JP2005089442A - ３，４−エポキシブチル１−スルホナート化合物の新規製法 - Google Patents

Abstract

【課題】工程数が短く、また高価な試薬を使用しない大量合成に適した３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物の新規製法を提供する。
【解決手段】４−ハロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを還元して４−ハロ−１，３−ブタンジオールとし、これに塩基を作用させて３，４−エポキシ−１−ブタノールへ導き、次いで塩基の存在下にスルホニルハライドを反応させて３，４−エポキシ−１−ブタノールの水酸基をスルホニル基に変換等することにより３，４−エポキシブチル １−スルホナートを得る。
【選択図】なし

Description

本発明は３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物の製造法に関する。

３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物の製造法としては次のようなものがある。即ち（１）アスパラギン酸のアミノ基をハロゲン変換し、カルボン酸を還元してジオールとし、閉環して３，４−エポキシ−１−ブタノールとし、水酸基をスルホナート化する方法（非特許文献１）、（２）リンゴ酸の水酸基を保護し、水素化リチウムアルミニウムで還元し、水酸基をメシル化して脱保護、閉環する方法（非特許文献２）等が知られている。

Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７，４３５２（１９９２） Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４６，１２０８（１９８１）

しかしながら、これらの合成法には次のような問題点がある。即ち、（１）アスパラギン酸のアミノ基をハロゲン変換し、カルボン酸を還元してジオールとし、閉環して３，４−エポキシ−１−ブタノールとし、水酸基をスルホナート化する方法は、工程数が長く、ジボランや炭酸セシウム等、高価な試薬を使用するため大量合成には不向きであり、閉環およびスルホナート化の際に溶媒を多量に使用するため釜効率が悪い。また、（２）リンゴ酸の水酸基を保護し、水素化リチウムアルミニウムで還元し、水酸基をメシル化して脱保護、閉環する方法は、水素化リチウムアルミニウム等大量合成には不向きな試薬を用い、また、多段階の工程を要する。

本発明者らはこれらの問題点を解決するために種々検討した結果、４−ハロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを還元して４−ハロ−１，３−ブタンジオールとし、塩基を作用させ閉環して３，４−エポキシ−１−ブタノールとし、次いで塩基の存在下、スルホニル化合物と反応させることによって目的の３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物が高純度、高収率にて得られることを見出した。（以下、「第一の方法」と呼ぶ。）

特に、本発明者らは第一の方法において、４−ハロ−１，３−ブタンジオールに塩基を作用させて閉環させる際に、反応溶媒として水単独または実質的に水からなる、いわゆる水系溶媒を用いることにより、釜効率も改善され、また中間体として得られる３，４−エポキシ−１−ブタノールを単離することなく、次いでスルホニル化合物と反応させることで目的とする３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物が得られることを見出した。（以下、「第一の方法（水系）」と呼ぶ。）

更に、本発明者らは、上述の４−ハロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを還元して得られた４−ハロ−１，３−ブタンジオールの１級水酸基をスルホニル化合物で選択的に保護し、次いで特定の塩基を作用させ閉環することにより目的とする３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物がいっそう高純度、高収率にて得られることを見出した。（以下、「第二の方法」と呼ぶ。）

本発明における原料の４−ハロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルは、光学活性体またはラセミ体のいずれを用いてもよいが、光学活性体を用いれば反応の全工程において光学活性が維持され、結果として目的とする３，４−エポキシブチル １−スルホナートを直接光学活性体として得ることができる。

本反応を図に示すと下記のようになる。

（式中、Ｒ¹は低級アルキル基、Ｒ²は低級アルキル基または置換基を有してもよいフェニル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）

本発明の第一の方法によれば、上記反応で示されるように、まず４−ハロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを還元して４−ハロ−１，３−ブタンジオールとし、これに塩基を作用させて３，４−エポキシ−１−ブタノールへ導き、次いで塩基の存在下にスルホニルハライドを反応させて３，４−エポキシ−１−ブタノールの水酸基をスルホニル基に変換することにより３，４−エポキシブチル １−スルホナートが得られる。

まず、第一段目の還元反応について説明する。
一般式（２）で表される４−ハロ−３−ヒドロキシブタン酸エステル中のＲ¹で示される低級アルキル基は、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基等が挙げられ、Ｘはハロゲン原子であり、例えば、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。４−ハロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルは、Ｘが塩素の場合、例えば特開平４−１２４１５７号公報に開示されている方法、即ち、エピクロロヒドリンから容易に変換できる４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルをアルコール中、酸加水分解することにより得ることができる。

一般式（２）で表される４−ハロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを還元することにより一般式（３）で表される４−ハロ−１，３−ブタンジオールが得られる。ここで式中のＸは一般式（２）中のＸと同じ意味を表す。

使用することができる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素アルカリ金属塩、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素マグネシウム等の水素化ホウ素アルカリ土類金属塩、水素化アルミニウムリチウム等の水素化アルミニウムアルカリ金属塩、ジボラン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用して用いてもよい。取り扱いの便宜さから水素化ホウ素アルカリ金属塩が好ましく、中でも水素化ホウ素ナトリウムが最も好ましい。

還元剤の使用量は、特に限定されないが、好ましくは一般式（２）で表される４−ハロ−３−ヒドロキシブタン酸エステル１モル当量に対して、０．５モル当量以上１０．０モル当量以下であり、更に好ましくは０．７５〜５．０モル当量、最も好ましくは０．７５〜２．０モル当量である。

反応温度は、用いる溶媒の凝固点〜沸点の範囲内が適当であり、好ましくは０℃〜８０℃で、より好ましくは２５℃〜６０℃である。

使用することができる溶媒としては特に限定されないが、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、並びにこれらの混合溶媒等が好ましく挙げられる。エーテル系溶媒がより好ましく、テトラヒドロフランが最も好ましい。

一般式（３）で表される４−ハロ−１，３−ブタンジオールに塩基を作用させ環化することにより式（４）で表される３，４−エポキシ−１−ブタノールが得られる。

使用する塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の水素化物等が挙げられる。炭酸塩が好ましく、最も好ましいのは炭酸カリウムである。

塩基の使用量は一般式（３）で表される４−ハロ−１，３−ブタンジオールに対して１モル当量以上が適当であり、より好ましくは１．０〜１０．０モル当量、最も好ましくは１．０〜４．０モル当量である。

環化反応の反応温度としては０〜４０℃が適当であり、より好ましくは１５〜３０℃である。

使用することができる溶媒としては特に限定されないが、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライムジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒等が好ましく挙げられる。ハロゲン系溶媒等がより好ましく、１，２−ジクロロエタンが最も好ましい。

式（４）で表される３，４−エポキシ−１−ブタノールに塩基の存在下、一般式（５）で表されるスルホニル化合物を反応させることより一般式（１）で表される３，４−エポキシブチル １−スルホナートが得られる。

一般式（５）で表されるスルホニル化合物としては、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド等の炭素数１〜６の脂肪族炭化水素のスルホニル化合物、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド等の置換または非置換フェニルスルホニル化合物またはナフチルスルホニル化合物が好ましく挙げられ、それらのフェニル環またはナフチル環上の置換基としては、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。置換または非置換フェニルスルホニル化合物が好ましく、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、3−ニトロベンゼンスルホニルクロリドまたはメタンスルホニルクロリドがより好ましく、ｐ−トルエンスルホニルクロリドが最も好ましい。

スルホニル化合物（５）の使用量は、３，４−エポキシ−１−ブタノール（４）に対して０．６〜１．５モル当量が適当であり、より好ましくは０．８〜１．２モル当量である。

使用する塩基としてはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の３級アミンが挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、混合して用いてもよい。４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが好ましい。塩基の使用量は一般式（３）で表される３，４−エポキシ−１−ブタノールに対して通常１モル当量以上でよく、好ましくは１．０〜１０．０モル当量、より好ましくは１．０〜４．０モル当量である。

反応温度は通常は−２０〜４０℃が好ましく、更に好ましくは−２０〜１０℃である。

使用することができる溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒ならびにこれらの混合溶媒等が好ましく挙げられる。ハロゲン化炭化水素系溶媒がより好ましく、最も好ましいのは１，２−ジクロロエタンである。

ところで、本発明の第一の方法（水系）によれば、一般式（３）で表される４−ハロ−１，３−ブタンジオールの環化反応を水単独または実質的に水系溶媒中、特定の塩基性条件下で行えば、生成物である３，４−エポキシ−１−ブタノールを単離することなく、続く一般式（５）で表されるスルホニル化合物との反応をワンポットで行うことができる。

４−ハロ−１，３−ブタンジオール（３）の環化による３，４−エポキシ−１−ブタノール（４）の合成は水単独または有機溶媒が含まれてもよいが実質的に水溶媒中で行う。環化反応時発生する塩が水に溶けるため、有機溶媒を使用したときのような塩の除去工程が不要となり、スルホニル化合物（５）をそのまま追添加して反応を行うことができる。

環化反応の際、使用する塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩等が挙げられ、好ましくはアルカリ金属の水酸化物であり、特に好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。水酸化ナトリウムが最も好ましい。

塩基の使用量は一般式（３）で表される４−ハロ−１，３−ブタンジオールに対して通常１モル当量以上でよく、好ましくは１．０〜１０．０モル当量、より好ましくは１．０〜４．０モル当量である。

環化反応の反応温度としては０℃〜４０℃が適当であり、好ましくは１５℃〜３０℃である。

上記方法で得られた式（４）で表される３，４−エポキシ−１−ブタノールを含む水系反応混合溶液に、第３級アミンまたはピリジン誘導体を添加し、必要により無機塩基を追加し、無機塩基と第３級アミンの組み合わせ、または無機塩基とピリジン誘導体の組み合わせからなる塩基の存在下、有機溶媒に溶解させた一般式（５）で表されるスルホニル化合物を滴下することにより３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物が得られる。

使用する無機塩基は、前記３，４−エポキシ−１−ブタノール（４）の生成反応で用いたものと同じ無機塩基が挙げられ、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩等が使用できるが、好ましくはアルカリ金属の水酸化物であり、特に好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。

スルホニル化合物との反応の際、追添加することができる無機塩基の使用量は３，４−エポキシ−１−ブタノール（４）に対して０．６モル当量以上、好ましくは０．８〜６．０モル当量、より好ましくは１．０〜４．０モル当量である。

上記無機塩基とともに用いられる第３級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の各アルキル部分が炭素数１〜６のトリアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のアルキル部分が炭素数１〜４のジアルキルフェニルアミン、１−メチルピロリジン、１−ブチルピロリジン、１−メチルピペリジン、１−エチルピペリジン等の炭素数１〜４のアルキル基で置換された３級アミンを有する含窒素飽和複素環化合物が挙げられる。

また、上記無機塩基とともに用いられるピリジン誘導体としては、ピリジンのほか、２−ピコリン、４−エチルピリジン、２，６−ルチジン等の炭素数１〜４のアルキル基１〜３個で置換したピリジン化合物、２−メトキシピリジン、２−ブトキシピリジン、２，６−ジメトキシピリジン等の炭素数１〜４のアルコキシ基１〜３個で置換したピリジン化合物、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の炭素数１〜４のアルキル基で置換した３級アミノ基を有するピリジン化合物等が挙げられる。４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが好ましい。

その使用量は４−ハロ−１，３−ブタンジオール（３）に対して０．５〜３０モル％が好ましく、より好ましくは１．０〜２０モル％である。

反応温度は通常−２０〜４０℃、好ましくは−２０〜１０℃である。

一般式（５）で表されるスルホニル化合物の添加は、少しづつ連続的又は断続的に滴下して行うのが好ましく、また、溶媒に予め溶かし込んだ溶液として添加してよい。該溶媒としては、スルホニル化合物を溶解させるがそれと反応しないいずれの有機溶媒も使用でき、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、それぞれ単独もしくは混合して用いることができる。

特に、第一の方法（水系）においては、スルホニル化合物（５）を溶解する溶媒は、水に非相溶性の有機溶媒が、スルホニル化合物（５）の反応後、生成物である３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物を有機層から容易に単離できる点で好ましい。例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、それぞれ単独もしくは混合して用いることができる。

次に本発明の第二の方法によれば、上記反応で示されるように、４−ハロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを還元して得られた４−ハロ−１，３−ブタンジオールの１級水酸基をスルホニル化合物で選択的に保護し、次いで塩基を作用させ閉環することにより目的とする３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物が得られる。

まず第一段目のスルホニル化合物との反応について説明する。
一般式（３）で表される化合物の１級水酸基をピリジン誘導体存在下一般式（５）で表されるスルホニル化合物と反応させると一般式（６）で表される化合物が得られる。

一般式（５）で表されるスルホニル化合物としては、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド等の炭素数１〜６の脂肪族炭化水素のスルホニル化合物、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド等の置換または非置換フェニルスルホニル化合物またはナフチルスルホニル化合物が好ましく挙げられ、それらのフェニル環またはナフチル環上の置換基としては、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。置換または非置換フェニルスルホニル化合物が好ましく、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリドまたはメタンスルホニルクロリドがより好ましく、ｐ−トルエンスルホニルクロリドが最も好ましい。

スルホニル化合物（５）の使用量は、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（３）に対して０．６〜１．５モル当量が適当であり、より好ましくは０．８〜１．２モル当量である。
反応温度は通常は−２０℃〜４０℃が好ましく、更に好ましくは−２０℃〜２５℃である。

一般式（５）で表されるスルホニル化合物の添加方法は上述の段落〔００４０〕記載と同じ方法を採用することができる。

使用するピリジン誘導体としては、２位と６位に置換基を有するものが好ましく、２，４，６−コリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジフェニルピリジン、２，６−ジ−ｐ−トリルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジクロロピリジン、２，６−ジブロモピリジン、ルチジン、２−メチルピペラジン、２−プロピルピリジン、６−クロロ−２−ピコリン等が挙げられる。特に好ましくは、２，４，６−コリジン、２，６−ルチジンである。

使用するピリジン誘導体の量は基質に対して１当量以上であり、好ましくは1当量から１０当量、さらに好ましくは１当量から３当量である。

使用することができる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒ならびにこれらの混合溶媒が好ましく挙げられる。また、上記ピリジン誘導体をそれ自体反応溶媒としても用いてもよい。

一般式（６）で表される化合物に塩基を作用させ閉環させることにより一般式（１）で表される３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物が得られる。

使用する塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の水素化物等が挙げられ、好ましくは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の炭酸塩であり、最も好ましいのは炭酸カリウムである。

塩基の使用量は一般式（６）で表される化合物に対して１モル当量以上が適当であり、より好ましくは１．０〜１０．０モル当量、最も好ましくは１．０〜２．０モル当量である。

使用することができる溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライムジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒ならびにこれらの混合溶媒等が好ましく挙げられる。

反応温度は−２０℃〜溶媒の還流温度までで、好ましくは−２０〜４０℃で、最も好ましくは０〜２５℃である。

本第一の発明および第二の発明において、光学活性な４−ハロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを用いることにより、光学活性な３，４−エポキシブチル １−スルホナートを製造することができる。光学純度の高い４−ハロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを原料として用いると、反応中、顕著なラセミ化反応は起こらず高光学純度の３，４−エポキシブチル １−スルホナートを製造することができる。

以下に実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例において、光学純度の測定は光学活性カラム（キラルセルＯＢ/ダイセル（株）社製）を用いた高速液体クロマトグラフィにより行った。
[実施例１]
（エステルの還元）
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（200ml）に水素化ホウ素ナトリウム（11.35g, 0.3mol）を入れ、４０℃に加熱して（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル（50g, 0.3mol、光学純度：99.2%ee）のテトラヒドロフラン（80ml）溶液を滴下した。そのまま１時間加熱、さらに室温で１５時間反応させ、メタノール（200ml）を滴下し、０℃に冷却して４Ｎ塩酸（100ml）を滴下した。同温で３０分攪拌したのち、不溶物をろ過して、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液を酢酸エチル（200ml×3）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過して、減圧濃縮することにより（Ｒ）−４−クロロ−１，３−ブタンジオール（35.76g, 収率95%、旋光度：［α］_D ²⁴＝２４．３°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ））を得た。

[実施例２]
（第一の方法）
炭酸カリウム（13.31g, 96.36mmol）と１，２−ジクロロエタン（100ml）の懸濁液に（Ｒ）−４−クロロ−１，３−ブタンジオール（10g, 80.3mmol）を室温で滴下した。滴下終了後２４時間した後、塩をろ過することにより、（Ｒ）−３，４−エポキシ−１−ブタノールを含む溶液を得た。得られた反応液を冷却し５〜１０℃で攪拌しながら、トリエチルアミン（12.3ml, 88.33mmol）を滴下し、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（195mg, 1.6mmol）と、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（15.3g, 80.3mmol）を添加した。反応終了後、水を加え分液し、有機層を１％塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により分離・精製し、（Ｒ）−３，４−エポキシブチル １−トシレート（14.86g, 収率76.4%、光学純度：98.7%ee）を得た。

[実施例３]
（第一の方法（水系））
（Ｒ）−４−クロロ−１，３−ブタンジオール（35g, 0.28mol）、水（175ml）の溶液を０℃に冷却し、２４％水酸化ナトリウム水溶液（49.17g, 0.3mol）を滴下し、１時間攪拌した。同温で４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（0.54g, 4.43mmol）とｐ−トルエンスルホニルクロリド（53.57g, 0.28mol）をトルエン（160ml）に溶かした溶液、次いで２４％水酸化ナトリウム水溶液（49.17g, 0.3mol）を順次滴下し３時間攪拌した。分液後、有機層を１％塩酸（50ml）と飽和食塩水（50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により分離・精製し、（Ｒ）−３，４−エポキシブチル １−トシレート（49.11g, 収率72.4%、光学純度：98.8%ee）を得た。

[実施例４]
（第二の方法）
上記実施例１で得られた（Ｒ）−４−クロロ−１，３−ブタンジオール（50.33g, 0.4mol）を２，６−ルチジン（250ml）に溶解し０℃に冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（77.02g, 0.4mol）を少しずつ添加し、添加終了後室温に昇温して１５時間攪拌した。反応終了後、２，６−ルチジンを減圧留去し、残渣に酢酸エチル（200ml）と水（100ml）を加えて分液抽出した。有機層を２N塩酸（150ml）、飽和食塩水（100ml）で洗浄後、減圧留去することにより（R）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシブタン（97.0g, 収率87.0%）で得た。
得られた（R）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシブタン（79.76g, 0.286mol）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）混合溶液（800ml）に溶解し、炭酸カリウム（43.48g, 0.315mol）を室温で加え、６時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、残渣にトルエン（500ml）、水（200ml）を加え分液抽出した。有機層を飽和食塩水（100ml）で洗浄後、減圧濃縮することにより（Ｒ）−３，４−エポキシブチル １−トシレート（65.83ｇ, 収率95.0%、光学純度：98.7%ee）を得た。

本発明は、各種の医薬、農薬および生理活性物質等を合成するために用いられる有用な合成中間体である３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物の製造に利用することができる。

Claims (9)

1. 下記式（１）
   

   

   （式中、Ｒ²は低級アルキル基または置換基を有してもよいフェニル基を表す。）
   で表される３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物の製造法において、下記式（２）
   

   

   （式中、Ｒ¹は低級アルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
   で表される４−ハロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを還元して、下記式（３）
   

   

   （式中、Ｘは上記に同じ。）
   で表される４−ハロ−１，３−ブタンジオールとし、次いで第一の方法として塩基を作用させ閉環することにより、下記式（４）
   

   

   で表される３，４−エポキシ−１−ブタノールとし、塩基の存在下、下記式（５）
   

   

   （式中、Ｒ²は上記に同じ。）
   で表されるスルホニル化合物と反応させるか； あるいは、次いで第二の方法として、該４−ハロ−１，３−ブタンジオールの１級水酸基をピリジン誘導体存在下、下記式（５）
   

   

   （式中、Ｒ²は上記に同じ。）
   で表されるスルホニル化合物と反応させることにより、下記式（６）
   

   

   （式中、Ｒ²およびＸは上記に同じ。）
   で表される化合物を得、塩基を作用させ閉環することを特徴とする、下記式（１）
   

   

   （式中、Ｒ²は上記に同じ。）
   で表される該３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物の製造法。
2. 下記式（１）
   

   

   （式中、Ｒ²は低級アルキル基または置換基を有してもよいフェニル基を表す。）
   で表される３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物の製造法において、下記式（３）
   

   

   （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
   で表される４−ハロ−１，３−ブタンジオールを塩基と作用させ閉環することにより、下記式（４）
   

   

   で表される３，４−エポキシ−１−ブタノールとし、塩基の存在下、下記式（５）
   

   

   （式中、Ｒ²は上記に同じ。）
   で表されるスルホニル化合物と反応させることを特徴とする、下記式（１）
   

   

   （式中、Ｒ²は上記に同じ。）
   で表される、３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物の製造法。
3. 塩基を作用させて閉環させる際に使用する溶媒が水系溶媒であり、かつ、当該４−ハロ−１，３−ブタンジオールの閉環反応とそれに続く３，４−エポキシ−１−ブタノールとスルホ二ル化合物との反応をワンポットで行うことを特徴とする請求項２記載の３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物の製造法。
4. 下記式（１）
   

   

   （式中、Ｒ²は低級アルキル基または置換基を有してもよいフェニル基を表す。）
   で表される３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物の製造法において、下記式（４）
   

   

   で表される３，４−エポキシ−１−ブタノールを水系溶媒中でアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩より選ばれた無機塩類および第３アミンまたはピリジン誘導体の組み合わせからなる塩基の存在下、下記式（５）
   

   

   （式中、Ｒ²は上記に同じ。）
   で表されるスルホニル化合物と反応させることを特徴とする、下記式（１）
   

   

   （式中、Ｒ²は上記に同じ。）
   で表される３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物の製造法。
5. 下記式（１）
   

   

   （式中、Ｒ²は低級アルキル基または置換基を有してもよいフェニル基を表す。）
   で表される３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物の製造法において、下記式（３）
   

   

   （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
   で表される４−ハロ−１，３−ブタンジオールの1級水酸基をピリジン誘導体存在下、下記式（５）
   

   

   （式中、Ｒ²は上記に同じ。）
   で表されるスルホニル化合物と反応させることにより、下記式（６）
   

   

   （式中、Ｒ²およびＸは上記に同じ。）
   で表される化合物を得、塩基を作用させ閉環することを特徴とする、下記式（１）
   

   

   （式中、Ｒ²は上記に同じ。）
   で表される３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物の製造法。
6. 下記式（３）
   

   

   （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
   で表される４−ハロ−１，３−ブタンジオールの1級水酸基をピリジン誘導体存在下、下記式（５）
   

   

   （式中、Ｒ²は低級アルキル基または置換基を有してもよいフェニル基を表す。）
   で表されるスルホニル化合物と反応させることを特徴とする、下記式（６）
   

   

   （式中、Ｒ²およびＸは上記に同じ。）
   で表される中間体の製造法。
7. 式（５）で表されるスルホニル化合物がｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドまたはメタンスルホニルクロリドである請求項１から６に記載の式（１）で表される３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物または式（６）で表される中間体の製造法。
8. ピリジン誘導体が２，４，６−コリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジフェニルピリジン、２，６−ジ−ｐ−トリルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジクロロピリジン、２，６−ジブロモピリジン、ルチジン、２−メチルピペラジン、２−プロピルピリジンまたは６−クロロ−２−ピコリンである請求項５記載の式（１）で表される３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物または請求項６記載の式（６）で表される中間体の製造法。
9. 出発物質である式（２）、式（３）または式（４）のいずれかの化合物が光学活性体である請求項１から８に記載の式（１）で表される光学活性な３，４−エポキシブチル １−スルホナート化合物または式（６）で表される光学活性な中間体の製造法。