7 a m id4u‘i uJ ο ί 1' 1ása,
A 7.A. példában leírt eljárás szerint, N-propilídén«»(S )-ÉO~mötil-bsnzil~amin“»imin”-reagenst használva, 92 %«os hozammal (3,33 g ) kapjuk a 2-azetidinon terméket barna olaj alakjában.
» » · · • · · · « · · • ··· ·· ··· · ····· ···
Az !H-MMR-spektrum azt mutatja, hogy a termék három diasztsreomör vegyület, egyetlen transz-» izomer (95 fa 9e « anantiomar-folseleg) és két cisz-izamsr (5 %t gi 0 % enantiomer-felesleg) keveréke,
1h NMR (CDC13) : transz S 7,40-7.10 (in, 5H, Arii), 4.77 (q, 1H, = 7.2 Hz, HC(Me)Ph), 3.75 (cl, 1H, J =-- 2.3 Hz, N-CH-CH-Et) ,
3,24 (ddd, 1H, J 8,5, 3.8 és 2.3 Hz, N-CH-CH-Et), 1.61 (d, jH, J = 7,2 Hz, HC(Me)Ph), 1,80-1.20 (m, 2H, CHgCHg),
0.82 (l_, jH, ű = 7,4 Hz, CH2CH3), 0,.73--0,67 (in, 4H, ς
51'-h2CH2SÍ) , 0,02 ;‘. -0,03 (s , 6H, Sí (CH3) 2) · B) f a 4 ή · * . ~ iío l· * : ' · ' · -u 1.” ' 'Αί'.·! u i · - . ” - d ‘ gy- iH'du ',f< ιζ (·ζ . 1 < '
-2 - aze t id inon jg 1 őál 1.11ás a,
A 8, példa szerinti eljárást követve, inin-reagens ként
N-™ (propilid én )™(S tíl“bsHzil-amint használva, de a 3-(2,2, f 5 ->> t e t r a m e t i 1 -1 - a z a 2 ,5 - d 1 s z i 1 a - c iklopantán ~· 1 - e c o t s s v - e t i 1 -
-észter hozzáadása előtt sz LDA-oldathoz 5 ml hexame tll-f ősz-.
forsav-triamidőt (HMPA-t) adva végezzük a reakciót, és kizárólag císz~2-azötidínont kapunk 95 %-os hozammal, 3,38 g barna olaj alakjában.
Az H-NMR-spéktrum csak egyetlen diasztersosar >95 % anantiomer-felasleg) jelenlétét mutatja.
• * — 36 ΊΉ NMR (CDCI3): cisz- δ 7,40-7,10 (η, 5Η, ArH), 4,60 (q, 1Η, J = 7,2 Hz, HC(Me)Ph), 4,28 (d, 1H, J - 4,9 Hz, N-CE-CH-Et) 3,21 (ddd, 1H, J = 8,9, 4,9 és 4,0 Hz, N-CH-CH-Et), 1,63 (d, 3H, J = 7,2 HZ, HC(Me)Ph), 1,80-1,30 (m, 2H, CH2CH3),
0,76 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH2CH3), 0,75-0,60 (ra, 4H, SÍCH2CH2SÍ) , 0,07 és 0,03 (s, 6H, SÍ(CH3)2)·
A) XL? “\ ‘: f :·R 4tlH1 “ 111-be nz il):e j ) -kar barna t-4-m©til-2-aze fid inon előáll itass
1,68 g (8,24 mrnal) nyers transz-1-(3R,4R)™1-L(R)-κ-metil-bsnzill-3-amino-4-metiΐ-2-azetídinont 25 ml benzolban oldunk, 0,7 ml (9,05 romol) netil-klár-fórraiát után 2,5 ml (13 romol) trietil-amint adunk lassan, környezeti hőmérsékleten az oldathoz,, Azonnal fehér csapadék (EtgN.HCl) kiválása indul »sg. Egy órás környezeti hőmérsékleten való keverés után az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd maradékot dietil-éterrel extraháljuk.
A hozam 35 transz-terméket fehér kristályos anyag formájában kapjuk oly módon, hogy a dietil-éteres extraktumot -30 °C-ra hütjük és kevés n-pentánt adunk hozzá.
-* F X J □
5,81 (d, HC(Me)Ph) C; 1H M4R (CDC13)-· transz S 7,34-7,24 (m, 5H, ArH), 1H, J - 6,4 NH) , 4,88 (q, 1h, J - 7,2 Hz, ' 4,2 0 (dd, 1.H, J 6j4 {4S lj9 Hz, N-CH-CH-Ve)
3,«2 (», 3H, 0!<s), 3,39 (cirJ, j = 6>2 és 1>9 = 1,61 (d, 3H, J ... 7,2 AZ, HC(Me)Ph), 1,26 (d, 2H, J = 6>2 Hz
N-CH-CH-Me). ' < · ♦
13C Kffi (CDC13): 5 165,79 (C-0), 156,58 (COOMe), 139,69,
128,73, 127,76, 127,04 (ArC), 63,37 (N-CH-CH-Me), 57,32 (N-CH-CH-Me), 52,39 (C(H)(Me)Ph), 51,85 (OMe), 91,51' (C(H)(Me)Ph), 18,94 (N-CH-CH-Me).
[aD]25 = +51,2 (c = 1,0 benzol X
:-’,P 1 G'ípIíz
talált : C 63,55 % H 6,81% N 10,61% 0 18,77 %
számított : 64,11 % 6,92% 10,68 % 18,30 %
8) L'*'·’1/'' fl C1 ’ k a r ba m á t mgt i l.zg.z ag
A VIIC/ példában lairt eljárást követve a cíöz(3r } 4S )-1 -»E (R )-ts-met il-benz 113 -3«--me 111-ka rbari-at^á^niö ι íl-z—azétidinont 95 os hozammal állítjuk g1ő3 A tiSf-s tiín. -terméket fehér kristályos anyag formájában különítjük el, oly módon, hogy a dietil-éteras extraktuiaot -30 C-ra hütjuk és kevés n-pentánt adunk hozzá»
1H NMP. (CDC13): cisz S 7,31-7,24 (m, 5H, ArH), 5,84 (d, 1H, J = 8,0 Hz, NH), 4,92 (dd, 1H, J - 8,0 és
4,9 Hz, N-CH-CH-Me), 4,65 (q, 1H, J - 7,1 Hz, HC(Me)Ph), 3,76 (dq, 1H, J - 5,7 és 4,9 Hz, N-CH-CH-Me), 3?64 (s, 3H, OMe), 1,67 (d, 3H, J - 7,1 HZ, HC(Me)Ph), 0,93 (d, 3H, J - 6,3 Hz N-CH-CH-Me).
13C NMR (CDC13): S 166,43 (C=O), 156,83 (COOMe), 140,70, 128,76, 127,82, 126,76 (ArC), 59,24 (N-CH-CH-Me), 53,07 (NCH CH-Me), o2,51 (C(HJ(Me)Ph) és (OMe), 19,08 (C(H)(Me)Ph) 14,10 (N-CH-CH-Me).
Eqd]25 = _6ji (c = i,o kloroform).
• ··«
- 38 -»
Ο ) Λ.Γ. ans.z-J.3R 84R)~-3-Ma tjLl~karbagát”4-mθ-^i l;y2-azet^.ino.n^el^őá.ll^itág^a^
0,67 g (2,56 mmol) nyers transZ“1-E(R)~«~metil-benzill “3-motil-karbsmát^4<-metil~2-azQtidinont 10 ml tetrahidrofuránban oldunk. Kb. 20 ml folyékony ammóniát adunk hozzá, majd apró darabokban fémnátriumot, addig, arnig az oldat kék szi ne magma rád. Az ammóniát lopároljuk, és a maradékhoz 20 ml telitett vizes ammónium--klorid-oldatót, majd 20 ml diklór-metánt adunk. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget két alkalommal 20-20 ml diklór-mstánnal oxtraháljuk. Az ogysöitett eztfaktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk és vdkuumban bopároljuk. így 0,36 g (90 %) 2-azetidinon terméket kapunk, amelyet kloroform és pentán elegyéből való átkristályositassa! tisztítunk.
χΗ NMR (acaton“d6) ; transz S 7,22 (széles yiH, NH) , δ,96 széles - d, 1H, NH) , 4,2 5 (dd, 1H, J = 3,6 és 2,2 Hz, N-CH-CHMe) , 3,66 (dq, 1H, J = 6,2' ás 2,2 Hz, N-CÍH-CH-Me) , 3, 61 (s,
3H, OMe), 1,35 (d, 3H, J = 6.2 Hz, N-CH-CH-Me).
13C NMR (aceton:-d6): δ 167,09 (C=0), 157;11 (COOMe), 66,03 (N-CH-CH-Me), 53,35 (N-CH-CH~Me), 52,22 (OMe), 19,63 (N~CH~
CH~Me).
D) cisz- (_3 R ,45 )-°3-Me t11-ka.rbarnát-4-met 1.1-2~aze~. t id inon ©1 ő ál 1 i t ás a, i\ fentebb leírt eljárást követve a cisz-»(3R,4S)-3-metil-karbamst-4-raetil-2-azetidinont 93 %-os hozammal, szürkés-fehér szilárd anyag alakjában kapjuk.
„ 39 XH NMR (aceton~d6): cisz 5 7,31 szélsssaH, NH) , 7,02 széles á, lrf' NH)Z 4,94 (dd, 1H, J = 9,5 and 5,3 Hz, N-CH-CH-Me), 3,89 (dq, 1H, J = 6; L és 5,3 Hz, N-CH-CH-Me) , 3,02 (s, 3H, OMe) , 1,20 (d, 3H, J “ 6,1 Hz, N-CH-CH-Me).
Aco (acöton-d6): 5 167,73 (C=0) , 157,45 (COOMe), 61,75 (N-CH-CH-Me), 52,-33 (OMe), 50,30 (N-CH-CH-Me), 16,-21 (N-CHCH-Me) .
10^ példa
A) a osmcXIS §J ~ [le.Λ1 fos riz ÁH - 3g a m. n Og 4«r azét id inon,,, glg áll i t ág a.
3,33 g (9,2 mmol) nyers transz-1-Ε (S )-e^-metil-bsnzil] ~ -3-(2 ,2,5,5» tat rarne til-1-aza-2,5-d isz ils^c ikló pánt il)-4-etil™ -2-szetitidincnt 25 ml tatrahidrofuránban oldunk. 5 ml 4,0 mólos vizes hidrogén-klorid-oldstot adunk hozzá, és az elegyet egy órán át környezeti hőmérsékletön keverjük. Ezután 25 ml dietil-éterrel elegyítjük, és a vizes réteget elválasztjuk, 25 ml dietil-éterrel mossuk, majd 25 %-os vizes ammónia-oldattal meglugoeitjuk. A vizes réteget diklór-.me tannal extra háljuk. A diklór-metános ©xfraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, igy 1 ,77 g (88 7) 2-azotidinon terméket kapunk barna olaj alakjában,,
Az H-NMR-spektrura azt mutatja, hogy a termék három diasztereomer vegyület egyetlen transz-izomer (95 %, 95 % enentiomer-fslesleg) és két cisz-izomer (5 enantiomer-feleslég) keveréke.
T-Η NMR (CDC13): transz 5 7,40-7.10 (η, 5H, ArH) , 4,85 (q, ΙΗ,
J 7,2 Hz, HC(Me)Ph), 3,63 (d, 1H, J = 2,0 Hz, N-CH-CH-Et), 3,00 (ddd, 1H, J = 9,3, 3,8 és 2,0 Hz, N-CH-CH-Et), 1,59 (d, 3H, J = 7,2 Hz, HC(Me)Ph), 1,80-1,20 (m, 4H, CH2CH3 SS NH2) , 0,85 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH2CH3).
B) XU! ΠΧΧ·“,(-(L? 2^ ) (ρ),”rHe, 111 ~bonzi-11;
amint acíunk lassan kör hér szilárd anyag meg.
való kever és után az illékony anyagokat vá
tályog anyagként kapjuk, oly módon, hogy a dietil-étsres extrák tumot «>30 °C»ra hütjük és kevés n-pentánt adunk hozzá.
3-H NMR (CDCI3): transz δ 7,40-7,20 (η, 5H, ArH), 5,29 (d, 1H,
J = 7,1 Hz, NH) , 4,37 (q, 1H, J -= 7,2 Hz, HC(Me)Ph), 4,30 (dd, 1H, J = 7,4 és 2,1 HZ, N-CH-CH-Et), 3,65 (s, 3H, OMe) ,
3,25 (ddd, 1H, J = 9,2, 3.7 ás 2,1 Hz, N-CH-CH-Et), 1,63 (d, 3H, J = 7,2 Hz, HC(Me)Ph), 1,8-1,2 (η, 2H, CH2CH3), 0,88 (t, 3H, J == 7,4 Hz, CH2CH3) .
C) t ,4S )-»3-Me t il~karbamá t-4-e til·
-2-azHc Idifiüri előállítása
2,0 g nyers transz-1~E(S)«ö>»metil~benzill-3-»
-metilkarbamát-4-etil~2-azetidinont 10 ml tetrahidrofuránban oldunk. Kb. 20 rnl folyékony ammóniát, majd kis darabokban fémnátriumot adunk hozzá addig, amíg a kék szin megmarad. Az ammóniát ezután elpárologtatjuk, és a maradékhoz 20 ml telített vizes sraniónium-klorid-oldatót, majd 20 ml dl· klór-motánt adunk. A szerves réteget elválasztjuk» és a vizes réteget két alkalommal 20-20 rnl diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktunwkat nátrium-szulfátón szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 1,22 g (95 %) 2~azetidinont kapunk, amelyet: kloroform és pentán elegyéből való átkristályositássál tisztítunk..
ír NMR (aceton -dg): transz S 7,36( széles s ,1H, NH) , 6,99 széles ,d, 1H, NH), 4,32 (dd, 1H, J = 3,8 és 2,4 Hz, N-CH-CHEt) , 3,61 (s, 3H, OMe), 3,48 (dt, 1H, J = 6,7 és- 2,4 Hz, NCH-CH-Et), 1,6 7 (dq, 2H, J = 7,4 . éü 6,7 Hz, 0Η20Η3), 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH2CH3).
13C NMR (aceton -d6): 5 167,44 (C=0), 157,04 (COOMe), 64,48 (N-CH-CH-Et), 59,19 (N-CH-CH-Et), 52,22 (OMe), 27,75 (íM-2 0^3 ) 1 10,46 (CH2CH3) ·
1
N- (t g r c - b u t il- im in 0 ) - 3 - N/ ~ (t s re-bút i l·» a m 1 η ö )-pro,pions av -a t i 1 - ész ter-c in k -d ik 1 o r id- kgmple x előállitásá
2,02 g (20 mmol) diizopropil-aiain 50 ml száraz benzollal készült oldatához környezeti hőmérsékleten 20 mmol n-butil-lítiumot adunk 13,33 ml 1,5 perces keverés után 3,18 g
-etil-észtert adunk az oldathoz. Az igy kapott tiszta halványsárga oldat percig keverjük, majd 20 mmol
SZUSZ p Θ Π Z vizes r é t e n t~> t ο 1 v á 1 a s z t j ext raktűmokat tiuk és vákuumban pároljuk, igy halványsárga olaj marad vissza. Dietil-éter lyokat zsugorított üvegszürőn kiszűrj ü!<
és vákuumban szárítjuk. Hozam o/x OJ / *
Az K-NMH-spektrum azt eritro- és t re o-izom erek 4:1 arányú keveréke,, Forró benzol— színtelen kristályo^k formájában
Op. 142°C. 1-H NMR (C6D6): 5 7,96 (d, J - 2,3 Hz, 1H, HC-N) ,
4,41 (d, J = 9,6 Hz, 1H, EtOOCCH), 4,20(széles J = 96 HZ ,
1H, N-CH-C(H)=N), 4.06—3,86 (rn, 2H, OCH2CH3), 2,97 (széles S, 1H,
NH) , 2,60-2,42 (ra, 4H, NCH2CH3), 1,30 (s, 9H, t-Bu) , 1,15 (s, 9H, t-Bu), 1,08-0,91 (τη, 9H, OCH2CH3 és NCH2CH3).
13C NMR (CDC13): 5 170,75 (C==O), 168,72 (C=N), 65,96 (EtOOCCH), 61,55 (OCH2CH3), 60,64.(C(CH3)3), 56,12 (C(CH3)3,
55,46 (N-CH-C(Η)-N), 45,77 (NCH2CH3), 29,27, 28,12 (C(CH3)3),
14,40 (0CH2CH3), 14,03 (NCH2CH3).
61(¾¾¾.. AÉdl L
talált : C 46,63% H 7,32% N 9,13 % Cl 15,14% Zn 14,16%
számított ·’ 46,62% 7,32% 9,12% 15,14% 14,16%»
A f e n t i eljárást követve, azonban az il ,N?-di(terc
-butil)~1,4-diaza-1,3- butád ián helyett 6,03 g (20 mrnol) N,N--di-~
(tsrc-but11)~1,4-dlsza-1,3-butadién-cink-diklorid~komplexet alkalmazunk a reakcióban, igy a 3-N-(terc~butil-imino)-3«»N*~(terC'-but il-amino )-2~N *‘,N' '-(dietil-amino )-propionsav~et il~>ész to r~ -clnk-diklorid komplexet 6,65 g mennyiségben, 70 %-os hozammal kapjuk.
12, példa tuKKt ε» wa trsnsz-(3S,4S)~1(R)~Met11-benzill -sm ino-4-(2~ p 1rid11)~2-aze t 1 d inon á t a laki tág a
2-(R)-amino«3~(2-piridil)«propionsav-(R)-K~m9til-benzil-amiddá 0,60 g (2,2 mmol) transz-(3R,4S)-1-£6c-(R)-metil-benzll]-3-amino-4-(2-pirldil)-2-azetidinont 10 ml száraz metanol bán oldunk, és keverés közben 0,60 g 10 %-os szénhordozós pallá- diumkatalizátort és 0,80 g (12 mrnol) ammónium-forrniátot adunk hozzá· Az elegyet 3 órán át 70 °C«on keverjük· Környezeti hőmérsékletre hűtés 'után Celiten át szűrjük, és két alkalommal 10 ml dietil-éterrel utána öblítjük» í\ szerves rétegeket nát riurn«szulf áton szárítjuk és vákuumban be pároljuk» így 0,40 g (66 %) nyers terméket kapunk színtelen olaj alakjában»
1h NMR (CDCI3): δ 8,48 (d, 1H, pyrH), 7,79(széless,J - 8,0 Hz, 1H, 0=CNH) 7,63-7,55 (in, 1H, pyrH), 7,33-7,10 (m, 7H, ArH és pyrH), 5,07 (dq, J - 6,9 ss 8,0 Hz, 1H, CH(Me)(Ph)), 3/76 (dd, J = 8,2 és 4,2 Hz, 1H,'0=C-CH-NH2), 3,30 (dd, 0 = 4.2 HA 14,0 Hz, 1H, CHaHb~pyr), 3,00 (dd, J = 8,2 és 14,0 Hz, 1H, CHaHb-pyr) , 2,03( $z éle NH2), 1,40 (d, J - 6,9 Hz,
3H, CH(Me)(Ph)).
13C NMR (CDCI3): δ 173,13 (C=O), 158,47, 148,88, 143,43, 136,66, 128,49, 127,06, 126,03, 124,14, 121,70 (ArC pyrc) , 55,04 (O=C-CH-NH2) , 48,.36 (CH2-pyr), 42,20 (CH(Me)(Ph)), 22,07 (CH(He)(Ph)).

Claims (15)

1, Eljárás (I) általános képletü fi-laktáim vegyülő tok - a képletben f?2 és R^ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport 6-18 szénatomos arilcsoport vagy (1-3 szénatomos )alkil~(6»18 szénatomos)aril™ -csoport, amelyek adott esetben 1-8 szénatomos alkilcsoporttál, 5-18 szénatomos arilcsoporttal vagy (1-8 szénatomos)alkil-(6-18 szénatomos )aril-csoporttal helyettesítettek, vagy (e) általános képletü csoport, amelyben R(-, R~, és Ρθ egymástól függetlenül adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (6-18 szénatomos)arilcsoport vagy (1-3 szénatomos)alkil-aríl-csoport, vagy R2 R3 a közbezárt nitrogénatómmal együtt legfeljebb 8-tagu gyűrűt képez, amelynek minden gyürűtagja adott esetben 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, 6-18 szénatomos arilcsoporttal vagy (1-8 szénatomos )alkil-(6-18 szénatomos)arilcsoporttal helyettesített;
R1 hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport,
6-18 szénatomos aril-oxi-csoport, (1-8 szénatomos)·· alkil~(6-18 szénatomos)aril-csoport, (1-8 szénáiramos)alkoxi-(6~18 szénatomos)aril-csoport vagy heterogyürűs csoport, vagy (f) általános képletü csoport, smelyben R„. , Ro„ és R v egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 6-18 szénatomo3 arilcsoport, 6-18 szénatomos aril-oxi-csoport, (1-8 szénatomos)alkil(6-18 szénatomos )aril~csoport, (1-8 szénatomos)·™ alkoxi-» (6-18 szénatomos)aril-csoport, heterogyűrüs csoport vagy (g) általános képletü csoport, amelyben Rg 1-8 szénatomos alkilcsoport, 6-13 szénatomos arilcsoport vagy (1-8 szénatomos)alkil-(5-18 szénatomos )aril-csopcrt j vagy (d) általános képletü csoport, amelyben Rg, R^Q és egymástól függetlenül adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport vagy (1-8 szénatomos)alkil~(6-18 szénatomos )aril-csoport;
-CHO csoport vagy (h) általános képletü csoport, amelyben adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport, (1-8 szénatomos)alkil-(6-13 szénatomos)-arilcscport vagy heterogyűrüs csoport, vagy (1) általános képletü csoport, amelyben R24' R25 R26 eSY^stól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport, 6-18 szénatomos aril-oxi-csoport, (1—3 szénatomos )~ alkil*-(6“18 széna tomos )aril~csoport, (1-8 szénatomos )alkoxi-(6-18 szénatomos )aril-csoport vagy heterogyürüs csoport vagy
R4 egy adott esetben helyettesitett heterogyürüs csoport előállítására, azzal jellemezve , hogy egy (II) általános - képletü vegyületet,amelyben
1-8 szénatomos alkilcsoport, 4-8 szénatomos ciklo alkilcsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport vagy (1-8 szénatomosjalkil-(6-18 szénatomos)aril-cso~ port, amelyek mindegyike adott esetben 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, 4-8 szénatomos oikloalkil csoporttal, 6-18 szénatoméig arilcsoporttal vagy (18 szénatomos)alkil~(6-18 szénatomos)arilcsoporttal helyettesített;
cink-, alumínium-, cirkónium-, bór™, ón- vagy titánatomj alkálifématom;
X, Y és Z egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 6-18 szénatomos arilcsoport vagy egy anionos csoport ι anionos csoport; és hogy a, b vagy c egyike 1;
a, b, c és m egymástól függetlenül 0-1, azzal a megkötéssel, értéke 1-6 között változik, és a, b, c és n egész szám í
Rg * és Rj' jelentése az Rg és R^ jelentésével azonos, azzal a megkötéssel, hogy amikor Rg és Rj hidrogénatom, Rg* és ’ a közbezárt nitrogénatómmal egy (III) általános képletü gyűrűt képez, amelyben ^13* R14' R1 5 ’ R16' R17 * ^18í ^19 R20 θ9Υ,Γ^33 tói függetlenül 1~8 szénatomos alkilcsoport, 6«»18 szén·» atomos arilcsoport vagy (1-8 szénatomos)alkil~(6“18 szénatomos )aril-csoport, és R^, 33 Rgo egymástól függetlenül hidrogénét orn , egy (1V) általános képletü iminnel reagálhatunk, a képletben jelentése azonos R^ jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy amikor jelentése hidrogénatom, R^3 (d) általános képletü csoport, amelyben Rg, R^θ és jelentése a fenti, és ezt a csoportot a (II) cs (IV) általános képletü vegyület reakciója után savas vagy bázisos hidrolízisnek vetjük alá, vagy (f) áltaLános képletü csoport, amelyben Rgi ’ R22 és Rgg jelentése a fenti, amely csoportot valamely alkálifém, igy nátrium vagy lítium ammónia és valamely oldószer, például tétrahídrofurán elegyével készült oldatával további reakcióba viszünk, és jelentése azonos R4 jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy amikor R4 jelentése formilcsoport, R4> (h) általános képletü csoport, amelyet a (II) (IV) általános képletü vegyület reakciója után savas hidrolízisnek vetünk alá, vagy
R^5 (1,2-0 -izopropílidén)-etil-csoport, ^melyet a (II) és (IV) általános képletü vegyület reakciója után például, nátrium-jodáttal vagy ólom-tetraacetát tál oxidálunk;
és azzal a további megkötéssel, hegy amikor Rg és R~ mindegyike hidrogénatom, az eljárás még egy további lépést, a (III) általános képletü gyűrű savval vagy bázissal katalizált hidrolízissel aminocsoporttá való alakítását foglalja magába.
2» Az 1. igénypont szerinti egyedényes eljárás (I) általános képletü fi-laktániok. előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletü glicinésztert, amelyben Rg’, Rg' ég R^g' jslsntése az 1. igénypontban megadott, egy (IV) általános képletü, az 1. igénypontban meghatározott iminnsl, reagáltatunk alkálifém-bázis és egy MW(x) (Y), (Z) ö o c általános képletü fémvegyület jelenlétében, amely képletben M, W, X, Y, Z, a, b, és c jelentése az 1, igénypontban megadott,
3. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan fémvegyületet alkalmazunk, amelyben W halogenid-, tiolát vagy helyettesített szulfonátcsoport.
4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan fémvegyületét alkalmazunk, amelyben X, Y és 2 egymástól függetlenül halogenid-, alkoxid, tiolát vagy helyettesített szulfonátcsoport.
5, A 3, vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a helyettesített szulfonátcsoport triflátcsoport.
6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti el- járás olyan amelyekben
R2 és R3 R1 R4 azonos és etilcsoport vagy 2 ,2 ,5,5~tetrametil-1~
-aza-2,5-d tsz ila-ciklopentil-csopor t, terc-butil-irnino-, 2-piridil~, 2-tienil- vagy 2-fu ril-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
7, (la) vagy (Ib) általános képletü királis transz -13~>laktám~vegyületek , és (le) vagy (Id) általános képletü királis cisz-B-laktán-vsgyületek, amelyek képletében
R^ , F?2, Rg ss R^ jelentése az 1, igénypontban megadott, vagy R2 R3 a közbezárt nitrogénatommal karbamátcsoportot képez, azzal a megkötéssel, hogy vagy vagy R4 királis csoport, vagy R^ hidrogénatom és R^ formilcsoport.
8, A 7, igénypont szerinti (la), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletü vegyület, amelyben R2 ®s R3 a közbezárt nitrogénatommal 2,2,5,5-tetrametil-151
-aza-2 ,5-diszila-ciklopentilcsoportot vagy karbamátcsoportot képez vagy R2 R3 hidrogénatomj
R^ &>»(R )-metil~benzil~ vagy 1-p-metoxi-fenil-csoport vagy hidrogénatom> és
R^ ec-(R)~metil~benzil-imino- 2-pirldil-t (1,2-0-izopropilxdénJ-etil- vagy alkilcsoport.
9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a 7, igénypont szerinti (la) vagy (Ib) általános képletü transz-j3-laktám vegyületek előállításéra , azzal a megkötés sel, hogy amikor Rg és Rg hidrogénatom, Rp' és Rg * karbamátcsoportot is képezhet, és akkor az eljárás egy további lépést, a karbamátcsoport amxnocsoporttá való báziskatalizált hidrolízisét is magába foglalja, és
1-8 szénatoniog alkilcsoport, 1-8 szénatemos alkoxxcsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport, 6-18 szénatomos aril-oxi-csoport, (1-8 szénatomos)-alkil-(6-18 szénatoniűs Jarilcsoport, (1-8 szénatornos )alkoxi-(6-18 szénatamos)aril-csopart, hidroxxcsoport, szulfanilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport is lehet, amelyek adott esetben helyettesítettek, vagy (g) általános képletü csoport, amelyben
Rg 1-8 szénatomos alkilcsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport vagy (1-8 szénatomos)alkil-(6-18 szénatomos)arxl-csoport, amelyek adott esetben helyettesítettek,
- 52 azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletü Imin királis, és a reakció alkalmas, általában (gyengén) poláris oldószerben végezzük,
10, Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti eljárás a 7, igénypont szerinti (Ic) és (Id) általános képletü cisz«j3-laktám vegyületek előállítására, azzal a megkötéssel, hogy amikor Rg és Rg hidrogénatom, Rg* és Rg* karbaraátcsoportot is képezhet, és akkor az eljárás egy további lépést, a karbamátcsoport aminocsoporttá való báziskatalizált hidrolízisét is magába foglalja, és
Rz, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport, 5-1S szénatomos aril-oxi-csoport, (1-8 szénatcmos)alkil-(6~18 szénatomos)arilcsoport, (1-8 szénatornos)-alkoxi-(6-18 szénatomos)aril-csopart, hidroxicsoport, szulfonilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport is lehet, amelyek adott esetben helyettesítettek, vagy (g) általános képletü csoport, amelyben
Rg 1-8 szénatomos alkilcsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport vagy (1-8 szénatomos)alkil-(6-18 szénatomos)aril~csoport, amelyek adott esetben helyettesítettek, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletü Imin királis, és a reakciót alkalmas, általában poláris oldószerben végezzük.
8715
11. Enantioszelektiv eljárás a 7. igénypont szerinti (la) és (Ib) általános képletü királis transz-/3-laktám vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Vla) és (VIb) általános képletü királis helyettesített amlno-észter-fém-vegyülethez
- R^, R3, R3 és R4 a 7. igénypontban, R12, Y, z, a, b és c az 1. igénypontban megadott - alkalmas (gyengén) poláris oldószert adunk.
12. Enantioszelektiv eljárás a 7. igénypont szerinti (Ic) és (Id) általános képletü királis cisz-/3-laktám vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VIc) és (VId) általános képletü királis helyettesített amíno-észter-fém-vegyülethez Rl, R2, R3 és R4 a 7. igénypontban, Ri2z Μ, X, Y, Z, a, b és c az 1. igénypontban megadott - alkalmas (gyengén) poláris oldószert adunk.
13. Az 1-6., 9. és 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy M helyén cinkatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet alkalmazunk.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy MW(X)a(Y)b(Z)c általános képletü vegyületként clnk-dikloridot alkalmazunk.
15. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy alkálifém-bázisként litium-diizopropil-amidot vagy nátrium-hexametil-diszilazánt alkalmazunk.
HU903960A 1989-06-22 1990-06-22 Process for producing beta-lactames with metal compounds HUT56061A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP89201666 1989-06-22
EP89203168 1989-12-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU903960D0 HU903960D0 (en) 1990-11-28
HUT56061A true HUT56061A (en) 1991-07-29

Family

ID=26121169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903960A HUT56061A (en) 1989-06-22 1990-06-22 Process for producing beta-lactames with metal compounds

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0404267A1 (hu)
JP (1) JPH03115260A (hu)
KR (1) KR910000635A (hu)
CN (1) CN1048215A (hu)
AU (1) AU637109B2 (hu)
CA (1) CA2019619A1 (hu)
DD (1) DD300543A5 (hu)
FI (1) FI903134A0 (hu)
HU (1) HUT56061A (hu)
IE (1) IE902251A1 (hu)
NO (1) NO902758L (hu)
NZ (1) NZ234185A (hu)
PT (1) PT94460A (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2242807T3 (es) * 1993-03-22 2005-11-16 Florida State University Taxanos que tienen furilo o tienilo sustituido en la cadena lateral sustituida.
CN104058984B (zh) * 2014-06-30 2015-12-30 罗梅 一种手性（s）-乙酰苯乙胺的合成方法及用途
CN104529817B (zh) * 2014-12-08 2016-08-17 厦门大学 一种偶氮类手性金属配合物、其合成方法及应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0180398A1 (en) * 1984-10-26 1986-05-07 The Regents Of The University Of California Synthesis of beta-lactam
FI880497A (fi) * 1987-02-06 1988-08-07 Univ Utrecht Foerfarande foer framstaellning av -laktamer.
IE880319L (en) * 1988-08-04 1988-08-06 Univ Utrecht Preparing trans-beta-lactam compounds
AU6807790A (en) * 1990-12-14 1992-06-25 Rijksuniversiteit Utrecht Improved synthesis of beta-lactams using a metal compound

Also Published As

Publication number Publication date
EP0404267A1 (en) 1990-12-27
NO902758L (no) 1990-12-27
JPH03115260A (ja) 1991-05-16
CN1048215A (zh) 1991-01-02
CA2019619A1 (en) 1990-12-22
AU637109B2 (en) 1993-05-20
FI903134A0 (fi) 1990-06-21
PT94460A (pt) 1991-02-08
HU903960D0 (en) 1990-11-28
IE902251A1 (en) 1991-01-16
DD300543A5 (de) 1992-06-17
NO902758D0 (no) 1990-06-21
NZ234185A (en) 1993-09-27
IE902251L (en) 1990-12-22
AU5758590A (en) 1991-01-10
KR910000635A (ko) 1991-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU182661B (en) Process for preparing 2-penem compounds
EA017349B1 (ru) Способ получения эзетимиба и его производных
KR20100091267A (ko) 유기 화합물의 제조 방법
Dekeukeleire et al. Asymmetric synthesis of 4-formyl-1-(ω-haloalkyl)-β-lactams and their transformation to functionalized piperazines and 1, 4-diazepanes
Weymann et al. Enantioselective syntheses of 2-alkyl-, 2, 6-dialkylpiperidines and indolizidine alkaloids through diastereoselective Mannich-Michael reactions
JPS6323858A (ja) キラル中間生成物
Barluenga et al. Stereoselective synthesis of 1, 3-amino alcohols and 1, 3-amino ketones
JPS6054358A (ja) アゼチジノン類の製法
CZ302395B6 (cs) Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu
JP2011529473A (ja) エゼチミブを合成する方法およびこのために有用な中間体
HUT56061A (en) Process for producing beta-lactames with metal compounds
JPS59108789A (ja) ペネム化合物の製法
HU193429B (en) Process for production of peneme derivatives of 2-/alkyl-tio/-6-/hydroxi-alkyl/
US6825353B2 (en) Process for producing quinolonecarboxylic acids and intermediates thereof
IE68344B1 (en) Use of stable oxapenem-3-carboxylic acids for the manufacture of beta-lactamase-inhibiting medicaments
JP3181903B2 (ja) ペネム誘導体及びその製造法
DK162286B (da) Penemderivat, farmaceutisk praeparat indeholdende dette, anvendelse af derivatet samt fremgangsmaader til fremstilling deraf
HU194247B (en) Process for producing /2-heteroaryl-alkylthio/-6-/hydroxy-alkyl/-penem derivatives
US10618892B2 (en) Processes for the preparation of a BACE inhibitor
JP3143530B2 (ja) シクロプロペノンケタール誘導体
JPH06145119A (ja) 光学活性なβ−アミノ酸エステルの製造法
JPH02174756A (ja) 金属化合物を触媒として用いるβ―ラクタムの合成
WO2017140251A1 (zh) 依折麦布的制备方法及其中间体化合物
HU194249B (en) Process for preparing amino-alkyl-penem derivatives
JPS61141894A (ja) β−ラクタム化合物の製法

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment