TWI518090B - 製造（１ｓ，４ｒ）－２－氧雜－３－氮雜二環〔２．２．１〕庚－５－烯的方法 - Google Patents

製造（１ｓ，４ｒ）－２－氧雜－３－氮雜二環〔２．２．１〕庚－５－烯的方法 Download PDF

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Description

製造(1S,4R)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯的方法
本發明係關於一種製造式(I)之富含對映異構體之(1S,4R)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯的方法，
其中PG1為胺基保護基。
本發明進一步係關於式(III)之新穎5-O-經保護之(1S,4R)-3-(1-C-鹵基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯，
其中X為選自氟、氯、溴及碘之鹵素原子，PG2為羥基保護基且PG3為1,2-二醇保護基。
N-經保護之2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯為合成各種醫藥活性成份的有用中間體。參見例如EP-A-0 322 242 及EP-A-0 658 539之N-苄氧羰基衍生物。雖然某些外消旋化合物可相對容易地藉由諸如亞硝基甲酸苄酯(可藉由例 如用過碘酸鹽氧化N-羥基胺基甲酸苄酯獲得)之亞硝基化合物與環戊二烯之雜狄爾斯阿爾德環加合而獲得，但尚未達成商業上可行的製造具有多種可能的保護基之對映純或富含對映異構體之化合物的方法。
因此本發明之一目標在於提供一種製造富含對映異構體之N-經保護之(1S,4R)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯的方法，該方法使用可購得或至少易於獲得之起始物質且容許合成具有多種保護基之化合物。
已發現式(I)之富含對映異構體之(1S,4R)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯，
其中PG1為胺基保護基，可藉由包含以下步驟之方法製得：(i)使式(II)之經保護之1-C-亞硝基-β-D-呋喃核糖基鹵化物，
其中X為選自氟、氯、溴及碘之鹵素原子，PG2為羥基保護基，且PG3為1,2-二醇保護基，與環戊二烯反應以獲得式(III)之(1S,4R)-3-(1-C-鹵基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯，
其中X、PG2及PG3如上文定義；
(ii)使步驟(i)中獲得之化合物水解以獲得自由(1S,4R)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯(I；PG1=H)或相應氫鹵化物及相應經保護之D-核糖內酯；及
(iii)引入胺基保護基PG1。
此發現相當驚人，因為已發現結構相關的木糖衍生之α-氯亞硝基化合物與1,3-環己二烯及1,3-環庚二烯兩者發生雜狄爾斯阿爾德環加合，但與環戊二烯不能產生任何環加合產物(A. Hall等人,Chem. Commun. 1998,2251-2252)。
適合的胺基保護基PG1尤其為形成具有胺基氮之胺基甲酸酯部分的基團，諸如簡單的烷氧羰基，尤其甲氧羰基、乙氧羰基或第三丁氧羰基，或經取代之甲氧羰基，諸如苄氧羰基(苯甲氧羰基)或(9-茀基甲氧基)羰基，其中苯基或茀基部分可視情況經一或多個烷基或鹵素原子取代。該等形成胺基甲酸酯之保護基易於藉由未經保護之胺基化合物與各別氯甲酸酯反應而引入。其他可能的胺基保護基為諸如乙醯基或苄醯基之醯基，其可藉由未經保護之胺基化合物與各別醯基氯化物或醯酐反應而引入；或苄基，其可藉由未經保護之胺基化合物與苄基氯或苄基溴反應而引入。乙醯基亦可由未經保護之胺基化合物與乙烯酮反應而引入。
最佳胺基保護基PG1為苄氧羰基，其可藉由未經保護之胺基化合物與氯甲酸苄酯反應而引入。
羥基保護基PG2可為在本發明方法之條件下或在亞硝基呋喃核糖基鹵化物(II)合成期間不會裂解之任何基團。因為本發明方法不包含PG2之裂解，所以不要求PG2可容易及/或選擇性裂解。適合的羥基保護基為彼等與核糖分子C-5處之羥基形成醚(包括矽烷基醚)或酯(包括羧酸酯、碳酸酯、磺酸酯及烷基胺基甲酸酯或芳基胺基甲酸酯)部分的基團。醚可為烷基醚，諸如甲基醚或經取代之甲基(例如甲氧基甲基、苄氧基甲基或三苯基甲基)醚；或矽烷基醚，諸如三烷基矽烷基(三甲基矽烷基、三乙基矽烷基或三異丙基矽烷基)醚。酯可例如為彼等簡單的烷酸酯或芳烴羧酸酯，諸如乙酸酯或苯甲酸酯；烷烴磺酸酯或芳烴磺酸酯，諸如甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)或對甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯)；或N-芳基胺基甲酸酯，諸如N-苯基胺基甲酸酯。此等保護基及其他保護基及其適合的引入方法為熟習此項技術者已知或可見於諸如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Peter G. M. Wuts及Theodora W. Greene,John Wiley & Sons,Hoboken,NJ之熟知教科書及專論中。
尤其較佳之羥基保護基PG2為三苯基甲基(三苯甲基)，其可在其苯基上具有一或多個取代基，諸如C1-4烷基或鹵素原子。
適合的1,2-二醇保護基包括醛或酮衍生之基團，其與氧原子(O-2及O-3)及鄰接碳原子(C-2及C-3)一起形成環狀縮醛或縮酮。該等保護基可藉由未經保護之二醇與脂族醛或芳族醛或脂族酮、環脂族酮或芳族酮直接反應，或經由使用諸如二甲醇縮甲醛或2,2-二甲醇縮丙酮之適合的開鏈縮醛或縮酮進行轉縮醛化或轉縮酮化而引入。此等(轉)縮醛化或縮酮化反應通常用酸催化。形成縮醛或縮酮之1,2-二醇保護基之實例為亞甲基(藉由與甲醛或縮甲醛反應而引入)；亞乙基(藉由與乙醛或其縮醛反應)；亞苄基(藉由與苯甲醛或其縮醛反應)；亞異丙基(藉由與丙酮或2,2-二甲醇縮丙酮反應)；亞環戊基(藉由與環戊酮或1,1-二甲醇縮環戊酮反應)及亞環己基(藉由與環己酮或1,1-二甲醇縮環己酮反應)。
其他適合的1,2-二醇保護基為形成環狀原酸酯或環狀碳酸酯的基團。形成環狀原酸酯之保護基的實例為甲氧基亞甲基及乙氧基亞甲基(分別藉由與原甲酸三甲酯及原甲酸三乙酯反應)或1-甲氧基亞乙基(藉由與原乙酸三甲酯或1,1-二甲醇縮乙醛反應)。環狀碳酸酯基可藉由1,2-二醇與光氣、雙光氣(氯甲酸三氯甲酯)或三光氣(碳酸雙(三氯甲基)酯)反應而引入。
在一尤其較佳之具體實例中，1,2-二醇保護基PG3為亞異丙基(=C(CH3)2)。
在一較佳具體實例中，取代基X為氯。
環加合步驟(i)宜在諸如脂族烴或芳族烴、鹵化烴、或開鏈醚或環狀醚之惰性溶劑中進行。該類溶劑之非限制性實例為己烷、甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲基第三丁基醚及其類似物。
環加合步驟(i)宜在-100℃至+40℃、較佳-80℃至0℃且最佳約78℃之溫度下進行。
環加合步驟(i)的反應時間典型地在幾分鐘至約一小時之範圍內。
在一較佳具體實例中，本發明方法之三個步驟(步驟(i)至(iii))在不分離式III之中間體(1S,4R)-3-(1-C-鹵基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯，及/或未經保護之(1S,4R)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯(式I；PG1=H)或其具有下式之氫鹵化物之情況下進行，
其中X如上文定義。
在一較佳具體實例中，步驟(i)中所用之式II之5-O-經保護之1-C-亞硝基-β-D-呋喃核糖基鹵化物藉由相應式(IV)之5-O-經保護之D-呋喃糖肟
其中PG2及PG3如上文定義，與二當量具有下式之次鹵酸鹽反應而製得，
其中X為氯、溴或碘，n為1或2且M選自由鹼金屬及鹼土金屬組成之群，亦即與選自由鹼金屬次鹵酸鹽及鹼土金屬次鹵酸鹽組成之群之次鹵酸鹽反應而製得。5-O-經保護之D-呋喃核糖肟(IV)亦可以開鏈醛肟形式或以開鏈與所述呋喃糖之混合物形式存在。雖然先前技術自相應肟合成5-O-經保護之1-C-亞硝基-β-D-呋喃核糖基鹵化物及相關化合物包含兩個步驟，亦即對相應羥亞胺基內酯的氧化步驟(例如用過碘酸鹽)及對亞硝基呋喃核糖基鹵化物的氧化性鹵化(例如用次氯酸第三丁酯)，但已發現該轉化可在一個方法步驟中使用二當量廉價的鹼金屬次鹵酸鹽或鹼土金屬次鹵酸鹽作為氧化劑及鹵化劑而實現。
最佳，用次氯酸鈉作為次鹵酸鹽來進行轉化。
在另一較佳具體實例中，在式III之中間體水解過程中形成式(V)之5-O-經保護之D-核糖內酯，
其中PG2及PG3如上文定義，將其回收且經由羥亞胺基內酯轉化為式II之經保護之1-C-亞硝基-β-D-呋喃核糖基鹵化物，例如藉由將其還原成相應經保護之D-呋喃核糖，其接著與羥胺反應以獲得式IV之相應肟，其又與如上述次鹵酸鹽反應。當使用此循環方法時，手性助劑之消耗最小且理論上僅需要化學計算量之環戊二烯、羥胺、次氯酸鈉、適用於還原內酯的還原劑及胺基保護基PG1源。
式(III)之經保護之(1S,4R)-3-(1-C-鹵基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯為新穎的且亦為本發明之目標，
其中X、PG2及PG3如上文定義。
在式III之(1S,4R)-3-(1-C-鹵基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯之一較佳具體實例中，X為氯。
在式III之(1S,4R)-3-(1-C-鹵基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯之另一較佳具體實例中，PG2為三苯基甲基。
在式III之(1S,4R)-3-(1-C-鹵基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯之另一較佳具體實例中，PG3為亞異丙基。
根據本發明方法，可獲得80%或80%以上、較佳90%或90%以上且尤其較佳95%或95%以上對映體過量(enantiomeric excess，ee)的所要富含對映異構體之(1S,4R)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯(I)。
以下非限制性實施例將說明本發明方法及新穎中間體的製造方法。
實施例1
2,3-O-亞異丙基-D-呋喃核糖
添加濃硫酸(0.3mL)至D-核糖(12.5g，83mmol)於丙酮(125mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物90分鐘以獲得澄清溶液，接著用飽和碳酸鈉水溶液中和。經Celite®過濾混合物且在真空中濃縮。
產量：15.7g(100%)。
實施例2
2,3-O-亞異丙基-5-O-三苯甲基-呋喃核糖
將2,3-O-亞異丙基-D-呋喃核糖(15.7g，83.1mmol)溶解於吡啶(100mL)中，且添加三苯甲基氯(27.8g，0.1mol)。在室溫下攪拌混合物24小時。蒸發溶劑且藉由矽膠管柱層析利用己烷/乙酸乙酯(v：v=4：1)作為洗析液來純化殘餘物。
產量：32.3 g(90%)。
實施例3
2,3-O-亞異丙基-5-O-三苯甲基-呋喃核糖
在0℃下將2,3-O-亞異丙基-D-呋喃核糖(20 g，105.2 mmol)溶解於二氯甲烷(200 mL)中。添加三乙胺(10.9 g，107.5 mmol)及催化量之吡啶至反應混合物中，接著添加三苯甲基氯(27.8 g，0.1 mol)。在0℃下攪拌混合物3小時且進一步在室溫下攪拌12小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(80 mL)且分離各相。有機相經無水硫酸鈉脫水，過濾，且在真空中移除溶劑。粗產物未作進一步純化即用於下一步驟中。
產量：38.5 g(85%)。
實施例4
2,3-O-亞異丙基-5-O-三苯甲基-D-呋喃核糖肟(IV；PG2=三苯甲基，PG3==C(CH3)2)
添加鹽酸羥胺(58 g，0.83 mol)至2,3-O-亞異丙基-5-O-三苯甲基-D-呋喃核糖(30 g，0.6 mol)於吡啶(200 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物3小時，接著添加水(250 mL)及二氯甲烷(250 mL)且分離各相。有機相經無水硫酸鈉脫水，且過濾，且蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析利用己烷/乙酸乙酯(v:v=7:3)作為洗析液來純化殘餘物。
產量：25.5 g(82%)。
實施例5
2,3-O-亞異丙基-5-O-三苯甲基-D-呋喃核糖肟(IV；PG2=三苯甲基，PG3==C(CH3)2)
向於乙醇(150 mL)中之鹽酸羥胺(10.9 g，0.16 mol)中添加碳酸氫鈉(13.11 g，0.16 mol)。在室溫下攪拌反應混合物直至二氧化碳停止析出。接著添加溶解於乙醇(50 mL)中之2,3-O-亞異丙基-5-O-三苯甲基-D-呋喃核糖(15 g，0.34 mol)且持續攪拌2小時。接著經矽石栓塞過濾反應混合物且添加乙酸乙酯(200 mL)及水(200 mL)。有機相經無水硫酸鈉脫水，且過濾，且蒸發溶劑。粗產物未作進一步純化即用於下一步驟中。
產量：13.4 g(86%)。
實施例6
2,3-O-亞異丙基-1-C-亞硝基-5-O-三苯甲基-β-D-呋喃核糖基氯(II，X=Cl，PG2=三苯基甲基，PG3==C(CH3)2)
在0℃下在攪拌下逐滴添加次氯酸鈉(5 wt.%水溶液，140 mL，0.92 mol)至2,3-O-亞異丙基-5-O-三苯甲基-D-呋喃核糖肟(25.5 g，0.57 mol)於二氯甲烷(150 mL)中之溶液中。在0℃下持續30分鐘之後，使反應混合物升溫至室溫，且再攪拌30分鐘。添加水(50 mL)且分離各相。有機相經無水硫酸鈉脫水且過濾。藉由蒸發溶劑分離產物。
產量：25 g(88%)。
實施例7
(1 S ,4 R )-3-苄氧羰基-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯(I，PG1=-COOCH2C6H5)
將2,3-O-亞異丙基-1-C-亞硝基-5-O-三苯甲基-β-D-呋喃核糖基氯(1 g，1.96 mmol)溶解於甲苯或二氯甲烷(10 mL)中。將溶液冷卻至-78℃且在30分鐘內在攪拌下添加環戊二烯(1 g，14.6 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時且升溫至0℃。在0℃下添加水(25 mL)且分離各相。添加甲基第三丁基醚(5 mL)、氯甲酸苄酯(350 mg，2.0 mmol)及氫氧化鈉(25 wt.%水溶液，800 mg，5 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。分離各相，用鹽水(5 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉脫水且過濾。藉由蒸發溶劑來分離產物。
產量：89%
ee：96%。
當在-20℃及0℃下重複與環戊二烯反應時，產物之ee分別為88%及82%。

Claims (14)

  1. 一種製造式(I)之富含對映異構體之(1S,4R)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯的方法， 其中PG1為胺基保護基，其包含以下步驟：(i)使式(II)之經保護之1-C-亞硝基-β-D-呋喃核糖基鹵化物 其中X為選自氟、氯、溴及碘之鹵素原子，PG2為羥基保護基且PG3為1,2-二醇保護基，與環戊二烯反應以獲得式(III)之(1S,4R)-3-(1-C-鹵基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯 其中X、PG2及PG3如上文定義；(ii)使步驟(i)中獲得之化合物水解以獲得游離的(1S,4R)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯(I；PG1=H)或相應氫鹵化物及相應5-O-經保護之D-核糖內酯；及(iii)引入胺基保護基PG1。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該胺基保護基PG1為苄氧羰基且藉由該(1S,4R)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯與氯甲酸苄酯反應而引入。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中X為氯。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中該1,2-二醇保護基PG3為亞異丙基。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中步驟(i)至(iii)在不分離式III之中間體或游離(1S,4R)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯(I；PG1=H)或其氫鹵化物之情況下進行。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中式II之經保護之1-C-亞硝基-β-D-呋喃核糖基鹵化物藉由相應式(IV)之經保護之D-呋喃核糖肟 其中PG2為羥基保護基且PG3為1,2-二醇保護基，與二當量下式之次鹵酸鹽反應而製得， 其中X為氯、溴或碘，n為1或2且M係選自由鹼金屬及鹼土金屬組成之群。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該次鹵酸鹽為次氯酸鈉。
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中步驟(ii)中獲得之經保護之D-核糖內酯經回收且轉化為該經保護之1-C-亞硝基-β-D-呋喃核糖基鹵化物(II)。
  9. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中該羥基保護基PG2為視情況經取代之三苯基甲基。
  10. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中該1,2-二醇保護基PG3為亞異丙基。
  11. 一種式(III)之(1S,4R)-3-(1-C-鹵基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯， 其中X為選自氟、氯、溴及碘之鹵素原子，PG2為羥基保護基，且PG3為1,2-二醇保護基。
  12. 如申請專利範圍第11項之(1S,4R)-3-(1-C-鹵基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯，其中X為氯。
  13. 如申請專利範圍第11項或第12項之(1S,4R)-3-(1-C-鹵基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯，其中PG2為三苯基甲基。
  14. 如申請專利範圍第11項或第12項之(1S,4R)-3-(1-C-鹵基-α-D-呋喃核糖基)-2-氧雜-3-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯，其中PG3為亞異丙基。
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