CN104958261A - 一种治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混悬剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混悬剂，属于医药技术领域。该组合物由依折麦布、乳糖、甘露醇、羟丙甲纤维素、卡拉胶、甜蜜素、硬脂酸镁制成。所述的依折麦布为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的依折麦布，经试验发现，本发明提供的依折麦布化合物流动性好，溶解度大大提高，制成的干混悬剂组分简单，杂质含量低，稳定性好且制备方法简单。

Description

一种治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混悬剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混悬剂。

背景技术

依折麦布是白色晶体粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中几乎不溶，依折麦布熔点约163℃，在室温下稳定。依折麦布临床主要用于原发性高胆固醇血症，本品作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂如他汀类联合应用于治疗高胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)，或者作为其他降脂治疗的辅助疗法(如LDL-C血浆分离置换法)，亦可以在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

依折麦布不溶于水，当经口服使用依折麦布的固体剂型时，该药物必须溶于胃液中，才能被吸收发挥疗效。压制的固体口服剂型，如片剂等常见的制剂常常因为其溶解速率限制了它的生物利用度，从而影响了药物的疗效。减小粒度为本领域常用的增加溶解度的方法之一，事实上减小粒度改进溶解性的方法已经被用于依折麦布。  

CN103655481A提供了一种依折麦布的口服制剂制备方法。采用球磨固体分散技术，将依折麦布与药学上可接受的辅料制备成固体口服制剂，提高了制剂的溶出度。但是将药物与球磨材料研磨，球磨材料可能会被带入到药物球磨细粉中，患者用药时带来安全担忧。这也是球磨技术公认的一个潜在隐患，同时本发明的片剂溶出度还可进一步提高，有关物质含量也有待进一步降低。

CN103655453A涉及一种依折麦布药物组合物的制备方法。包括以下步骤：1）将依折麦布混悬于适当的溶剂中，制备成均一的依折麦布微米级混悬溶液；2）将混悬溶液采用喷雾的方式加入到药物组合物的稀释剂中，并干燥制备成依折麦布药物组合物的颗粒和粉末；3）将颗粒和粉末制备成依折麦布药用最小剂量单位首先将药物制备成微米级混悬溶液，采用一步制粒的方式进行制粒，将药物加入到稀释剂中，最后制备成最小药用剂量单位。15min中溶出仅95%，仍未完全溶出。

CN102292072A公开了用药物微粒包衣载体的方法。包衣载体可以在单步方法中获得，此方法需要从包含API的溶液微滴中蒸发溶剂来获得干微粒，然后将其包衣在载体上。但需要特殊的生产设备，产业化较为困难，并且不能快速完全的溶出。  

美国专利US2010234342A1中公开了将依折麦布与水溶性辅料共研磨以达到d(0.5)小于2μm、d(0.9)小于4.5μm，而美国专利US2007/0275075A1中公开的共研磨制得的d(0.5)小于5μm、d(0.9)小于20μm；难溶性药物的微粉化具有溶解度提高、溶出速率加快等很多优点。但是，直接微粉化药物具有一个共同的缺点：微粉化物非常容易团聚，常常使其不能充分显示微粉化的优越性。固体分散体技术可提高依折麦布的溶出速度和生物利用度，但该制备方法却不令人十分满意，因为固体分散体久置易老化，并且需要采用大量的载体和一些其它药用辅料，导致制剂的体积过大，不易为患者所接受。

CN103877051A申请名字为一种依折麦布片的制备方法，它采用超临界二氧化碳流体对依折麦布片进行初步加工，后直接加入辅料进行压片处理，得到的片剂15min就能完全溶出，但是申请人在实施该方法过程中发现该方法虽然能使粒径分布均匀，但是微粒团聚现象也比较明显，物料分散性较差，制备过程中也容易堵塞喷嘴，非常不适合大规模工业应用，且本发明制得的片剂有关物质含量高，长期试验杂质含量增加明显，大大增加了用药安全性。

鉴于此，本发明人从依折麦布固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种依折麦布新晶体化合物，经过试验惊喜地发现，本发明提供的依折麦布化合物流动性好，溶解度大大提高，制成的干混悬剂组分简单，杂质含量低，稳定性好且制备方法简单。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混悬剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

一种治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混悬剂，所述的组合物由依折麦布、乳糖、甘露醇、羟丙甲纤维素、卡拉胶、甜蜜素、硬脂酸镁制成；所述的依折麦布为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

作为优选，以重量份计，所述的组合物由1重量份的依折麦布、26-27重量份的乳糖、75-77重量份的甘露醇、4-4.4重量份的羟丙甲纤维素、0.8-1.2重量份的卡拉胶、1-1.4重量份的甜蜜素、0.8-1.2重量份的硬脂酸镁制成。

作为优选，以重量份计，所述的组合物由1重量份的依折麦布、26.5重量份的乳糖、76重量份的甘露醇、4.2重量份的羟丙甲纤维素、1重量份的卡拉胶、1.2重量份的甜蜜素、1重量份的硬脂酸镁制成。

作为优选，所述的组合物的制备方法包括以下步骤：

1）称量：根据处方量称量各原辅料；

2）预混粉碎：将处方量的依折麦布和乳糖等量递加混合均匀，混合后粉碎过100目筛；

3）总混：将预混粉碎的原辅料和处方量的甘露醇、羟丙甲纤维素、卡拉胶、甜蜜素、硬脂酸镁加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合30分钟；

4）分装：将颗粒加入到颗粒包装机中分装，控制装量差异符合内控标准。

本发明组合物中的依折麦布化合物晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将依折麦布溶解于丙酮、二甲基亚砜的混合溶剂中，每克依折麦布的需要溶剂用量为100ml，丙酮、二甲基亚砜的体积比为4:1.5；

（2）加热到30℃溶解后，冷却到室温后加入晶种；

（3）冷却至0℃以下，搅拌析晶，析晶的温度为-10℃，过滤，干燥，收集结晶物即得依折麦布晶体。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的依折麦布新晶型，该依折麦布晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，本发明提供的依折麦布化合物流动性好，溶解度大大提高，制成的干混悬剂组分简单，杂质含量低，稳定性好且制备方法简单。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的依折麦布晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：依折麦布晶体的制备

（1）将依折麦布溶解于丙酮、二甲基亚砜的混合溶剂中，每克依折麦布的需要溶剂用量为100ml，丙酮、二甲基亚砜的体积比为4:1.5；

（2）加热到30℃溶解后，冷却到室温后加入晶种；

（3）冷却至0℃以下，搅拌析晶，析晶的温度为-10℃，过滤，干燥，收集结晶物即得依折麦布晶体。

制备得到的依折麦布晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：依折麦布干混悬剂的制备：

处方：以重量份计如表1

表1 依折麦布组合物处方

制备方法：

1）称量：根据处方量称量各原辅料；

2）预混粉碎：将处方量的依折麦布和乳糖等量递加混合均匀，混合后粉碎过100目筛；

3）总混：将预混粉碎的原辅料和处方量的甘露醇、羟丙甲纤维素、卡拉胶、甜蜜素、硬脂酸镁加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合30分钟；

4）分装：将颗粒加入到颗粒包装机中分装，控制装量差异符合内控标准。

实施例3：依折麦布干混悬剂的制备：

处方：以重量份计如表2

表2 依折麦布组合物处方

制备方法：

1）称量：根据处方量称量各原辅料；

2）预混粉碎：将处方量的依折麦布和乳糖等量递加混合均匀，混合后粉碎过100目筛；

3）总混：将预混粉碎的原辅料和处方量的甘露醇、羟丙甲纤维素、卡拉胶、甜蜜素、硬脂酸镁加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合30分钟；

4）分装：将颗粒加入到颗粒包装机中分装，控制装量差异符合内控标准。

实施例4：依折麦布干混悬剂的制备：

处方：以重量份计如表3

表3 依折麦布组合物处方

 制备方法：

1）称量：根据处方量称量各原辅料；

2）预混粉碎：将处方量的依折麦布和乳糖等量递加混合均匀，混合后粉碎过100目筛；

3）总混：将预混粉碎的原辅料和处方量的甘露醇、羟丙甲纤维素、卡拉胶、甜蜜素、硬脂酸镁加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合30分钟；

4）分装：将颗粒加入到颗粒包装机中分装，控制装量差异符合内控标准。

试验例1：流动性试验

本实验例考察了本发明提供的依折麦布化合物晶体的流动性。

参照实验例1制得的3批样品通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，知道得到最高的圆锥体，量取圆锥体高度H和半径R，按tanα=H/R计算休止角α，结果见表4，休止角越大，流动性越差。

表4 流动性试验结果

从表4可见，本发明依折麦布化合物晶体具有优异的流动性，有利于提高分装的准确性，并且与其他成分混合时易于混合均匀。

试验例2：有关物质考察

取依折麦布对照品适量，精密称定，加冰醋酸-乙腈-水（0.1:60:40）溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.4μg的溶液，作为对照品溶液。取依折麦布干混悬剂，置500mL量瓶中，加冰醋酸-乙腈-水（0.1:60:40）适量，超声30分钟，振摇45分钟，加冰醋酸-乙腈-水（0.1:60:40）稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各30μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液如显杂质峰，按外标法以峰面积计算，单杂不得超过0.2%，总杂不得超过0.5%，有关物质考察结果见表5。

表5有关物质考察结果

其中，样品1是本发明实施例2制得的依折麦布干混悬剂第一批样品；

样品2是本发明实施例2制得的依折麦布干混悬剂第二批样品；

样品3是参照专利CN103877051A实施例1的方法制得的依折麦布片；

样品4是参照专利CN103655481A实施例7制得的依折麦布片；

样品5是进口衣折麦布片（生产厂家：MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd.商品名益适纯）

由表5可知，本发明制得的依折麦布干混悬剂有关物质含量明显降低。

试验例3：加速试验

取样品，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下进行加速试验，考察6个月，分别于1、2、3、6月取样，按稳定性重点考察项目进行考察，结果如下表6。

表6 加速试验结果

其中，样品1是本发明实施例2制得的依折麦布干混悬剂第一批样品；

样品2是本发明实施例2制得的依折麦布干混悬剂第二批样品；

样品3是参照专利CN103877051A实施例1的方法制得的依折麦布片；

样品4是参照专利CN103655481A实施例7制得的依折麦布片；

样品5是进口衣折麦布片（生产厂家：MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd.商品名益适纯）

从表6可以看到，本发明实施例2产品在温度40±2℃、相对湿度75±5%进行加速试验后，杂质指标明显优于进口产品及现有技术产品，且稳定性能更好。

对其他实施例进行了相同试验，得到了相似试验结果。

Claims (5)

1.一种治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混悬剂，其特征在于：所述的组合物由依折麦布、乳糖、甘露醇、羟丙甲纤维素、卡拉胶、甜蜜素、硬脂酸镁制成；所述的依折麦布为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混悬剂，其特征在于：以重量份计，所述的组合物由1重量份的依折麦布、26-27重量份的乳糖、75-77重量份的甘露醇、4-4.4重量份的羟丙甲纤维素、0.8-1.2重量份的卡拉胶、1-1.4重量份的甜蜜素、0.8-1.2重量份的硬脂酸镁制成。

3.根据权利要求2所述的治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混悬剂，其特征在于：以重量份计，所述的组合物由1重量份的依折麦布、26.5重量份的乳糖、76重量份的甘露醇、4.2重量份的羟丙甲纤维素、1重量份的卡拉胶、1.2重量份的甜蜜素、1重量份的硬脂酸镁制成。

4.根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混悬剂，其特征在于，所述的组合物的制备方法包括以下步骤：

1）称量：根据处方量称量各原辅料；

2）预混粉碎：将处方量的依折麦布和乳糖等量递加混合均匀，混合后粉碎过100目筛；

3）总混：将预混粉碎的原辅料和处方量的甘露醇、羟丙甲纤维素、卡拉胶、甜蜜素、硬脂酸镁加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合30分钟；

4）分装：将颗粒加入到颗粒包装机中分装，控制装量差异符合内控标准。

5.根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混悬剂，其特征在于，所述的依折麦布的晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将依折麦布溶解于丙酮、二甲基亚砜的混合溶剂中，每克依折麦布的需要溶剂用量为100ml，丙酮、二甲基亚砜的体积比为4:1.5；

（2）加热到30℃溶解后，冷却到室温后加入晶种；

（3）冷却至0℃以下，搅拌析晶，析晶的温度为-10℃，过滤，干燥，收集结晶物即得依折麦布晶体。