CN117186018A - 一种合成海博麦布关键中间体的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供海博麦布中间体及其制备方法。本发明在现有技术的基础上进行改良优化，其中涉及羧基化工艺和羧基还原工艺的改进，使得中间体(Z)‑5‑(4‑氟苯基)‑6‑羟基‑己‑4‑烯酸总收率提高75.3％，海博麦布总收率也提升了75.3％。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及海博麦布及海博麦布关键中间体(Z)-5-(4-氟苯基)-6-羟基-己-4-烯酸的制备，用于制备该关键中间体(Z)-5-(4-氟苯基)-6-羟基-己-4-烯酸的中间体式III化合物及该中间体式III化合物的制备方法。
背景技术
海博麦布(HS-25)是降胆固醇药，具有如下所示结构：
WO2011017907公开的海博麦布(HS-25)的合成路线长，限制了海博麦布的工业化生产。
WO2015188727公开了制备海博麦布的方法，同时公开了式V所示的中间体(Z)-5-(4-氟苯基)-6-羟基-己-4-烯酸，
WO2015188727公开的中间体(Z)-5-(4-氟苯基)-6-羟基-己-4-烯酸的合成方法存在危险性较大，操作复杂，收率较低，成本较高的问题。
WO2022262768公开的中间体(Z)-5-(4-氟苯基)-6-羟基-己-4-烯酸采用Shapiro反应，采用二甲基砜作为二氧化碳吸收剂，常压反应，反应和后处理时间长，产生大量的固废。在羧酸还原过程中，第一种方法是先制成酸酐然后还原，该酸酐法制备式V，摩尔收率只有40.9％，收率太低；第二种方法是先将羧酸制成酰氯，该反应后处理比较复杂，且在后处理过程中，产物容易降解，后续酰氯还原需要在-50℃的低温下进行，反应条件苛刻，总摩尔收率低。因此WO2022262768公开的中间体(Z)-5-(4-氟苯基)-6-羟基-己-4-烯酸的合成方法存在操作复杂、中间产物容易降解、反应条件苛刻，设备要求高、能耗巨大、成本较高的问题，从而限制了该方法在海泽麦布大规模生产中的应用。
因此需要开发一种新的海博麦布及海博麦布关键中间体(Z)-5-(4-氟苯基)-6-羟基-己-4-烯酸的制备方法，以克服现有方法存在的问题。
发明内容
本发明的目的之一是提供了一种新颖的海博麦布的中间体式III化合物及其制备方法：
在本发明的第一方面，提供了一种式III化合物：
其中，R选自C1-C7烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5，优选为C1-C4烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5，更优选为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5。
在本发明的另一方面，提供了一种制备式III化合物的方法，所述方法包括：式II化合物与三聚氰氯反应得到式III化合物：
其中，R选自C1-C7烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5，优选为C1-C4烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5，更优选为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5。
该反应中式II化合物与三聚氰氯的摩尔比为1∶1～3，优选1∶1。
该反应的温度为-10℃～50℃，优选为0℃～30℃。
该反应的溶剂为二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，优选为二氯甲烷或甲苯。
在本发明的另一方面，提供了一种制备式II化合物的方法，所述方法包括：式I化合物在碱性条件下与CO2加热加压反应得到式II化合物：
其中，R选自C1-C7烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5，优选为C1-C4烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5，更优选为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5；R’为烷基、取代或未取代芳基，优选为C1-C3烷基、取代或未取代苯基，更优选为对甲苯基或甲基，最优选为对甲苯基。
该反应的压力加压至0.3～2.0Mpa，优选1.0Mpa。
该反应所用的碱为无机碱或有机碱，优选地，所述无机碱为碳酸铯(Cs2CO3)、磷酸钾(K3PO4)、碳酸钾(K2CO3)、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠(NaH)，优选地，所述有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、二异丙基氨基锂(LDA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、三亚乙基二胺或四甲基胍；更优选地，所用的碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)。
该反应所用的碱与式I化合物的摩尔比为2.0～3.0∶1，优选2.6∶1。
该反应的温度为50～95℃，优选为80～85℃。
该反应的时间为4～5小时。
该反应所用的溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
在本发明的又一方面，提供了一种由式III化合物制备式V化合物的方法，所述方法包括：
步骤1：式III化合物经还原反应得到式IV化合物；
步骤2：步骤1得到式IV化合物经水解反应得到式V化合物：
其中，R选自C1-C7烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5，优选为C1-C4烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5，更优选为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5。
上述反应，在步骤1中，所述还原反应的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，优选为硼氢化钠；所述还原反应的还原剂与式III化合物的摩尔比为1～10∶1，优选1.1～3.0∶1；所述还原反应的温度为：-10℃～50℃，优选-5℃～30℃，更优选-5℃～5℃。
在步骤2中，水解反应所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
本发明的优点在于：1、本发明制备式II的工艺，采用加压，首先将WO2022262768中对应的反应时间从13小时缩短到本发明的5小时；其次，采用加压不仅仅不使用二甲基砜，而且碱DBU的用量也减少，大大减少辅料的用量，进而降低成本；再者，该工艺中不使用二甲基砜，反应后理中不需要过滤回收二甲基砜，减少后处理的操作，简化后处理的复杂性，减少固废的大量产生。经过实验，意外地发现本发明该工艺的产物纯度(92％)比现有技术工艺的产物纯度(90％)略有增加；同时E式异构体杂质从5％减少到2％，E式异构体杂质明显减少，有利于后续步骤的质量和收率的提升；并且产物的摩尔收率从现有技术的71％提高到本发明的81％(摩尔收率)，提高了14％。
2、更重要地，本发明提供了一种新颖的海博麦布的中间体式III化合物及其制备方法，该方法将羧酸转化为中间体式III化合物，其后处理简单，避免了WO2022262768工艺制成酰氯的路线中后处理使用水洗，碱洗的复杂操作和中间产物容易降解的缺点；生成中间体式III化合物的反应在室温下进行，中间体式III化合物的还原反应只要需要在-5～5℃进行，克服了WO2022262768生成酰卤化物或混酐的反应在0～10℃或-10～0℃的低温下进行；还原反应在-50～-40℃的低温下进行，需要低温反应罐，能耗巨大的问题。此外本发明由中间体式III化合物制备(Z)-5-(4-氟苯基)-6-羟基-己-4-烯酸V的合成方法减少了副反应，提高了反应收率，摩尔收率从WO2022262768酰氯法的43.9％(按其实施例10公开的数据计算得到的)提高到67.5％，提高了53.7％。
综上，本发明反应条件温和，反应时间短，后处理操作简单，产品质量好，收率高，从式I到式V反应的总摩尔收率提高了75.3％(海博麦布总收率相应地也提升了75.3％)，反应过程易于控制，成本低，固废少适合大规模商业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例和具体操作方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
原料和试剂的来源和规格：
式I-1化合物的制备方法参见WO2022262768，乙酸乙酯，二氯甲烷等溶剂，硼氢化钠，氯化钠，氢氧化钠等碱类，盐酸等酸类，三聚氰氯，N-甲基吗啉，均为市售商品，化学纯或分析纯。
下面简写词的使用贯穿本发明：
NMP：N-甲基吡咯烷酮
DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯
EA：乙酸乙酯
室温：0℃～30℃
对比例1：重复WO2022262768实施例5的工艺操作制备Z-5-甲氧羰基-2-(4氟苯基)-2-烯戊酸(II-1)
向500L干燥反应罐中加入N-甲基吡咯烷酮200L，二甲基砜125Kg，DBU 70Kg，然后加入5-(4-氟苯基)-5-对甲苯磺酰腙基-戊酸甲酯(I-1)45Kg，持续通CO2并升温至80～83℃，反应至HPLC检测原料消失，即为终点，降至室温，过滤回收二甲基砜，用3M稀盐酸400L酸化，加入120L EA提取三次，合并EA相，50L饱和盐水洗涤，加入碳酸钾水溶液60Kg/200L成盐，分出的水相用5M盐酸酸化至PH～4，用乙酸乙酯120L提取，无水硫酸钠干燥，浓缩得20.75Kg Z-5-甲氧羰基-2-(4氟苯基)-2-烯戊酸(II-1)[HPLC纯度90％，II-1的E式异构体5.0％，摩尔收率71％]。
该反应需要13小时以上才能达到反应终点；该反应后理中需要过滤回收二甲基砜，后处理复杂；该工艺制备出的化合物II-1浓缩液中的E式异构体HPLC含量高达5％。因此WO2022262768公开的制备化合物II-1的反应存在反应时间长，后处理复杂的问题。
针上述反应存在的问题，本发明对制备化合物II-1的工艺进行了改进，同时研究反应时间，反应压力，DBU用量对反应的影响，主要考察产物的纯度以及产物E式异构体的含量。如下所示：
Z-5-甲氧羰基-2-(4氟苯基)-2-烯戊酸(II-1)的制备
实施例A：反应时间对该反应的影响
准确称量4份115g(0.29mol)I-1分别加入四个加压釜中，再分别加入300mL NMP，192g(1.26mol)DBU，搅拌均匀，加压釜密闭后二氧化碳置换三次后，二氧化碳都加压至1.0MPa，开启搅拌，升温至80～85℃反应，四个加压分别在3，4，5，6小时后分别取样检测，检测结果如下：
在压力和碱用量不变的情况下，反应时间4～5小时产物纯度较高，再继续延长反应时间，产物纯度增加的幅度远不如E式杂质增加的幅度大，由于E式杂质在后续反应中较难去除，因此反应时间选择4～5小时。
实施例B：考察反应压力对反应的影响
准确称量5份115g(0.29mol)I-1分别加入四个加压釜中，再分别加入300mL NMP，192g(1.26mol)DBU，搅拌均匀，加压釜密闭后二氧化碳置换三次后，二氧化碳将四个加压釜分别加压至0.3Mpa，0.6Mpa，0.8Mpa，1.0Mpa，1.2Mpa，开启搅拌，升温至80～85℃反应。反应5小时后分别取样检测，检测结果如下：
分别尝试了0.3Mpa到1.2Mpa不同压力的反应试验，结果发现，随着压力的增加，产物纯度也增加，E式杂质也在增加，压力在1.0Mpa和1.2Mpa时产物纯度较高，但对比压力1.0Mpa和压力1.2Mpa的反应情况，随着压力增加，产物纯度增加幅度远小于E式杂质增加幅度，E式杂质的后续纯化难度也增加，因此反应压力选择1.0Mpa。
实施例C：考察DBU减量对加压反应的影响
准确称量3份115g(0.29mol)I-1分别加入三个加压釜中，各加入NMP 300mL，再分别加入DBU192g(1.26mol，4.3eq)、112g(0.74mol，2.6eq)、67g(0.44mol，1.5eq)，搅拌均匀，加压釜密闭后二氧化碳置换三次，二氧化碳都加压至1.0MPa后，开启搅拌，升温开始反应，升温至80～85℃反应5小时后分别取样检测，检测结果如下：
分别做了碱用量4.3eq，2.6eq和1.5eq(DBU与I-1摩尔比)的试验，结果显示，2.6eq时产物纯度较高，E式副产物较小；4.3eq时，产物纯度稍高，E式副产物也较高，DBU用量大成本更高，当碱用量为1.5eq时，产物纯度只有54.42％，产物纯度低。综合考虑产物纯度、成本、后续E式杂质的去除难度，碱的用量选择2.6eq。
通过对加压反应的压力、时间和碱用量等参数的筛选，确定最优反应条件为压力1.0Mpa、反应时间4-5小时、DBU用量2.6eq。
实施例1：Z-5-甲氧羰基-2-(4氟苯基)-2-烯戊酸(II-1)的制备
115g(0.29mol)I-1加入加压釜中，再分别加入300mL NMP，112g(0.74mol)DBU，搅拌均匀，加压釜密闭后二氧化碳置换三次后，二氧化碳加压至1.0MPa，开启搅拌，升温至80～85℃反应，反应5小时，反应至HPLC检测原料消失，降至室温加入600mL乙酸乙酯，控制<20℃，用3M盐酸500ml溶液调至pH＝3～4，静置分液，水相用乙酸乙酯300mL/次萃取1次，合并有机相，130mL饱和盐水洗涤，加入碳酸钾水溶液150g/500mL成盐，分出的水相用5M盐酸酸化至PH＝3～4，用乙酸乙酯300mL提取，无水硫酸钠干燥，浓缩得60g Z-5-甲氧羰基-2-(4氟苯基)-2-烯戊酸(II-1)60g[HPLC纯度92％，E式异构体2.0％，摩尔收率81％。前述对比例1对照WO2022262768工艺HPLC纯度90％，E式异构体5.0％，摩尔收率71％]。
实施例2：
向1000L干燥反应罐中加入N-甲基吡咯烷酮300L，DBU 112Kg(730mol)，然后加入5-(4-氟苯基)-5-对甲苯磺酰腙基-戊酸甲酯(I-1)115Kg(290mol)，搅拌均匀，加压釜密闭后二氧化碳置换三次后，二氧化碳加压至1.0MPa，开启搅拌，升温至80～85℃反应，反应5小时，反应至HPLC检测原料消失，即为终点，降至室温，加入600L乙酸乙酯，控制<20℃，用3M盐酸500L溶液调至pH＝3～4，静置分液，水相用乙酸乙酯300L/次萃取1次，合并有机相，180L饱和盐水洗涤，加入碳酸钾水溶液150kg/500L成盐，分出的水相用5M盐酸酸化至PH＝3～4，用乙酸乙酯300L提取，无水硫酸钠干燥，浓缩得60g Z-5-甲氧羰基-2-(4氟苯基)-2-烯戊酸(II-1)60kg[HPLC纯度92％，E式异构体2.0％，摩尔收率81％]
实施例3：(Z)－5－(4－氟苯基)－6－羟基－己－4－烯酸(V)的制备
步骤A：在1500mL的反应釜中加入39.4(214.3mmol)g三聚氰氯和400mL二氯甲烷，搅拌溶解，然后加入23.5mL(214.3mmol)N-甲基吗啉，室温搅拌1h。然后将60g(HPLC纯度92％，214.3mmol)Z-5-甲氧羰基-2-(4氟苯基)-2-烯戊酸(化合物II-1)溶解在300mL二氯甲烷中，将溶解溶液加到上述反应好的溶液中，室温反应3h后，TLC检测，反应完毕，过滤，滤液冷却到-5～5℃，加入8.0g硼氢化钠与200mL饮用水的混合溶液，保持温度-5～5℃反应30min，TLC检测，反应完毕后，滴加200mL水淬灭，分液，水相200mL二氯甲烷提取一次，有机相合并，减压浓缩至干，然后加入200mL甲苯得待用料液。
化合物III-1的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ2.33～2.38(m,2H)，2.47～2.55(m,2H)，3.68(s,3H),6.52(t,1H,J＝7.2Hz)7.19(t,2H,J＝8.6Hz)，7.34-7.38(m,2H)；MS(m/z)：400[M+H]+。
步骤B：将步骤A所得待用料液投入500mL反应釜中，加入100mL氢氧化钠水溶液(配置方法：10.5g氢氧化钠溶于130mL水中)，控温10～20℃搅拌反应，直至原料反应完全。静置分层，有机相用饮用水30mL萃取1次，合并水相，用稀盐酸调至pH＝3～4，再用乙酸乙酯萃取2次(70mL/次)，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液50mL洗涤一次后再用无水硫酸钠脱水，过滤，减压浓缩至干，然后加入甲苯和乙酸乙酯混合溶剂结晶，过滤，真空干燥得约36.0g化合物V(含量：99.50％；摩尔收率67.5％)。
实施例4：(Z)-5-(4-氟苯基)-6-羟基-己-4-烯酸(V)的制备
步骤A：在1500L的反应釜中加入39.4(214.3mol)kg三聚氰氯和400L二氯甲烷，搅拌溶解，然后加入23.5L(214.3mol)N-甲基吗啉，室温搅拌1h。然后将60kg(HPLC纯度92％，214.3mol)Z-5-甲氧羰基-2-(4氟苯基)-2-烯戊酸(化合物II-1)溶解在300L二氯甲烷中，将溶解溶液加到上述反应好的溶液中，室温反应3h后，TLC检测，反应完毕，过滤，滤液冷却到-5～5℃，加入8.0kg硼氢化钠与200L饮用水的混合溶液，保持温度-5～5℃反应30min，TLC检测，反应完毕后，滴加200L水淬灭，分液，水相200L二氯甲烷提取一次，有机相合并，减压浓缩至干，然后加入200L甲苯待用得待用料液。
步骤B：将步骤A所得还待用料液投入500L反应釜中，加入100L氢氧化钠水溶液(配置方法：10.5kg氢氧化钠溶于130L水中)，控温10～20℃搅拌反应，直至原料反应完全。静置分层，有机相用饮用水30L萃取1次，合并水相，用稀盐酸调至pH＝3～4，再用乙酸乙酯萃取2次(70L/次)；合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液50L洗涤一次后再8kg无水硫酸钠脱水，过滤，减压浓缩至干，然后加入甲苯和乙酸乙酯混合溶剂结晶，过滤，真空干燥得约36kg化合物V(含量：99.50％，摩尔收率67.5％)。
实施例5：VIIIa化合物的制备
步骤A：N2保护，往500L反应罐中加入36kg化合物V(160mol)、180LN,N-二甲基乙酰胺，搅拌溶清，降温，在25℃～30℃加入35.6kg(192mol)的间硝基苯甲酰氯，保温反应2小时，HPLC检测反应完全，反应液留着待用。
步骤B：向1000L反应瓶中加入360L二氯甲烷，32.6kg(176mol)3-硝基苯甲酰氯，氮气保护，在温度25℃～30℃下滴加64.8g(640mol)三乙胺，然后在25℃～30℃温度下滴加步骤A的反应液(1～2小时滴完)，滴加完毕保温反应5分钟，再加入23.5kg(0.072mol)(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮和8.8k g(72mol)4-二甲胺基吡啶，保温反应6～7小时，HPLC检测反应完全。
向反应液中加入180L水，静置分层，收集有机相，水相再用二氯甲烷萃取(100L×2次)，合并有机相，有机相用2M盐酸调至pH＝4～6，再用180L水洗涤至中性，然后加入咪唑水溶液(54kg咪唑溶于100L水)，搅拌30分钟，静置分层，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，粗品用乙酸乙酯/石油醚(2/3)混合溶剂重结晶，过滤，烘干得60kg化合物VIIIa(HPLC纯度：97.5％；收率74.0％)。
实施例6：3-硝基苯甲酸[(Z，5R)－5－[(S)－(4－氟苯胺基)－[4－(3-硝基苯甲酰氧基)苯基]甲基]－2－(4－氟苯基)－6－氧代－6－[(4S)－2－氧代－4－苯基－噁唑烷酮－3－基]己－2－烯基]酯(XIa)的制备
向500L反应罐中加入240L二氯甲烷、24.0Kg(126.4mol)四氯化钛，氮气保护，搅拌，降温，在温度-5～0℃加12.0Kg(42.6mol)四异丙氧基钛，接着在温度-5～0℃搅拌30分钟，得钛试剂。向2000L反应罐中加入60.0Kg(106.4mol)式VIIIa的化合物、42.4Kg(116.4mol)式IXa的亚胺、880L二氯甲烷搅拌溶解，加入33.2Kg(257.2mol)二异丙基乙胺，搅拌10分钟，降温，在温度-25～-20℃缓慢滴加钛试剂，滴加完毕和继续保温反应1～2小时，取样HPLC检测，直至原料(化合物VIIIa)含量＜5％。
在温度-25～-20℃滴加72L乙酸，接着搅拌5分钟；在温度10℃以下滴加360L硫酸(2M)，接着搅拌10分钟；静置分层，收集有机相，水相再用120L二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和盐水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，粗品用甲苯重结晶，过滤，烘干，得49.2Kg化合物XIa(HPLC纯度：92.1％；收率：48.4％)。
实施例7
(3R，4S)－4－[4－(3－硝基苯甲酰氧基)苯基]－3－[3－(4－氟苯基)－4－(3-硝基苯甲酰氧基)丁－2(Z)－烯基]－1－(4－氟苯基)－2－氮杂环丁酮(XIIa)、(3R，4S)－4－(4－羟基苯基)－3－[3－(4－氟苯基)－4－(3-硝基苯甲酰氧基)丁－2(Z)－烯基]－1－(4－氟苯基)－2－氮杂环丁酮(XIIIa)、(3R，4S)－4－(4－三甲基硅氧基苯基)－3－[3－(4－氟苯基)－4－(3-硝基苯甲酰氧基)丁－2(Z)－烯基]－1－(4－氟苯基)－2－氮杂环丁酮(XIVa)的制备
向1000L反应罐中加入49.2kg XIa、490L甲苯，搅拌；升温至(50～60)℃加入41.8kg(205mol)N,O-双(三甲硅基)乙酰胺(BSA)，保温反应(2～3)小时；接着加入2.5kg(7.8mol)四丁基氟化铵，继续保温下反应2小时后，HPLC检测，直至原料中间体XIa符合要求，结束反应。降温25℃以下，滴加120L冰水，搅拌10分钟，再加入410L正庚烷，继续搅拌30分钟，析出固体，过滤，滤液静置分层，收集有机相，水相再用甲苯萃取(40L×2次)，合并有机相，真空浓缩至干，得一混合物。取少量该混合物进行分离，得三种产物，即化合物XIIa、XIIIa、XIVa。
实施例8：(3R，4S)－4－(4－羟基苯基)－3－[3－(4－氟苯基)－4－羟基丁基－2(Z)－烯]－1－(4－氟苯基)－2－氮杂环丁酮(海博麦布)的制备
向500L反应罐内加入实例7反应全部产物，加入200L丙酮，搅拌溶解，室温下加入53.3L(159.9mol)氢氧化锂水溶液(3M)搅拌反应0.5～1小时。取样TLC检测，直至原料(化合物XIIa、XIIIa、XIVa)斑点消失。
室温用2M盐酸调至pH＝4～6，接着真空浓缩(温度30～40℃)至小体积，加入250L乙酸乙酯，搅拌5分钟，静置分层，收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取(40L×2次)，合并有机相，加入碳酸氢钠水溶液(8.2Kg碳酸氢钠溶于80L水)，搅拌30分钟，静置分层，有机相用2M盐酸调至pH＝6左右，静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，柱层析分离，然后用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂结晶两次，过滤，烘干，得8.6Kg海博麦布(HPLC纯度：98.9％；收率：39.4％(根据实施例7中化合物XIa的投料量计算))。
Claims (21)
1.一种式III化合物：
其中，R选自C1-C7烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5，优选为C1-C4烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5，更优选为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5。
2.一种制备权利要求1所述的式III化合物的方法，所述方法包括：式II化合物与三聚氰氯反应得到式III化合物：
其中，R选自C1-C7烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5，优选为C1-C4烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5，更优选为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式II化合物与三聚氰氯的摩尔比为1∶1～3，优选1∶1。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为-10℃～50℃，优选为0℃～30℃。
5.如权利要求2～4任一项所述的方法，其特征在于，所述反应的溶剂为二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，优选为二氯甲烷或甲苯。
6.一种由权利要求1所述的式III化合物制备式V化合物的方法，所述方法包括：
步骤1：式III化合物经还原反应得到式IV化合物；
步骤2：步骤1得到式IV化合物经水解反应得到式V化合物：
其中，R选自C1-C7烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5，优选为C1-C4烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5，更优选为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤1中，所述还原反应的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，优选为硼氢化钠。
8.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，在步骤1中，所述还原反应的还原剂与式III化合物的摩尔比为1～10∶1，优选1.1～3.0∶1。
9.如权利要求6～8任一项所述的方法，其特征在于，在步骤1中，所述还原反应的温度为：-10℃～50℃，优选-5℃～30℃，更优选-5℃～5℃。
10.如权利要求6～9任一项所述的方法，其特征在于，在步骤2中，水解反应所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
11.如权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤1之前还包括如下步骤：
步骤1”：式II化合物与三聚氰氯反应得到式III化合物：
其中，R选自C1-C7烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5，优选为C1-C4烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5，更优选为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述式II化合物与三聚氰氯的摩尔比为1∶1～3，优选1∶1。
13.如权利要求11或12所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为-10℃～50℃，优选为0℃～30℃。
14.如权利要求11～13任一项所述的方法，其特征在于，所述反应的溶剂为二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，优选为二氯甲烷或甲苯。
15.如权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤1”之前还包括如下步骤：
步骤1’：式I化合物在碱性条件下与CO2加热加压反应得到式II化合物：
其中，R选自C1-C7烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5，优选为C1-C4烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5，更优选为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2或-CH2-C6H5；R’为烷基、取代或未取代芳基，优选为C1-C3烷基、取代或未取代苯基，更优选为对甲苯基或甲基，最优选为对甲苯基。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，反应的压力加压至0.3～2.0Mpa，优选1.0Mpa。
17.如权利要求15或16所述的方法，其特征在于，反应所用的碱为无机碱或有机碱，优选地，所述无机碱为碳酸铯(Cs2CO3)、磷酸钾(K3PO4)、碳酸钾(K2CO3)、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠(NaH)，优选地，所述有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、二异丙基氨基锂(LDA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、三亚乙基二胺或四甲基胍；更优选地，所用的碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)。
18.如权利要求15～17任一项所述的方法，其特征在于，所用的碱与式I化合物的摩尔比为2.0～3.0∶1，优选2.6：1。
19.如权利要求15～18任一项所述的方法，其特征在于，反应的时间为4～5小时。
20.如权利要求15～19任一项所述的方法，其特征在于，反应的温度为50～95℃，优选为80～85℃。
21.如权利要求15～20任一项所述的方法，其特征在于，反应所用的溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
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