RU2650687C1 - Способ получения азетидиноновых соединений и производных азетидиноновых соединений - Google Patents
Способ получения азетидиноновых соединений и производных азетидиноновых соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2650687C1 RU2650687C1 RU2016151618A RU2016151618A RU2650687C1 RU 2650687 C1 RU2650687 C1 RU 2650687C1 RU 2016151618 A RU2016151618 A RU 2016151618A RU 2016151618 A RU2016151618 A RU 2016151618A RU 2650687 C1 RU2650687 C1 RU 2650687C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- stage
- molar ratio
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 169
- -1 azetidinone compound Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 24
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 147
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 104
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 69
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 39
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 22
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 15
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical group CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 14
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical group CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 13
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical class O=C1CO[C-]=N1 WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N tetraisopropyl titanate Substances CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 9
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical group [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 8
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 8
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 6
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 6
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBNUVPGJLHTDTD-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-methylimidazolidin-2-one Chemical compound CCC1NC(=O)NC1C WBNUVPGJLHTDTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- RLJWTAURUFQFJP-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;titanium Chemical compound [Ti].CC(C)O.CC(C)O.CC(C)O.CC(C)O RLJWTAURUFQFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 23
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 8
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CKNBXFUUQFNYAS-WTDSWWLTSA-N FC1=CC=C(C=C1)/C(=C/CCC(=O)O)/CO Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)/C(=C/CCC(=O)O)/CO CKNBXFUUQFNYAS-WTDSWWLTSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- QLABZQRNVXHXIP-JYOAFUTRSA-N FC1=CC=C(C=C1)/C(=C/CCC(=O)O)/C(=O)OC Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)/C(=C/CCC(=O)O)/C(=O)OC QLABZQRNVXHXIP-JYOAFUTRSA-N 0.000 description 4
- UEYVUROLYPLUTI-SYZQJQIISA-N FC1=CC=C(C=C1)/C(=C/CCC(=O)O)/COC(C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)/C(=C/CCC(=O)O)/COC(C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O UEYVUROLYPLUTI-SYZQJQIISA-N 0.000 description 4
- QVRXXEGFGLQWNB-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C(CCCC(=O)O)(C(=O)OC)O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(CCCC(=O)O)(C(=O)OC)O QVRXXEGFGLQWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- QDMNNMIOWVJVLY-MRVPVSSYSA-N (4s)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1C1=CC=CC=C1 QDMNNMIOWVJVLY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPGQZHZBRFDCNW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5,6-dioxohexanoic acid Chemical compound COC(=O)C(=O)CCCC(O)=O YPGQZHZBRFDCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWEVRGJRWFLMJX-UHFFFAOYSA-N [C].N1C(CC1)=O Chemical group [C].N1C(CC1)=O VWEVRGJRWFLMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUKYIZSYABRMRU-XCTQRIOSSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(C(=O)OC\C(=C/C[C@@H](C(N2C(OC[C@@H]2C2=CC=CC=C2)=O)=O)[C@@H](C2=CC=C(C=C2)OC(C2=CC(=CC=C2)[N+](=O)[O-])=O)NC2=CC=C(C=C2)F)\C2=CC=C(C=C2)F)C=CC=1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C(=O)OC\C(=C/C[C@@H](C(N2C(OC[C@@H]2C2=CC=CC=C2)=O)=O)[C@@H](C2=CC=C(C=C2)OC(C2=CC(=CC=C2)[N+](=O)[O-])=O)NC2=CC=C(C=C2)F)\C2=CC=C(C=C2)F)C=CC=1 LUKYIZSYABRMRU-XCTQRIOSSA-N 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 2
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-M 3-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZIKKWTNHALWWBX-NTOLRKOHSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(C(=O)OC\C(=C/CCC(N2C(OC[C@@H]2C2=CC=CC=C2)=O)=O)\C2=CC=C(C=C2)F)C=CC=1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C(=O)OC\C(=C/CCC(N2C(OC[C@@H]2C2=CC=CC=C2)=O)=O)\C2=CC=C(C=C2)F)C=CC=1 ZIKKWTNHALWWBX-NTOLRKOHSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 150000003608 titanium Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C67/327—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by elimination of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения азетидинонового соединения, представленного формулой (I). Кетоэфир карбоновой кислоты, представленный формулой (II), служит в качестве исходного вещества, и его подвергают присоединению Гриньяра, стереоселективной дегидратации, восстановлению сложноэфирной группы, защите гидроксильной группы, присоединению имина после конденсации с хиральным вспомогательным веществом, циклизации и удалению защитной группы с получением соединения, представленного формулой (I). Настоящее изобретение имеет преимущества легкодоступного сырья, нескольких стадий синтеза, простоты операций, высокого выхода, хорошей стереоселективности и низкой стоимости, а также может быть использовано для промышленного производства.
9 н. и 26 з.п. ф-лы, 19 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области химии, в частности, к новому способу получения агента, ингибирующего абсорбцию холестерина, соединения формулы (I), т.е., (3R,4S)-4-(4-гидроксифенил)-3-[3-(4-фторфенил)-4-гидроксибут-2(Z)-енил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-она и его синтезированных промежуточных соединений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В западных странах ишемическая атеросклеротическая болезнь сердца (ишемическая болезнь сердца) является наиболее частой причиной смерти, и холестерин является одним из факторов риска, вызывающих данное заболевание. В настоящее время существует два вида лекарственных средств, которые применяют для снижения уровня холестерина в плазме. Одним из видов являются статины, которые являются ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, и могут эффективно ингибировать биосинтез холестерина in vivo. Другая роль заключается в предотвращении всасывания холестерина в тонком кишечнике, и Эзетимиб является распространенным ингибитором абсорбции холестерина. В патенте США (US 5846966) описан Эзетимиб, при этом химическая структура представляет собой следующую:
Боковая цепь в 3-положении атома углерода азетидинона представляет собой хиральный бензиловый спирт, и хиральный атом углерода имеет конфигурацию S. Взаимосвязь между структурой и активностью показывает, что фармакодинамические свойства конфигурации S лучше, чем конфигурации R, которая указывает, что стереохимия углерода бензила очень важна.
В WO 2011/017907 описан новый вид азетидиноновых соединений, которые также могут эффективно ингибировать абсорбцию холестерина, но боковая цепь в 3-положении атома углерода азетидинона представляет собой не хиральный бензиловый спирт, а ахиральный аллиловый спирт, и фармакодинамические свойства двойных связей конфигурации Z намного лучше, чем двойных связей конфигурации Е. Среди соединений данного типа химическая структура данного соединения с наилучшими фармакодинамическими свойствами, т.е., (3R,4S)-4-(4-гидроксифенил)-3-[3-(4-фторфенил)-4-гидроксибут-2(Z)-енил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он, представляет собой следующую:
Поскольку путь синтеза для получения новых азетидиноновых соединений, указанных в WO 2011/017907 слишком долгий, и двойные связи конфигурации Z не могут быть получены стереоселективно, некоторые из стадий не подходят для промышленного производства, поэтому необходимо разработать новый технологический способ. Настоящее изобретение относится к новому способу получения такого типа азетидинона. Сырьевые материалы для нового способа легко получить, и способ включает несколько стадий синтеза, двойная связь конфигурации Z может быть получена стереоселективно, и операция является простой, выход является высоким, стоимость низкой, а способ можно применять для промышленного производства.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Одна из задач настоящего изобретения заключается в обеспечении новых ключевых промежуточных соединений (соединений формулы III, IV и V) для получения соединения формулы (I) и способов их получения:
В одном аспекте настоящего изобретения предложены новые промежуточные соединения формулы III, IV и V, которые можно применять для получения соединения формулы (I):
где R1 представляет собой C1-С6 алкил, предпочтительно метил, этил или изопропил, более предпочтительно метил.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы III, при этом указанный способ включает:
проведение селективного присоединения Гриньяра к кетону формулы II с галогенидом 4-фторфенилмагния, который применяют в качестве реактива Гриньяра, для получения третичного спирта формулы III:
где R1 представляет собой C1-С6 алкил, предпочтительно метил, этил или изопропил, более предпочтительно метил; X представляет собой галоген, предпочтительно хлор, бром или йод.
галогенид 4-фторфенилмагния предпочтительно представляет собой бромид 4-фторфенилмагния.
Молярное соотношение соединения формулы II к галогениду 4-фторфенилмагния в реакции составляет 1:1,0~5,0, предпочтительно 1:1,1~3,0.
Температуру реакции поддерживают между -78°С~-5°С, предпочтительно -50°С~-10°С.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы IV, при этом способ включает следующую стадию: под действием дегидратирующего агента третичный спирт формулы III подвергают стереоселективной дегидратации для получения (Z)-α,β-ненасыщенного сложного эфира формулы IV:
где R1 представляет собой C1-С6 алкил, предпочтительно метил, этил или изопропил, более предпочтительно метил.
В данной реакции указанный дегидратирующий агент выбран из концентрированной серной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, трифторметансульфонового ангидрида или метансульфоновой кислоты, предпочтительно трифторметансульфонового ангидрида.
В данной реакции молярное соотношение соединения формулы III к дегидрирующему агенту составляет 1:1,0~3,0, предпочтительно 1:1,0~1,5.
Растворитель для реакции выбран из дихлорметана или толуола, предпочтительно дихлорметана.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы V, включающий: селективное восстановление сложного эфира формулы IV до спирта формулы V под действием восстанавливающего агента:
где R1 представляет собой C1-С6 алкил, предпочтительно метил, этил или изопропил, более предпочтительно метил.
Восстанавливающий агент реакции предпочтительно представляет собой гидрид диизобутилалюминия (DIBAH).
Растворитель для реакции выбран из дихлорметана, тетрагидрофурана, толуола или диоксана, предпочтительно толуола.
Молярное соотношение соединения формулы IV к восстанавливающему агенту составляет 1:2,5~5,0, предпочтительно 1:3,0~4,0.
Другая задача настоящего изобретения заключается в обеспечении нового способа получения соединения формулы (I) в соответствии с вышеуказанными промежуточными соединениями, чтобы также обеспечить улучшенный и простой способ получения соединения формулы (I) с хорошей селективностью и высоким выходом.
То есть, способ получения соединения (3R,4S)-4-(4-гидроксифенил)-3-[3-(4-фторфенил)-4-гидроксибут-2(Z)-енил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-она, в котором соединение формулы (I) представляет собой новое азетидиноновое соединение, которое может восстанавливать холестерин крови.
При этом способ включает следующие стадии:
(1) Проведение селективного присоединения Гриньяра к кетону формулы II с галогенидом 4-фторфенилмагния, который применяют в качестве реактива Гриньяра, с получением третичного спирта формулы III:
где R1 представляет собой C1-С6 алкил, предпочтительно метил, этил или изопропил, более предпочтительно метил; X представляет собой галоген, предпочтительно хлор, бром или йод.
(2) Под действием дегидратирующего агента третичный спирт формулы III подвергают стереоселективной дегидратации с получением (Z)-α,β-ненасыщенного сложного эфира формулы IV:
(3) Под действием восстанавливающего агента сложный эфир формулы IV селективно восстанавливают до спирта формулы V:
(4) Взаимодействие соединения формулы V с защищающим гидроксил соединением с получением соединения формулы VI:
где R2 представляет собой группу, защищающую гидроксил спирта, такую как: ацетил, замещенный или незамещенный бензоил («замещенный» включает галоген, алкил, нитрозамещенный) и т.д.
(5) Превращение карбоновой кислоты формулы VI в смешанный ангидрид или ацилгалид, с последующим взаимодействием с (S)-4-фенил-2-оксазолидоном формулы VII, который применяют в качестве хирального вспомогательного вещества с получением производного оксазолидона формулы VIII:
где карбоновую кислоту формулы VI подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом с получением смешанного ангидрида; или карбоновую кислоту формулы VI подвергают взаимодействию с тригалогенидом фосфора, пентагалогенидом фосфора, дихлорсульфаном (SOCl2), оксалилхлоридом ((COCl)2) или фосгеном (COCl2) с получением ацилгалогенида; при этом X представляет собой хлор или бром.
Кроме того, стадия (4) и стадия (5) могут быть объединены, т.е. соединение формулы VIII может быть получено из соединения формулы V с помощью однореакторного способа, причем указанный способ включает следующие стадии: защита спиртового гидроксила формулы V в подходящем растворителе с получением соединения формулы VI, последующее превращение карбоновой кислоты формулы VI в смешанный ангидрид или ацилгалогенид без разделения и очистки, затем приведение во взаимодействие с (S)-4-фенил-2-оксазолидоном формулы VII, который применяют в качестве хирального вспомогательного вещества с получением производного оксазолидона формулы VIII:
где карбоновую кислоту формулы VI подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом с получением смешанного ангидрида; или карбоновую кислоту формулы VI подвергают взаимодействию с тригалогенидом фосфора, пентагалогенидом фосфора, дихлорсульфаном (SOCl2), оксалилхлоридом ((COCl)2) или фосгеном (COCl2) с получением ацилгалогенида; при этом X представляет собой хлор или бром.
(6) В присутствии кислот Льюиса (тетрахлорид титана (TiCl4) и тетраизопропил титанат) и третичного амина взаимодействие производного оксазолидона формулы VIII с имином формулы IX с получением продукта присоединения формулы XI:
где R2 и R3 представляют собой гидроксилзащищающие группы, такие как: ацетил, замещенный или незамещенный бензоил («замещенный» включает галоген, алкил, нитрозамещенный) и т.д., R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными.
(7) Проведение циклизации для продукта присоединения формулы XI с применением N,O-бис(триметилсилил)ацетамида (BSA) и фторида тетрабутиламмония (TBAF), с получением β-лактамов формул XII, XIII и XIV:
(8) Получение соединения формулы (I) посредством снятия защиты смеси соединений формул XII, XIII и XIV на стадии (7) под действием щелочи:
В указанных выше стадиях взаимодействия, где R1 представляет собой C1-С6 алкил, предпочтительно метил, этил или изопропил, более предпочтительно метил; R2 и R3 представляют собой защищающие гидроксил группы, такие как: ацетил, замещенный или незамещенный бензоил («замещенный» включает галоген, алкил, нитрозамещенный) и т.д., R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными.
На стадии (1), молярное соотношение соединения формулы II к галогениду 4-фторфенилмагния составляет 1:1,0~5,0, предпочтительно 1:1,1~3,0; галогенид 4-фторфенилмагния предпочтительно представляет собой бромид 4-фторфенилмагния. Температуру реакции поддерживают между -78°С~-5°С, предпочтительно -50°С~-10°С.
На стадии (2), указанный дегидратирующий агент выбран из концентрированной серной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, трифторметансульфонового ангидрида или метансульфоновой кислоты, предпочтительно трифторметансульфонового ангидрида. Молярное соотношение соединения формулы III к дегидрирующему агенту составляет 1:1,0~3,0, предпочтительно 1:1,0~1,5. Растворитель для реакции выбран из дихлорметана или толуола, предпочтительно дихлорметана.
На стадии (3), молярное соотношение соединения формулы IV к восстанавливающему агенту составляет 1:2,5~5,0, предпочтительно 1:3,0~4,0. Восстанавливающий агент предпочтительно представляет собой гидрид диизобутилалюминия (DIBAH). Растворитель для реакции выбран из дихлорметана, тетрагидрофурана, толуола или диоксана, предпочтительно толуола.
На стадии (4), группа, защищающая гидроксил спирта, R2 предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный бензоил, более предпочтительно замещенный бензоил, где «замещенный» предпочтительно представляет собой замещенный нитрогруппой, более предпочтительно замещенный нитрогруппой в положении 3. Растворитель для реакции выбран из N,N-диметилформамида (ДМФА), N,N-диметилацетамида (DMA), диметилсульфоксида (ДМСО), 1,3-диметилпропиленмочевины (DMPU) или гексаметилфосфорамида (НМРА), предпочтительно N,N-диметилацетамида (DMA). Молярное соотношение соединения V к гидроксилзащищающему агенту составляет 1:1,0~3,0, предпочтительно 1:1,2~2,3.
На стадии (5), ацилирующий агент выбран из пивалоилхлорида, 3-нитробензоилхлорида или изобутилхлорформиата, предпочтительно пивалоилхлорида или 3-нитробензоилхлорида. Молярное соотношение соединения формулы VI к ацилирующему агенту составляет 1:1,0~2,0, предпочтительно 1:1,1~1,6. Молярное соотношение соединения формулы VI к (S)-4-фенил-2-оксазолидону формулы VII составляет 1:0,5~1,5, предпочтительно 1:0,8~1,1.
Когда стадию (4) объединяют со стадией (5), т.е., соединение формулы VIII получают из соединения формулы V с помощью однореакторного способа, группа, защищающая гидроксил спирта, R2 предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный бензоил, более предпочтительно замещенный бензоил, где «замещенный» предпочтительно представляет собой замещенный нитрогруппой, более предпочтительно замещенный нитрогруппой в положении 3. Растворитель выбран из N,N-диметилформамида (ДМФА), N,N-диметилацетамида (DMA), диметилсульфоксида (ДМСО), 1,3-диметилпропиленмочевины (DMPU) или гексаметилфосфорамида (НМРА), предпочтительно N,N-диметилацетамида (DMA). Молярное соотношение соединения V к агенту, защищающему гидроксильную группу спирта, составляет 1:1,0~3,0, предпочтительно 1:1,0~1,5. Ацилирующий агент выбран из пивалоилхлорида, 3-нитробензоилхлорида или изобутилхлорформиата, предпочтительно пивалоилхлорида или 3-нитробензоилхлорида. Молярное соотношение соединения формулы V к ацилирующему агенту составляет 1:1,0~2,0, предпочтительно 1:1,0~1,5. Молярное соотношение соединения формулы V к (S)-4-фенил-2-оксазолидону составляет 1:0,5~1,5, предпочтительно 1:0,7~1,1.
На стадии (6), группа, защищающая гидроксил фенола R3, предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный бензоил, более предпочтительно замещенный бензоил, где «замещенный» предпочтительно представляет собой замещенный нитрогруппой, более предпочтительно замещенный нитрогруппой в положении 3. Третичный амин предпочтительно представляет собой диизопропилэтиламин (DIPEA). Молярное соотношение соединения формулы VIII к имину (соединение формулы IX) составляет 1:1,0~2,0, предпочтительно 1:1,0~1,2; при этом температуру реакции поддерживают между -90°С~0°С, предпочтительно -80°С~-20°С; при этом спирты, кислоты или смешанные жидкие формы кислот, разбавленных органическими растворителями, можно применять в реакции гашения после обработки; при этом спирты выбраны из метанола, этанола, пропанола, изопропанола, третичного бутанола, предпочтительно изопропанола; при этом кислоты выбраны из неорганических кислот и органических кислот, включая хлористоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, бромистоводородную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, бензойную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, малеиновую кислоту или винную кислоту, предпочтительно органических кислот, включая муравьиную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, бензойную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, малеиновую кислоту или винную кислоту, более предпочтительно уксусной кислоты или трифторуксусной кислоты.
На стадии (7), растворитель для реакции выбран из ацетонитрила или толуола, предпочтительно толуола. Молярное соотношение соединения формулы XI к N,O-бис(триметилсилил)ацетамиду (BSA) составляет 1:1,0~5,0, предпочтительно 1:2,0~4,0; и молярное соотношение соединения формулы XI к тетрабутиламмония фторида тригидрату (TBAF) составляет 1:0,1~0,5, предпочтительно 1:0,1~0,3.
На стадии (8) растворитель, используемый для снятия защиты с соединений формулы XII, XIII и XIV, предпочтительно представляет собой ацетон, щелочь предпочтительно представляет собой водный раствор гидроксида лития. Молярное соотношение щелочи к соединению XI на стадии (7) составляет 3,0~5,0:1.
В другом аспекте настоящее изобретение также относится к защите промежуточных соединений формулы III, IV и V.
Некоторые термины, используемые в настоящем изобретении, определены следующим образом:
«Галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду.
«Алкил», когда он представляет собой группу или часть группы, относится к линейной или разветвленной алифатической углеводородной группе. Наиболее предпочтительно, он представляет собой C1~С6 алкил, если не обозначено иное, при этом примеры линейного или разветвленного C1~С6 алкила включают, но не ограничиваются ими: метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, третичный бутил, гексил и т.п.
«Комнатная температура» относится к 20~30°С.
Предпочтительные условия реакции настоящего изобретения приведены на следующих схемах
Стадия (1):
Стадия (2):
Стадия (3):
Стадия (4):
Стадия (5):
Стадия (6):
Стадия (7):
Стадия (8):
В указанных выше схемах реакции Tf2O представляет собой трифторметансульфоновый ангидрид, DIBAH представляет собой гидрид диизобутилалюминия, DMAP представляет собой 4-диметиламинопиридин, DIPEA представляет собой диизопропилэтиламин, BSA представляет собой N,O-бис(триметилсилил)ацетамид и TBAF представляет собой фторид тетрабутиламмония, где R1 представляет собой C1-С6 алкил, предпочтительно метил, этил или изопропил, более предпочтительно метил; R2 и R3 представляют собой защищающие гидроксил группы, такие как: ацетил, замещенный или незамещенный бензоил («замещенный» включает галоген, алкил, нитрозамещенный) и т.д., R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способ получения дополнительно проиллюстрирован посредством комбинации указанных выше стадий реакции (1)~(8) ниже.
На стадии (1), спирт формулы III получают посредством реакции присоединения кетокарбонила формулы II и реактива Гриньяра. Способ взаимодействия является следующим: соединение формулы II (1 эквивалент) добавляют к безводному растворителю (такому как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, предпочтительно тетрагидрофуран), температуру понижают до значения между -78°С~-5°С (предпочтительно -50°С~-10°С), добавляют 1,0~5,0 эквивалентов (предпочтительно 1,1~3,0 эквивалентов) реактива Гриньяра (такого как галогенид 4-фторфенилмагния, предпочтительно бромид 4-фторфенилмагния), затем температуру поддерживают для взаимодействия в течение 1~2 часов при перемешивании, взаимодействие прекращают с помощью водного раствора хлорида аммония. Продукт, соединение формулы III, выделяют посредством экстракции и очищают посредством кристаллизации.
В данной реакции сырьевой материал, сложный кетоэфир карбоновой кислоты (соединение формулы II) может быть получен способом синтеза из документа Tetrahedron Letters, 1994, 35, 6089-6092, т.е. в растворителе ацетонитриле, кетон формулы II получают посредством окисления и раскрытия кольца циклопентанон-2-карбоксилата при катализе солью меди (такой как CuCl2⋅2Н2О, CuSO4⋅5H2O, Cu(ОАс)2⋅Н2О или Cu(ClO4)2⋅6H2O). Уравнение представляет собой следующее:
На стадии (2), (Z)-α,β-ненасыщенный сложный эфир формулы IV получают с помощью стереоселективной дегидратации третичного спирта формулы III. В J.Org.Chem. 2006, 71, 5039-5042 описано, что (Z)-α-арил-α,β-ненасыщенный сложный эфир получают с помощью селективной дегидратации α-арил-α-гидроксил сложного эфира под действием дегидратирующего агента (трифторметансульфоновый ангидрид) и щелочи (такой как пиридин или DMAP). Время взаимодействия по литературным данным является долгим (взаимодействие длится 10~12 часов при комнатной температуре), и не указано, является ли ω-карбонил-α-арил-α-гидроксил сложный эфир подходящим для данного взаимодействия. Ранее известное взаимодействие было улучшено способом согласно настоящему изобретению для увеличения эффективности и селективности получения (Z)-ω-карбонил-α-арил-α,β-ненасыщенного сложного эфира. После улучшения время реакции сократилось, селективность улучшилась и необходимости в щелочном катализе (пиридин или DMAP) больше нет. Гидроксильный сложный эфир карбоновой кислоты (соединение формулы III, 1 эквивалент) растворяют в неполярном безводном растворителе (таком как дихлорметан), добавляют 1,0~3,0 эквивалента (предпочтительно 1,0~1,5 эквивалента) дегидратирующего агента (предпочтительно трифторметансульфонового ангидрида) при 5°С~15°С, реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1~2 часов, и затем реакцию останавливают водой. Продукт, соединение формулы IV, разделяют с помощью экстракции.
На стадии (3), сложноэфирную группу соединения формулы IV селективно восстанавливают и сохраняют карбонильную группу. Соединение формулы IV (1 эквивалент) растворяют в подходящем растворителе (предпочтительно толуоле), добавляют щелочь (такую как триэтиламин или диизопропилэтиламин) при комнатной температуре, чтобы позволить карбонильной группе образовать соль, затем температуру понижают, медленно добавляют 2,5~5,0 эквивалентов (предпочтительно 3,0~4,0 эквивалентов) восстанавливающего агента (предпочтительно гидрида диизобутилалюминия) при температуре -30°С~-5°С, реакционную смесь перемешивают в течение 20~60 минут. После окончания реакции реакционный раствор медленно добавляют к щелочи (такой как водный раствор гидроксида калия, гидроксида лития или гидроксида натрия, предпочтительно водный раствор гидроксида натрия) при температуре t<15°C, перемешивают, разделяют на слои, водную фазу экстрагируют подходящим растворителем (например, дихлорметаном) для удаления органических примесей, затем подкисляют кислотой (такой как соляная кислота), затем экстрагируют с помощью подходящего растворителя (например, этилацетата), продукт отделяют и очищают с помощью кристаллизации с получением (Z)-5-(4-фторфенил)-6-гидроксил-гекс-4-еновой кислоты (соединение формулы V).
На стадии (4) гидроксильную группу соединения формулы V селективно защищают и сохраняют карбонильную группу. Соединение формулы V (1 эквивалент) растворяют в подходящем безводном растворителе (предпочтительно N,N-диметилацетамиде), добавляют 1,0~3,0 эквивалента (предпочтительно 1,2~2,3 эквивалента) защищающего гидроксил агента (предпочтительно нитробензоилхлорида, более предпочтительно 3-нитробензоилхлорида) при -5°С~40°С и обеспечивают взаимодействие в течение 5~6 часов. Добавляют подходящую щелочь (такую как пиридин) для гидролиза полученной смеси ангидрида, затем добавляют щелочь (такую как имидазол) для удаления карбоновой кислоты защищающего агента, высвободившейся в процессе гидролиза с образованием соли. Продукт, соединение формулы VI, отделяют с помощью экстракции.
На стадии (5) соединение формулы VI (1 эквивалент) растворяют в безводном инертном растворителе (таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, предпочтительно дихлорметан), добавляют 1,0~2,0 эквивалента (предпочтительно 1,1~1,6 эквивалента) ацилирующего агента (такого как пивалоилхлорид, изобутилхлорформиат или 3-нитробензоилхлорид, предпочтительно пивалоилхлорид или 3-нитробензоилхлорид), в то же время обеспечивают взаимодействие смеси в течение 3~4 часов при комнатной температуре в присутствии щелочи (такой как триэтиламин) с получением смеси ангидрида. Затем к полученному раствору смеси ангидрида добавляют 0,5~1,5 эквивалента (предпочтительно 0,8~1,1 эквивалента) (S)-4-фенил-2-оксазолидона формулы VII, добавляют 0,1~0,3 эквивалента подходящего катализатора (такого как 4-диметиламинопиридин) и перемешивают в течение 3-5 часов при комнатной температуре для образования ацилированного производного оксазолидона формулы VIII посредством конденсации. Продукт отделяют с помощью экстракции и очищают кристаллизацией.
Кроме того, стадия (4) может быть объединена со стадией (5), соединение формулы VIII может быть получено из соединения формулы V с помощью однореакторного способа. Соединение формулы V (1 эквивалент) растворяют в подходящем безводном растворителе (предпочтительно N,N-диметилацетамиде), добавляют 1,0~3,0 эквивалента (предпочтительно 1,0~1,5 эквивалента) защищающего гидроксил агента (предпочтительно нитробензоилхлорида, предпочтительно 3-нитробензоилхлорида) при -5°С~40°С, после окончания взаимодействия реакционный раствор добавляют к раствору 1,0~2,0 эквивалентов (предпочтительно 1,0~1,5 эквивалентов) ацилирующего агента (такого как пивалоилхлорид, изобутилхлорформиат или 3-нитробензоилхлорид, предпочтительно пивалоилхлорид или 3-нитробензоилхлорид, более предпочтительно 3-нитробензоилхлорид) и щелочи (такой как триэтиламин), растворенным в безводном инертном растворителе (таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, предпочтительно дихлорметан), затем добавляют 0,5~1,5 эквивалентов (предпочтительно 0,7~1,1 эквивалентов) хирального вспомогательного вещества ((S)-4-фенил-2-оксазолидона) формулы VII и 0,1~0,5 эквивалента подходящего катализатора (такого как 4-диметиламинопиридин), температуру поддерживают для взаимодействия в течение 6~7 часов, ацилированное производное оксазолидона формулы VIII получают с помощью конденсации. Продукт отделяют с помощью экстракции и очищают кристаллизацией.
На стадии (6), температуру снижают в присутствии подходящего безводного растворителя (такого как безводный дихлорметан) и добавляют защиту потоком сухого инертного газа (такого как азот), кислоты Льюиса TiCl4 (1,1~1,5 эквивалентов) и тетраизопропил титанат (0,3~0,5 эквивалент) при температуре -5°С~0°С для осуществления взаимодействия при перемешивании в течение 20-40 минут с получением реагента титана, который оставляют для применения. Ацилированное производное оксазолидона формулы VIII (1 эквивалент), защищенное соединение имина формулы IX (1,0~2,0 эквивалентов, предпочтительно 1,0~1,2 эквивалентов) растворяют в безводном растворителе (таком как безводный дихлорметан), добавляют третичный амин (такой как диизопропилэтиламин), перемешивают в течение 10 минут, температуру снижают, медленно по каплям добавляют реагент титана, полученный выше, при температуре -90°С~0°С (предпочтительно -80°С~-20°С), температуру непрерывно поддерживают для осуществления взаимодействия, после окончания реакции добавляют подходящее количество кислоты (предпочтительно уксусной кислоты или трифторуксусной кислоты) для гашения реакции. Между тем, соль титана удаляют путем добавления разбавленной серной кислоты, а затем соединение формулы XI отделяют с помощью экстракции и очищают с помощью кристаллизации.
На стадии (7) соединение формулы XI (1 эквивалент) растворяют в подходящем растворителе (таком как толуол), добавляют 1,0~5,0 эквивалентов (предпочтительно 2,0~4,0 эквивалентов) N,O-бис(триметилсилил)ацетамида (BSA), и подвергают взаимодействию в течение 2-3 часов при температуре 50°С~70°С, затем добавляют 0,1~0,5 эквивалента (предпочтительно 0,1~0,3 эквивалента) тетрабутиламмония фторида (TBAF), подвергают взаимодействию в течение 2~5 часов при температуре, смесь соединений формулы XII, XIII и XIV получают с помощью циклизации.
На стадии (8) смесь соединений формулы XII, XIII и XIV растворяют в подходящем растворителе (предпочтительно ацетоне), добавляют 3-5 эквивалентов (рассчитывают на основании поданного количества соединения XI из стадии 7 как 1 эквивалента) щелочи (предпочтительно водного раствора гидроксида лития) при комнатной температуре для гидролиза гидроксилзащищающей группы, смесь подвергают взаимодействию при перемешивании в течение 2~3 часов, затем подкисляют слабой кислотой (такой как разбавленная серная кислота или разбавленная хлористоводородная кислота), экстрагируют, концентрируют и разделяют посредством колоночной хроматографии с получением соединения формулы I, которое очищают с помощью перекристаллизации.
В настоящем изобретении кетоэфир карбоновой кислоты, представленный формулой (II), применяют в качестве исходного материала и подвергают реакции присоединения Гриньяра, стереоселективной дегидратации, восстановлению сложноэфирной группы, защите гидроксильной группы, присоединению имина после конденсации с хиральным вспомогательным веществом, циклизации и удалению защитной группы с получением соединения, представленного формулой (I). Преимущества настоящего изобретения могут быть объединены следующим образом:
a) По сравнению со способом получения, описанном в WO 2011/017907, количество стадий синтеза значительно уменьшилось с 14 стадий до 8 стадий; в то же время, колоночную хроматографию заменяют на многократную перекристаллизацию, чтобы упростить операцию очистки и снизить стоимость.
b) На стадии 2 настоящего способа Z алкен получают посредством стереоселекции, обеспечивая начало последовательных многостадийных реакций с одного изомера, что облегчает операцию разделения и снижение стоимости.
c) Для защиты гидроксильных групп (включая гидроксильные группы спирта и фенольные гидроксильные группы) применяют нитрозамещенный бензоил, предпочтительно применяют бензоил, нитрозамещенный в положении 3. В одном аспекте способность кристаллизации ключевого промежуточного соединения увеличивается, так что он может быть эффективно очищен с помощью простой операции кристаллизации; в другом аспекте предпочтительно снятие защиты в неагрессивной среде впоследствии и предотвращение возникновения сопутствующих побочных реакций (например, раскрытие кольца β-лактама) в щелочных условиях.
d) Способ согласно настоящему изобретению подходит для промышленного производства, и выход является высоким.
Таким образом, настоящее изобретение имеет преимущества легко доступного сырья, нескольких стадий синтеза, простоты операций, высокого выхода, хорошей стереоселективности и низкой стоимости, а также может быть использовано для промышленного производства.
ВАРИАНТЫ РЕАЛИЗАЦИИ
Следующие примеры предназначены исключительно для иллюстрации настоящего изобретения, настоящее изобретение не ограничивается данными примерами.
Пример 1: Получение сырьевого материала имина IXa
Стадия 1: 12 кг 4-гидроксибензальдегида и 60 л метанола добавляли в 100 л реакционную емкость и растворяли при перемешивании, 12 кг 4-фторанилина по каплям добавляли при комнатной температуре, осуществляли непрерывное взаимодействие указанной смеси в течение 2~3 часов после добавления. Взаимодействие контролировали посредством ТСХ до исчезновения пятен сырьевого материала (4-гидроксилбензальдегид), твердое вещество, полученное при взаимодействии, отфильтровывали, сушили и взвешивали 19 кг (выход: 90%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 6,88 (d, 2 Н, J = 8,4 Гц), 7,18-7,27 (m, 4 Н), 7,76 (d, 2 Н, J = 8,4 Гц), 8,46 (s, 1 Н), 10,11 (s, 1 Н).
Стадия 2: Продукт, полученный на стадии 1, и 200 л дихлорметана добавляли в 500 л реакционную емкость и растворяли при перемешивании, при комнатной температуре добавляли 22 кг триэтиламина, 1,8 кг 4-диметиламинопиридина (DMAP), по каплям добавляли 50 л раствора дихлорметана с 20 кг растворенного 3-нитробензоилхлорида, осуществляли непрерывное взаимодействие указанной смеси в течение 2~3 часов после добавления, и контролировали посредством ТСХ до исчезновения пятен сырьевого материала (продукт, полученный на стадии 1). рН доводили до 4~6 посредством 2М хлористоводородной кислоты, указанный раствор отстаивали для разделения на слои, органическую фазу собирали, водную фазу экстрагировали дихлорметаном (30 л × 2 раза), органические фазы объединяли и затем промывали 1 раз солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении, неочищенный продукт перекристаллизовывали в безводном этаноле, фильтровали и сушили до получения 19 кг имина IXa (выход: 59%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 7,23 (t, 2 Н, J = 8,8 Гц), 7,31-7,35 (m, 2 Н), 7,49 (d, 2 Н, J = 8,4 Гц), 7,90 (t, 1 Н, J = 8,0 Гц), 8,03 (d, 2 Н, J = 8,4 Гц), 8,52-8,58 (m, 2 Н), 8,65 (s, 1 Н), 8,78 (s, 1 Н).
Пример 2: Получение 5-(4-фторфенил)-5-гидрокси-6-метокси-6-оксо-гексановой кислоты (IIIa)
100 г (0,563 моль) 6-метокси-5,6-диоксо-гексановой кислоты (соединение IIa) и 300 мл тетрагидрофурана добавляли в 3 л реакционную колбу, смесь защищали в атмосфере азота и растворяли при перемешивании, температуру снижали до -20°С~-10°С, медленно по каплям добавляли 1М раствор бромида 4-фторфенилмагния в ТГФ (1,4 л, 1,4 моль), температуру поддерживали для взаимодействия в течение 1~2 часов после добавления. Взаимодействие контролировали посредством ТСХ до исчезновения пятен сырьевого материала (соединение IIa).
Водный 25% раствор хлорида аммония (60 г хлорида аммония, растворенного в 180 мл воды) добавляли при температуре -20°С~0°С и перемешивали в течение 5 минут, затем рН доводили до 3~5 посредством 4М хлористоводородной кислоты при температуре 0°С ~30°С, затем добавляли 600 мл н-гептана, и перемешивали в течение 5 минут, указанный раствор отстаивали для разделения на слои, органическую фазу собирали, водную фазу экстрагировали этилацетатом (140 мл × 2 раза), органические фазы объединяли, и затем промывали 2 раза насыщенным солевым водным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении, неочищенный продукт перекристаллизовывали в толуоле, фильтровали и сушили до получения 64,6 г соединения IIIa (ВЭЖХ чистота: 93,2%; выход: 39,6%).
1Н ЯМР (ДМСО-d 6): 1,33-1,43 (m, 2 Н), 1,89-1,96 (m, 1 Н), 1,99-2,04 (m, 1 Н), 2,15 (t, 2 Н, J = 7,6 Гц), 3,61 (s, 3 Н), 5,99 (s, 1 Н), 7,12-7,17 (m, 2 Н), 7,47-7,51 (m, 2 Н), 12,02 (s, 1 Н); MS (m/z): 269 [М-Н]-.
Пример 3: Получение (Z)-5-(4-фторфенил)-6-метокси-6-оксо-гекс-4-еновой кислоты (IVa)
64,0 г (0,221 моль) 5-(4-фторфенил)-5-гидрокси-6-метокси-6-оксо-гексановой кислоты (соединение IIIa) и 300 мл дихлорметана добавляли в 500 мл реакционную колбу, смесь растворяли при перемешивании и защищали азотом, температуру снижали, 65,6 г (0,233 моль) трифторметансульфонового ангидрида добавляли при температуре 5°С ~15°С, затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1~2 часов и контролировали посредством ТСХ до исчезновения пятен сырьевого материала (соединение IIIa).
Температуру снижали, 100 мл воды добавляли при температуре 5°С ~15°С для гашения реакции, указанный раствор отстаивали для разделения на слои, органическую фазу собирали, водную фазу экстрагировали дихлорметаном (60 мл × 2 раза), органические фазы объединяли и затем промывали 3 раза насыщенным солевым водным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении с получением 54,4 г соединения IVa (ВЭЖХ чистота: 95,6%; выход: 93,4%).
1Н ЯМР (ДМСО-d 6): 2,42 (t, 2 Н, J = 7,3 Гц), 2,56 (q, 2 Н, J = 7,3 Гц), 3,74 (s, 3 Н), 6,27 (t, 1 Н, J = 7,4 Гц), 7,18 (t, 2 Н, J = 8,8 Гц), 7,32-7,36 (m, 2 Н), 12,19 (s, 1 Н).
Пример 4: Получение (Z)-5-(4-фторфенил)-6-гидрокси-гекс-4-еновой кислоты (V)
54,0 г (0,205 моль) (Z)-5-(4-фторфенил)-6-метокси-6-оксо-гекс-4-еновой кислоты (соединение IVa) и 240 мл толуола добавляли в 1 л реакционную колбу, смесь растворяли при перемешивании и защищали азотом, добавляли 31,0 г (0,240 моль) диизопропилэтиламина и растворяли при перемешивании, температуру снижали до -20°С ~-15°С, медленно по каплям добавляли 382,0 г (0,673 моль) DIBAH в форме раствора в толуоле (25%), температуру поддерживали для взаимодействия в течение 20~40 минут после добавления. Взаимодействие контролировали посредством ТСХ до полного взаимодействия сырьевого материала (соединение Iva).
При температуре ниже 15°С реакционную смесь медленно по каплям добавляли к водному раствору гидроксида натрия (72,2 г гидроксид натрия, растворенный в 300 мл воды), затем раствор перемешивали в течение 30 минут; отстаивали для разделения на слои, водную фазу собирали, водную фазу экстрагировали дихлорметаном (60 мл × 2 раза), дихлорметановую фазу отбрасывали. РН водной фазы доводили до 1~2 с помощью 4М хлористоводородной кислоты при температуре ниже 25°С, добавляли 240 мл этилацетата, раствор перемешивали в течение 5 минут, затем отстаивали для разделения на слои, органическую фазу собирали, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3 раза). Органические фазы объединяли и промывали 2 раза насыщенным солевым водным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении, неочищенный продукт перекристаллизовывали в толуоле, фильтровали и сушили до получения 36,4 г соединения V (ВЭЖХ чистота: 96,3%; выход: 76,4%).
1Н ЯМР (ДМСО-d 6): 2,38 (t, 2 Н, J = 7,1 Гц), 2,47 (q, 2 Н, J = 7,0 Гц), 4,34 (s, 2 Н), 4,75 (brs, 1 Н), 5,78 (t, 1 Н, J = 7,2 Гц), 7,13 (t, 2 Н, J = 8,9 Гц), 7,45-7,48 (m, 2 Н), 12,13 (br s, 1 Н).
Пример 5: Получение (Z)-5-(4-фторфенил)-6-(3-нитробензоилокси)гекс-4-еновой кислоты (VIa)
18,0 г (0,077 моль) (Z)-5-(4-фторфенил)-6-гидрокси-гекс-4-еновой кислоты (соединение V) и 60 мл N,N-диметилацетамида добавляли в 250 мл реакционную колбу, смесь растворяли при перемешивании и защищали азотом, температуру снижали, 31,2 г (0,168 моль) 3-нитробензоилхлорида добавляли при температуре -5°С ~5°С, затем обеспечивали взаимодействие реакционной смеси в течение 5~6 часов при температуре -5°С ~5°С, и контролировали посредством ТСХ до исчезновения пятен сырьевого материала (соединение V).
При температуре 0~10°С добавляли водный раствор пиридина (13,0 г пиридина растворяли в 30 мл воды) и перемешивали в течение 30 минут, затем при температуре 0~10°С, добавляли водный раствор имидазола (22,5 г имидазола растворяли в 50 мл воды), перемешивали в течение 1~2 часов, затем раствор экстрагировали с помощью 120 мл этилацетата и отстаивали для разделения на слои, органическую фазу собирали, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3 раза), органические фазы объединяли, и органическую фазу промывали водой, рН доводили до 3~5 с помощью 2М хлористоводородной кислоты, затем органическую фазу промывали 1 раз насыщенным солевым водным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении с получением 24,0 г соединения VIa (ВЭЖХ чистота: 92,6%; выход: 77,0%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6): 2,45 (t, 2 Н, J = 7,1 Гц), 2,59 (q, 2 Н, J = 7,3 Гц), 5,36 (s, 2 Н), 6,09(t, 1 Н, J = 7,4 Гц), 7,18 (t, 2 Н, J = 8,8 Гц), 7,51-7,54 (m, 2 Н), 7,80 (t, 1 Н, J = 7,8 Гц), 8,23(d, 1 Н, J = 7,8 Гц), 8,46-8,48 (m, 2 Н), 12,17 (s, 1 Н).
Пример 6: Получение
[(Z)-2-(4-фторфенил)-6-оксо-6-[(4S)-2-оксо-4-фенил-оксазолидин-3-ил]гекс-2-енил] 3-нитробензоата (VIIIa)
24,0 г (0,060 моль) (Z)-5-(4-фторфенил)-6-(3-нитробензоилокси)-гекс-4-еновой кислоты (соединение VIa) и 100 мл дихлорметана добавляли в 250 мл реакционную колбу, смесь растворяли при перемешивании и защищали азотом. Добавляли 8,9 г (0,074 моль) пивалоилхлорида. При комнатной температуре медленно по каплям добавляли 15,6 г (0,154 моль) триэтиламина, обеспечивали взаимодействие реакционной смеси в течение 3~4 часов при комнатной температуре после добавления. Затем добавляли 7,8 г (0,048 моль) (S)-4-фенил-2-оксазолидинона (соединение VII) и 2,2 г (0,018 моль) 4-диметиламинопиридина и осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение 3~4 часов. Взаимодействие контролировали посредством ТСХ до исчезновения пятен сырьевого материала (соединение VIa).
РН доводили до 4~6 с помощью 2М хлористоводородной кислоты, указанный раствор отстаивали для разделения на слои, органическую фазу собирали, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 2 раза), органические фазы объединяли. Добавляли водный раствор имидазола (11,1 г имидазола растворяли в 30 мл воды) и перемешивали в течение 1~2 часов, затем 1 раз промывали насыщенным солевым водным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали в толуоле, фильтровали и сушили с получением 25,3 г соединения VIIIa (ВЭЖХ чистота: 95,1%; выход: 78,0%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6): 2,59 (q, 2 Н, J = 7,2 Гц), 3,00-3,18 (m, 2 Н), 4,15 (dd, 1 Н, J = 8,8, 3,6 Гц), 4,72 (t, 1 Н, J = 8,7 Гц), 5,29 (d, 1 Н, J = 13,2 Гц), 5,32 (d, 1 Н, J = 13,2 Гц), 5,45 (dd, 1 Н, J = 8,6, 3,6 Гц), 6,05 (t, 1 Н, J = 7,5 Гц), 7,17 (t, 2 Н, J = 8,9 Гц), 7,26-7,36 (m, 5 H), 7,46-7,50 (m, 2 H), 7,76-7,80 (m, 1 H), 8,19-8,21 (m, 1 H), 8,45-8,47 (m, 2 H).
Пример 7: Получение соединения формулы VIIIa
Стадия 1: 18 г (0,080 моль) (Z)-5-(4-фторфенил)-6-гидрокси-гекс-4-еновой кислоты (соединение V) и 90 мл N,N-диметилацетамида добавляли в 250 мл реакционную колбу, смесь растворяли при перемешивании и защищали азотом. 17,8 г (0,096 моль) 3-нитробензоилхлорида добавляли при 25°С~30°С, температуру поддерживали для взаимодействия в течение 2 часов, окончание реакции определяли посредством ВЭЖХ, реакционную смесь оставляли для применения.
Стадия 2: 180 мл дихлорметана и 16,3 г (0,088 моль) 3-нитробензоилхлорида добавляли в 500 мл реакционную колбу и защищали азотом, 32,4 г (0,32 моль) триэтиламина по каплям добавляли при температуре 25°С~30°С, затем реакционную смесь со стадии 1 по каплям добавляли при температуре 25°С~30°С (смесь добавляли в течение 1~2 часов), затем температуру поддерживали для взаимодействия в течение 5 минут после добавления, затем добавляли 11,75 г (0,072 моль) (S)-4-фенил-2-оксазолидинона и 4,4 г (0,036 моль) 4-диметиламинопиридина, температуру поддерживали для взаимодействия в течение 6~7 часов, окончание реакции определяли посредством ВЭЖХ.
90 мл воды добавляли к реакционной смеси, указанный раствор отстаивали для разделения на слои, органическую фазу собирали и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 2 раза), органические фазы объединяли. РН органической фазы доводили до 4~6 с помощью 2М хлористоводородной кислоты, затем органическую фазу промывали посредством 90 мл воды до нейтральной реакции, затем добавляли водный раствор имидазола (27 г имидазола растворяли в 50 мл воды), перемешивали в течение 30 минут и отстаивали для разделения на слои, органическую фазу собирали и промывали насыщенным солевым водным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали в смеси растворителей этилацетат/петролейный эфир (2/3), фильтровали и сушили до получения 30 г соединения VIIIa (ВЭЖХ чистота: 97,5%; выход: 74,0%).
Пример 8: Получение
[(Z,5R)-5-[(S)-(4-фторанилино)-[4-(3-нитробензоил)оксифенил]метил]-2-(4-фторфенил)-6-оксо-6-[(4S)-2-оксо-4-фенил-оксазолидин-3-ил]гекс-2-енил] 3-нитробензоата (XIa)
80 мл дихлорметана и 10,5 г (0,055 моль) тетрахлорида титана добавляли в 250 мл реакционную колбу и защищали азотом, температуру снижали, по каплям добавляли 5,2 г (0,018 моль) изопропилата титана при температуре -5°С~0°С, затем раствор перемешивали в течение 30 минут при температуре -5°С~0°С с получением реагента титана. 25,0 г (0,046 моль) соединения формулы VIIIa, 18,3 г (0,050 моль) имина формулы IXa и 350 мл дихлорметана добавляли в 1 л реакционную колбу и растворяли при перемешивании, добавляли 14,3 г (0,111 моль) диизопропилэтиламина и перемешивали, температуру снижали, реагент титана медленно по каплям добавляли при температуре -25°С~-20°С, затем смесь оставляли для взаимодействия в течение 1~2 часов при температуре -25°С~-20°С, взаимодействие контролировали посредством ВЭЖХ до содержания сырьевого материала (соединение VIIIa) <5%.
30 мл уксусной кислоты по каплям добавляли при температуре -25°С~-20°С и перемешивали в течение 5 минут; 150 мл серной кислоты (2М) по каплям добавляли при температуре ниже 10°С и перемешивали в течение 10 минут; указанный раствор отстаивали для разделения на слои, органическую фазу собирали, водную фазу экстрагировали дихлорметаном (25 мл × 2 раза), органические фазы объединяли и промывали 3 раза насыщенным солевым водным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали в толуоле, фильтровали и сушили до получения 21,4 г соединения XIa (ВЭЖХ чистота: 95,3%; выход: 50,4%).
1Н ЯМР (ДМСО-d 6): 2,38-2,45 (m, 1 Н), 2,56-2,64 (m, 1 Н), 4,11 (dd, 1 Н, J = 8,8, 4,7 Гц), 4,62-4,75 (m, 3 Н), 5,15 (s, 2 Н), 5,51 (dd, 1 Н, J = 8,5, 4,6 Гц), 5,98 (t, 1 Н, J = 7,4 Гц), 6,34 (d, 1 Н, J = 9,8 Гц), 6,58-6,62 (m, 2 Н), 6,80 (t, 2 Н, J = 8,9 Гц), 7,13-7,28 (m, 9 Н), 7,45-7,48 (m, 2 Н), 7,54 (d, 2 Н, J = 8,5 Гц), 7,79 (t, 1 Н, J = 7,9 Гц), 7,91 (t, 1 Н, J = 8,0 Гц), 8,18 (d, 1 Н, J = 7,8 Гц), 8,43-8,49 (m, 3 Н), 8,57-8,60 (m, 1 Н), 8,74 (t, 1 Н, J = 1,8 Гц); MS (m/z): 883 [М+Н]+.
Пример 9: Получение соединения формулы XIa
150 мл дихлорметана и 13,2 г (0,069 моль) тетрахлорида титана добавляли в 500 мл реакционную колбу, защищали азотом и перемешивали, температуру снижали, 60 мл раствора дихлорметана с растворенным 6,6 г (0,023 моль) изопропилатом титана по каплям добавляли при температуре -5°С~0°С, затем раствор перемешивали в течение 30 минут при температуре -5°С~0°С с получением реагента титана. 30 г (0,058 моль) соединения формулы VIIIa, 23,2 г (0,064 моль) имина формулы IXa и 900 мл дихлорметана добавляли в 2 л реакционную колбу и защищали азотом и растворяли при перемешивании, добавляли 19,5 г диизопропилэтиламина, температуру снижали, медленно по каплям добавляли реагент титана, полученный выше, при температуре -75°С~-70°С, добавление заканчивали не позднее примерно 2 часов, затем обеспечивали взаимодействие реакционной смеси в течение 5 минут при температуре -75°С~-70°С и контролировали посредством ВЭЖХ до исчезновения пятен сырьевого материала (соединение VIIIa).
Раствор 135 мл 20% трифторуксусной кислоты в дихлорметане быстро добавляли при температуре ниже -70°С и перемешивали в течение 1 минуты; быстро по каплям добавляли 240 мл водного раствора серной кислоты (2М) при температуре ниже -30°С, затем раствор перемешивали и нагревали до комнатной температуры; указанный раствор отстаивали для разделения на слои, органическую фазу собирали, водную фазу экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 2 раза), органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым водным раствором до нейтральной реакции, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт перекристаллизовывали в смеси растворителей этилацетат/петролейный эфир (1/1), фильтровали и сушили до получения 35 г соединения XIa (ВЭЖХ чистота: 98,9%; выход: 68,7%).
Пример 10: Получение
(3R,4S)-4-[4-(3-нитробензоилокси)фенил]-3-[3-(4-фторфенил)-4-(3-нитробензоилокси)бут-2(Z)-енил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-она (XIIa),
(3R,4S)-4-(4-гидроксифенил)-3-[3-(4-фторфенил)-4-(3-нитробензоилокси)бут-2(Z)-енил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-она (XIIIa),
(3R,4S)-4-(4-триметилсилилоксифенил)-3-[3-(4-фторфенил)-4-(3-нитробензоилокси)бут-2(Z)-енил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-она (XIVa)
21,0 г (0,025 моль) соединения формулы XIa и 200 мл толуола добавляли в 500 мл реакционную колбу, смесь перемешивали и нагревали, 18,4 г (0,090 моль) N,O-бис(триметилсилил)ацетамида (BSA) добавляли при температуре 50°С~60°С, затем оставляли для взаимодействия в течение 2 часов при данной температуре; затем добавляли 1,0 г (0,003 моль) тетрабутиламмония фторида тригидрата при температуре 50°~60°С и оставляли для взаимодействия в течение 2~3 часов при данной температуре. Взаимодействие контролировали посредством ВЭЖХ до содержания сырьевого материала (соединение XIa) <1,0%.
Температуру снижали ниже 25°С, по каплям добавляли 50 мл ледяной воды и перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли 180 мл н-гептана и непрерывно перемешивали в течение 30 минут, твердое вещество выпадало в осадок и его отфильтровывали, и фильтрат отстаивали для разделения на слои, органическую фазу собирали, водную фазу экстрагировали толуолом (15 мл × 2 раза), органические фазы объединяли и концентрировали досуха под вакуумом, получали смесь. Некоторое количество смеси отбирали для разделения с получением трех продуктов, т.е. соединений XIIa, XIIIa, XIVa.
Соединение XIIa: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): 2,91-3,08 (m, 2 Н), 3,41 (td, 1 Н, J = 8,5,2,1 Гц), 5,14 (d, 1 Н, J = 2,0 Гц), 5,42 (d, 1 Н, J = 13,1 Гц), 5,46 (d, 1 Н, J = 13,1 Гц), 6,17 (t, 1 Н, J = 7,5 Гц), 7,13-7,26 (m, 6 Н), 7,35 (d, 2 Н, J = 8,5 Гц), 7,48-7,53 (m, 4 Н), 7,78 (t, 1 Н, J = 8,0 Гц), 7,91 (t, 1 Н, J = 8,0 Гц), 8,21 (d, 1 Н, J = 7,8 Гц), 8,44-8,47 (m, 2 Н), 8,51 (d, 1 Н, J = 7,9 Гц), 8,56-8,59 (m, 1 Н), 8,76 (t, 1 Н, J = 1,7 Гц); MS (m/z): 720 [М+Н]+, 742 [M+Na]+.
Соединение XIIIa: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): 2,85-2,98 (m, 2 Н), 3,30 (td, 1 Н, J = 8,5, 2,2 Гц), 4,92 (d, 1 Н, J = 2,2 Гц), 5,40 (d, 1 Н, J = 13,1 Гц), 5,44 (d, 1 Н, J = 13,1 Гц), 6,13 (t, 1 Н, J = 7,5 Гц), 6,73 (d, 2 Н, J = 8,5 Гц), 7,12 (t, 2 Н, J = 8,8 Гц), 7,16-7,21 (m, 6 Н), 7,47-7,50 (m, 2 Н), 7,79 (td, 1 Н, J = 7,7, 0,9 Гц), 8,21 (d, 1 Н, J = 7,8 Гц), 8,45-8,47 (m, 2 Н), 9,52 (s, 1 Н); MS (m/z): 571 [М+Н]+.
Соединение XIVa: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 0,28 (s, 9 Н), 2,97-3,01 (m, 2 Н), 3,30 (td, 1 Н, J = 7,9, 2,2 Гц), 4,72 (d, 1 Н, J = 2,1 Гц), 5,37 (s, 2 Н), 6,07 (t, 1 Н, J = 7,6 Гц), 6,83 (d, 2 Н, J = 8,5 Гц), 6,94 (t, 2 Н, J = 8,6 Гц), 7,03 (t, 2 Н, J = 8,6 Гц), 7,20 (d, 2 Н, J = 8,5 Гц), 7,24-7,28 (m, 2 Н), 7,35-7,38 (m, 2 Н), 7,61 (t, 1 Н, J = 8,0 Гц), 8,23 (d, 1 Н, J = 7,8 Гц), 8,38-8,41 (m, 1 Н), 8,75 (t, 1 Н, J = 1,7 Гц); MS (m/z): 643 [М+Н]+.
Пример 11: Получение
(3R,4S)-4-(4-гидроксифенил)-3-[3-(4-фторфенил)-4-гидрокси-бут-2(Z)-енил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-она (I)
Смесь соединений формулы XIIa, XIIIa XIVa, полученных в примере 10, и 90 мл ацетона добавляли в 250 мл реакционную колбу и растворяли при перемешивании, добавляли 23 мл (0,069 моль) водного раствора гидроксида лития (3М) при комнатной температуре, и обеспечивали взаимодействие реакционной смеси в течение 2~3 часов при перемешивании, и контролировали посредством ТСХ до исчезновения пятен сырьевого материала (соединений XIIa, XIIIa XIVa).
РН доводили до 4~6 посредством 2М хлористоводородной кислоты при комнатной температуре, затем раствор концентрировали под вакуумом (30~40°С) до малого объема, добавляли 100 мл этилацетата и перемешивали в течение 5 минут, указанный раствор отстаивали для разделения на слои, органическую фазу собирали, водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2 раза), органические фазы объединяли, добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия (3,8 г гидрокарбоната натрия растворяли в 40 мл воды) и перемешивали в течение 30 минут, указанный раствор отстаивали для разделения на слои. РН органической фазы доводили до примерно 6 с помощью 2М хлористоводородной кислоты, отстаивали для разделения на слои, органическую фазу промывали 1 раз насыщенным солевым водным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии, дважды перекристаллизовывали в смеси растворителей этилацетат и н-гептан, фильтровали и сушили до получения 4,3 г соединения I (ВЭЖХ чистота: 99,2%; выход: 44,7% рассчитан в соответствии с количеством поданного соединения XIa из примера 10).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 2,71-2,84 (m, 2 Н), 3,23 (td, 1 Н, J = 6,4, 2,0 Гц), 4,40 (d, 2 Н, J = 5,3 Гц), 4,87 (t, 1 Н, J = 5,3 Гц), 4,94 (d, 1 Н, J = 2,1 Гц), 5,80 (t, 1 H, J = 7,5 Гц), 6,74 (d, 2 Н, J = 8,5 Гц), 7,11-7,17 (m, 4 Н), 7,20-7,25 (m, 4 Н), 7,39-7,43 (m, 2 Н), 9,50 (s, 1 Н); MS (m/z): 422 [М+Н]+.
Пример 12: Получение 5-(4-фторфенил)-5-гидрокси-6-метокси-6-оксо-гексановой кислоты (IIIa)
60 кг (337,9 моль) 6-метокси-5,6-диоксо-гексановой кислоты (соединение IIa) и 180 л тетрагидрофурана добавляли в 2000 л реакционную емкость, смесь защищали азотом и растворяли при перемешивании, температуру снижали до -20°С~-10°С, медленно по каплям добавляли 1М раствор 4-фторфенилмагния бромида в ТГФ (800 л, 800 моль) и температуру поддерживали для взаимодействия в течение 1~2 часов после добавления. Взаимодействие контролировали посредством ТСХ до исчезновения пятен сырьевого материала (соединение IIa).
25% водный раствор хлорида аммония (30 кг хлорида аммония, растворенного в 90 л воды) добавляли при температуре -20°С~0°С и перемешивали в течение 5 минут, затем рН доводили до 3~5 с помощью 4М хлористоводородной кислоты при температуре 0°С ~30°С, затем добавляли 400 л н-гептана и перемешивали в течение 5 минут, указанный раствор отстаивали для разделения на слои, органическую фазу собирали, водную фазу экстрагировали этилацетатом (80 л × 2 раза), органические фазы объединяли и два раза промывали насыщенным солевым водным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали в толуоле, фильтровали и сушили до получения 45,6 кг соединения IIIa (ВЭЖХ чистота: 70,8%; выход: 35,4%).
1Н ЯМР (ДМСО-d 6): 1,33-1,43 (m, 2 Н), 1,89-1,96 (m, 1 Н), 1,99-2,04 (m, 1 Н), 2,15 (t, 2 Н, J = 7,6 Гц), 3,61 (s, 3 Н), 5,99 (s, 1 Н), 7,12-7,17 (m, 2 Н), 7,47-7,51 (m, 2 Н), 12,02 (s, 1 Н); MS (m/z): 269 [М-Н]-.
Пример 13: Получение (Z)-5-(4-фторфенил)-6-метокси-6-оксо-гекс-4-еновой кислоты (IVa)
40,0 кг (104,9 моль) 5-(4-фторфенил)-5-гидрокси-6-метокси-6-оксо-гексановой кислоты (соединение IIIa) и 200 л дихлорметана добавляли в 300 л реакционную емкость, смесь растворяли при перемешивании и защищали азотом, температуру снижали, 31,2 кг (110,6 моль) трифторметансульфонового ангидрида добавляли при температуре 5~15°С, затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1~2 часов и контролировали посредством ТСХ до исчезновения пятен сырьевого материала (соединение IIIa).
Температуру снижали, реакцию останавливали посредством добавления 50 л воды при температуре 5°С~15°С, перемешивали в течение 5 минут и отстаивали для разделения на слои, органическую фазу собирали, водную фазу экстрагировали дихлорметаном (40 л × 2 раза), органические фазы объединяли и промывали 3 раза насыщенным солевым водным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении с получением 25,2 кг соединения IVa (ВЭЖХ чистота: 86,3%; выход: 82,3%).
1Н ЯМР (ДМСО-d 6): 2,42 (t, 2 Н, J = 7,3 Гц), 2,56 (q, 2 Н, J = 7,3 Гц), 3,74 (s, 3 Н), 6,27 (t, 1 Н, J = 7,4 Гц), 7,18 (t, 2 Н, J = 8,8 Гц), 7,32-7,36 (m, 2 Н), 12,19 (s, 1 Н).
Пример 14: Получение (Z)-5-(4-фторфенил)-6-гидрокси-гекс-4-еновой кислоты (V)
25,0 кг (85,6 моль) (Z)-5-(4-фторфенил)-6-метокси-6-оксо-гекс-4-еновой кислоты (соединение IVa) и 100 л толуола добавляли в 500 л реакционную емкость, смесь растворяли при перемешивании и защищали азотом, добавляли 13,0 кг (100,8 моль) диизопропилэтиламина, перемешивали в течение 5 минут. Температуру снижали до -20°С~-15°С, медленно по каплям добавляли 159,7 кг (281,2 моль) DIBAH, растворенного в толуоле (25%), и температуру поддерживали для взаимодействия в течение 20~40 минут после добавления. Взаимодействие контролировали посредством ТСХ до полного взаимодействия сырьевого материала (соединение IVa).
Реакционную смесь медленно по каплям добавляли к водному раствору гидроксида натрия (30,2 кг гидроксида натрия растворяли в 140 л воды) при температуре ниже 15°С и перемешивали в течение 30 минут. Указанный раствор отстаивали для разделения на слои, водную фазу собирали и экстрагировали посредством 50 л дихлорметана, фазу дихлорметана отбрасывали, рН водной фазы доводили до 1~2 при температуре ниже 25°С с помощью 6М хлористоводородной кислоты, добавляли 100 л этилацетата и перемешивали в течение 5 минут. Указанный раствор отстаивали для разделения на слои, органическую фазу собирали, водную фазу экстрагировали этилацетатом (40 л × 3 раза), органические фазы объединяли и промывали 2 раза насыщенным солевым водным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали в толуоле, фильтровали и сушили до получения 15,0 кг соединения V (ВЭЖХ чистота: 92,1%; выход: 72,0%).
1Н ЯМР (ДМСО-d 6): 2,38 (t, 2 Н, J = 7,1 Гц), 2,47 (q, 2H, J = 7,0 Гц), 4,34 (s, 2 Н), 4,75 (brs, 1Н), 5,78 (t, 1 Н, J = 7,2 Гц), 7,13 (t, 2 Н, J = 8,9 Гц), 7,45-7,48 (m, 2 Н), 12,13 (br s, 1Н).
Пример 15: Получение (Z)-5-(4-фторфенил)-6-(3-нитробензоилокси)гекс-4-еновой кислоты (VIa)
15,0 кг (61,7 моль) (Z)-5-(4-фторфенил)-6-гидрокси-гекс-4-еновой кислоты (соединение V) и 50 л N,N-диметилацетамида добавляли в 300 л реакционную емкость, смесь растворяли при перемешивании и защищали азотом. Температуру снижали до -5°С~5°С, добавляли 24,9 кг (134,2 моль) 3-нитробензоилхлорида, и температуру поддерживали для взаимодействия в течение 5-6 часов. Взаимодействие контролировали посредством ТСХ до исчезновения пятен сырьевого материала (соединение V).
Водный раствор пиридина добавляли (10,4 кг пиридина растворяли в 30 л воды) при температуре 0°С~10°С и перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли водный раствор имидазола (18,0 кг имидазола растворяли в 50 л воды) при температуре 0°С~10°С и перемешивали в течение 1~2 часов, затем добавляли 100 л этилацетата и перемешивали в течение 5 минут. Указанный раствор отстаивали для разделения на слои, органическую фазу собирали, водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 л × 3 раза), органические фазы объединяли и промывали водой, рН доводили до 3~5 с помощью 2М хлористоводородной кислоты, промывали 1 раз насыщенным солевым водным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении с получением 20,2 кг соединения VIa (ВЭЖХ чистота: 85,6%; выход: 75,2%).
1Н ЯМР (ДМСО-d 6): 2,45 (t, 2 Н, J = 7,1 Гц), 2,59 (q, 2 Н, J = 7,3 Гц), 5,36 (s, 2 Н), 6,09(t, 1 Н, J = 7,4 Гц), 7,18 (t, 2 Н, J = 8,8 Гц), 7,51-7,54 (m, 2 Н), 7,80 (t, 1 Н, J = 7,8 Гц), 8,23(d, 1 Н, J = 7,8 Гц), 8,46-8,48 (m, 2 Н), 12,17 (s, 1 Н).
Пример 16: Получение
[(Z)-2-(4-фторфенил)-6-оксо-6-[(45)-2-оксо-4-фенил-оксазолидин-3-ил]гекс-2-енил] 3-нитробензоата (VIIIa)
20,0 кг (45,9 моль) (Z)-5-(4-фторфенил)-6-(3-нитробензоилокси)-гекс-4-еновой кислоты (соединение VIa) и 100 л дихлорметана добавляли в 300 л реакционную емкость, смесь растворяли при перемешивании и защищали азотом. Добавляли 6,8 кг (56,4 моль) пивалоилхлорида. При комнатной температуре медленно по каплям добавляли 12,0 кг (118,8 моль) триэтиламина, обеспечивали взаимодействие реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3-4 часов после добавления, затем добавляли 6,0 кг (36,8 моль) (S)-4-фенил-2-оксазолидинона (соединение VII) и 1,7 кг (13,9 моль) 4-диметиламинопиридина и оставляли для взаимодействия при комнатной температуре в течение 4-5 часов. Взаимодействие контролировали посредством ТСХ до исчезновения пятен сырьевого материала (соединение VIa).
РН доводили до 4~6 с помощью 2М хлористоводородной кислоты, указанный раствор отстаивали для разделения на слои, органическую фазу собирали, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (25 л × 2 раза), органические фазы объединяли, добавляли водный раствор имидазола (8,6 кг имидазола растворяли в 30 л воды) и перемешивали в течение 2-3 часов, затем 1 раз промывали насыщенным солевым водным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали в толуоле, фильтровали и сушили до получения 15,2 кг соединения VIIIa (ВЭЖХ чистота: 91,7%; выход: 58,6%).
1Н ЯМР (ДМСО-d 6): 2,59 (q, 2 Н, J = 7,2 Гц), 3,00-3,18 (m, 2 Н), 4,15 (dd, 1 Н, J = 8,8, 3,6 Гц), 4,72 (t, 1 Н, J = 8,7 Гц), 5,29 (d, 1 Н, J = 13,2 Гц), 5,32 (d, 1 Н, J = 13,2 Гц), 5,45 (dd, 1 Н, J = 8,6, 3,6 Гц), 6,05 (t, 1 Н, J = 7,5 Гц), 7,17 (t, 2 Н, J = 8,9 Гц), 7,26-7,36 (m, 5 Н), 7,46-7,50 (m, 2 Н), 7,76-7,80 (m, 1 Н), 8,19-8,21 (m, 1 Н), 8,45-8,47 (m, 2 Н).
Пример 17: Получение
[(Z,5R)-5-[(S)-(4-фторанилино)-[4-(3-нитробензоил)оксифенил]метил]-2-(4-фторфенил)-6-оксо-6-[(4S)-2-оксо-4-фенил-оксазолидин-3-ил]гекс-2-енил] 3-нитробензоата (XIa)
60 л дихлорметана и 6,0 кг (31,6 моль) тетрахлорида титана добавляли в 100 л реакционную емкость и защищали азотом, перемешивали, температуру снижали, добавляли 3,0 кг (10,6 моль) тетраизопропил титаната при температуре -5°С~0°С, затем перемешивали в течение 30 минут при температуре -5°С~0°С с получением реагента титана. 15,0 кг (26,6 моль) соединения формулы VIIIa, 10,6 кг (29,1 моль) имина формулы IXa и 220L дихлорметана добавляли в 500 л реакционную емкость и растворяли при перемешивании, добавляли 8,3 кг (64,3 моль) диизопропилэтиламина и перемешивали в течение 10 минут, температуру снижали, медленно по каплям добавляли реагент титана при температуре -25°С~-20°С, температуру поддерживали для взаимодействия в течение 1~2 часов после добавления. Взаимодействие контролировали посредством ВЭЖХ до содержания сырьевого материала (соединение VIIIa) <5%.
18 л уксусной кислоты добавляли при температуре -25°С~-20°С, затем перемешивали в течение 5 минут; 90 л серной кислоты (2М) добавляли по каплям при температуре ниже 10°С, затем перемешивали в течение 10 минут. Указанный раствор отстаивали для разделения на слои, органическую фазу собирали, и водную фазу экстрагировали посредством 30 л дихлорметана. Органические фазы объединяли и промывали 3 раза насыщенным солевым водным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали в толуоле, фильтровали и сушили до получения 12,3 кг соединения XIa (ВЭЖХ чистота: 92,1%; выход: 48,4%).
1Н ЯМР (ДМСО-d 6): 2,38-2,45 (m, 1 Н), 2,56-2,64 (m, 1 Н), 4,11 (dd, 1 Н, J = 8,8, 4,7 Гц), 4,62-4,75 (m, 3 Н), 5,15 (s, 2 Н), 5,51 (dd, 1 Н, J = 8,5, 4,6 Гц), 5,98 (t, 1 Н, J = 7,4 Гц), 6,34 (d, 1 Н, J = 9,8 Гц), 6,58-6,62 (m, 2 Н), 6,80 (t, 2 Н, J = 8,9 Гц), 7,13-7,28 (m, 9 Н), 7,45-7,48 (m, 2 Н), 7,54 (d, 2 Н, J = 8,5 Гц), 7,79 (t, 1 Н, J = 7,9 Гц), 7,91 (t, 1 Н, J = 8,0 Гц), 8,18 (d, 1 Н, J = 7,8 Гц), 8,43-8,49 (m, 3 Н), 8,57-8,60 (m, 1 Н), 8,74 (t, 1 Н, J = 1,8 Гц); MS (m/z): 883 [М+Н]+.
Пример 18: Получение
(3R,4S)-4-[4-(3-нитробензоилокси)фенил]-3-[3-(4-фторфенил)-4-(3-нитробензоилокси)бут-2(Z)-енил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-она (XIIa),
(3R,4S)-4-(4-гидроксифенил)-3-[3-(4-фторфенил)-4-(3-нитробензоилокси)бут-2(Z)-енил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-она (XIIIa),
(3R,4S)-4-(4-триметилсилилоксифенил)-3-[3-(4-фторфенил)-4-(3-нитробензоилокси)бут-2(Z)-енил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-она (XIVa)
12,0 кг (12,5 моль) соединения формулы XIa и 120 л толуола добавляли в 300 л реакционную емкость и перемешивали и нагревали, добавляли 10,2 кг (50,0 моль) N,O-бис(триметилсилил)ацетамида (BSA) при 50°С~60°С, оставляли для взаимодействия в течение 2~3 часов при указанной температуре; затем добавляли 0,6 кг (1,9 моль) тетрабутиламмония фторида тригидрата и температуру поддерживали для взаимодействия в течение 2~3 часов. Взаимодействие контролировали посредством ВЭЖХ до содержания сырьевого материала (соединение XIa) <1,0%.
Температуру снижали, 30 л ледяной воды по каплям добавляли при температуре ниже 25°С, раствор перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли 100 л н-гептана и перемешивали в течение 30 минут, твердые вещества выпадали в осадок и их отфильтровывали, фильтрат отстаивали для разделения на слои, органическую фазу собирали, и водную фазу экстрагировали толуолом (10 л × 2 раза). Органические фазы объединяли и концентрировали досуха под вакуумом с получением смеси. Некоторое количество смеси отбирали для разделения с получением трех продуктов, т.е. соединений XIIa, XIIIa, XIVa.
Соединение XIIa: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): 2,91-3,08 (m, 2 Н), 3,41 (td, 1 Н, J = 8,5, 2,1 Гц), 5,14 (d, 1 Н, J = 2,0 Гц), 5,42 (d, 1 Н, J = 13,1 Гц), 5,46 (d, 1 Н, J = 13,1 Гц), 6,17 (t, 1 Н, J = 7,5 Гц), 7,13-7,26 (m, 6 Н), 7,35 (d, 2 Н, J = 8,5 Гц), 7,48-7,53 (m, 4 Н), 7,78 (t, 1 Н, J = 8,0 Гц), 7,91 (t, 1 Н, J = 8,0 Гц), 8,21 (d, 1 Н, J = 7,8 Гц), 8,44-8,47 (m, 2 Н), 8,51 (d, 1 Н, J = 7,9 Гц), 8,56-8,59 (m, 1 Н), 8,76 (t, 1 Н, J = 1,7 Гц); MS (m/z): 720 [М+Н]+, 742 [M+Na]+.
Соединение XIIIa: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): 2,85-2,98 (m, 2 Н), 3,30 (td, 1 Н, J = 8,5, 2,2 Гц), 4,92 (d, 1 H, J = 2,2 Гц), 5,40 (d, 1 Н, J = 13,1 Гц), 5,44 (d, 1 Н, J = 13,1 Гц), 6,13 (t, 1 Н, J = 7,5 Гц), 6,73 (d, 2 Н, J = 8,5 Гц), 7,12 (t, 2 Н, J = 8,8 Гц), 7,16-7,21 (m, 6 Н), 7,47-7,50 (m, 2 Н), 7,79 (td, 1 Н, J = 7,7, 0,9 Гц), 8,21 (d, 1 Н, J = 7,8 Гц), 8,45-8,47 (m, 2 Н), 9,52 (s, 1 Н); MS (m/z): 571 [М+Н]+.
Соединение XIVa: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 0,28 (s, 9 Н), 2,97-3,01 (m, 2 Н), 3,30 (td, 1 Н, J = 7,9, 2,2 Гц), 4,72 (d, 1 Н, J = 2,1 Гц), 5,37 (s, 2 Н), 6,07 (t, 1 Н, J = 7,6 Гц), 6,83 (d, 2 Н, J = 8,5 Гц), 6,94 (t, 2 Н, J = 8,6 Гц), 7,03 (t, 2 Н, J = 8,6 Гц), 7,20 (d, 2 Н, J = 8,5 Гц), 7,24-7,28 (m, 2 Н), 7,35-7,38 (m, 2 Н), 7,61 (t, 1 Н, J = 8,0 Гц), 8,23 (d, 1 Н, J = 7,8 Гц), 8,38-8,41 (m, 1 Н), 8,75 (t, 1 Н, J = 1,7 Гц); MS (m/z): 643 [М+Н]+.
Пример 19: Получение
(3R,4S)-4-(4-гидроксифенил)-3-[3-(4-фторфенил)-4-гидроксибут-2(Z)-енил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-она (I)
Смесь соединений XIIa, XIIIa, XIVa, полученных в примере 18, и 50 л ацетона добавляли в 100 л реакционную емкость и растворяли при перемешивании, добавляли 13 л (39,0 моль) водного раствора гидроксида лития (3М) при комнатной температуре и оставляли для взаимодействия в течение 0,5~1 часа при перемешивании. Взаимодействие контролировали посредством ТСХ до исчезновения пятен сырьевого материала (соединение XIIa, XIIIa, XIVa).
РН доводили до 4~6 с помощью 2М хлористоводородной кислоты при комнатной температуре, затем раствор концентрировали под вакуумом (при 30°С~40°С) до малого объема, добавляли 60 л этилацетата и перемешивали в течение 5 минут, затем указанный раствор отстаивали для разделения на слои, органическую фазу собирали, водную фазу экстрагировали этилацетатом (10 л × 2 раза). Органические фазы объединяли, добавляли водный раствор бикарбоната натрия (2,0 кг бикарбоната натрия растворяли в 20 л воды), перемешивали в течение 30 минут, указанный раствор отстаивали для разделения на слои, рН органической фазы доводили до примерно 6 с помощью 2М хлористоводородной кислоты, указанный раствор отстаивали для разделения на слои, органическую фазу промывали 1 раз насыщенным солевым водным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии, дважды кристаллизовали в смеси растворителей этилацетата и н-гептана, фильтровали и сушили до получения 2,1 кг соединения I (ВЭЖХ чистота: 98,9%; выход: 39,4% рассчитан в соответствии с количеством поданного соединения XIa примера 18).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 2,71-2,84 (m, 2 Н), 3,23 (td, 1 Н, J = 6,4, 2,0 Гц), 4,40 (d, 2 Н, J = 5,3 Гц), 4,87 (t, 1 Н, J = 5,3 Гц), 4,94 (d, 1 Н, J = 2,1 Гц), 5,80 (t, 1 Н, J = 7,5 Гц), 6,74 (d, 2 Н, J = 8,5 Гц), 7,11-7,17 (m, 4 Н), 7,20-7,25 (m, 4 Н), 7,39-7,43 (m, 2 Н), 9,50 (s, 1 Н); MS (m/z): 422 [М+Н]+.
Claims (104)
1. Соединение формулы V:
2. Способ получения соединения, представленного формулой V, включающий: селективное восстановление сложного эфира формулы IV до спирта формулы V под действием восстанавливающего агента:
где R1 представляет собой C1-С6 алкил; предпочтительно метил, этил или изопропил.
3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что растворитель для реакции выбран из дихлорметана, тетрагидрофурана, толуола или диоксана, предпочтительно толуола.
4. Способ по любому из пп. 2, 3, характеризующийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой гидрид диизобутилалюминия (DIBAH).
5. Способ по любому из пп. 2-4, характеризующийся тем, что молярное соотношение соединения формулы IV к восстанавливающему агенту составляет 1:2,5~5,0, предпочтительно 1:3,0~4,0.
6. Соединение формулы IV:
где R1 представляет собой C1-С6 алкил; предпочтительно метил, этил или изопропил.
7. Способ получения соединения, представленного формулой IV, включающий: осуществление стереоселективной дегидратации третичного спирта формулы III с получением (Z)-α,β-ненасыщенного сложного эфира формулы IV под действием дегидратирующего агента:
где R1 представляет собой C1-С6 алкил; предпочтительно метил, этил или изопропил.
8. Способ по п. 7, характеризующийся тем, что указанный дегидратирующий агент выбран из концентрированной серной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, трифторметансульфонового ангидрида или метансульфоновой кислоты, предпочтительно трифторметансульфонового ангидрида.
9. Способ по любому из пп. 7, 8, характеризующийся тем, что молярное соотношение соединения формулы III к дегидрирующему агенту составляет 1:1,0~3,0, предпочтительно 1:1,0~1,5.
10. Способ по любому из пп. 7-9, характеризующийся тем, что растворитель для реакции выбран из дихлорметана или толуола, предпочтительно дихлорметана.
11. Соединение формулы III:
где R1 представляет собой C1-С6 алкил; предпочтительно метил, этил или изопропил.
12. Способ получения соединения, представленного формулой III, включающий: осуществление селективного присоединения Гриньяра кетона формулы II с галогенидом 4-фторфенилмагния, который применяют в качестве реактива Гриньяра, с получением третичного спирта формулы III:
где R1 представляет собой C1-С6 алкил, предпочтительно метил, этил или изопропил; X представляет собой хлор, бром или йод.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что галогенид 4-фторфенилмагния представляет собой бромид 4-фторфенилмагния.
14. Способ по любому из пп. 12, 13, характеризующийся тем, что молярное соотношение соединения формулы II к галогениду 4-фторфенилмагния составляет 1:1,0~5,0, предпочтительно 1:1,1~3,0.
15. Способ по любому из пп. 12-14, характеризующийся тем, что температуру реакции поддерживают между -78°С~-5°С, предпочтительно -50°С~-10°С.
16. Способ получения соединения, представленного формулой (I),
характеризующийся тем, что включает следующие стадии:
(a) взаимодействие соединения формулы V с защищающим гидроксил соединением с получением соединения формулы VI:
где R2 представляет собой группу, защищающую гидроксил спирта;
(b) превращение карбоновой кислоты формулы VI в смешанный ангидрид или ацилгалогенид с последующим взаимодействием с (S)-4-фенил-2-оксазолидоном формулы VII, который применяют в качестве хирального вспомогательного вещества, с получением производного оксазолидона формулы VIII:
где карбоновую кислоту формулы VI подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом с получением смешанного ангидрида; или карбоновую кислоту формулы VI подвергают взаимодействию с тригалогенидом фосфора, пентагалогенидом фосфора, дихлорсульфаном (SOCl2), оксалилхлоридом ((COCl)2) или фосгеном (COCl2) с получением ацилгалогенида; при этом X представляет собой хлор или бром;
или описанные выше стадию (a) и стадию (b) можно проводить в одну стадию, соединение формулы VIII может быть получено из соединения формулы V с помощью однореакторного способа с применением следующих определенных стадий:
(ab) взаимодействие соединения формулы V с защищающим гидроксил агентом с получением соединения формулы VI, дальнейшее превращение карбоновой кислоты формулы VI в смешанный ангидрид или ацилгалогенид без отделения и очистки, затем взаимодействие с (S)-4-фенил-2-оксазолидоном формулы VII, который применяют в качестве хирального вспомогательного вещества, с получением производного оксазолидона формулы VIII:
где R2 представляет собой группу, защищающую гидроксид спирта; и
где карбоновую кислоту формулы VI подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом с получением смешанного ангидрида; или карбоновую кислоту формулы VI подвергают взаимодействию с тригалогенидом фосфора, пентагалогенидом фосфора, дихлорсульфаном (SOCl2), оксалилхлоридом ((COCl)2) или фосгеном (COCl2) с получением ацилгалогенида; при этом X представляет собой хлор или бром;
(c) в присутствии кислот Льюиса (тетрахлорида титана (TiCl4) и тетраизопропил
титаната) и третичного амина взаимодействие производного оксазолидона формулы VIII с имином формулы IX с получением продукта присоединения формулы XI:
где R2 и R3 представляют собой защищающие гидроксил группы, которые могут быть одинаковыми или разными;
(d) циклизацию продукта присоединения формулы XI с N,O-бис(триметилсилил)ацетамидом (BSA) и фторидом тетрабутиламмония (TBAF) с получением β-лактамов формул XII, XIII и XIV:
(e) получение соединения формулы (I) посредством снятия защиты смеси
соединений формул XII, XIII и XIV, полученных на стадии (d):
17. Способ по п. 16, характеризующийся тем, что указанный способ дополнительно включает следующую стадию перед стадией (а) или (ab):
(а''') под действием восстанавливающего агента сложный эфир формулы IV селективно восстанавливают до спирта формулы V:
где R1 представляет собой C1-С6 алкил; предпочтительно метил, этил или изопропил.
18. Способ по п. 17, характеризующийся тем, что указанный способ дополнительно включает следующую стадию перед стадией (а'''):
(а'') под действием дегидратирующего агента третичный спирт формулы III подвергают стереоселективной дегидратации с получением (Z)-α,β-ненасыщенного сложного эфира формулы IV:
где R1 представляет собой С1-C6 алкил; предпочтительно метил, этил или
изопропил.
19. Способ по п. 18, характеризующийся тем, что указанный способ дополнительно включает следующую стадию перед стадией (а''):
(а') осуществление селективного присоединения Гриньяра кетона формулы II с галогенидом 4-фторфенилмагния с получением третичного спирта формулы III:
где R1 представляет собой C1-С6 алкил, предпочтительно метил, этил или изопропил; X представляет собой галоген, предпочтительно хлор, бром или йод.
20. Способ по любому из пп. 16-19, характеризующийся тем, что на стадии (а) или (ab) группа, защищающая гидроксил спирта R2, выбрана из следующих групп: ацетил, замещенный или незамещенный бензоил, предпочтительно замещенный бензоил; где замещенный замещен галогеном, алкилом или нитрогруппой, предпочтительно замещен нитрогруппой, более предпочтительно замещен нитрогруппой в положении 3.
21. Способ по п. 20, характеризующийся тем, что на стадии (а) молярное соотношение соединения V к защищающему гидроксил агенту составляет 1:1,0~3,0, предпочтительно 1:1,2~2,3.
22. Способ по п. 20, характеризующийся тем, что на стадии (ab) молярное соотношение соединения V к защищающему гидроксил агенту составляет 1:1,0~3,0, предпочтительно 1:1,0~1,5.
23. Способ по п. 21 или 22, характеризующийся тем, что растворитель для реакции на стадии (а) или растворитель для реакции синтеза соединения формулы VI из соединения формулы V на стадии (ab) выбран из N,N-диметилформамида (ДМФА), N,N-диметилацетамида (DMA), диметилсульфоксида (ДМСО), 1,3-диметилпропиленмочевины (DMPU) или гексаметилфосфорамида (НМРА), предпочтительно N,N-диметилацетамида (DMA).
24. Способ по любому из пп. 16-19, характеризующийся тем, что на стадии (b) или стадии (ab) ацилирующий агент, который применяют для образования смешанного ангидрида, выбран из пивалоилхлорида, 3-нитробензоилхлорида или изобутилхлорформиата, предпочтительно пивалоилхлорида или 3-нитробензоилхлорида.
25. Способ по п. 24, характеризующийся тем, что на стадии (b) молярное соотношение соединения формулы VI к ацилирующему агенту составляет 1:1,0~2,0, предпочтительно 1:1,1~1,6; молярное соотношение соединения формулы VI к (S)-4-фенил-2-оксазолидону составляет 1:0,5~1,5, предпочтительно 1:0,8~1,1.
26. Способ по п. 24, характеризующийся тем, что на стадии (ab) молярное соотношение соединения формулы V к ацилирующему агенту составляет 1:1,0~2,0, предпочтительно 1:1,0~1,5; молярное соотношение соединения формулы V к (S)-4-фенил-2-оксазолидону составляет 1:0,5~1,5, предпочтительно 1:0,7~1,1.
27. Способ по любому из пп. 16-19, характеризующийся тем, что на стадии (с)
R2 определен согласно п. 20;
R3 выбран из следующих групп: ацетил, замещенный или незамещенный бензоил, предпочтительно замещенный бензоил; где замещенный замещен галогеном, алкилом или нитрогруппой, предпочтительно замещен нитрогруппой, более предпочтительно замещен нитрогруппой в положении 3; и
третичный амин представляет собой диизопропилэтиламин (DIPEA);
молярное соотношение соединения формулы VIII к имину формулы IX составляет 1:1,0~2,0, предпочтительно 1:1,0~1,2; где температуру реакции поддерживают между -90°С~0°C, предпочтительно -80°C~20°C.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что после окончания взаимодействия на стадии (с) проводят реакцию гашения после обработки, и спирты, кислоты или смешанные жидкие формы кислот, разбавленных органическими растворителями, можно применять в реакции гашения после обработки; при этом спирты выбраны из метанола, этанола, пропанола, изопропанола, третичного бутанола, предпочтительно изопропанола; при этом кислоты выбраны из неорганических кислот и органических кислот, включая хлористоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, бромистоводородную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, бензойную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, малеиновую кислоту или винную кислоту, предпочтительно органических кислот, включая муравьиную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, бензойную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, малеиновую кислоту или винную кислоту, более предпочтительно уксусной кислоты или трифторуксусной кислоты.
29. Способ по любому из пп. 16-19, отличающийся тем, что растворитель реакции на стадии (d) выбран из ацетонитрила или толуола, предпочтительно толуола; молярное соотношение соединения формулы XI к N,O-бис(триметилсилил)ацетамиду (BSA) составляет 1:1,0~5,0, предпочтительно 1:2,0~4,0; и молярное соотношение соединения формулы XI к тригидрату фторида тетрабутиламмония (TBAF) составляет 1:0,1~0,5, предпочтительно 1:0,1~0,3.
30. Способ по любому из пп. 16-19, характеризующийся тем, что на стадии (е) растворитель, применяемый для снятия защиты смеси соединений формул XII, XIII и XIV, выбран из тетрагидрофурана или ацетона, предпочтительно ацетона; щелочь выбрана из водного раствора гидроксида лития, водного раствора гидроксида натрия или водного раствора гидроксида калия, предпочтительно водного раствора гидроксида лития; молярное соотношение щелочи к соединению формулы XI на стадии (d) составляет 3,0~5,0:1.
31. Способ по п. 17, характеризующийся тем, что на стадии (а''') молярное соотношение соединения формулы IV к восстанавливающему агенту составляет 1:2,5~5,0, предпочтительно 1:3,0~4,0; восстанавливающий агент выбран из гидрида диизобутилалюминия (DIBAH); растворитель для реакции выбран из дихлорметана, тетрагидрофурана, толуола или диоксана, предпочтительно толуола.
32. Способ по п. 18, характеризующийся тем, что на стадии (а'') молярное соотношение соединения формулы III к дегидрирующему агенту составляет 1:1,0~3,0, предпочтительно 1:1,0~1,5; указанный дегидратирующий агент выбран из концентрированной серной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, трифторметансульфонового ангидрида или метансульфоновой кислоты, предпочтительно трифторметансульфонового ангидрида; растворитель для реакции выбран из дихлорметана или толуола, предпочтительно дихлорметана.
33. Способ по п. 19, характеризующийся тем, что на стадии (а') молярное соотношение соединения формулы II к галогениду 4-фторфенилмагния составляет 1:1,0~5,0, предпочтительно 1:1,1~3,0; галогенид 4-фторфенилмагния представляет собой бромид 4-фторфенилмагния; температуру реакции поддерживают между -78°С~5°С, предпочтительно -50°С~10°С.
34. Способ получения соединения, представленного формулой (I)
характеризующийся тем, что включает следующие стадии:
(1) в растворителе тетрагидрофуране осуществление селективного присоединения Гриньяра кетона формулы II с бромидом 4-фторфенилмагния, который применяют в качестве реактива Гриньяра, с получением третичного спирта формулы III:
(2) в растворителе дихлорметане третичный спирт формулы III стереоселективно дегидрируют под действием трифторметансульфонового ангидрида, который применяют в качестве дегидрирующего агента, с получением (Z)-α,β-ненасыщенного сложного эфира формулы IV:
(3) в растворителе толуоле карбоксильная группа формулы IV образует соль с диизопропилэтиламином (DIPEA), затем сложноэфирную группу формулы IV селективно восстанавливают до спирта формулы V под действием гидрида диизобутилалюминия (DIBAH), который применяют в качестве восстанавливающего агента:
(4) в растворителе N,N-диметилацетамиде взаимодействие соединения формулы V с защищающим гидроксил агентом (R2Cl) с получением соединения формулы VI:
где гидроксилзащищающая группа R2 предпочтительно представляет собой 3-нитробензоил;
(5) взаимодействие карбоновой кислоты формулы VI с ацилирующим агентом с получением смешанного ангидрида, затем взаимодействие полученного смешанного ангидрида с (S)-4-фенил-2-оксазолидоном формулы VII, который применяют в качестве хирального вспомогательного вещества при катализе 4-диметиламинопиридином (DMAP) с получением производного оксазолидона формулы VIII:
где ацилирующий агент предпочтительно представляет собой пивалоилхлорид или 3-нитробензоилхлорид;
(6) в присутствии кислот Льюиса (тетрахлорида титана (TiCl4) и тетраизопропил титаната) и третичного амина, диизопропилэтиламина (DIPEA), взаимодействие производного оксазолидона формулы VIII с имином формулы IX с получением продукта присоединения формулы XI:
где защищающие гидроксил группы R2 и R3 предпочтительно представляют собой 3-нитробензоил;
(7) в растворителе толуоле осуществление циклизации соединения формулы XI посредством применения N,O-бис(триметилсилил)ацетамида (BSA) и тетрабутиламмония фторида (TBAF) с получением β-лактамов формул XII, XIII и XIV:
(8) в растворителе ацетоне получение соединения формулы (I) посредством снятия защиты смеси соединений формул XII, XIII и XIV, полученных на стадии (7) под действием водного раствора гидроксида лития:
35. Применение любого соединения формулы V по п. 1, соединения формулы IV по п. 6 и соединения формулы III по п. 11 для получения соединения формулы I
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410251262.5 | 2014-06-09 | ||
CN201410251262.5A CN105294426B (zh) | 2014-06-09 | 2014-06-09 | 氮杂环丁酮化合物制备方法及其中间体 |
PCT/CN2015/080893 WO2015188727A1 (zh) | 2014-06-09 | 2015-06-05 | 氮杂环丁酮化合物制备方法及其中间体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2650687C1 true RU2650687C1 (ru) | 2018-04-17 |
Family
ID=54832903
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016151618A RU2650687C1 (ru) | 2014-06-09 | 2015-06-05 | Способ получения азетидиноновых соединений и производных азетидиноновых соединений |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9926268B2 (ru) |
EP (1) | EP3153496B1 (ru) |
JP (1) | JP6321829B2 (ru) |
CN (1) | CN105294426B (ru) |
RU (1) | RU2650687C1 (ru) |
WO (1) | WO2015188727A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107382698A (zh) * | 2016-05-14 | 2017-11-24 | 深圳瀜新生物科技有限公司 | 一种用作神经保护剂的化合物的制备方法 |
CN110790689B (zh) * | 2019-11-11 | 2022-04-01 | 江西师范大学 | 一种1,1-二氟-2-异腈-乙基苯基砜类化合物的合成方法 |
CN113185455B (zh) * | 2020-01-14 | 2022-11-22 | 新发药业有限公司 | 一种2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法 |
CA3222897A1 (en) * | 2021-06-17 | 2022-12-22 | Xufei LI | Hybutimibe intermediate and preparation method therefor |
CN114957207B (zh) * | 2022-04-18 | 2023-10-03 | 中国人民解放军海军军医大学 | 一种水溶性光催化剂在光催化反应中的应用 |
CN117186018B (zh) * | 2023-09-07 | 2024-07-19 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种合成海博麦布关键中间体的新方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1144522A (zh) * | 1994-03-25 | 1997-03-05 | 先灵公司 | 用作降低血胆固醇药物的取代氮杂环丁酮化合物 |
US5846966A (en) * | 1993-09-21 | 1998-12-08 | Schering Corporation | Combinations of hydroxy-substituted azetidinone compounds and HMG CoA Reductase Inhibitors |
WO2011017907A1 (zh) * | 2009-08-11 | 2011-02-17 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氮杂环丁酮类化合物及医药应用 |
EA017349B1 (ru) * | 2007-01-24 | 2012-11-30 | Крка | Способ получения эзетимиба и его производных |
WO2014036956A1 (zh) * | 2012-09-05 | 2014-03-13 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氮杂环丁烷酮化合物的晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997016424A1 (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-09 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-([phenyl or 4-fluorophenyl])-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
US5789413A (en) * | 1996-02-01 | 1998-08-04 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors |
US6207822B1 (en) * | 1998-12-07 | 2001-03-27 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
AU2004308332B2 (en) | 2003-12-23 | 2008-04-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-hypercholesterolemic compounds |
SE0403003D0 (sv) | 2004-12-09 | 2004-12-09 | Astrazeneca Ab | Chemical compound 1 |
EP2149547A1 (en) * | 2008-07-30 | 2010-02-03 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the synthesis of ezetimibe and intermediates useful therefor |
CN104780918B (zh) * | 2013-03-01 | 2017-03-08 | 浙江海正药业股份有限公司 | 用于预防和/或治疗丙型肝炎的氮杂环丁酮化合物及其组合物 |
-
2014
- 2014-06-09 CN CN201410251262.5A patent/CN105294426B/zh active Active
-
2015
- 2015-06-05 RU RU2016151618A patent/RU2650687C1/ru active
- 2015-06-05 JP JP2016571411A patent/JP6321829B2/ja active Active
- 2015-06-05 WO PCT/CN2015/080893 patent/WO2015188727A1/zh active Application Filing
- 2015-06-05 US US15/317,297 patent/US9926268B2/en active Active
- 2015-06-05 EP EP15805807.3A patent/EP3153496B1/en active Active
-
2017
- 2017-12-08 US US15/835,649 patent/US10364219B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5846966A (en) * | 1993-09-21 | 1998-12-08 | Schering Corporation | Combinations of hydroxy-substituted azetidinone compounds and HMG CoA Reductase Inhibitors |
CN1144522A (zh) * | 1994-03-25 | 1997-03-05 | 先灵公司 | 用作降低血胆固醇药物的取代氮杂环丁酮化合物 |
EA017349B1 (ru) * | 2007-01-24 | 2012-11-30 | Крка | Способ получения эзетимиба и его производных |
WO2011017907A1 (zh) * | 2009-08-11 | 2011-02-17 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氮杂环丁酮类化合物及医药应用 |
WO2014036956A1 (zh) * | 2012-09-05 | 2014-03-13 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氮杂环丁烷酮化合物的晶型及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3153496A1 (en) | 2017-04-12 |
EP3153496A4 (en) | 2018-01-24 |
WO2015188727A1 (zh) | 2015-12-17 |
JP6321829B2 (ja) | 2018-05-09 |
US20180099930A1 (en) | 2018-04-12 |
CN105294426A (zh) | 2016-02-03 |
CN105294426B (zh) | 2019-05-14 |
EP3153496B1 (en) | 2019-05-01 |
US9926268B2 (en) | 2018-03-27 |
US20170121281A1 (en) | 2017-05-04 |
JP2017523137A (ja) | 2017-08-17 |
US10364219B2 (en) | 2019-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2650687C1 (ru) | Способ получения азетидиноновых соединений и производных азетидиноновых соединений | |
CA2698245C (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
JPWO2006006496A1 (ja) | アズレン誘導体の製造方法及びその合成中間体 | |
WO2009141837A2 (en) | Process for preparing posaconazole and intermediates thereof | |
JPWO2004099149A1 (ja) | 2−クロロ−5−フルオロ−3−置換ピリジンまたはその塩の製造方法 | |
KR101156588B1 (ko) | 에제티밉의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
EP2105442A1 (en) | Method for producing c-glycoside derivative and synthetic intermediate thereof | |
WO2004099132A2 (en) | Process for the preparation of trans-isomers of diphenylazetidinone derivatives | |
CN1989147A (zh) | D-赤型-2,2-二氟-2-脱氧-1-氧杂核糖衍生物的制备方法 | |
CA3030555A1 (en) | Intermediates in processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides_____________ | |
WO2009067960A2 (en) | A method of manufacturing (3r,4s)-l-(4-fluorophenyl)-3-[(3s)-3-(4-fluorophenyl)-3- hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone and its intermediates | |
WO2008090046A1 (en) | Alternate process for preparing 3,5-di-omicron-acyl-2-fluoro-2-c-methyl-d-ribono-gamma-lactone | |
JP7128629B2 (ja) | ルビプロストンの製造方法 | |
EP0454871B1 (en) | Alpha, beta-unsaturated ketone and ketoxime derivative | |
KR101868618B1 (ko) | (5-히드록시-4-옥소-4h-피란-2-일)메틸(2e)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트 화합물의 신규 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 | |
WO2004099136A1 (ja) | ピロリジン誘導体の製造方法 | |
JPH0940692A (ja) | グリシン誘導体の製造方法 | |
RU2435758C1 (ru) | Способ получения этилового эфира 3-оксо-3-(2,6-дихлорпиридин-3-ил) пропановой кислоты | |
CA3223714A1 (en) | Process for the preparation of a cyp11a1 inhibitor and intermediates thereof | |
JP2023167001A (ja) | 2-メチル-2-フェニルプロパン酸誘導体の製造方法 | |
KR101003822B1 (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 | |
JPH08319280A (ja) | チアゾリジン誘導体の製造法 | |
JP2763214B2 (ja) | L−プロリン誘導体の製造法 | |
JP2012041277A (ja) | 1,3位−2置換ピロリジン化合物またはその塩の改良された製造法 | |
JPH0577670B2 (ru) |