CN110025586B

CN110025586B - 辛伐他汀片剂的制备方法及其所得辛伐他汀片剂

Info

Publication number: CN110025586B
Application number: CN201910304547.3A
Authority: CN
Inventors: 吴严; 毛新付; 张宏周; 窦建华; 赵臻; 年蓓蕾; 陈琦; 武妍杰; 李青霞; 黄鸳鸯; 任真
Original assignee: Topfond Pharma Co ltd
Current assignee: Topfond Pharma Co ltd
Priority date: 2019-04-16
Filing date: 2019-04-16
Publication date: 2021-06-29
Anticipated expiration: 2039-04-16
Also published as: CN110025586A

Abstract

本发明公开了一种辛伐他汀片剂的制备方法，步骤包括：将辛伐他汀进行气流粉碎，得到辛伐他汀超微粉；将辛伐他汀超微粉与预胶化淀粉粉碎，过筛；将粉碎混合物与填充剂一起沸腾制粒，喷雾干燥；将颗粒与药用辅料混合，压制成片芯；将片芯进行薄膜包衣，得到辛伐他汀片剂。本发明采用微粉化技术，使得辛伐他汀的粒径和比表面积得到很大的改善，有利于提高辛伐他汀片的体外溶出度及溶出度的均匀性；采用的预胶化淀粉可以同时用作填充剂和粘合剂，不需要添加任何抗氧化剂、致酸剂等，不会引入新的杂质，所得辛伐他汀片剂杂质含量低，辛伐他汀片剂检测合格，具有较好的稳定性，而且本发明工艺操作简单，生产过程易于控制，可以实现大批量连续生产。

Description

辛伐他汀片剂的制备方法及其所得辛伐他汀片剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是关于一种辛伐他汀片剂的制备方法及其所得辛伐他汀片剂。

背景技术

辛伐他汀的化学名称为：[1S-[1a,3a,7b(2S*,4S*)8ab]]-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基-2,2-二甲基丁酸酯，用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。辛伐他汀用作羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。文献资料表明，有降低高脂血症家兔血清、肝脏、主动脉中总胆固醇(TC)的含量，降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的作用。

目前，辛伐他汀片为治疗高血脂的首选药物之一，原研厂家为默沙东，商品名为舒降之(规格有5mg、10mg、20mg、40mg多种规格)，国内外生产厂家很多。因为辛伐他汀原料易降解，市售制剂产品处方中普遍含有丁基羟基茴香醚(BHA)(抗氧化剂)、抗坏血酸(抗氧化剂)和一水柠檬酸(致酸剂)等组分。其中，抗坏血酸不稳定，遇光照和湿热后易氧化变质，产生黄色物质；柠檬酸吸湿性强且长期使用会刺激人体胃肠道；丁基羟基茴香醚无药用级且食品中的限度为不大于0.2％，这是因为该物质有一定的致癌风险，并且在实践中发现：上述物质抗丁基羟基茴香醚(BHA)、抗坏血酸(抗氧化剂)和一水柠檬酸(致酸剂)易引入新的杂质，从而导致有关物质检测不合格。

现有技术中，专利文献CN106727398B公开了一种辛伐他汀片剂，其采用固体分散体技术溶解分散原料，然后再在空白片上包衣制得，以此解决辛伐他汀片的稳定性问题；但是，因为辛伐他汀不耐湿热，而该项专利在包衣过程既要维持温度，又要尽量减少包衣操作时间，难以实现大批量连续生产，同时由于活性成分在包衣层，这对产品包装的遮光、防潮性能有较高的要求，无疑增加了生产成本。专利CN105106198B公开了一种高稳定性的辛伐他汀片及其制备方法，其采取在处方中加入抗氧剂丁羟基茴香醚，并采取湿法制粒低温干燥的方式来获得高稳定性的辛伐他汀片剂；但是，丁羟基茴香醚(BHA)在2B类致癌物清单中，对人体有害，采取湿法制粒，低温和高温分别烘干的方式，工艺操作复杂，操作落后，占用设备较多，且因有无水乙醇，需设置防爆区域，整体而言不利于生产过程的控制。

公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

发明内容

本发明的目的在于提供一种辛伐他汀片剂的制备方法，其能够解决现有技术存在的辅料添加过多且有害、产品稳定性差、工艺操作复杂、生产过程不易控制、难以实现大批量连续生产、生产成本高的问题。

为实现上述目的，本发明提供了一种辛伐他汀片剂的制备方法，其特征在于，步骤包括：

(1)将辛伐他汀进行气流粉碎，得到辛伐他汀超微粉；

(2)将辛伐他汀超微粉与预胶化淀粉粉碎，过筛；

(3)将步骤(2)得到的粉碎混合物与填充剂一起沸腾制粒，喷雾干燥；

(4)将步骤(3)得到的颗粒与药用辅料混合，压制成片芯；以及

(5)将步骤(4)所得片芯进行薄膜包衣，得到辛伐他汀片剂。

上述步骤(1)中，将辛伐他汀微粉化处理后能够显著提高粉体的粒度和比表面积，有利于提高辛伐他汀片的体外溶出度及溶出度的均匀性，有利于辛伐他汀片的吸收及提高生物利用度。

上述步骤(2)中，采用粉碎可使得辛伐他汀超微粉与预胶化淀粉初步混合，该步骤减少原料粉碎过程中的物料损耗，同时起到一个简单的等量递增混合的作用，更有利于颗粒的含量均一性。

在一优选的实施方式中，上述步骤(1)中，所述辛伐他汀超微粉的比表面积≥1900m²/kg，Dv(50)≤4.6um，Dv(90)≤12um。

在一优选的实施方式中，上述步骤(2)中，采用自冷式无尘粉碎机进行粉碎；优选的，所述过筛所用筛网目数为80-120目，更优选的为100目。

在一优选的实施方式中，上述步骤(2)中，所述辛伐他汀超微粉与预胶化淀粉先按照等体积递增混合法进行混合，再进行粉碎；优选的，等体积递增混合次数为1-3次。

上述等体积递增混合的优点就是能够保证物料之间混合的均匀性，防止物料混合不均匀。

在一优选的实施方式中，上述步骤(3)中，所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠中的一种或多种中的一种或多种。

在一优选的实施方式中，上述步骤(3)中，沸腾制粒的步骤包括：将步骤(2)得到的粉碎混合物与填充剂在沸腾干燥制粒机内混合，混合均匀后喷浆进行沸腾制粒，所述喷浆喷入的是预胶化淀粉。

在一优选的实施方式中，上述在沸腾制粒的过程中，喷浆速度60-80rpm/min，干燥温度40-60℃；优选的，喷浆速度是60rpm/min，干燥温度是45-50℃；优选的，步骤(3)所得颗粒的干燥失重≤5.0％。

在一优选的实施方式中，上述步骤(3)中，在所述喷雾干燥之后还包括将颗粒过筛网的步骤；优选的，过筛网后获得的颗粒粒径为16-80目；更优选的，过筛网后获得的颗粒粒径为40-80目。

在一优选的实施方式中，上述步骤(4)中，所述药用辅料与辛伐他汀的质量比为1:1-9:1；优选的，所述药用辅料包括润滑剂和/或崩解剂；优选的，所述润滑剂选自硬脂酸盐、二氧化硅、滑石粉、磷酸钙、硅酸、硅酸盐中的任一种或多种，所述崩解剂选自中的任一种或多种#。

本发明的另一目的在于提供一种由以上任意一种制备方法制得的辛伐他汀片剂。

与现有技术相比，本发明具体如下优点：

(1)本发明采用微粉化技术对辛伐他汀进行微粉化处理，使得辛伐他汀的粒径和比表面积得到很大的改善，有利于提高辛伐他汀片的体外溶出度及溶出度的均匀性，还有利于辛伐他汀片的吸收及提高生物利用度，解决了辛伐他汀片剂溶出度低的问题。

(2)本发明在制备辛伐他汀片剂的过程中，采用的预胶化淀粉可以同时用作填充剂和粘合剂，添加的辅料很少，不需要添加任何抗氧化剂如具有致癌风险的丁基羟基茴香醚(BHA)、维生素C，也不需要添加致酸剂如激人体胃肠道的柠檬酸；如果添加抗氧化剂、润湿剂、致酸剂等，反而会引入新的杂质；因此，所得辛伐他汀片剂最大杂质含量很低，仅为0.12％，总杂质含量也很低，仅为0.28％，二者均低于现有添加抗氧化剂、致酸剂等所得的辛伐他汀片剂，从而使所得辛伐他汀片剂检测合格。

(3)相比采用本发明的制备方法但是添加了润湿剂乙醇二所得的片剂，本发明制备的药品经过180天加速试验后，其单杂含量仅提高了0.03％，单杂含量几乎没有变化，而且辛伐他汀含量和溶出度几乎没有变化，所得片剂的稳定性好，具有较好的溶出度，有效地解决了辛伐他汀片剂溶出度及稳定性方面的问题，从而也说明采用本发明提供的辛伐他汀片制备方法，在制备过程中无需添加抗氧化剂、致酸剂、润湿剂等，不会引入新的杂质的同时，还节约了生产原料。

(4)本发明将辛伐他汀超微粉与预胶化淀粉先按照等体积递增混合法进行混合，能够保证物料之间混合的均匀性，防止物料混合不均匀。

(5)本发明采用原辅料相容性较好的辅料来设计处方，制备工艺则选用一步制粒的方式进行制粒，这样做的好处就是混合、制粒、干燥在一个设备中就能完成，能避免湿法制粒工艺操作复杂、操作落后、烘干时间较长等缺点，片芯包衣后活性成分能被保护起来，降低外界水蒸气、光照等因素的不良影响，工艺操作简单，生产过程易于控制，可以实现大批量连续生产。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。

实施例1：辛伐他汀片的制法

采用的组分：

组分	用量(重量％)	功能
			辛伐他汀	9.1	活性成分
预胶化淀粉	31.8	填充剂、粘合剂
			羟丙纤维素	7.3	填充剂
乳糖	41.1	填充剂
			羧甲淀粉钠	10	崩解剂
硬脂酸镁	0.7	润滑剂

制备方法，步骤包括：

(1)将辛伐他汀采用超音速气流粉碎机进行气流粉碎，得到辛伐他汀超微粉，所得辛伐他汀超微粉的比表面积为2000m²/kg，Dv(50)＝4.0um，Dv(90)＝10um；

(2)将微粉后辛伐他汀与预胶化淀粉采用自冷式无尘粉碎机粉碎，一起过100目筛；其中，辛伐他汀超微粉与预胶化淀粉先按照等体积递增混合法进行混合，再进行粉碎，等体积递增混合次数为2次。

(3)然后，将所得粉碎混合物与羟丙纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠(内加)混合后，再喷入预胶化淀粉，然后在沸腾干燥制粒机内一起沸腾制粒，其中，喷浆速度60rpm/min，干燥温度45-50℃；喷雾干燥结束，将所制颗粒过筛整粒，获得的颗粒粒径为40-80目；

(4)然后，加入羧甲淀粉钠(外加)、硬脂酸镁，混合均匀，将所制颗粒压制成片芯(即压片)；其中，羧甲淀粉钠和硬脂酸镁的总重与辛伐他汀的质量比为5-1；

(5)最后，将所得片芯进行薄膜包衣，得到辛伐他汀片剂。

其中，步骤2中预胶化淀粉占28.2％，步骤(3)中预胶化淀粉占3.6％。

上述所得辛伐他汀片剂每片的重量约为0.11g。

对比例1：主要考察BHA单独使用时产品有关物质的变化情况。

采用的组分(与实施例1相比，对比例1组分增加了抗氧化剂丁基羟基茴香醚(BHA)和润湿剂乙醇)：

制备方法，步骤包括：将辛伐他汀与预胶化淀粉一起过100目筛网粉碎，然后与羟丙纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠(内加)一起沸腾制粒，喷浆速度60-80rpm/min，干燥温度45-50℃；喷雾干燥结束，将所制颗粒过筛整粒，获得的颗粒粒径为40～80目，然后加入羧甲淀粉钠(外加)、硬脂酸镁，混合均匀，将所制颗粒压片后包薄膜衣即得。

上述所得辛伐他汀片剂的重量约为0.20g。

对比例2：主要考察BHA、维生素C、柠檬酸联合使用时产品有关物质的变化情况。

采用的组分(与实施例1相比，对比例2组分增加了抗氧化剂丁基羟基茴香醚(BHA)、抗氧化剂维生素C、致酸剂柠檬酸)：

上述所得辛伐他汀片剂的重量约为0.20g。

对比例3：主要考察乙醇作为润湿剂使用时产品有关物质的变化情况。

采用的组分(与实施例1相比，对比例3组分增加了润湿剂乙醇)：

组分	用量(重量％)	功能
			辛伐他汀	5	活性成分
预胶化淀粉	30	填充剂、粘合剂
			羟丙纤维素	8	填充剂
乳糖	45.2	填充剂
			50％乙醇	30	润湿剂
羧甲淀粉钠	11	崩解剂
			硬脂酸镁	0.8	润滑剂

制备方法，步骤包括：将辛伐他汀与预胶化淀粉一起过100目筛网粉碎，然后与羟丙纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠(内加)一起沸腾制粒，喷浆速度60-80rpm/min，干燥温度45-50℃；喷雾干燥结束，将所制颗粒过筛整粒，获得的颗粒粒径为40-80目，然后加入羧甲淀粉钠(外加)、硬脂酸镁，混合均匀，将所制颗粒压片后包薄膜衣即得。

上述所得辛伐他汀片剂的重量约为0.20g。

试验例：效果对比试验

将本发明实施例1所制备的辛伐他汀片剂与对比例1、2、3备的辛伐他汀片有关物质进行对比试验，结果如下：

(1)有关物质对比测试：

取实施例1、对比例1-3制得的片剂精密称定，分别含有辛伐他汀10mg，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为实施例1供试品溶液和对比例1-3对照品溶液；将四种溶液分别精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为实施例1供试液和对比例1-3的对照液；另取洛伐他汀对照品适量，加流动相溶解稀释制成每1ml约含0.5ug的溶液，作为洛伐他汀对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％-20％，再精密量取供试品溶液和洛伐他汀对照品溶液各20ul，分半注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按外标法以峰面积计算，含洛伐他汀不得过0.5％；除洛伐他汀峰外，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰的1.5倍(1.5％)。

试验结果：

有以上数据可看出，实施例1与对比例1-3相比，其含有的制备辛伐他汀的原料洛伐他汀杂质旗鼓相当，变化不大；实施例1与对比例1-2相比，其最大杂质含量减少，对比例1中最大杂质的量是实施例1的3倍，对比例2中最大杂质的量是实施例1的108倍，说明抗氧化剂丁基羟基茴香醚(BHA)、抗氧化剂维生素C、致酸剂柠檬酸对辛伐他汀片剂的最大杂质含量影响很大；而实施例1与对比例3相比，其最大杂质的量没有变化，说明润湿剂乙醇对辛伐他汀片剂的最大杂质含量几乎没有影响。但是对比例1-3中总杂质含量均高于实施例1总杂质的含量，尤其是对比例2总杂质含量最高，达到了14.6％，几乎是实施例1总杂质含量的52倍。

(2)稳定性对比考察：

将与实施例1总杂质最接近的对比例3所得片剂与实施例1所得片剂通过加速试验进行对比。其中，加速试验的设备和条件如下：

稳定性试验箱，放置条件为：温度(40±2)℃、相对湿度75％±5％，放置180天，取样品进行有关物质、含量、溶出度进行测定。

经过180天的长期试验，由下表可以看出，未反应的洛伐他汀含量由0.16％降为0.13％，单杂由0.18％提高到0.21％，也就是说，经过180天的长期试验后，实施例1所得片剂中洛伐他汀杂质含量降低了，单杂含量虽然提高，但是仅提高了0.03％；另外，实施例1所得片剂的总杂质含量由0.56％变为0.54％，辛伐他汀含量由100.5％变为99.5％，辛伐他汀溶出度没有变化，保持为91％。因此，经过180天加速试验后，实施例1所得片剂中总杂质含量、辛伐他汀有效含量以及其溶出度基本无变化。

同样，由下表可以看出，经过180天的长期试验后，对比例3中未反应的洛伐他汀含量由0.0.17％降为0.14％，单杂由0.23％提高到0.44％，也就是说，经过180天的长期试验后，实施例1所得片剂中洛伐他汀杂质含量降低了，但是单杂含量提高很多，提高了0.21％，远远高于实施例1中增加的单杂量；另外，对比例3所得片剂中总杂质含量由0.66％上升到了0.74％，辛伐他汀含量由96.7％降低到90.8％，辛伐他汀溶出度由93％降低到91％。因此，经过180天加速试验后，对比例3所得片剂中的总杂质含量提高了，辛伐他汀含量及其溶出度降低了。

根据上述对试验结果的分析可知，相比添加了润湿剂乙醇的对比例3所得片剂，提供的辛伐他汀片制备方法所制备的药品经过180天加速试验后，其单杂含量仅提高了0.03％，单杂含量几乎没有变化，而且辛伐他汀含量和溶出度几乎没有变化，所得片剂的稳定性好，具有较好的溶出度，有效地解决了辛伐他汀片剂溶出度及稳定性方面的问题，从而也说明采用本发明提供的辛伐他汀片制备方法，在制备过程中无需添加抗氧化剂、致酸剂、润湿剂等，不会引入新的杂质的同时，还节约了生产原料。

实验结果见下表：

前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。

Claims

1.一种辛伐他汀片剂的制备方法，其特征在于，步骤包括：

(1)将辛伐他汀进行气流粉碎，得到辛伐他汀超微粉；

(2)将辛伐他汀超微粉与预胶化淀粉粉碎，过筛；

(4)将步骤(3)得到的颗粒与药用辅料混合，压制成片芯；以及

(5)将步骤(4)所得片芯进行薄膜包衣，得到辛伐他汀片剂；

其中，步骤(1)中，采用超音速气流粉碎机将辛伐他汀进行气流粉碎；所述辛伐他汀超微粉的比表面积≥1900m²/kg，Dv(50)≤4.6um，Dv(90)≤12um；

步骤(2)中，采用自冷式无尘粉碎机进行粉碎；所述过筛所用筛网目数为100目；

所述辛伐他汀超微粉与预胶化淀粉先按照等体积递增混合法进行混合，再进行粉碎；等体积递增混合次数为1-3次；

步骤(3)中，沸腾制粒的步骤包括：将步骤(2)得到的粉碎混合物与填充剂在沸腾干燥制粒机内混合，混合均匀后喷浆进行沸腾制粒，所述喷浆喷入的是预胶化淀粉；在沸腾制粒的过程中，喷浆速度是60rpm/min，干燥温度是45-50℃；

所得颗粒的干燥失重≤5.0％；

所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠中的一种或多种；

在所述喷雾干燥之后还包括将颗粒过筛网的步骤；过筛网后获得的颗粒粒径为40-80目；

步骤(4)中，所述药用辅料与辛伐他汀的质量比为1:1-9:1；所述药用辅料包括润滑剂和/或崩解剂；所述润滑剂选自硬脂酸盐、二氧化硅、滑石粉、磷酸钙、硅酸、硅酸盐中的任一种或多种，所述崩解剂是羧甲淀粉钠。

2.根据权利要求1所述的制备方法制得的辛伐他汀片剂。