EA017349B1 - Способ получения эзетимиба и его производных - Google Patents

Способ получения эзетимиба и его производных Download PDF

Info

Publication number
EA017349B1
EA017349B1 EA200900793A EA200900793A EA017349B1 EA 017349 B1 EA017349 B1 EA 017349B1 EA 200900793 A EA200900793 A EA 200900793A EA 200900793 A EA200900793 A EA 200900793A EA 017349 B1 EA017349 B1 EA 017349B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
ruthenium
general formula
metal
tetrahydro
Prior art date
Application number
EA200900793A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900793A1 (ru
Inventor
Антон Стимац
Барбара Мохар
Мишель Стефан
Мойца Бевц
Рок Зупет
Андрей Гартнер
Весна Кросель
Матей Смрколь
Давор Кидемет
Грегор Седмак
Примоз Бенкиц
Ален Кляйиц
Миха Плевник
Original Assignee
Крка
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP07001537A external-priority patent/EP1953140A1/en
Application filed by Крка filed Critical Крка
Publication of EA200900793A1 publication Critical patent/EA200900793A1/ru
Publication of EA017349B1 publication Critical patent/EA017349B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Изобретение относится к способу получения эзетимиба и его производных, а также к применению рутениевого катализатора для получения указанных веществ.

Description

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения 1-(4-фторфенил)-3(К)-[3-(4фторфенил)-3(8)-гидроксипропил]-4(8)-(4-гидроксифенил)-2-азетидинона, основанному на асимметрической трансферной гидрогенизации парафторацетофенонов с применением катализаторов рутенийК3К4Ы8О2-1,2-диамина. Указанные промежуточные соединения могут быть получены с высокими выходами и чистотой быстрым и экономичным способом.
Гиперхолестеринемия и высокие уровни холестерина в крови или плазме в развитых странах являются распространёнными заболеваниями. Гиперхолестеринемия сопутствует атеросклерозу, потере эластичности артерий, нарушениям функции сердца и является одним из тяжёлых состояний, которые могут приводить к коронарным заболеваниям и заболеваниям артерий. Группа риска включает тучных людей, курильщиков, лиц с неправильной диетой (например, богатой насыщенными жирами), с неадекватной физической нагрузкой и испытывающих стресс. Для индивидов в группе риска, а также тех, у которых нашли чрезмерно высокий уровень холестерина, были предложены многообразные курсы лечения, например изменения в диете и образе жизни, увеличенную физическую нагрузку и т.д. Однако эти способы лечения не всегда просто ввести в действие, и в силу этого существует постоянная потребность в медицинских подходах к лечению, которые были бы действенными в уменьшении уровня холестерина в плазме.
Статины (например, флувастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, розувастатин), и особенности симвастатин, широко применяют для лечения или предупреждения высоких уровней холестерина у индивидов. Также были предложены другие соединения, имеющие иной способ действия в отношении уменьшения уровней холестерина в крови. Среди них имеется хорошо известное лекарственное средство эзетимиб из семейства соединений, понижающих уровень липидов, селективно ингибирующих абсорбцию холестерина и родственных фитостеролов кишечником.
Эзетимиб, имеющий химическое название 1-(4-фторфенил)-3(К)-[3-(4-фторфенил)-3(8)гидроксипропил]-4(8)-(4-гидроксифенил)-2-азетидин и описываемый структурной формулой (1а), был описан в ЕР 0720599
Структурная формула эзетимиба 1а: К=Н.
Механизм ингибирования абсорбции и резорбции холестерина эзетимибом включает увеличение экскреции с калом холестерина и его метаболитов, образующихся в кишечнике. Этот эффект обусловливает пониженные уровни холестерина в организме, увеличение синтеза холестерина и уменьшение синтеза триглицеридов. Первоначально увеличение синтеза холестерина поддерживает уровни холестерина в кровообращении, которые затем постепенно уменьшаются по мере продолжения ингибирования абсорбции и резорбции холестерина. Окончательным эффектом действия эзетимиба является понижение уровня холестерина в кровообращении и тканях тела. Также полагают, что эзетимиб уменьшает концентрации в плазме нехолестериновых стеролов ситостерола и кампестерола, что наводит на мысль о влиянии на абсорбцию также и этих соединений.
В литературе описаны различные пути синтеза эзетимиба и его производных, в которых ключевая стадия основана на асимметрическом восстановлении промежуточных производных парафторацетофенона с функциональными группам в α-положении общих формул (11а), (ПЬ), (ШЬ) или (IV)
(ШЬ): К=Вп.
Согласно ЕР 0906278 и ЕР 0720599 эзетимиб (1а) и его производное (1Ь) (формула (I), где К=Вп) получали восстановлением боранами соответствующего кетона (11а) и (11Ь). Восстановление катализировали 10 мол.% (В)-тетрагидро-1-метил-3,3-дифенил-1Н,3Н-пиррол[1,2-е][1,3,2]оксазаборолидином при -20°С с последующим дебензилированием (1Ь). Этот же способ восстановления применяли к кетонам (ШЬ) и (IV) (как описано в ЕР 0707567). Согласно этому литературному источнику спирты, получаемые восстановлением (11а), (ПЬ) или (IV), были выделены с выходом 70-80% при отношении диастереомеров (άτ) от 96:4 до 99:1. Восстановление соединения общей формулы (ШЬ) привело к άτ 88:12. При использо
- 1 017349 вании этих способов в виде отходов образовывались стехиометрические количества солей боратов.
Альтернативным синтезом эзетимиба является микробиологическое восстановление кетона (11а) при высоком разбавлении с образованием единственного диастереомера, описанное в ЕР 1169468. Однако этот способ является низкопроизводительным (выход 15%).
Далее, промежуточный кетон (ПЬ), применяемый в вышеупомянутых литературных источниках, является сиропообразным и его можно получить в чистом виде только после утомительной хроматографической очистки.
С другой стороны, альтернативные способы стереоселективного восстановления арилкетонов без применения боранов в стехиометрическом отношении были описаны 81стк с1 а1. (ТеЯайсбгоп: Акуттейу 2002, 13, 2605-2608), выполнивших асимметрическую трансферную гидрогенизацию различных классов кетонов с применением смеси муравьиная кислота/триметиламин, катализируемое оптически чистыми комплексами рутения или родия №(^№диалкилсульфамоил)-1,2-диаминовых лигандов. Катализаторы могут быть приготовлены ίη 8Йи и не требуют каких-либо специальных манипуляций в инертном газе.
Соответственно, на существующем уровне техники имеется потребность предложить альтернативный, в целом экономичный синтез эзитимиба, позволяющий производство указанного соединения с высокими выходами и высокой чистотой.
Вышеупомянутая проблема была решена путём разработки модифицированной схемы реакций, позволяющей получать конечный продукт с более высокой оптической чистотой и более высоким выходом.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения, представленного общей формулой
где Я представляет собой атом водорода, защитную группу, которая выбрана из группы, состоящей из трёхзамещённого силила, арилметила, тетрагидро-2Н-пиранила, моно- или двузамещённого арилметила с заметителями, которые выбраны из группы, состоящей из галогенов, метокси-, нитро-, фенильных, нафтильных групп и их любых комбинаций, включающему:
а) катализируемую металлами асимметрическую трансферную гидрогенизацию парафторацетофенонов общей формулы (II)
где Я такие же, как приведено выше, с применением донора водорода в присутствии металлокатализаторов на основе комплексов рутения;
b) получение соединения, представленного формулой (I); и
c) необязательно, очистку соединения, представленного общей формулой (I).
Схема синтеза для получения эзетимиба и его производных по настоящему изобретению представлена на схеме 1.
В другом воплощении настоящее изобретение относится к применению рутениевого катализатора [(8,8-Н-пиперидил-Н-сульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамин](ц6-мезитилен)рутения для получения соединения (I), как было определено выше.
Подробное описание изобретения
По предпочтительному воплощению настоящего изобретения предлагается способ получения соединения, представленного общей формулой
где Я представляет собой атом водорода, защитную группу, которая выбрана из группы, состоящей из трёхзамещённого силила, арилметила, тетрагидро-2Н-пиранила, моно- или двузамещённого арилметила с заместителями, которые выбраны из группы, состоящей из галогенов, метокси-, нитро-, фенильных, нафтильных групп и их любых комбинаций.
- 2 017349
Указанный способ (схема 6) включает а) катализируемую металлами асимметрическую трансферную гидрогенизацию парафторацетофенонов общей формулы (II)
где В имеет вышеуказанное значение, т.е. В представляет собой атом водорода, защитную группу, которая выбрана из группы, состоящей из трёхзамещённого силила, арилметила, тетрагидро-2Нпиранила, моно- или двузамещённого арилметила с заметителями, которые выбраны из группы, состоящей из галогенов, метокси-, нитро-, фенильных, нафтильных групп и их любых комбинаций.
Гидрирование с переносом протонов проводят, применяя донор водорода в присутствии металлокатализатора, на основе рутениевых комплексов; Ь) получение соединения, представленного общей формулой (I), предпочтительно с отношением диастереомеров (йг) более чем 99:1; и с) необязательно, очистку соединения, представленного общей формулой (I).
По воплощению настоящего изобретения В выбран из группы, состоящей из третбутилдиметилсилила, трет-бутилдифенилсилила, триизопропилсилила, тритила, бензила, парабромбензила, парахлорбензила, паранитробензила, ортонитробензила, парафенилбензила, параметоксибензила, тетрагидро-2Н-пиранила, отличающемуся тем, что указанным способом получают соединение, представленное общей формулой (I) с диастереомерным отношениием более чем 99:1.
По ещё одному воплощению В выбран из группы, состоящей из парабромбензила, парахлорбензила, паранитробензила, параметоксибензила, тритила, трет-бутилдиметилсилила, тетрагидро-2Н-пиранила и бензила.
По настоящему изобретению способ основывается на применении донора водорода в присутствии металлокатализатора на основе рутениевых комплексов оптически активных лигандов Ν-сульфамоил-
1,2-диамина (В3В4№О2-1,2-диамина) общей формулы (VI)
Ч-*
I
80, ΗΝ^Η2 ΗζνΆ1 (VI) где С* представляет собой асимметрический атом углерода;
В1 и В2 независимо представляют атом водорода, фенил или циклоалкил либо
В1 и В2 могут быть связаны друг с другом с образованием циклогексанового кольца;
В3 и В4 независимо представляют атом водорода, метил, изопропил или циклогексил либо
В3 и В4 могут быть связаны один с другим, образуя совместно с атомом азота пирролидил, пиперидил, морфолил или азепанил.
По воплощению оптически активные №сульфамоил-1,2-диаминовые лиганды имеют энантиомерный избыток более 99%.
По воплощению В3 и/или В4 могут быть выбраны из группы, состоящей из метила, изопропила и циклогексила.
По другому воплощению В3 и В4 связаны друг с другом с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из пирролидила, пиперидила, морфолила и азепанила.
Предпочтительно рутениевый комплекс представляют формулой
[(8,8)-№(пиперидил-№сульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамин](ц6-мезитилен)рутений.
(Сокращённо: [Ви(мезитилен)(8,8)-пиперидил-8О2-ОРЕЩ).
- 3 017349
Всё ещё одним из воплощений настоящего изобретения является применение рутениевого комплекса [(8,8)-М-(пиперидил-М-сульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамин](р6-мезитилен)рутения для приготовления соединения формулы (I) путём асимметрической трансферной гидрогенизации парафторацетофенонов общей формулы (II)
где В выбран из группы, состоящей из атома водорода, защитной группы, которая выбрана из группы, состоящей из трёхзамещённого силила, арилметила, тетрагидро-2Н-пиранила, моно- или двузамещённого арилметила с заместителями, которые выбраны из группы, состоящей из галогенов, метокси-, нитрогрупп, фенильных, нафтильных групп и их любых комбинаций.
Оптически активный рутениевый комплекс получают из рутениевого металлического предшественника и оптически активного (предпочтительно энантиомерный избыток (ее) более 99%) Ν-сульфамоил-
1.2- диаминового лиганда общей формулы (VI) (где В1, В2, В3 и В4 являются такими как определено выше) и применяют либо в изолированной форме, либо ίη вйи. Рутениевый металлический предшественник состоит из димеров галогенидов ц6-арилрутения (II) формулы [ВиХ2(ц6-арил)]2, где ц6-арил представляет собой арен, который выбран из группы, состоящей из бензола, парацимола, мезитилена, 1,3,5-триэтилбензола, гексаметилбензола, анизола, и где X представляет собой галоген, который выбран из группы, состоящей из хлорида, бромида и йодида.
Рутениевый катализатор, применяемый по настоящему изобретению в катализируемой металлами асимметрической трансферной гидрогенизации, может быть получен из рутениевого комплекса в присутствии основания и/или донора водорода.
Катализируемая металлами асимметрическая трансферная гидрогенизация по настоящему изобретению может проводиться в присутствии донора водорода, известного из литературы, например из Ра1тег с1 а1. Тс1га11с6гоп: Авушшсйу, 1999, 10, 2045-2061. Предпочтительно применяемыми являются производные НСО2Н, такие как, например, ΗΟΘ2Η-Εΐ3Ν, НСО2Н-изо-Рг2ИЕ1, НСО2Н-бикарбонаты металлов, НСО2Н-карбонаты металлов (металл выбран из группы, состоящей из Να, К, Се, Мд, Са) и т.п.
Подходящие растворители для способа по настоящему изобретению включают, не ограничиваясь ими, такие растворители, как дихлорэтан, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΕ), Ν,Ν-диметилацетамид (ΌΜΆ), 1-метил-2-пирролидинон (ΝΜΡ), 1,1,3,3-тетраметилмочевина (ТМИ),
1.3- диметил-2-имидазолидинон (ΌΜΕυ) Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (ΌΜΡυ) и их смеси.
Катализируемая металлами асимметрическая трансферная гидрогенизация может проводиться при температурах реакции от около 15 до около 70°С, предпочтительно от около 30 до около 40°С.
Авторы неожиданно обнаружили, что количества рутениевого катализатора, требуемые в способе по настоящему изобретению, малы по сравнению с количествами других катализаторов, применяемых в синтезе эзетимиба, известными из предыдущего уровня техники. Рутениевый катализатор можно применять в количествах, варьирующих от около 0,05 до около 10 мол.%, предпочтительно от около 0,1 до около 1,0 мол.%.
По предпочтительному предпочтению соединением формулы (I) является эзетимиб.
Исходным материалом, применяемым в способе по настоящему изобретению (схема 1), может являться соединение общей формулы (II).
Указанные соединения восстанавливают по настоящему изобретению, как показано на схеме 1, с получением соединений общей формулы (!Ь)-([к).
- 4 017349
Схема 1
(На); К=Н (НЬ): К=бензил (11с): К=парабромбензил (1И): К=ларахлорбензил (Не): К=паранитробензил (ΙΙί): К=парафенилбензил (Пд): К=лараметоксибензил (НЬ: К=тритил (ΙΙί): К=л?рет-бутилдидиметилсилил (ΙΙί): К=триметилсилил (Нк>: К=тетрагидро-2Н-пиранил
Удаление защитной группы К с соединений общей формулы (1Ь)-(1к) можно проводить любым способом, известным специалистам в данной области техники, только таким образом, чтобы получался эзетимиб. В предпочтительном случае для удаления защитной группы К применяют гидрирование соединений общей формулы (1Ь)-(Ш) в присутствии Рй/С или обработку кислотными реагентами соединений общей формулы (Ш)-(1к).
Эзетимиб, полученный по настоящему изобретению, по данным ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) обладал чистотой не менее около 90%, более предпочтительно не менее около 95% и наиболее предпочтительно не менее около 99%.
Эзетимиб, полученный способом по настоящему изобретению, может быть выделен/кристаллизован или дополнительно очищен способами, известными специалистам в данной области техники (как, например, АО 2004/099132, АО 2005/066120, АО 2006/060808, АО 2005/062897, АО 2005/009955, АО 2006/050634, 1РСОМ000131677, О.У.8.К. Амину а! а1., Ас(а Сгу5(. (2005). Е61, о3608-о3610). Растворителями и/или реагентами, которые могут применяться, являются н-бутанол, н-пропанол, хлороформ, ТГФ, ацетон, бис-триметилсилилацетамид, диэтилкетон, этилацетат, метанол и т.п., в частности, например, изопропанол, метанол/вода, этанол/вода и т. д.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими неограничивающими примерами.
Примеры
Пример для сравнения (ЕР 0720599, пример 6). Синтез эзетимиба из метил-{3-{(28,3К)-2-[4(бензилокси)фенил]-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-3-ил}}-пропионата (УЬ; Ζ = СО2Ме).
Процедура 1.
К раствору метил-{3-{(28,3К)-2-[4-(бензилокси)фенил]-1 -(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-3ил}}пропионата (УЬ; Ζ = СО2Ме) (1,6 г, 3,7 ммоль) в метаноле (3,5 мл) и воде (1,5 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (155 мг, 3,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение
1,5 ч, затем добавляли дополнительное количество гидроксида лития моногидрата (54 мг, 1,3 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту (5 мл) и этилацетат (15 мл), органический слой промывали водой 3 раза и сушили над сульфатом натрия. Путём концентрирования в вакууме получали кислоту (УЬ; Ζ = СО2Н) (1,4 г, 89%) в виде пены янтарного цвета.
Процедура 2.
Стадия 1.
К раствору метил-{3-{(28,3К)-2-[4-(бензилокси)фенил]-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-3-ил}}пропионата (УЬ; Ζ = СО2Ме) (32 г, 74 ммоль) в метаноле (70 мл) и воде (30 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (3,1 г, 74 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем добавляли дополнительное количество гидроксида лития моногидрата (1,08 г, 26 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 5,45 ч. Добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту (100 мл) и этилацетат (110 мл), органический слой промывали водой 3 раза и сушили над сульфатом натрия. Путём концентрирования в вакууме получали кислоту (УЬ; Ζ = СО2Н) (31,86 г, количественный выход 89%) в виде пены янтарного цвета.
Стадия 2.
К раствору 3-{(28,3К)-2-[4-(бензилокси)фенил]-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-3-ил}пропионовой кислоты (УЬ; Ζ = СО2Н) (30 г, 71,5 ммоль) в дихлорметане (52 мл) добавляли 2 М раствор хлорангидрида щавелевой кислоты в дихлорметане (53 мл, 106 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16,5 ч. Концентрирование в вакууме приводило к хлорангидриду кислоты (УЬ; Ζ = СОС1) (31,45 г, количественный выход) в виде вязкого масла янтарного цвета.
- 5 017349
Стадия 3.
К раствору осушенного хлорида цинка (10,2 г, 73,4 ммоль) в тетрагидрофуране (66 мл) по каплям при перемешивании добавляли 1 М раствор бромида 4-фторфенилмагния (73 мл) в тетрагидрофуране при 4°С. К образовавшейся суспензии хлорида 4-фторфенилцинка при 0°С добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (4,12 г, 3,6 ммоль) и затем раствор 3-{(28,3К)-2-[4-(бензилокси)фенил]-1-(4фторфенил)-4-оксоазетидин-3-ил}пропионилхлорида (УЬ; Ζ = СОС1) (31,45 г, 71,5 ммоль) в тетрагидрофуране (69 мл), после чего убирали охлаждающую баню. После перемешивания в течение 4,5 ч добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту (20,5 л) и этилацетат (200 мл), органический слой промывали водой (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. Концентрирование приводило к маслу, которое было очищено повторной хроматографией на силикагеле в системе толуол/изопропанол (100/1). Получен (3К,48)4-[4-(бензилокси)фенил]-1-(4-фторфенил-3-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропил]азетидин-2-он (11Ь) (13,2 г, 37%) в виде масла, окрашенного в коричневый цвет.
Стадия 4.
Тетрагидрофурановый раствор (20,6 мл) (3К,48)-4-[4-(бензилокси)фенил]-1-(4-фторфенил-3-[3-(4фторфенил)-3-оксопропил]азетидин-2-она (11Ь) (6,54 г, 13 ммоль) и (К)-1-метил-3,3-дифенилтетрагидро 1Н,3Н-пирроло[1,2-с][1,3,2]оксазаборола (2,9 мл, 1 М в толуоле) охлаждали до -20°С, затем в течение
1,5 ч при -18°С по каплям добавляли боран-диметилсульфидный комплекс (2 М в тетрагидрофуране; 5,85 мл, 11,7 ммоль). Перемешивание продолжали ещё в течение 1 ч при -19°С, затем осторожно добавляли метанол (3,5 мл) и 1 М хлористо-водородную кислоту (27,5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (41 мл), органический слой промывали водой (2x48 мл) и сушили над сульфатом натрия. Концентрирование приводило к неочищенному (3К,48)-4-[4-(бензилокси)фенил]-1-(4-фторфенил)-3-[(8)-3-(4фторфенил)-3-гидроксипропил]азетидин-2-ону (1Ь) (5,625 г, 66,3%) в виде пены коричневого цвета с химической чистотой 77,1%.
Стадия 5.
К раствору (3К,48)-4-[4-(бензилокси)фенил]-1-(4-фторфенил)-3-[(8)-3-(4-фторфенил)-3гидроксипропил]азетидин-2-она (1Ь) (0,828 г, 1,66 ммоль) в абсолютном этаноле (5,4 мл) добавляли 10% палладия на угле (62 мг, Нетаеик). Реакционную смесь встряхивали в толстостенном сосуде под давлением газообразного водорода (400 кПа) в течение 40 ч. Затем добавляли дополнительное количество катализатора (62 мг) и продолжали гидрогенолиз, до его завершения, по данным анализа ТСХ (толуол/этилацетат = 9/1). Катализатор удаляли фильтрованием и промывали абсолютным этанолом (40 мл). Полученный раствор концентрировали в вакууме с образованием сырого эзетимиба (0,615 г, 90,7%) в виде коричневатого твёрдого вещества. Анализ способом порошковой рентгеновской дифракции на порошке, проведённый непосредственно после синтеза, показал, что образец представляет собой смесь аморфных и кристаллических фаз (содержание гидратированной формы превышает содержание ангидроформы). Повторный анализ через 9 суток обнаружил немного меньшие количества аморфной фазы и превалирование безводной формы над гидратированной формой в кристаллической фазе. 0,438 г этого материала очищали путём перекристаллизации из системы этанол/вода (5/1, 3,7 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение приблизительно 80 мин и охлаждения на водяной бане в течение 15 мин кристаллы отфильтровывали и промывали холодной смесью этанол/вода (1/1, 6 мл) с образованием эзетимиба (0,276 г) в гидратированной форме Н по данным анализа способом порошковой рентгеновской дифракции на порошке с температурой плавления 159-161,5°С.
Пример 1. Гидрирование кетона (11Ь) с переносом протона.
Ки-комплекс готовили из [(КиС12(мезитилен)]2 (11,5 мг, 40 мкмоль Ки атомн.) и (18,2§)-Ы-пиперидилсульфамоил-1,2-дифенилэтилендиамина (17 мг, 48 мкмоль) путём нагрева в ацетонитриле (2 мл) при 80°С в течение 30 мин. Затем раствор Ки-комплекса и НСО2Н-Е1зЫ (5:2, 2 мл) при перемешивании добавляли пятью порциями в течение 24 ч к (3К,48)-4-(4-(бензилокси)фенил)-1-(4фторфенил)-3-(3-(4-фторфенил)-3-оксопропил)азетидин-2-он (11Ь) (2,50 г, 5,0 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при 40°С. Смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл), органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Ыа28О4 и фильтровали через слой силикагеля. После концентрирования остаток перекристаллизовывали из изопропилового эфира, затем из этанола, получая 2,27 г (90,5%) спирта (1Ь) с άτ (отношением диастереомеров) = 94:6 (по данным 19Р ЯМР (СЭСЕ) с 1,5 мол.экв. Еи(Шс)3 = 3-(гептафторпропилгидроксиметилен)-б-камфорат европия).
Пример 2. Гидрирование кетона (11а) с переносом протона.
Ки-комплекс готовили из [КиС12(мезитилен)]2 (2,1 мг, 7,2 мкм Ки атомн.) и (18,28)-Νпиперидилсульфамоил-1,2-дифенилэтилендиамина (3,2 мг, 8,9 мкмоль) путём нагрева в (СН2С1)2 (0,5 мл) при 80°С в течение 30 мин. Затем раствор Ки-комплекса и НСО3Н-Е1А (5:2, 210 мкл) при перемешивании добавляли порциями к (11а) (150 мг, 0,37 ммоль) в (СН2С1)2 при 40°С в течение 24 ч. Смесь распределяли между этилацетатом (5 мл) и водой (5 мл), органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над №138О4 и фильтровали через слой силикагеля. После концентрирования остаток (134 мг) перекристаллизовывали из смеси этанол-вода (4:1), получая продукт (1а) с άτ более 99:1 (по данным 19Р ЯМР (СЭС13) с 1,5 мол.экв. Еи(йГс)3).
- 6 017349
Пример 3. Снятие защиты с кислорода спирта (1Ь).
Смесь спирта (1Ь) (2,19 г, 4,38 ммоль, бг=94:6) и 10% Рб-С (160 мг) в системе этанол/этилацетат (2:1, 35 мл) гидрировали в течение 10 ч при давлении Н2 206,8 кПа и затем фильтровали через броунмиллерит. После концентрирования остаток перекристаллизовывали из этанол-вода (4:1), получая 1,27 г (71%) продукта (1а) с температурой плавления 160-163°С с бг более 99:1 (по данным 19Р ЯМР (СИС13) с
1,5 мол.экв. Еи(Ыс)3).

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения общей формулы где Л представляет собой атом водорода, защитную группу, выбранную из трёхзамещённого силила, арилметила, тетрагидро-2Н-пиранила, моно- или двузамещённого арилметила с заместителями, которые выбраны из группы, состоящей из галогенов, метокси-, нитрогрупп, фенила, нафтила и их любых комбинаций, включающий следующие стадии:
    а) катализируемая металлами асимметрическая трансферная гидрогенизация парафторацетофенонов общей формулы (II) где Л такие же, как указано выше, с применением донора водорода в присутствии катализатора на основе комплексов рутения;
    b) получение соединения, представленного общей формулой (I);
    c) необязательно, очистка соединения, представленного общей формулой (I).
  2. 2. Способ по п.1, где Л выбран из группы, состоящей из трет-бутилдиметилсилила, третбутилдифенилсилила, триизопропилсилила, тритила, бензила, парабромбензила, парахлорбензила, паранитробензила, ортонитробензила, парафенилбензила, параметоксибензила, тетрагидро-2Н-пиранила, отличающийся тем, что указанным способом получают соединение общей формулы (I) с диастереомерным отношением более чем 99:1.
  3. 3. Способ по п.1, где Л выбран из группы, состоящей из парабромбензила, парахлорбензила, паранитробензила, параметоксибензила, тритила, трет-бутилдиметилсилила, тетрагидро-2Н-пиранила и бен зила.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, где металлокатализатор основан на рутениевых комплексах оптически активных И-сульфамоил-1,2-диаминовых лигандов общей формулы (VI) ₽2 к1 (VI) где С* представляет собой асимметрический атом углерода;
    Л1 и Л2 независимо представляют собой атом водорода, фенил или циклоалкил либо
    Л1 и Л2 связаны друг с другом, образуя циклогексановое кольцо;
    Л3 и Л4 независимо представляют собой атом водорода, метил, изопропил или циклогексил либо
    Л3 и Л4 связаны друг с другом, образуя с атомом азота пирролидил, пиперидил, морфолил или азе панил.
  5. 5. Способ по п.4, где оптически активный И-сульфамоил-1,2-диаминовый лиганд имеет энантиомерный избыток более 99%.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, где металлокатализатор получают из рутениевого металлического предшественника и оптически активного И-сульфамоил-1,2-диаминового лиганда общей формулы (VI).
  7. 7. Способ по п.6, где предшественник рутениевого катализатора состоит из димеров галогенидов р6-арен-рутения (II) формулы [ЛиХ2(р6-арен)]2, где р6-арен представляет собой арен, который выбран из группы, состоящей из бензола, парацимола, мезитилена, 1,3,5-триэтилбензола, гексаметилбензола и ани
    - 7 017349 зола; а X представляет собой галоген, который выбран из группы, состоящей из хлора, брома и йода.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-7, где рутениевый комплекс представляет собой [(8,§)-Ы-(пиперидилМ-сульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамин](р6-мезитилен)рутений.
  9. 9. Способ по любому из пп.1-8, где донор водорода основан на НСО2Н.
  10. 10. Способ по п.8, где донор водорода выбран из группы, состоящей из Ηί.Ό2Η-Εΐ3Ν. НСО2Н-изоΡτ2ΝΕΐ, НСО2Н-бикарбонатов металлов и НСО2Н-карбонатов металлов, где металл выбран из группы, состоящей из N3, К, С§, Мд и Са.
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, где катализируемую металлами асимметрическую трансферную гидрогенизацию проводят в растворителе, который выбран из группы, состоящей из дихлорэтана, ацетонитрила, Ν,Ν-диметилформамида, Ν,Ν-диметиацетамида, 1-метил-2-пирролидинона (ΝΜΡ), 1,1,3,3тетраметилмочевины, 1,3-диметил-2-имидазолидинона, Ν,Ν'-диметилпропиленмочевины и их смесей.
  12. 12. Способ по любому из пп.1-11, где соединение формулы (I) представляет собой эзетимиб.
  13. 13. Применение рутениевого катализатора [(8,8)-№(пиперидил-№сульфонил)-1,2- дифенилэтилендиамин](ц6-мезитилен)рутения для получения соединения формулы (I) рк путём асимметрической трансферной гидрогенизации парафторацетофенонов общей формулы (II) он где Я выбран из группы, состоящей из атома водорода, защитной группы, которая выбрана из группы, состоящей из трёхзамещённого силила, арилметила, тетрагидро-2Н-пиранила, моно- или двузамещённого арилметила с заместителями, которые выбраны из группы, состоящей из галогенов, метокси-, нитрогрупп, фенила, нафтила и их любых комбинаций.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200900793A 2007-01-24 2008-01-24 Способ получения эзетимиба и его производных EA017349B1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07001537A EP1953140A1 (en) 2007-01-24 2007-01-24 Process for the preparation of ezetimibe and derivatives thereof
EP07015107 2007-08-01
EP07020070 2007-10-12
EP07023686 2007-12-06
EP07024430 2007-12-17
PCT/EP2008/000546 WO2008089984A2 (en) 2007-01-24 2008-01-24 Process for the preparation of ezetimibe and derivatives thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900793A1 EA200900793A1 (ru) 2009-12-30
EA017349B1 true EA017349B1 (ru) 2012-11-30

Family

ID=39301774

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900793A EA017349B1 (ru) 2007-01-24 2008-01-24 Способ получения эзетимиба и его производных

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20130190487A1 (ru)
EP (1) EP2125715A2 (ru)
CN (2) CN101679236B (ru)
EA (1) EA017349B1 (ru)
WO (1) WO2008089984A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2650687C1 (ru) * 2014-06-09 2018-04-17 Чжэцзян Хисунь Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ получения азетидиноновых соединений и производных азетидиноновых соединений

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0501164A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-30 Richter Gedeon Nyrt New industrial process for the production of ezetimibe
CZ2007843A3 (cs) * 2007-11-30 2009-06-10 Zentiva, A. S. Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu a jeho meziprodukty
CA2708159C (en) 2007-12-10 2016-01-26 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical formulation comprising ezetimibe
WO2010112222A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Krka, D.D., Novo Mesto Progressive emulsion crystallization
WO2010113175A2 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Matrix Laboratories Ltd Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe
TR200904500A2 (tr) 2009-06-10 2009-10-21 Öner Levent Ezetimib nanokristallerinin hazırlanması için yöntem ve farmasötik formülasyonları.
EP2576592A1 (en) 2010-06-07 2013-04-10 Telik, Inc. Preparation of crystalline ezatiostat hydrochloride ansolvate form d
US20110300215A1 (en) * 2010-06-07 2011-12-08 Telik, Inc. Tablet formulation of ezatiostat
CN102477008B (zh) * 2010-11-22 2014-05-21 沈阳药科大学 依泽替米贝的合成方法
CN102731489B (zh) * 2011-04-11 2016-10-26 天津药物研究院有限公司 一种依折麦布关键中间体的制备方法
WO2012155932A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Pharmathen S.A. Improved process for the preparation of ezetimibe
CN102952055A (zh) * 2011-08-16 2013-03-06 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种依泽替米贝和其中间体的制备方法
TWI605045B (zh) * 2013-01-14 2017-11-11 杜邦股份有限公司 殺線蟲磺醯胺之製備
CN104059009A (zh) * 2013-03-21 2014-09-24 四川金辉药业有限公司 一种依折麦布重要中间体的合成方法
WO2015039675A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Pharmathen S.A. Novel process for the preparation of ezetimibe intermediates
KR20150079373A (ko) * 2013-12-30 2015-07-08 한미약품 주식회사 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제
CN103755616A (zh) * 2013-12-31 2014-04-30 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种制备依泽替米贝异构体的方法
CN105330579B (zh) * 2014-08-08 2019-08-30 杭州雷索药业有限公司 依泽替米贝及其衍生物在治疗或预防癫痫中的应用
CN104860862A (zh) * 2015-04-09 2015-08-26 浙江普洛得邦制药有限公司 一种依折麦布及其中间体的合成方法
CN104940153A (zh) * 2015-07-23 2015-09-30 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂
CN104958261A (zh) * 2015-08-05 2015-10-07 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混悬剂
CN105541690B (zh) * 2015-12-16 2018-08-21 江苏恒盛药业有限公司 一种氮杂环丁酮衍生物的制备方法
CN105503686A (zh) * 2015-12-31 2016-04-20 安徽美诺华药物化学有限公司 一种依替米贝的合成方法
CN109810038A (zh) * 2019-01-18 2019-05-28 南通常佑药业科技有限公司 一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法
CN110420180A (zh) * 2019-07-24 2019-11-08 西北农林科技大学 一种含有维生素e的纳米乳药物及其制备方法
CN112409212B (zh) * 2020-11-30 2023-03-14 四川新迪医药化工有限公司 西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法及西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐、西酞普兰

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005009955A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Hetero Drugs Limited Ezetimibe polymorphs
WO2005062897A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Polymorphs of ezetimibe and processes for the preparation thereof
WO2006060808A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Ezetimibe polymorphs
US20060234996A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Itai Adin Novel crystalline form of ezetimibe and processes for the preparation thereof
WO2006137080A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Manne Satyanarayana Reddy Improved process for the preparation of ezetimibe
WO2007030721A2 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of (3r,4s)-4-((4-benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-((s)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-2-azetidinone, an intermediate for the synthesis of ezetimibe
WO2007108007A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Unichem Laboratories Limited A process for the preparation of ezetimibe via a novel intermediate

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT73237A (en) 1993-07-09 1996-07-29 Schering Corp New process for the synthesis of azetidinones
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
EP2281899A3 (en) 1999-04-05 2012-01-04 Schering Corporation Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-3(S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
CN100564357C (zh) * 2006-10-20 2009-12-02 浙江天宇药业有限公司 一种氮杂环丁酮衍生物及其合成方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005009955A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Hetero Drugs Limited Ezetimibe polymorphs
WO2005062897A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Polymorphs of ezetimibe and processes for the preparation thereof
WO2006060808A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Ezetimibe polymorphs
US20060234996A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Itai Adin Novel crystalline form of ezetimibe and processes for the preparation thereof
WO2006137080A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Manne Satyanarayana Reddy Improved process for the preparation of ezetimibe
WO2007030721A2 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of (3r,4s)-4-((4-benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-((s)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-2-azetidinone, an intermediate for the synthesis of ezetimibe
WO2007108007A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Unichem Laboratories Limited A process for the preparation of ezetimibe via a novel intermediate

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HESK D. ET AL.: "Synthesis of 3H, 14C and 13C6 labelled Sch 58235". JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS, JOHN WILEY, CHICHESTER, GB, vol. 45, 2002, pages 145-155, XP002443239, ISSN: 0362-4803, the whole document *
ROSENBLUM S.B. ET AL.: "Discovery of 1-(4-f1uorophenyl)-(3R)-[3-(4-f1uorophenyl)-(3S)-hydroxypropyl]-(4S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone (SCH 58235): A Designed, Potent, Orally Active Inhibitor of Cholesterol Absorption". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 41, 1998, pages 973-980, XP002275926, ISSN: 0022-2623, the whole document *
SHANKAR B.B. ET AL.: "Synthesis of an Optically Pure 3-Unsubstituted beta-Lactam Using an Asymmetric Reformatsky Reaction and its Conversion to Cholesterol Absorption Inhibitors". TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, vol. 37, no. 24, 10 June 1996 (1996-06-10), pages 4095-4098, XP004029086, ISSN: 0040-4039, the whole document *
VACCARO W.D. ET AL.: "2-AZETIDINONE CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITORS: INCREASED POTENCY BY SUBSTITUTION OF THE C-4 PHENYL RING". BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER SCIENCE LTD, GB, vol. 6, no. 9, 1 September, 1998 (1998-09-01), pages 1429-1437, XP009074216, ISSN: 0968-0896, the whole document *
WU G. ET AL.: "A NOVEL ONE-STEP DIASTEREO- AND ENANTIOSELECTIVE FORMATION OF TRANS-AZETIDINONES AND ITS APPLICATION TO THE TOTAL SYNTHESIS OF CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITORS". JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. EASTON, vol. 64, 1 January, 1999 (1999-01-01), pages 3714-3718, XP002296009, ISSN: 0022-3263, page 3716; example 10 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2650687C1 (ru) * 2014-06-09 2018-04-17 Чжэцзян Хисунь Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ получения азетидиноновых соединений и производных азетидиноновых соединений

Also Published As

Publication number Publication date
CN101679236B (zh) 2013-03-06
WO2008089984A3 (en) 2008-09-18
US20130190487A1 (en) 2013-07-25
EP2125715A2 (en) 2009-12-02
CN101679236A (zh) 2010-03-24
WO2008089984A2 (en) 2008-07-31
EA200900793A1 (ru) 2009-12-30
CN102285906B (zh) 2014-11-19
CN102285906A (zh) 2011-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017349B1 (ru) Способ получения эзетимиба и его производных
RU2138480C1 (ru) Производные азетидинона, фармацевтическая композиция с гипохолестеринемической активностью и способ снижения уровня холестерина в сыворотке
Jesuraj et al. Photochemical type II reaction of atropchiral benzoylformamides to point chiral oxazolidin-4-ones. Axial chiral memory leading to enantiomeric resolution of photoproducts
JPWO2002066464A1 (ja) β−ラクタム化合物及びその製造方法並びにこれを含有する血清コレステロール低下剤
WO2017060326A1 (en) Process for the preparation of (e)-3-(4-((e)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1h-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenyl)acrylic acid
WO2009140932A2 (en) Method of producing (3r,4s)-l-(4-fluorophenyl)-3-[(3s)-3-(4-fluorophenyl)- hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
Easton et al. Regioselective functionalization of N-phthaloyl-substituted amino acid and peptide derivatives
JPH0776209B2 (ja) 光学活性３―ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法
EP0406112B1 (fr) 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne
JPS63280070A (ja) ベンズアゼピン誘導体
LU87456A1 (fr) Preparation de tetrazoles antihypercholesterolemiques et de leurs intermediaires
JP2006519786A (ja) Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物を得るための中間体作成に関する化学的方法
US7705161B2 (en) Process for producing nitrogenous 5-membered cyclic compound
JP4742868B2 (ja) （２ｒ）−２−プロピルオクタン酸の製造方法、その中間体
KR20060051371A (ko) 이미다조피란 유도체의 제조방법
CN104870454B (zh) 用于制备杂环酯衍生物的方法
JP3184758B2 (ja) 光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法
JPH0723367B2 (ja) オキサビシクロヘプタン誘導体
JPS63303971A (ja) ベンズアゼピン誘導体
JPH0463056B2 (ru)
CA2196102A1 (fr) Derives de streptogramine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2000044552A (ja) キラルラクトンの製造方法
JPH02282A (ja) ジヒドロピラン誘導体
JP2000095780A (ja) カーバメート体類結晶の製造方法
JP4747748B2 (ja) イミダゾピラン誘導体の製法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU