JP6321829B2 - アゼチジノン化合物およびアゼチジノン化合物の中間体を調製するための方法 - Google Patents
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Description
脱水剤の作用のもとに、式IIIの3級アルコールが、立体選択的に脱水されて、式VIの(Z)−α,β−不飽和エステルを得ることを包含している。
(1)グリニャール試薬として使用される4−フルオロフェニルマグネシウムハライドを用いて、式IIのケトンに対して選択的に、グリニャール付加を実施して、式IIIの3級アルコールを得ること。
(2)脱水剤の作用のもとに、式IIIの3級アルコールが、立体選択的に脱水されて、式VIの(Z)−α,β−不飽和エステルを得ること。
(5)式VIのカルボン酸を混合無水物またはアシルハライドに変換し、それから、キラル補助剤として使用される式VIIの(S)−4−フェニル−2−オキサゾリドンと反応させて、式VIIIのオキサゾリドンの誘導体を得ること。
好適な溶媒において、式Vのアルコール性のヒドロキシルを保護して、式VIの化合物を得ること、分離および精製せずに、式VIのカルボン酸を混合無水物またはアシルハライドに変換し、それから、キラル補助剤として使用される式VIIの(S)−4−フェニル−2−オキサゾリドンと反応させて、式VIIIのオキサゾリドンの誘導体を得ること、
を包含している。
(6)ルイス酸(チタニウムテトラクロリド(TiCl4)およびチタン酸テトライソプロピル)および3級アミンの存在下において、式VIIIのオキサゾリドンの誘導体を、式IXのイミンと反応させて、式XIの付加生成物を得ること。
(7)N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA)およびテトラブチルアンモニウムフロリド(TBAF)を用いることによって、式XIの付加生成物の環化を実施して、式XII、XIIIおよびXIVのβ−ラクタムを得ること。
a)国際公開第2011/017907号に報告されている調製方法と比べて、合成ステップの数が、14ステップから8ステップに大幅に減少されると同時に、カラムクロマトグラフィーは、複数回の再結晶化によって置き換えられて、精製操作を単純化し、かつコストを低減させる。
b)本発明の方法のステップ2において、Z体のアルケンは、立体選択を介して得られ、続く多段階の反応を、単一の異性体によって開始させることを可能にし、分離操作を単純化させ、コストを低減させる。
c)ヒドロキシル基(アルコール性のヒドロキシル基およびフェノール性のヒドロキシル基が挙げられる)を保護するために、ニトロ置換されているベンゾイル、好ましくは3位においてニトロ置換されているベンゾイルが、使用される。一局面によれば、重要な中間体の結晶化能は、単純な結晶化操作において効率的に精製され得るように向上されており;他の局面によれば、穏やかな環境における後の脱保護に有利であり、アルカリ条件下における付随する副反応(例えば、β−ラクタム環の開環)を防ぐ。
d)本発明の方法は、工業化された製造に適しており、収率が高い。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.88 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.18-7.27 (m, 4 H), 7.76 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 8.46 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.23 (t, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.31-7.35 (m, 2 H), 7.49 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.90 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.03 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 8.52-8.58 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H)。
1H NMR (DMSO-d6): 1.33-1.43 (m, 2 H), 1.89-1.96 (m, 1 H), 1.99-2.04 (m, 1 H), 2.15 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 3.61 (s, 3 H), 5.99 (s, 1 H), 7.12-7.17 (m, 2 H), 7.47-7.51 (m, 2 H), 12.02 (s, 1 H); MS (m/z): 269 [M-H]-。
1H NMR (DMSO-d6): 2.42 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 2.56 (q, 2 H, J = 7.3 Hz), 3.74 (s, 3 H), 6.27 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.18 (t, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.32-7.36 (m, 2 H), 12.19 (s, 1 H)。
1H NMR (DMSO-d6): 2.38 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.47 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.34 (s, 2 H), 4.75 (br s, 1 H), 5.78 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.13 (t, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.45-7.48 (m, 2 H), 12.13 (br s, 1 H)。
1H NMR (DMSO-d6): 2.45 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.59 (q, 2 H,J = 7.3 Hz), 5.36 (s, 2 H), 6.09 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.18 (t, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.51-7.54 (m, 2 H), 7.80 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.23 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.46-8.48 (m, 2 H), 12.17 (s, 1 H)。
1H NMR (DMSO-d6): 2.59 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.00-3.18 (m, 2 H), 4.15 (dd, 1 H, J = 8.8, 3.6 Hz), 4.72 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 5.29 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 5.32 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 5.45 (dd, 1 H, J = 8.6, 3.6 Hz), 6.05 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.17 (t, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.26-7.36 (m, 5 H), 7.46-7.50 (m, 2 H), 7.76-7.80 (m, 1 H), 8.19-8.21 (m, 1 H), 8.45-8.47 (m, 2 H)。
1H NMR (DMSO-d6): 2.38-2.45 (m, 1 H), 2.56-2.64 (m, 1 H), 4.11 (dd, 1 H, J = 8.8, 4.7 Hz), 4.62-4.75 (m, 3 H), 5.15 (s, 2 H), 5.51 (dd, 1 H, J = 8.5, 4.6 Hz), 5.98 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 6.34 (d, 1 H, J = 9.8 Hz), 6.58-6.62 (m, 2 H), 6.80 (t, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.13-7.28 (m, 9 H), 7.45-7.48 (m, 2 H), 7.54 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.79 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.91 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.18 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.43-8.49 (m, 3 H), 8.57-8.60 (m, 1 H), 8.74 (t, 1 H, J = 1.8 Hz); MS (m/z): 883 [M+H]+。
(3R,4S)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−4−(3−ニトロベンゾイルオキシ)ブト−2(Z)−エニル]−1−(4−フルオロフェニル)アゼチジン−2−オン(XIIIa)、
(3R,4S)−4−(4−トリメチルシリルオキシフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−4−(3−ニトロベンゾイルオキシ)ブト−2(Z)−エニル]−1−(4−フルオロフェニル)アゼチジン−2−オン(XIVa)の調製)
化合物XIIa:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.91-3.08 (m, 2 H), 3.41 (td, 1 H, J = 8.5, 2.1 Hz), 5.14 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.42 (d, 1 H, J =13.1 Hz), 5.46 (d, 1 H, J =13.1 Hz), 6.17 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.13-7.26 (m, 6 H), 7.35 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.48-7.53 (m, 4 H), 7.78 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.91 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.21 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.44-8.47 (m, 2 H), 8.51 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 8.56-8.59 (m, 1 H), 8.76 (t, 1 H, J = 1.7 Hz); MS (m/z): 720 [M+H]+, 742 [M+Na]+.
化合物XIIIa:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.85-2.98 (m, 2 H), 3.30 (td, 1 H, J = 8.5, 2.2 Hz), 4.92 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 5.40 (d, 1 H, J = 13.1 Hz), 5.44 (d, 1 H, J =13.1 Hz), 6.13 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.12 (t, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.16-7.21 (m, 6 H), 7.47-7.50 (m, 2 H), 7.79 (td, 1 H, J = 7.7, 0.9 Hz), 8.21 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.45-8.47 (m, 2 H), 9.52 (s, 1 H); MS (m/z): 571 [M+H]+.
化合物XIVa:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.28 (s, 9 H), 2.97-3.01 (m, 2 H), 3.30 (td, 1 H, J = 7.9, 2.2 Hz), 4.72 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 5.37 (s, 2 H), 6.07 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.83 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.94 (t, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.03 (t, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.20 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.24-7.28 (m, 2 H), 7.35-7.38 (m, 2 H), 7.61 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.23 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.38-8.41 (m, 1 H), 8.75 (t, 1 H, J = 1.7 Hz); MS (m/z): 643 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.71-2.84 (m, 2 H), 3.23 (td, 1 H, J = 6.4, 2.0 Hz), 4.40 (d, 2 H, J = 5.3 Hz), 4.87 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.94 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 5.80 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.74 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.11-7.17 (m, 4 H), 7.20-7.25 (m, 4 H), 7.39-7.43 (m, 2 H), 9.50 (s, 1 H); MS (m/z): 422 [M+H]+。
1H NMR (DMSO-d6): 1.33-1.43 (m, 2 H), 1.89-1.96 (m, 1 H), 1.99-2.04 (m, 1 H), 2.15 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 3.61 (s, 3 H), 5.99 (s, 1 H), 7.12-7.17 (m, 2 H), 7.47-7.51 (m, 2 H), 12.02 (s, 1 H); MS (m/z): 269 [M-H]-。
1H NMR (DMSO-d6): 2.42 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 2.56 (q, 2 H, J = 7.3 Hz), 3.74 (s, 3 H), 6.27 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.18 (t, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.32-7.36 (m, 2 H), 12.19 (s, 1 H)。
1H NMR (DMSO-d6): 2.38 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.47 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.34 (s, 2 H), 4.75 (br s, 1H), 5.78 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.13 (t, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.45-7.48 (m, 2 H), 12.13 (br s, 1H)。
1H NMR (DMSO-d6): 2.45 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.59 (q, 2 H,J = 7.3 Hz), 5.36 (s, 2 H), 6.09 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.18 (t, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.51-7.54 (m, 2 H), 7.80 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.23 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.46-8.48 (m, 2 H), 12.17 (s, 1 H)。
1H NMR (DMSO-d6): 2.59 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.00-3.18 (m, 2 H), 4.15 (dd, 1 H, J = 8.8, 3.6 Hz), 4.72 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 5.29 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 5.32 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 5.45 (dd, 1 H, J = 8.6, 3.6 Hz), 6.05 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.17 (t, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.26-7.36 (m, 5 H), 7.46-7.50 (m, 2 H), 7.76-7.80 (m, 1 H), 8.19-8.21 (m, 1 H), 8.45-8.47 (m, 2 H)。
1H NMR (DMSO-d6): 2.38-2.45 (m, 1 H), 2.56-2.64 (m, 1 H), 4.11 (dd, 1 H, J = 8.8, 4.7 Hz), 4.62-4.75 (m, 3 H), 5.15 (s, 2 H), 5.51 (dd, 1 H, J = 8.5, 4.6 Hz), 5.98 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 6.34 (d, 1 H, J = 9.8 Hz), 6.58-6.62 (m, 2 H), 6.80 (t, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.13-7.28 (m, 9 H), 7.45-7.48 (m, 2 H), 7.54 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.79 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.91 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.18 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.43-8.49 (m, 3 H), 8.57-8.60 (m, 1 H), 8.74 (t, 1 H, J = 1.8 Hz); MS (m/z): 883 [M+H]+。
(3R,4S)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−4−(3−ニトロベンゾイルオキシ)ブト−2(Z)−エニル]−1−(4−フルオロフェニル)アゼチジン−2−オン(XIIIa)、
(3R,4S)−4−(4−トリメチルシリルオキシフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−4−(3−ニトロベンゾイルオキシ)ブト−2(Z)−エニル]−1−(4−フルオロフェニル)アゼチジン−2−オン(XIVa)の調製)
化合物XIIa:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.91-3.08 (m, 2 H), 3.41 (td, 1 H, J = 8.5, 2.1 Hz), 5.14 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.42 (d, 1 H, J = 13.1 Hz), 5.46 (d, 1 H, J = 13.1 Hz), 6.17 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.13-7.26 (m, 6 H), 7.35 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.48-7.53 (m, 4 H), 7.78 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.91 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.21 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.44-8.47 (m, 2 H), 8.51 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 8.56-8.59 (m, 1 H), 8.76 (t, 1 H, J = 1.7 Hz); MS (m/z): 720 [M+H]+, 742 [M+Na]+.
化合物XIIIa:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.85-2.98 (m, 2 H), 3.30 (td, 1 H, J = 8.5, 2.2 Hz), 4.92 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 5.40 (d, 1 H, J = 13.1 Hz), 5.44 (d, 1 H, J = 13.1 Hz), 6.13 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.12 (t, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.16-7.21 (m, 6 H), 7.47-7.50 (m, 2 H), 7.79 (td, 1 H, J = 7.7, 0.9 Hz), 8.21 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.45-8.47 (m, 2 H), 9.52 (s, 1 H); MS (m/z): 571 [M+H]+.
化合物XIVa:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.28 (s, 9 H), 2.97-3.01 (m, 2 H), 3.30 (td, 1 H, J = 7.9, 2.2 Hz), 4.72 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 5.37 (s, 2 H), 6.07 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.83 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.94 (t, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.03 (t, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.20 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.24-7.28 (m, 2 H), 7.35-7.38 (m, 2 H), 7.61 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.23 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.38-8.41 (m, 1 H), 8.75 (t, 1 H, J = 1.7 Hz); MS (m/z): 643 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.71-2.84 (m, 2 H), 3.23 (td, 1 H, J = 6.4, 2.0 Hz), 4.40 (d, 2 H, J = 5.3 Hz), 4.87 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.94 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 5.80 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.74 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.11-7.17 (m, 4 H), 7.20-7.25 (m, 4 H), 7.39-7.43 (m, 2 H), 9.50 (s, 1 H); MS (m/z): 422 [M+H]+。
Claims (29)
- 反応の溶媒が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエンまたはジオキサンから選択され、好ましくはトルエンであることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 上記還元剤がジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAH)であることを特徴とする請求項2または3に記載の方法。
- 化合物IVの、上記還元剤に対するモル比は、1:2.5〜5.0、好ましくは1:3.0〜4.0であることを特徴とする請求項2〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 上記脱水剤が、濃硫酸、p−トルエンスルホン酸、リン酸、トリフリック無水物またはメタンスルホン酸から選択され、好ましくはトリフリック無水物であることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 式IIIの化合物の、上記脱水剤に対するモル比は、1:1.0〜3.0、好ましくは1:1.0〜1.5であることを特徴とする請求項7または8に記載の方法。
- 反応の溶媒が、ジクロロメタンまたはトルエンから選択され、好ましくはジクロロメタンであることを特徴とする請求項7〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 4−フルオロフェニルマグネシウムハライドが、4−フルオロフェニルマグネシウムブロミドである、請求項12に記載の方法。
- 式IIの化合物の、4−フルオロフェニルマグネシウムハライドに対するモル比が、1:1.0〜5.0、好ましくは1:1.1〜3.0であることを特徴とする請求項12または13に記載の方法。
- 反応の温度は、−78℃〜−5℃、好ましくは−50℃〜−10℃に制御されていることを特徴とする請求項12〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I):
によって表される化合物を調製するための方法であって、
以下のステップ:
(a)式Vの化合物をヒドロキシル保護剤と反応させて、式VI:
ここで、R2は、アルコール性のヒドロキシル保護基であり、R2は、以下の基:アセチル、置換されている、もしくは非置換のベンゾイルから選択され、好ましくは置換されているベンゾイルである、ここで、当該「置換されている」は、ハロゲン、アルキルまたはニトロによって置換されており、好ましくはニトロによって置換されており、より好ましくは3位においてニトロによって置換されている、
の化合物を得ること;
(b)式VIのカルボン酸を混合無水物またはアシルハライドに変換させ、それから、キラル補助剤として使用される式VIIの(S)−4−フェニル−2−オキサゾリドンと反応させて、式VIIIのオキサゾリドンの誘導体:
ここで、式VIのカルボン酸は、アシル化剤と反応させられて、混合無水物を生成する;または式VIのカルボン酸は、リン酸トリハライド、リン酸ペンタハライド、ジクロロスルファン(SOCl2)、オキサリルクロリド((COCl)2)もしくはホスゲン(COCl2)と反応させられて、アシルハライドを生成し、Xは、塩素もしくは臭素である、
を得ること;
または、上記ステップ(a)およびステップ(b)は、1ステップにおいて実施され得、式VIIIの化合物が、以下の特定のステップ:
(ab)式Vの化合物をヒドロキシル保護剤と反応させて、式VIの化合物を得、分離および精製せずに式VIのカルボン酸を混合無水物またはアシルハライドにさらに変換させ、それから、キラル補助剤として使用される式VIIの(S)−4−フェニル−2−オキサゾリドンと反応させて、式VIIIのオキサゾリドンの誘導体:
ここで、R2は、アルコール性のヒドロキシル保護基であり、R2は、以下の基:アセチル、置換されている、もしくは非置換のベンゾイルから選択され、好ましくは置換されているベンゾイルである、ここで、当該「置換されている」は、ハロゲン、アルキルまたはニトロによって置換されており、好ましくはニトロによって置換されており、より好ましくは3位においてニトロによって置換されており、
式VIのカルボン酸は、アシル化剤と反応させられて、混合無水物を生成する、または式VIのカルボン酸は、リン酸トリハライド、リン酸ペンタハライド、ジクロロスルファン(SOCl2)、オキサリルクロリド((COCl)2)もしくはホスゲン(COCl2)と反応させられて、アシルハライドを生成し、Xは、塩素もしくは臭素である、
を得ることにより、ワンポット法を介して式Vの化合物から調製され得ること;
(c)ルイス酸(チタニウムテトラクロリド(TiCl4)およびチタン酸テトライソプロピル)および3級アミンの存在下において、式VIIIのオキサゾリドンの誘導体を式IXのイミンと反応させて、式XIの付加生成物:
ここで、R2およびR3はすべて、同じであり得る、もしくは異なり得るヒドロキシル保護基である、
を得ること;
(d)N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA)およびテトラブチルアンモニウムフロリド(TBAF)を用いて、式XIの付加生成物を環化させて、式XII、XIIIおよびXIVのβ−ラクタム:
を得ること;
(e)ステップ(d)において得られた式XII、XIIIおよびXIVの化合物の混合物の脱保護を介して、式(I)の化合物:
を得ること、を包含していることを特徴とする方法。 - ステップ(a)において、化合物Vの、上記ヒドロキシル保護剤に対するモル比は、1:1.0〜3.0、好ましくは1:1.2〜2.3である、またはステップ(ab)において、化合物Vの、上記ヒドロキシル保護剤に対するモル比は、1:1.0〜3.0、好ましくは1:1.0〜1.5であることを特徴とする請求項16〜19のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(a)における反応の溶媒、またはステップ(ab)において式Vの化合物から式VIの化合物を合成する反応の溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,3−ジメチルプロピレン尿素(DMPU)またはヘキサメチルホスホラミド(HMPA)から選択され、好ましくはN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)であることを特徴とする請求項16〜20のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(b)またはステップ(ab)において、混合無水物を形成するために使用される上記アシル化剤は、ピバロイルクロリド、3−ニトロベンゾイルクロリドまたはクロロギ酸イソブチルから選択され、好ましくはピバロイルクロリドまたは3−ニトロベンゾイルクロリドから選択され;
ステップ(b)において、式VIの化合物の、上記アシル化剤に対するモル比は、1:1.0〜2.0、好ましくは1:1.1〜1.6であり、式VIの化合物の、(S)−4−フェニル−2−オキサゾリドンに対するモル比は、1:0.5〜1.5、好ましくは1:0.8〜1.1であり、
ステップ(ab)において、式Vの化合物の、上記アシル化剤に対するモル比は、1:1.0〜2.0、好ましくは1:1.0〜1.5であり、式Vの化合物の、(S)−4−フェニル−2−オキサゾリドンに対するモル比は、1:0.5〜1.5、好ましくは1:0.7〜1.1であることを特徴とする請求項16〜21のいずれか1項に記載の方法。 - ステップ(c)において、
3級アミンは、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)であり、
式VIIIの化合物の、式IXのイミンに対するモル比は、1:1.0〜2.0、好ましくは1:1.0〜1.2であり、ここで、反応温度は、−90℃〜0℃、好ましくは−80℃〜−20℃に制御されていることを特徴とする請求項16〜22のいずれか1項に記載の方法。 - ステップ(c)における反応の終了後に、処理後の停止反応が実施され、有機溶媒によって希釈されているアルコール、酸、または酸の混合液体が、当該処理後の停止反応において使用され得、ここで、アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、3級ブタノールから選択され、好ましくはイソプロパノールであり、酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸または酒石酸を含んでいる無機酸および有機酸から選択され、好ましくはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸または酒石酸を含んでいる有機酸から選択され、より好ましくは酢酸またはトリフルオロ酢酸から選択される、請求項16〜23のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(d)の反応の溶媒は、アセトニトリルまたはトルエンから選択され、好ましくはトルエンであり、式XIの化合物の、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA)に対するモル比は、1:1.0〜5.0、好ましくは1:2.0〜4.0であり、式XIの化合物の、テトラブチルアンモニウムフロリド三水和物(TBAF)に対するモル比は、1:0.1〜0.5、好ましくは1:0.1〜0.3である、請求項16〜24のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(e)において、式XII、XIIIおよびXIVの化合物の上記混合物の脱保護のために使用される溶媒は、テトラヒドロフランまたはアセトンから選択され、好ましくはアセトンであり、アルカリの作用にしたがって反応が実施され、上記アルカリは、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、または水酸化カリウム水溶液から選択され、好ましくは水酸化リチウム水溶液であり、ステップ(d)において、上記アルカリの、式XIの化合物に対するモル比は、3.0〜5.0:1であることを特徴とする請求項16〜25のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(a''')において、式IVの化合物の、上記還元剤に対するモル比は、1:2.5〜5.0、好ましくは1:3.0〜4.0であり、上記還元剤は、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAH)から選択され、反応の溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエンまたはジオキサンから選択され、好ましくはトルエンであることを特徴とする請求項17に記載の方法。
- ステップ(a'')において、式IIIの化合物の、上記脱水剤に対するモル比は、1:1.0〜3.0、好ましくは1:1.0〜1.5であり、上記脱水剤は、濃硫酸、p−トルエンスルホン酸、リン酸、トリフリック無水物またはメタンスルホン酸から選択され、好ましくはトリフリック無水物であり、反応は溶媒において実施され、上記溶媒は、ジクロロメタンまたはトルエンから選択され、好ましくはジクロロメタンであることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- ステップ(a’)において、式IIの化合物の、4−フルオロフェニルマグネシウムハライド対するモル比は、1:1.0〜5.0、好ましくは1:1.1〜3.0であり、4−フルオロフェニルマグネシウムハライドは、4−フルオロフェニルマグネシウムブロミドであり、反応温度は、−78℃〜−5℃、好ましくは−50℃〜−10℃に制御されていることを特徴とする請求項19に記載の方法。
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