JP2023167001A - ２－メチル－２－フェニルプロパン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】医薬品として有用なビラスチンの製造中間体の効率的な製造方法を提供する。【解決手段】工程１及び工程２を含む、式（３）で表される化合物の製造方法。TIFF2023167001000037.tif2679〔式中、Ｒは、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を表す。〕工程１：ルイス酸に、２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミド及び（２－ブロモエチル）ベンゼンを順次添加し、反応させ、式（１）ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＰｈＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２Ｂｒ（１）で表される化合物を得る工程；工程２：式（１）で表される化合物と式（２）ＣＨ（ＯＲ）３（２）〔式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。〕で表される化合物とを亜鉛ハロゲン化物の存在下で反応させ、式（３）で表される化合物を得る工程。さらに、得られた式（３）で表される化合物から、ビラスチンを製造する製造方法。【選択図】なし
Description
本発明は、２－メチル－２－フェニルプロパン酸誘導体の製造方法に関する。
ビラスチン、即ち、式（４）
で表される化合物（以下、化合物（４）と記す）は、優れた抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を示し、医薬品として幅広く使用されている。
特許文献１には、式（３’）
〔式中、Ｌ’は脱離基を表す。〕
で表される化合物（以下、化合物（３’）と記す）の製造方法及び化合物（３’）から化合物（４）を製造する方法が記載されている。特許文献１において、化合物（３’）は、式（１０）
〔式中、Ｌ’は前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物をアシル化した後、酸化的転移反応を行うことにより製造する方法が記載されている。
特許文献１には、式（３’）
で表される化合物（以下、化合物（３’）と記す）の製造方法及び化合物（３’）から化合物（４）を製造する方法が記載されている。特許文献１において、化合物（３’）は、式（１０）
で表される化合物をアシル化した後、酸化的転移反応を行うことにより製造する方法が記載されている。
しかしながら、前述の特許文献１に記載の方法では、化合物（３’）の製造において、アシル化反応及び酸化的転移反応の２段階の収率は、６０～７７％にとどまっていた。
本発明は、医薬品として有用であるビラスチンの製造中間体の効率的な製造方法を提供することを課題とする。
発明者らはビラスチンの製造中間体である式（３）
〔式中、Ｒは、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を表す。〕
で表される化合物（以下、化合物（３）と記す）及びビラスチンの製造方法を検討した結果、本発明に至った。本発明は以下の通りである。
で表される化合物（以下、化合物（３）と記す）及びビラスチンの製造方法を検討した結果、本発明に至った。本発明は以下の通りである。
［１］ 工程１及び工程２を含む、化合物（３）の製造方法：
工程１：ルイス酸に、２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミド及び（２－ブロモエチル）ベンゼンを順次添加し、反応させ、式（１）
で表される化合物（以下、化合物（１）と記す）を得る工程；
工程２：化合物（１）と式（２）
〔式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物（以下、化合物（２）と記す）とを亜鉛ハロゲン化物の存在下で反応させ、化合物（３）を得る工程。
［２］ ［１］に記載の工程１及び工程２に加えて、工程３及び工程４を含む、化合物（４）の製造方法：
工程３：化合物（３）と式（５）
で表される化合物（以下、化合物（５）と記す）とを塩基の存在下で反応させ、式（６）
〔式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物（以下、化合物（６）と記す）を得る工程；
工程４：化合物（６）を塩基の存在下で加水分解した後、得られた混合物と酸とを混合し、化合物（４）を得る工程。
［３］ ［２］に記載の工程１、工程２、工程３及び工程４に加えて、工程５、工程６及び工程７を含む、化合物（４）の製造方法：
工程５：式（７）
で表される化合物（以下、化合物（７）と記す）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルとを反応させる工程；
工程６：工程５で得られた混合物と式（８）
〔式中、Ｌは脱離基を表す。〕
で表される化合物（以下、化合物（８）と記す）とを塩基の存在下で反応させ、式（９）
で表される化合物（以下、化合物（９）と記す）を得る工程；
工程７：化合物（９）と酸とを反応させ、化合物（５）を得る工程。
［４］ ［３］に記載の工程１、工程２、工程３、工程４、工程５、工程６及び工程７に加えて、工程８を含む、化合物（４）の製造方法：
工程８：１，２－フェニレンジアミンと４－ピペリジンカルボン酸とを酸の存在下で反応させ、化合物（７）を得る工程。
［５］ 工程１におけるルイス酸が塩化アルミニウム（ＩＩＩ）である、［１］～［４］のいずれかに記載の製造方法。
工程１：ルイス酸に、２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミド及び（２－ブロモエチル）ベンゼンを順次添加し、反応させ、式（１）
工程２：化合物（１）と式（２）
で表される化合物（以下、化合物（２）と記す）とを亜鉛ハロゲン化物の存在下で反応させ、化合物（３）を得る工程。
［２］ ［１］に記載の工程１及び工程２に加えて、工程３及び工程４を含む、化合物（４）の製造方法：
工程３：化合物（３）と式（５）
で表される化合物（以下、化合物（６）と記す）を得る工程；
工程４：化合物（６）を塩基の存在下で加水分解した後、得られた混合物と酸とを混合し、化合物（４）を得る工程。
［３］ ［２］に記載の工程１、工程２、工程３及び工程４に加えて、工程５、工程６及び工程７を含む、化合物（４）の製造方法：
工程５：式（７）
工程６：工程５で得られた混合物と式（８）
で表される化合物（以下、化合物（８）と記す）とを塩基の存在下で反応させ、式（９）
工程７：化合物（９）と酸とを反応させ、化合物（５）を得る工程。
［４］ ［３］に記載の工程１、工程２、工程３、工程４、工程５、工程６及び工程７に加えて、工程８を含む、化合物（４）の製造方法：
工程８：１，２－フェニレンジアミンと４－ピペリジンカルボン酸とを酸の存在下で反応させ、化合物（７）を得る工程。
［５］ 工程１におけるルイス酸が塩化アルミニウム（ＩＩＩ）である、［１］～［４］のいずれかに記載の製造方法。
本発明により、医薬品として有用であるビラスチンの製造中間体である化合物（３）を効率よく製造することができる。
以下、本発明について詳細に説明する。
工程１
工程１について説明する。工程１では、ルイス酸に、２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミド及び（２－ブロモエチル）ベンゼンを順次添加し、反応させ、化合物（１）を得る。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、有機溶媒が用いられ、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；及びこれらの混合物が挙げられ、ハロゲン化芳香族炭化水素溶媒又はハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒が好ましく用いられる。なお、溶媒の非存在下で反応を実施することもできる。
ルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩＩ）、塩化亜鉛（ＩＩ）、臭化亜鉛（ＩＩ）、塩化チタン（ＩＶ）、及び塩化スズ（ＩＶ）が挙げられ、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）が好ましい。ルイス酸は、市販のものをそのまま用いることができる。
ルイス酸の使用量は、（２－ブロモエチル）ベンゼン１モルに対して、通常０．１～１０モル、好ましくは０．１～５モル、より好ましくは０．５～３モルである。
２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドの使用量は、（２－ブロモエチル）ベンゼン１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは１～５モル、さらに好ましくは１～３モルである。
工程１について説明する。工程１では、ルイス酸に、２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミド及び（２－ブロモエチル）ベンゼンを順次添加し、反応させ、化合物（１）を得る。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、有機溶媒が用いられ、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；及びこれらの混合物が挙げられ、ハロゲン化芳香族炭化水素溶媒又はハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒が好ましく用いられる。なお、溶媒の非存在下で反応を実施することもできる。
ルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩＩ）、塩化亜鉛（ＩＩ）、臭化亜鉛（ＩＩ）、塩化チタン（ＩＶ）、及び塩化スズ（ＩＶ）が挙げられ、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）が好ましい。ルイス酸は、市販のものをそのまま用いることができる。
ルイス酸の使用量は、（２－ブロモエチル）ベンゼン１モルに対して、通常０．１～１０モル、好ましくは０．１～５モル、より好ましくは０．５～３モルである。
２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドの使用量は、（２－ブロモエチル）ベンゼン１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは１～５モル、さらに好ましくは１～３モルである。
ここで、ルイス酸に、２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミド及び（２－ブロモエチル）ベンゼンを順次添加するとは、ルイス酸への２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミド及び（２－ブロモエチル）ベンゼンの添加（例えば混合）において、２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドの添加を優先して実施することを意味する。具体的には、ルイス酸に２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドを添加した後に、（２－ブロモエチル）ベンゼンを添加する；ルイス酸に２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドの使用量の半量を添加した後に、（２－ブロモエチル）ベンゼンの使用量の半量を添加し、さらに２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドの残量を添加した後に、（２－ブロモエチル）ベンゼンの残量を添加する；ルイス酸に２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドの使用量の半量を添加した後に、（２－ブロモエチル）ベンゼンの使用量の１／３量を添加し、さらに２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドの残量を添加した後に、（２－ブロモエチル）ベンゼンの残量を添加する等が挙げられる。反応操作の効率の観点から、ルイス酸に２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドを添加した後に、（２－ブロモエチル）ベンゼンを添加する方法が好ましい。
また、ルイス酸に２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドの添加を優先して実施する際に、ルイス酸に２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドを添加した後に、熟成させる（即ち、ルイス酸と２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドとを反応させる）ことが好ましい。熟成の時間は、通常１分～１０時間、好ましくは１０分～３時間、さらに好ましくは３０分～２時間である。具体的には、ルイス酸に２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドを添加した後に、熟成させ、（２－ブロモエチル）ベンゼンを添加する；ルイス酸に２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドの使用量の半量を添加した後に、熟成させ、（２－ブロモエチル）ベンゼンの使用量の半量を添加し、反応させた後、さらに２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドの残量を添加した後に、熟成させ、（２－ブロモエチル）ベンゼンの残量を添加する等が挙げられる。
また、ルイス酸に２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドの添加を優先して実施する際に、ルイス酸に２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドを添加した後に、熟成させる（即ち、ルイス酸と２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドとを反応させる）ことが好ましい。熟成の時間は、通常１分～１０時間、好ましくは１０分～３時間、さらに好ましくは３０分～２時間である。具体的には、ルイス酸に２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドを添加した後に、熟成させ、（２－ブロモエチル）ベンゼンを添加する；ルイス酸に２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドの使用量の半量を添加した後に、熟成させ、（２－ブロモエチル）ベンゼンの使用量の半量を添加し、反応させた後、さらに２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドの残量を添加した後に、熟成させ、（２－ブロモエチル）ベンゼンの残量を添加する等が挙げられる。
反応温度は通常－７８～１００℃の範囲内、好ましくは－２０～５０℃の範囲内、より好ましくは、－２０～０℃の範囲内である。
反応時間は通常１～６０時間の範囲内である。
反応終了後は、例えば、反応混合物、水及び酸を混合した後、分液を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する；反応混合物、水、酸及びキレート剤を混合した後、分液を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する；反応混合物、水、酸及びキレート剤を混合した後、分液を行い、得られた有機層をさらに水、又は水及び塩基と混合した後、分液し、得られた有機層を乾燥又は濃縮する等の後処理操作を行うことにより化合物（１）を単離することができる。後処理に用いられる酸としては、例えば、塩酸が挙げられる。後処理に用いられるキレート剤としては、例えば、酒石酸ナトリウムカリウム（ロッシェル塩）が挙げられる。後処理に用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウムが挙げられる。単離された化合物（１）は、クロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
反応終了後、化合物（１）は、単離することなしに工程２に供することができる。例えば、反応混合物、水、酸及びキレート剤を混合した後、分液を行い、得られた有機層をさらに水と混合した後、分液し、得られた有機層をそのまま工程２に供することもできる。
反応時間は通常１～６０時間の範囲内である。
反応終了後は、例えば、反応混合物、水及び酸を混合した後、分液を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する；反応混合物、水、酸及びキレート剤を混合した後、分液を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する；反応混合物、水、酸及びキレート剤を混合した後、分液を行い、得られた有機層をさらに水、又は水及び塩基と混合した後、分液し、得られた有機層を乾燥又は濃縮する等の後処理操作を行うことにより化合物（１）を単離することができる。後処理に用いられる酸としては、例えば、塩酸が挙げられる。後処理に用いられるキレート剤としては、例えば、酒石酸ナトリウムカリウム（ロッシェル塩）が挙げられる。後処理に用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウムが挙げられる。単離された化合物（１）は、クロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
反応終了後、化合物（１）は、単離することなしに工程２に供することができる。例えば、反応混合物、水、酸及びキレート剤を混合した後、分液を行い、得られた有機層をさらに水と混合した後、分液し、得られた有機層をそのまま工程２に供することもできる。
なお、２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミドは、式（１１）
で表される化合物であり、（２－ブロモエチル）ベンゼンは、式（１２）
で表される化合物である。
工程２
工程２について説明する。工程２では、化合物（１）と化合物（２）とを亜鉛ハロゲン化物の存在下で反応させ、化合物（３）を得る。
化合物（２）及び化合物（３）において、Ｒは、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を表し、エチル基が好ましい。即ち、化合物（２）は、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリプロピル、又はオルトギ酸トリイソプロピルを表し、オルトギ酸トリエチルが好ましい。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、有機溶媒が用いられ、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール溶媒；及びこれらの混合物が挙げられ、ハロゲン化芳香族炭化水素溶媒又はハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒が好ましく用いられる。なお、溶媒の非存在下で反応を実施することもできる。
亜鉛ハロゲン化物としては、例えば、塩化亜鉛（ＩＩ）及び臭化亜鉛（ＩＩ）が挙げられ、塩化亜鉛（ＩＩ）が好ましい。亜鉛ハロゲン化物は、市販のものをそのまま用いることができる。
亜鉛ハロゲン化物の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常０．０５～１０モル、好ましくは０．０５～５モル、より好ましくは０．０５～１モルである。
化合物（２）の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは１～３モルである。
反応は、亜鉛ハロゲン化物、化合物（１）、及び化合物（２）を混合することにより行われる。亜鉛ハロゲン化物、化合物（１）、及び化合物（２）の混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、ハロゲン化亜鉛及び化合物（２）を混合した後、化合物（１）を添加する；化合物（１）及び化合物（２）を混合した後、ハロゲン化亜鉛を添加する等により実施できる。
反応温度は、通常１０～１５０℃の範囲内である。
反応時間は、通常１分～５０時間の範囲内である。
反応終了後は、例えば、反応混合物、水及び酸を混合した後、分液を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する；反応混合物を濃縮した後、水及び酸を混合し、分液を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する；反応混合物を濃縮した後、水及び酸を混合し、分液を行い、得られた有機層を水で洗浄した後、乾燥又は濃縮する等の後処理操作を行うことにより化合物（３）を単離することができる。後処理に用いられる酸としては、例えば、塩酸が挙げられる。単離された化合物（３）は、クロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
反応終了後、化合物（３）は、単離することなしに工程３に供することができる。例えば、反応混合物を濃縮した後、水及び酸を混合し、分液を行い、得られた有機層を水で洗浄して得られた有機層をそのまま工程３に供することもできる。
工程２について説明する。工程２では、化合物（１）と化合物（２）とを亜鉛ハロゲン化物の存在下で反応させ、化合物（３）を得る。
化合物（２）及び化合物（３）において、Ｒは、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を表し、エチル基が好ましい。即ち、化合物（２）は、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリプロピル、又はオルトギ酸トリイソプロピルを表し、オルトギ酸トリエチルが好ましい。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、有機溶媒が用いられ、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール溶媒；及びこれらの混合物が挙げられ、ハロゲン化芳香族炭化水素溶媒又はハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒が好ましく用いられる。なお、溶媒の非存在下で反応を実施することもできる。
亜鉛ハロゲン化物としては、例えば、塩化亜鉛（ＩＩ）及び臭化亜鉛（ＩＩ）が挙げられ、塩化亜鉛（ＩＩ）が好ましい。亜鉛ハロゲン化物は、市販のものをそのまま用いることができる。
亜鉛ハロゲン化物の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常０．０５～１０モル、好ましくは０．０５～５モル、より好ましくは０．０５～１モルである。
化合物（２）の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは１～３モルである。
反応は、亜鉛ハロゲン化物、化合物（１）、及び化合物（２）を混合することにより行われる。亜鉛ハロゲン化物、化合物（１）、及び化合物（２）の混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、ハロゲン化亜鉛及び化合物（２）を混合した後、化合物（１）を添加する；化合物（１）及び化合物（２）を混合した後、ハロゲン化亜鉛を添加する等により実施できる。
反応温度は、通常１０～１５０℃の範囲内である。
反応時間は、通常１分～５０時間の範囲内である。
反応終了後は、例えば、反応混合物、水及び酸を混合した後、分液を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する；反応混合物を濃縮した後、水及び酸を混合し、分液を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する；反応混合物を濃縮した後、水及び酸を混合し、分液を行い、得られた有機層を水で洗浄した後、乾燥又は濃縮する等の後処理操作を行うことにより化合物（３）を単離することができる。後処理に用いられる酸としては、例えば、塩酸が挙げられる。単離された化合物（３）は、クロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
反応終了後、化合物（３）は、単離することなしに工程３に供することができる。例えば、反応混合物を濃縮した後、水及び酸を混合し、分液を行い、得られた有機層を水で洗浄して得られた有機層をそのまま工程３に供することもできる。
工程３
工程３について説明する。工程３では、化合物（３）と化合物（５）とを塩基の存在下で反応させ、化合物（６）を得る。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、水；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ピリジン、キノリン等の含窒素芳香族化合物類；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール溶媒；及びこれらの混合物が挙げられ、Ｎ－メチルピロリドン、又はＮ－メチルピロリドンとオルトジクロロベンゼンとの混合物が好ましく用いられる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物類；カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド類；及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられ、アルカリ金属炭酸塩類が好ましく、炭酸カリウムが特に好ましい。
化合物（５）の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常１～２モルの割合である。塩基の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常１～５モルの割合である。
反応は、化合物（３）、化合物（５）、及び塩基を混合することにより行われる。化合物（３）、化合物（５）、及び塩基の混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、化合物（３）及び化合物（５）を混合した後、塩基を添加する；化合物（３）及び塩基を混合した後、化合物（５）を添加する等により実施できる。
反応温度は通常２０～１５０℃の範囲内である。
反応時間は通常０．１～５０時間の範囲内である。
反応終了後は、例えば、反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する；反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を水で洗浄した後、乾燥又は濃縮する等の後処理操作を行うことにより化合物（６）を単離することができる。
反応終了後、化合物（６）は、単離することなしに工程４に供することができる。例えば、反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層をそのまま工程４に供すること；反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を水で洗浄した後、そのまま工程４に供することもできる。
工程３について説明する。工程３では、化合物（３）と化合物（５）とを塩基の存在下で反応させ、化合物（６）を得る。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、水；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ピリジン、キノリン等の含窒素芳香族化合物類；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール溶媒；及びこれらの混合物が挙げられ、Ｎ－メチルピロリドン、又はＮ－メチルピロリドンとオルトジクロロベンゼンとの混合物が好ましく用いられる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物類；カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド類；及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられ、アルカリ金属炭酸塩類が好ましく、炭酸カリウムが特に好ましい。
化合物（５）の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常１～２モルの割合である。塩基の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常１～５モルの割合である。
反応は、化合物（３）、化合物（５）、及び塩基を混合することにより行われる。化合物（３）、化合物（５）、及び塩基の混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、化合物（３）及び化合物（５）を混合した後、塩基を添加する；化合物（３）及び塩基を混合した後、化合物（５）を添加する等により実施できる。
反応温度は通常２０～１５０℃の範囲内である。
反応時間は通常０．１～５０時間の範囲内である。
反応終了後は、例えば、反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する；反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を水で洗浄した後、乾燥又は濃縮する等の後処理操作を行うことにより化合物（６）を単離することができる。
反応終了後、化合物（６）は、単離することなしに工程４に供することができる。例えば、反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層をそのまま工程４に供すること；反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を水で洗浄した後、そのまま工程４に供することもできる。
工程４
工程４について説明する。工程４では、化合物（６）を塩基の存在下で加水分解した後、得られた混合物と酸とを混合し、化合物（４）を得る。
工程４について説明する。工程４では、化合物（６）を塩基の存在下で加水分解した後、得られた混合物と酸とを混合し、化合物（４）を得る。
化合物（６）を塩基の存在下で加水分解する反応について説明する。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール溶媒；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；及びこれらの混合物が挙げられ、メタノール、又は、メタノールとオルトジクロロベンゼンとの混合物が好ましく用いられる。前記溶媒と水とを混合して反応に用いてもよく、水を溶媒として用いてもよい。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類；及び水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物類が挙げられ、アルカリ金属水酸化物類が好ましい。また、塩基と水とを混合して加水分解に用いてもよい。
塩基の使用量は、化合物（６）１モルに対して、通常１～５モルの割合である。
反応は、化合物（６）、塩基、及び水を混合することにより行われる。化合物（６）、塩基、及び水の混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、化合物（６）及び水を混合した後、塩基を添加する；化合物（６）に塩基と水との混合物を添加する等により実施できる。
反応温度は通常２０～１５０℃の範囲内である。
反応時間は通常０．１～５０時間の範囲内である。
反応終了後は、例えば、反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する；反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を水で洗浄した後、乾燥又は濃縮する；反応混合物を濃縮した後、水及び溶媒を加えて分液する等の後処理操作を行ってもよい。後処理に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒が挙げられる。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール溶媒；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；及びこれらの混合物が挙げられ、メタノール、又は、メタノールとオルトジクロロベンゼンとの混合物が好ましく用いられる。前記溶媒と水とを混合して反応に用いてもよく、水を溶媒として用いてもよい。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類；及び水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物類が挙げられ、アルカリ金属水酸化物類が好ましい。また、塩基と水とを混合して加水分解に用いてもよい。
塩基の使用量は、化合物（６）１モルに対して、通常１～５モルの割合である。
反応は、化合物（６）、塩基、及び水を混合することにより行われる。化合物（６）、塩基、及び水の混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、化合物（６）及び水を混合した後、塩基を添加する；化合物（６）に塩基と水との混合物を添加する等により実施できる。
反応温度は通常２０～１５０℃の範囲内である。
反応時間は通常０．１～５０時間の範囲内である。
反応終了後は、例えば、反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する；反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を水で洗浄した後、乾燥又は濃縮する；反応混合物を濃縮した後、水及び溶媒を加えて分液する等の後処理操作を行ってもよい。後処理に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒が挙げられる。
次に、得られた混合物と酸とを混合する。
前記混合は、溶媒中又は溶媒の非存在下で行われる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール溶媒；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；及びこれらの混合物が挙げられる。
前記混合は、通常、得られた混合物に酸を添加することにより行われる。
反応混合物のｐＨが、通常６．０～８．０の範囲内になるように酸を添加することが好ましい。酸の使用量は、化合物（６）１モルに対して、通常１～５モルの割合である。
酸としては、例えば、塩酸及び硫酸が挙げられる。
前記混合により固体が生じた場合は、生じた固体を濾過により集めることにより化合物（４）を単離することができる。前記混合により固体が生じなかった場合は、有機溶媒で抽出を行った後、得られた有機層を濃縮する等の後処理操作を行うことにより化合物（４）を単離することができる。
前記混合は、溶媒中又は溶媒の非存在下で行われる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール溶媒；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；及びこれらの混合物が挙げられる。
前記混合は、通常、得られた混合物に酸を添加することにより行われる。
反応混合物のｐＨが、通常６．０～８．０の範囲内になるように酸を添加することが好ましい。酸の使用量は、化合物（６）１モルに対して、通常１～５モルの割合である。
酸としては、例えば、塩酸及び硫酸が挙げられる。
前記混合により固体が生じた場合は、生じた固体を濾過により集めることにより化合物（４）を単離することができる。前記混合により固体が生じなかった場合は、有機溶媒で抽出を行った後、得られた有機層を濃縮する等の後処理操作を行うことにより化合物（４）を単離することができる。
さらに、例えば、単離された化合物（４）又は化合物（４）を含む混合物と貧溶媒とを混合することにより、化合物（４）を析出させて単離することができる。
貧溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール等のアルコール溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒；水；及びこれらの混合物が挙げられ、アルコール溶媒、水、又はアルコール溶媒と水との混合物が好ましく、１－ブタノールと水との混合物が特に好ましい。
貧溶媒の使用量は、化合物（６）１重量部に対して、通常２～２０重量部、好ましくは５～１５重量部である。
単離された化合物（４）又は化合物（４）を含む混合物と貧溶媒との混合は、通常１～１２０℃の範囲内、好ましくは２０～１００℃の範囲内で行われる。操作性の観点から、単離された化合物（４）又は化合物（４）を含む混合物に対して貧溶媒を添加することにより実施することが好ましい。
単離された化合物（４）又は化合物（４）を含む混合物と貧溶媒とを混合した後、混合物を４０～１２０℃の範囲内で加熱、冷却、又は保温してもよい。
上記の操作により、通常、化合物（４）が結晶として析出する。化合物（４）の析出を促進させるために、必要により、化合物（４）の種結晶を添加してもよい。
種結晶を添加する場合、その添加量は、化合物（６）１重量部に対して、通常０．０００ｌ～０．０１重量部であり、添加は通常２０～１２０℃の範囲内、好ましくは５０～１００℃の範囲内で行われる。
化合物（４）の結晶の析出は、反応混合物と貧溶媒、さらに必要により種結晶を混合した後、通常－２０～６０℃、好ましくは０～５０℃で、通常１分～２４時間、好ましくは１～１５時間保持することにより行われる。
析出した化合物（４）の結晶は、固液分離の手法に従って取得することができる。具体的には、濾過、デカンテーション等の固液分離操作が挙げられる。固液分離操作により得られた化合物（４）は、必要により、溶媒による洗浄を行ってもよい。洗浄に用いる溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール等のアルコール溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒；及びこれらの混合物が挙げられ、ケトン溶媒、アルコール溶媒又は水が好ましく、アセトン又は２－プロパノールが特に好ましい。
貧溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール等のアルコール溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒；水；及びこれらの混合物が挙げられ、アルコール溶媒、水、又はアルコール溶媒と水との混合物が好ましく、１－ブタノールと水との混合物が特に好ましい。
貧溶媒の使用量は、化合物（６）１重量部に対して、通常２～２０重量部、好ましくは５～１５重量部である。
単離された化合物（４）又は化合物（４）を含む混合物と貧溶媒との混合は、通常１～１２０℃の範囲内、好ましくは２０～１００℃の範囲内で行われる。操作性の観点から、単離された化合物（４）又は化合物（４）を含む混合物に対して貧溶媒を添加することにより実施することが好ましい。
単離された化合物（４）又は化合物（４）を含む混合物と貧溶媒とを混合した後、混合物を４０～１２０℃の範囲内で加熱、冷却、又は保温してもよい。
上記の操作により、通常、化合物（４）が結晶として析出する。化合物（４）の析出を促進させるために、必要により、化合物（４）の種結晶を添加してもよい。
種結晶を添加する場合、その添加量は、化合物（６）１重量部に対して、通常０．０００ｌ～０．０１重量部であり、添加は通常２０～１２０℃の範囲内、好ましくは５０～１００℃の範囲内で行われる。
化合物（４）の結晶の析出は、反応混合物と貧溶媒、さらに必要により種結晶を混合した後、通常－２０～６０℃、好ましくは０～５０℃で、通常１分～２４時間、好ましくは１～１５時間保持することにより行われる。
析出した化合物（４）の結晶は、固液分離の手法に従って取得することができる。具体的には、濾過、デカンテーション等の固液分離操作が挙げられる。固液分離操作により得られた化合物（４）は、必要により、溶媒による洗浄を行ってもよい。洗浄に用いる溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール等のアルコール溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒；及びこれらの混合物が挙げられ、ケトン溶媒、アルコール溶媒又は水が好ましく、アセトン又は２－プロパノールが特に好ましい。
工程５
工程５について説明する。工程５では、化合物（７）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルとを反応させる。
反応は、溶媒中又は溶媒の非存在下で行われる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの混合物が挙げられる。
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの使用量は、化合物（７）１モルに対して、通常１～２モルの割合である。
反応は、化合物（７）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルとを混合することにより実施できる。反応は、塩基の存在下で行ってもよい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の有機塩基が挙げられる。反応に塩基を用いる場合、その使用量は、化合物（７）１モルに対して、通常、通常０．１～２モルの割合である。
反応温度は通常０～１５０℃の範囲内である。
反応時間は通常０．１～５０時間の範囲内である。
工程５で得られた混合物は、工程６にそのまま供することができる。
工程５で得られた混合物は、式（１３）
で表される化合物を含む。
工程５について説明する。工程５では、化合物（７）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルとを反応させる。
反応は、溶媒中又は溶媒の非存在下で行われる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの混合物が挙げられる。
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの使用量は、化合物（７）１モルに対して、通常１～２モルの割合である。
反応は、化合物（７）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルとを混合することにより実施できる。反応は、塩基の存在下で行ってもよい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の有機塩基が挙げられる。反応に塩基を用いる場合、その使用量は、化合物（７）１モルに対して、通常、通常０．１～２モルの割合である。
反応温度は通常０～１５０℃の範囲内である。
反応時間は通常０．１～５０時間の範囲内である。
工程５で得られた混合物は、工程６にそのまま供することができる。
工程５で得られた混合物は、式（１３）
工程６
工程６について説明する。工程６では、工程５で得られた混合物と化合物（８）とを塩基の存在下で反応させ、化合物（９）を得る。
化合物（８）において、Ｌは脱離基を意味する。Ｌは、Ｎ－アルキル化反応に適した通常の脱離基、例えば、ハロゲン原子、トシル基、及びメシル基が挙げられ、ハロゲン原子が好ましく、塩素原子又は臭素原子が特に好ましい。化合物（８）は、公知の方法で製造することができるが、市販の化合物（８）をそのまま工程６に用いてもよく、市販の化合物（８）を精製してから工程６に用いてもよい。市販の化合物（８）を精製する方法としては、例えば、蒸留が挙げられる。化合物（８）を蒸留により精製する場合、炭酸ナトリウム等の塩基及び水と化合物（８）とを混合した後、蒸留を行ってもよい。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、水；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ピリジン、キノリン等の含窒素芳香族化合物類；及びこれらの混合物が挙げられる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類；及び水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物類が挙げられ、アルカリ金属水酸化物類が好ましく、水酸化カリウムが特に好ましい。
化合物（８）の使用量は、工程５における化合物（７）１モルに対して、通常１～５モルの割合である。塩基の使用量は、工程５における化合物（７）１モルに対して、通常１～５モルの割合である。
反応は、工程５で得られた混合物、化合物（８）、及び塩基を混合することにより行われる。工程５で得られた混合物、化合物（８）、及び塩基の混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、工程５で得られた混合物及び塩基を混合した後、化合物（８）を添加する；工程５で得られた混合物及び化合物（８）を混合した後、塩基を添加する等により実施できる。
反応温度は通常２０～１５０℃の範囲内である。
反応時間は通常０．１～５０時間の範囲内である。
反応終了後は、例えば、反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する；反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を水で洗浄した後、乾燥又は濃縮する；反応混合物、水及び有機溶媒を混合した後、分液を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する等の後処理操作を行うことにより化合物（９）を単離することができる。後処理に用いられる有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；及びモノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒が挙げられる。
反応終了後、化合物（９）は、単離することなしに工程７に供することができる。例えば、反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層をそのまま工程７に供すること；反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を水で洗浄した後、そのまま工程７に供すること；反応混合物、水及び有機溶媒を混合した後、分液を行い、得られた有機層を水で洗浄した後、そのまま工程７に供することもできる。有機溶媒としては、前記の後処理に用いられる有機溶媒が挙げられる。
工程６について説明する。工程６では、工程５で得られた混合物と化合物（８）とを塩基の存在下で反応させ、化合物（９）を得る。
化合物（８）において、Ｌは脱離基を意味する。Ｌは、Ｎ－アルキル化反応に適した通常の脱離基、例えば、ハロゲン原子、トシル基、及びメシル基が挙げられ、ハロゲン原子が好ましく、塩素原子又は臭素原子が特に好ましい。化合物（８）は、公知の方法で製造することができるが、市販の化合物（８）をそのまま工程６に用いてもよく、市販の化合物（８）を精製してから工程６に用いてもよい。市販の化合物（８）を精製する方法としては、例えば、蒸留が挙げられる。化合物（８）を蒸留により精製する場合、炭酸ナトリウム等の塩基及び水と化合物（８）とを混合した後、蒸留を行ってもよい。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、水；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ピリジン、キノリン等の含窒素芳香族化合物類；及びこれらの混合物が挙げられる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類；及び水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物類が挙げられ、アルカリ金属水酸化物類が好ましく、水酸化カリウムが特に好ましい。
化合物（８）の使用量は、工程５における化合物（７）１モルに対して、通常１～５モルの割合である。塩基の使用量は、工程５における化合物（７）１モルに対して、通常１～５モルの割合である。
反応は、工程５で得られた混合物、化合物（８）、及び塩基を混合することにより行われる。工程５で得られた混合物、化合物（８）、及び塩基の混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、工程５で得られた混合物及び塩基を混合した後、化合物（８）を添加する；工程５で得られた混合物及び化合物（８）を混合した後、塩基を添加する等により実施できる。
反応温度は通常２０～１５０℃の範囲内である。
反応時間は通常０．１～５０時間の範囲内である。
反応終了後は、例えば、反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する；反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を水で洗浄した後、乾燥又は濃縮する；反応混合物、水及び有機溶媒を混合した後、分液を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する等の後処理操作を行うことにより化合物（９）を単離することができる。後処理に用いられる有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；及びモノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒が挙げられる。
反応終了後、化合物（９）は、単離することなしに工程７に供することができる。例えば、反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層をそのまま工程７に供すること；反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を水で洗浄した後、そのまま工程７に供すること；反応混合物、水及び有機溶媒を混合した後、分液を行い、得られた有機層を水で洗浄した後、そのまま工程７に供することもできる。有機溶媒としては、前記の後処理に用いられる有機溶媒が挙げられる。
工程７
工程７について説明する。工程７では、化合物（９）と酸とを反応させ、化合物（５）を得る。
反応は、溶媒中又は溶媒の非存在下で行われる。溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；及びこれらの混合物が挙げられる。
反応は、化合物（９）と酸とを混合することにより行われる。化合物（９）と酸との混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、酸に化合物（９）を添加する；化合物（９）に酸を添加する等により実施できる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（９）１モルに対して、通常１～１０モルの割合である。
反応終了後は、例えば、反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する；反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を水で洗浄した後、乾燥又は濃縮する；反応混合物の分液を行い、得られた有機層を水で洗浄した後、乾燥又は濃縮する等の後処理操作を行うことにより化合物（５）を単離することができる。
反応終了後、化合物（５）は、単離することなしに工程３に供することができる。例えば、反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層をそのまま工程３に供すること；反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を水で洗浄した後、そのまま工程３に供すること；反応混合物の分液を行い、得られた有機層をそのまま工程３に供することもできる。
工程７について説明する。工程７では、化合物（９）と酸とを反応させ、化合物（５）を得る。
反応は、溶媒中又は溶媒の非存在下で行われる。溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；及びこれらの混合物が挙げられる。
反応は、化合物（９）と酸とを混合することにより行われる。化合物（９）と酸との混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、酸に化合物（９）を添加する；化合物（９）に酸を添加する等により実施できる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（９）１モルに対して、通常１～１０モルの割合である。
反応終了後は、例えば、反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する；反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を水で洗浄した後、乾燥又は濃縮する；反応混合物の分液を行い、得られた有機層を水で洗浄した後、乾燥又は濃縮する等の後処理操作を行うことにより化合物（５）を単離することができる。
反応終了後、化合物（５）は、単離することなしに工程３に供することができる。例えば、反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層をそのまま工程３に供すること；反応混合物及び水を混合した後、分液を行い、得られた有機層を水で洗浄した後、そのまま工程３に供すること；反応混合物の分液を行い、得られた有機層をそのまま工程３に供することもできる。
工程８
工程８について説明する。工程８では、１，２－フェニレンジアミンと４－ピペリジンカルボン酸とを酸の存在下で反応させ、化合物（７）を得る。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、水；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの混合物が挙げ、水が好ましく用いられる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、メシル酸、及びポリリン酸が挙げられ、塩酸が好ましい。
４－ピペリジンカルボン酸の使用量は、１，２－フェニレンジアミン１モルに対して、通常１～２モルの割合である。酸の使用量は、１，２－フェニレンジアミン１モルに対して、通常１～１０モルの割合である。
反応は、１，２－フェニレンジアミン、４－ピペリジンカルボン酸、及び酸を混合することにより行われる。１，２－フェニレンジアミン、４－ピペリジンカルボン酸、及び酸の混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、１，２－フェニレンジアミン及び４－ピペリジンカルボン酸を混合した後、酸を添加する等により実施できる。
反応温度は通常２０～１５０℃の範囲内である。
反応時間は通常０．１～５０時間の範囲内である。
反応終了後は、得られた反応混合物と塩基とを混合することにより、化合物（７）を単離することができる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類；及び水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物類が挙げられ、アルカリ金属水酸化物類が好ましい。また、塩基は水と混合して、水溶液として用いてもよい。
得られた反応混合物と塩基とを混合した後、混合物を０～１２０℃の範囲内で加熱、冷却、又は保温してもよい。
得られた反応混合物と塩基とを混合することにより固体が生じた場合は、固液分離の手法に従って取得することができる。具体的には、濾過、デカンテーション等の固液分離操作が挙げられる。固液分離操作により得られた化合物（７）は、必要により、溶媒による洗浄を行ってもよい。洗浄に用いる溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール等のアルコール溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒；及びこれらの混合物が挙げられ、水が好ましい。反応混合物と塩基との混合により固体が生じなかった場合は、有機溶媒で抽出を行った後、得られた有機層を濃縮する等の後処理操作を行うことにより化合物（７）を単離することができる。単離された化合物（７）は、再結晶、クロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
工程８について説明する。工程８では、１，２－フェニレンジアミンと４－ピペリジンカルボン酸とを酸の存在下で反応させ、化合物（７）を得る。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、水；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの混合物が挙げ、水が好ましく用いられる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、メシル酸、及びポリリン酸が挙げられ、塩酸が好ましい。
４－ピペリジンカルボン酸の使用量は、１，２－フェニレンジアミン１モルに対して、通常１～２モルの割合である。酸の使用量は、１，２－フェニレンジアミン１モルに対して、通常１～１０モルの割合である。
反応は、１，２－フェニレンジアミン、４－ピペリジンカルボン酸、及び酸を混合することにより行われる。１，２－フェニレンジアミン、４－ピペリジンカルボン酸、及び酸の混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、１，２－フェニレンジアミン及び４－ピペリジンカルボン酸を混合した後、酸を添加する等により実施できる。
反応温度は通常２０～１５０℃の範囲内である。
反応時間は通常０．１～５０時間の範囲内である。
反応終了後は、得られた反応混合物と塩基とを混合することにより、化合物（７）を単離することができる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類；及び水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物類が挙げられ、アルカリ金属水酸化物類が好ましい。また、塩基は水と混合して、水溶液として用いてもよい。
得られた反応混合物と塩基とを混合した後、混合物を０～１２０℃の範囲内で加熱、冷却、又は保温してもよい。
得られた反応混合物と塩基とを混合することにより固体が生じた場合は、固液分離の手法に従って取得することができる。具体的には、濾過、デカンテーション等の固液分離操作が挙げられる。固液分離操作により得られた化合物（７）は、必要により、溶媒による洗浄を行ってもよい。洗浄に用いる溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール等のアルコール溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒；及びこれらの混合物が挙げられ、水が好ましい。反応混合物と塩基との混合により固体が生じなかった場合は、有機溶媒で抽出を行った後、得られた有機層を濃縮する等の後処理操作を行うことにより化合物（７）を単離することができる。単離された化合物（７）は、再結晶、クロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
なお、１，２－フェニレンジアミンは、式（１４）
で表される化合物であり、４－ピペリジンカルボン酸は式（１５）
で表される化合物である。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
なお、以下の実施例において得られた化合物は、下記の条件に従って分析を行い、絶対検量線法でその含有量、面積百分率を求めた。
＜高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件－１＞
カラム：Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ－Ｃ１８，４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ，Ｓ－３μｍ（インタクト株式会社製）
移動相：Ａ液 １０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
Ｂ液 アセトニトリル
グラジエント条件：
［表１］
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃
検出波長：２３０ｎｍ
試料希釈液：メタノール
注入量：５μＬ
保持時間：
［表２］
カラム：Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ－Ｃ１８，４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ，Ｓ－３μｍ（インタクト株式会社製）
移動相：Ａ液 １０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
Ｂ液 アセトニトリル
グラジエント条件：
［表１］
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃
検出波長：２３０ｎｍ
試料希釈液：メタノール
注入量：５μＬ
保持時間：
［表２］
＜高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件－２＞
カラム：ＩＭＴＡＫＴ Ｕｎｉｓｏｎ ＵＫ－Ｃ１８，４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ，Ｓ－３μｍ（インタクト株式会社製）
移動相：Ａ液 ２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
Ｂ液 アセトニトリル／メタノール（体積比：１／１）
グラジエント条件：
［表３］
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：２３０ｎｍ
試料希釈液：２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル（体積比：８／２）
注入量：１０μＬ
保持時間：
［表４］
カラム：ＩＭＴＡＫＴ Ｕｎｉｓｏｎ ＵＫ－Ｃ１８，４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ，Ｓ－３μｍ（インタクト株式会社製）
移動相：Ａ液 ２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
Ｂ液 アセトニトリル／メタノール（体積比：１／１）
グラジエント条件：
［表３］
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：２３０ｎｍ
試料希釈液：２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル（体積比：８／２）
注入量：１０μＬ
保持時間：
［表４］
＜高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件－３＞
カラム：Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ－Ｃ１８，４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ，Ｓ－３μｍ（インタクト株式会社製）
移動相：Ａ液 ２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
Ｂ液 アセトニトリル
グラジエント条件：
［表５］
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃
検出波長：２３０ｎｍ
試料希釈液：アセトニトリル
注入量：５μＬ
保持時間：
［表６］
カラム：Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ－Ｃ１８，４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ，Ｓ－３μｍ（インタクト株式会社製）
移動相：Ａ液 ２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
Ｂ液 アセトニトリル
グラジエント条件：
［表５］
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃
検出波長：２３０ｎｍ
試料希釈液：アセトニトリル
注入量：５μＬ
保持時間：
［表６］
＜高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件－４＞
カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ，Ｓ－３μｍ（株式会社ワイエムシィ製）
移動相：Ａ液 １０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
Ｂ液 アセトニトリル
グラジエント条件：
［表７］
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃
検出波長：２３０ｎｍ
試料希釈液：アセトニトリル／水／酢酸（体積比：１／４／０．０１）
注入量：５μＬ
保持時間：
［表８］
カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ，Ｓ－３μｍ（株式会社ワイエムシィ製）
移動相：Ａ液 １０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
Ｂ液 アセトニトリル
グラジエント条件：
［表７］
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃
検出波長：２３０ｎｍ
試料希釈液：アセトニトリル／水／酢酸（体積比：１／４／０．０１）
注入量：５μＬ
保持時間：
［表８］
＜ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析条件－５＞
カラム：ＤＢ－５ＭＳ（０．３２ｍｍ×６０ｍ、０．５μｍ）（アジレント・テクノロジー株式会社製）
キャリアガス：窒素
検出器：ＦＩＤ
注入温度：２００℃
スプリット比：１：５０
注入量：１μＬ
カラムオーブン昇温条件：
４０℃（１０分ホールド）→５℃／分で昇温→２５０℃（１０分ホールド）
保持時間：
［表９］
カラム：ＤＢ－５ＭＳ（０．３２ｍｍ×６０ｍ、０．５μｍ）（アジレント・テクノロジー株式会社製）
キャリアガス：窒素
検出器：ＦＩＤ
注入温度：２００℃
スプリット比：１：５０
注入量：１μＬ
カラムオーブン昇温条件：
４０℃（１０分ホールド）→５℃／分で昇温→２５０℃（１０分ホールド）
保持時間：
［表９］
＜高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件－６＞
カラム：Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ－Ｃ１８，４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ，Ｓ－３μｍ（インタクト株式会社製）
移動相：Ａ液 １０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
Ｂ液 アセトニトリル／メタノール（体積比：１／１）
グラジエント条件：
［表１０］
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃
検出波長：２５４ｎｍ
試料希釈液：アセトニトリル／水（体積比：１／１）
注入量：５μＬ
保持時間：
［表１１］
カラム：Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ－Ｃ１８，４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ，Ｓ－３μｍ（インタクト株式会社製）
移動相：Ａ液 １０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
Ｂ液 アセトニトリル／メタノール（体積比：１／１）
グラジエント条件：
［表１０］
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃
検出波長：２５４ｎｍ
試料希釈液：アセトニトリル／水（体積比：１／１）
注入量：５μＬ
保持時間：
［表１１］
＜実施例１＞
２－ブロモ－１－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン－１－オンの合成（工程１）
塩化アルミニウム７９．４ｇ及びオルトジクロロベンゼン１３０．８ｇを混合し、約－１４℃に冷却した後、得られた混合物に２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミド１４９．１ｇを１時間かけて滴下した。同温度で１時間３０分撹拌した後、（２－ブロモエチル）ベンゼン１００．３ｇを同温度で、３時間かけて滴下し、同温度で１７時間撹拌した。得られた反応混合物にオルトジクロロベンゼン１０３．４ｇを添加した。オルトジクロロベンゼン添加後の反応混合物を、５０℃に加温した水２４７．４ｇと塩酸６０．１ｇとの混合液に添加し、さらにオルトジクロロベンゼン２６．５ｇで器具付着分を洗い込んだ。５０℃で３０分撹拌した後、得られた混合物を分液し、有機層を塩酸２９．６ｇと水１２５ｇとの混合液で洗浄した。得られた有機層を酒石酸ナトリウムカリウム４水和物２３．０ｇ、水２９６．３ｇ及び炭酸水素カリウム８０．０ｇの混合液と混合し、３５℃で３０分撹拌した後、分液した。得られた有機層を水２８８ｇで洗浄した。得られた有機層にトルエン８５．８ｇを添加し、全量が４３１．１ｇになるまで減圧下で濃縮した。得られた濃縮残留物のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－１）を行ったところ、得られた濃縮残留物中の表題化合物の重量は１５９．０ｇ（収率：８７．８％）であった。
２－ブロモ－１－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン－１－オンの合成（工程１）
塩化アルミニウム７９．４ｇ及びオルトジクロロベンゼン１３０．８ｇを混合し、約－１４℃に冷却した後、得られた混合物に２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミド１４９．１ｇを１時間かけて滴下した。同温度で１時間３０分撹拌した後、（２－ブロモエチル）ベンゼン１００．３ｇを同温度で、３時間かけて滴下し、同温度で１７時間撹拌した。得られた反応混合物にオルトジクロロベンゼン１０３．４ｇを添加した。オルトジクロロベンゼン添加後の反応混合物を、５０℃に加温した水２４７．４ｇと塩酸６０．１ｇとの混合液に添加し、さらにオルトジクロロベンゼン２６．５ｇで器具付着分を洗い込んだ。５０℃で３０分撹拌した後、得られた混合物を分液し、有機層を塩酸２９．６ｇと水１２５ｇとの混合液で洗浄した。得られた有機層を酒石酸ナトリウムカリウム４水和物２３．０ｇ、水２９６．３ｇ及び炭酸水素カリウム８０．０ｇの混合液と混合し、３５℃で３０分撹拌した後、分液した。得られた有機層を水２８８ｇで洗浄した。得られた有機層にトルエン８５．８ｇを添加し、全量が４３１．１ｇになるまで減圧下で濃縮した。得られた濃縮残留物のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－１）を行ったところ、得られた濃縮残留物中の表題化合物の重量は１５９．０ｇ（収率：８７．８％）であった。
＜実施例２＞
２－ブロモ－１－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン－１－オンの合成（工程１）
塩化アルミニウム７９．１ｇ及びオルトジクロロベンゼン１２９．２ｇを混合し、約－１４℃に冷却した後、得られた混合物に２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミド１４９．１ｇを１時間かけて添加した。さらにオルトジクロロベンゼン６．１５ｇで器具付着分を洗い込んだ。同温度で１時間３０分撹拌した後、（２－ブロモエチル）ベンゼン１００.０ｇを同温度で、３時間２０分かけて滴下し、オルトジクロロベンゼン６．２５ｇで器具付着分を洗い込んだ。同温度で１６時間撹拌した。得られた反応混合物にオルトジクロロベンゼン９０．９ｇを添加した。オルトジクロロベンゼンを添加後の反応混合物を、５０℃に加温した水２５２．８ｇ、塩酸１５．２ｇ、及び酒石酸ナトリウムカリウム４水和物２２．９ｇの混合液に添加し、さらにオルトジクロロベンゼン２５．８ｇで器具付着分を洗い込んだ。３５℃で１時間撹拌した後、得られた混合物を分液し、４４５．１ｇの有機層を得た。このうち、４３１．４ｇの有機層を酒石酸ナトリウムカリウム４水和物２３．６ｇと水２９４．９ｇとの混合液と混合し、３５℃で３０分撹拌した後、炭酸水素カリウム４０ｇを添加して、同温度でさらに３０分撹拌した後、分液した。得られた有機層４１３．２６ｇのうち、３９９．２５ｇの有機層と水３００ｇとを混合し、３５℃で３０分撹拌した後、分液した。得られた有機層３９６．２ｇのうち、３８２．２ｇにトルエン８５．８ｇを添加し、全量が３８３．４ｇになるまで減圧下で濃縮した。得られた濃縮残留物のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－１）を行ったところ、得られた濃縮残留物中の表題化合物の重量は１４３．４ｇ（収率：８７．８％）であった。
２－ブロモ－１－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン－１－オンの合成（工程１）
塩化アルミニウム７９．１ｇ及びオルトジクロロベンゼン１２９．２ｇを混合し、約－１４℃に冷却した後、得られた混合物に２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミド１４９．１ｇを１時間かけて添加した。さらにオルトジクロロベンゼン６．１５ｇで器具付着分を洗い込んだ。同温度で１時間３０分撹拌した後、（２－ブロモエチル）ベンゼン１００.０ｇを同温度で、３時間２０分かけて滴下し、オルトジクロロベンゼン６．２５ｇで器具付着分を洗い込んだ。同温度で１６時間撹拌した。得られた反応混合物にオルトジクロロベンゼン９０．９ｇを添加した。オルトジクロロベンゼンを添加後の反応混合物を、５０℃に加温した水２５２．８ｇ、塩酸１５．２ｇ、及び酒石酸ナトリウムカリウム４水和物２２．９ｇの混合液に添加し、さらにオルトジクロロベンゼン２５．８ｇで器具付着分を洗い込んだ。３５℃で１時間撹拌した後、得られた混合物を分液し、４４５．１ｇの有機層を得た。このうち、４３１．４ｇの有機層を酒石酸ナトリウムカリウム４水和物２３．６ｇと水２９４．９ｇとの混合液と混合し、３５℃で３０分撹拌した後、炭酸水素カリウム４０ｇを添加して、同温度でさらに３０分撹拌した後、分液した。得られた有機層４１３．２６ｇのうち、３９９．２５ｇの有機層と水３００ｇとを混合し、３５℃で３０分撹拌した後、分液した。得られた有機層３９６．２ｇのうち、３８２．２ｇにトルエン８５．８ｇを添加し、全量が３８３．４ｇになるまで減圧下で濃縮した。得られた濃縮残留物のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－１）を行ったところ、得られた濃縮残留物中の表題化合物の重量は１４３．４ｇ（収率：８７．８％）であった。
＜実施例３＞
２－ブロモ－１－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン－１－オンの合成（工程１）
塩化アルミニウム１５８．５２ｇ及びオルトジクロロベンゼン２０９．２ｇを混合し、約－１４℃に冷却した後、得られた混合物に２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミド２９８．２ｇを３時間３０分かけて添加した。さらにオルトジクロロベンゼン２６．１ｇで器具付着分を洗い込んだ。同温度で３時間撹拌した後、（２－ブロモエチル）ベンゼン２００．０ｇを同温度で、２時間３０分かけて滴下し、オルトジクロロベンゼン２６．１ｇで器具付着分を洗い込んだ。同温度で１３時間撹拌した。得られた反応混合物を、５０℃に加温した水４９９．８６ｇ、塩酸１１９．５ｇ、及び酒石酸ナトリウムカリウム４水和物１５２．２ｇの混合液に添加し、さらにオルトジクロロベンゼン１７．５ｇで器具付着分を洗い込んだ。５０℃で１時間３０分撹拌した後、得られた混合物を分液し、６７７．９ｇの有機層を得た。得られた有機層に、水６００．９ｇ、酒石酸ナトリウムカリウム４水和物４５．８ｇ、及び炭酸水素カリウム８０．０ｇを順次添加して、さらに３０分撹拌した後、分液し、有機層６３７．２ｇを得た。得られた有機層と水６０３．２ｇとを混合し、３５℃で３０分撹拌した後、分液した。得られた有機層６３４．２ｇにトルエン１７２．５ｇを添加し、全量が６３８．３ｇになるまで減圧下で濃縮した。得られた濃縮残留物のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－１）を行ったところ、得られた濃縮残留物中の表題化合物の重量は３００．６ｇ（収率：８３．３％）であった。
２－ブロモ－１－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン－１－オンの合成（工程１）
塩化アルミニウム１５８．５２ｇ及びオルトジクロロベンゼン２０９．２ｇを混合し、約－１４℃に冷却した後、得られた混合物に２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミド２９８．２ｇを３時間３０分かけて添加した。さらにオルトジクロロベンゼン２６．１ｇで器具付着分を洗い込んだ。同温度で３時間撹拌した後、（２－ブロモエチル）ベンゼン２００．０ｇを同温度で、２時間３０分かけて滴下し、オルトジクロロベンゼン２６．１ｇで器具付着分を洗い込んだ。同温度で１３時間撹拌した。得られた反応混合物を、５０℃に加温した水４９９．８６ｇ、塩酸１１９．５ｇ、及び酒石酸ナトリウムカリウム４水和物１５２．２ｇの混合液に添加し、さらにオルトジクロロベンゼン１７．５ｇで器具付着分を洗い込んだ。５０℃で１時間３０分撹拌した後、得られた混合物を分液し、６７７．９ｇの有機層を得た。得られた有機層に、水６００．９ｇ、酒石酸ナトリウムカリウム４水和物４５．８ｇ、及び炭酸水素カリウム８０．０ｇを順次添加して、さらに３０分撹拌した後、分液し、有機層６３７．２ｇを得た。得られた有機層と水６０３．２ｇとを混合し、３５℃で３０分撹拌した後、分液した。得られた有機層６３４．２ｇにトルエン１７２．５ｇを添加し、全量が６３８．３ｇになるまで減圧下で濃縮した。得られた濃縮残留物のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－１）を行ったところ、得られた濃縮残留物中の表題化合物の重量は３００．６ｇ（収率：８３．３％）であった。
＜実施例４＞
２－ブロモ－１－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン－１－オンの合成（工程１）
塩化アルミニウム１１．９ｇ及びオルトジクロロベンゼン１９．６ｇを混合し、約－９℃に冷却した後、得られた混合物に２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミド２２．４ｇを３５分かけて添加した。同温度で１時間撹拌した後、（２－ブロモエチル）ベンゼン１５．０ｇを－１０℃で、４５分かけて滴下し、同温度で２１時間撹拌した。この反応混合物にオルトジクロロベンゼン１５．６ｇを添加した。オルトジクロロベンゼン添加後の反応混合物を、５０℃に加温した水３７．５ｇと塩酸９．０ｇとの混合液に添加し、さらにオルトジクロロベンゼン４．０ｇで器具付着分を洗い込んだ。５０℃で撹拌後、反応混合物を分液し、有機層６６．６ｇを得た。この有機層のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－１）を行ったところ、得られた有機層中の表題化合物の重量は２２．８ｇ（収率：８５．０％）であった。
２－ブロモ－１－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン－１－オンの合成（工程１）
塩化アルミニウム１１．９ｇ及びオルトジクロロベンゼン１９．６ｇを混合し、約－９℃に冷却した後、得られた混合物に２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミド２２．４ｇを３５分かけて添加した。同温度で１時間撹拌した後、（２－ブロモエチル）ベンゼン１５．０ｇを－１０℃で、４５分かけて滴下し、同温度で２１時間撹拌した。この反応混合物にオルトジクロロベンゼン１５．６ｇを添加した。オルトジクロロベンゼン添加後の反応混合物を、５０℃に加温した水３７．５ｇと塩酸９．０ｇとの混合液に添加し、さらにオルトジクロロベンゼン４．０ｇで器具付着分を洗い込んだ。５０℃で撹拌後、反応混合物を分液し、有機層６６．６ｇを得た。この有機層のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－１）を行ったところ、得られた有機層中の表題化合物の重量は２２．８ｇ（収率：８５．０％）であった。
＜比較例１＞
塩化アルミニウム１１．９ｇ及びオルトジクロロベンゼン１９．５ｇを混合し、約－１２℃に冷却した後、得られた混合物に（２－ブロモエチル）ベンゼン１５．０ｇを３０分かけて添加した。同温度で１時間撹拌した後、２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミド２２．４ｇを－１０℃で、４５分かけて滴下し、同温度で２１時間撹拌した。得られた反応混合物にオルトジクロロベンゼン１５．６ｇを添加した。オルトジクロロベンゼン添加後の反応混合物のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－１）を行ったところ、反応混物中の２－ブロモ－１－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン－１－オンは検出されなかった。
塩化アルミニウム１１．９ｇ及びオルトジクロロベンゼン１９．５ｇを混合し、約－１２℃に冷却した後、得られた混合物に（２－ブロモエチル）ベンゼン１５．０ｇを３０分かけて添加した。同温度で１時間撹拌した後、２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミド２２．４ｇを－１０℃で、４５分かけて滴下し、同温度で２１時間撹拌した。得られた反応混合物にオルトジクロロベンゼン１５．６ｇを添加した。オルトジクロロベンゼン添加後の反応混合物のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－１）を行ったところ、反応混物中の２－ブロモ－１－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン－１－オンは検出されなかった。
＜実施例５＞
２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチルの合成（工程２）
塩化亜鉛３．４４ｇとオルトギ酸トリエチル５４．２ｇとの混合物を１００℃まで加温し、この混合物に実施例１と同様の操作で得られた濃縮混合物１９３．５３ｇ（２－ブロモ－１－[４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン－１－オン含有量７１．４ｇ）を２時間１５分かけて滴下し、同温度で４時間撹拌した。得られた反応混合物にトルエン１９．５ｇを添加し、減圧下（約１００ｈＰａ）で濃縮した。得られた濃縮残留物を、５～１０℃に冷却した水１３４．８ｇと塩酸との混合物に添加し、オルトジクロロベンゼン２７．１ｇ及び塩酸で器具付着分を洗い込んだ。添加した塩酸と機器付着分を洗いこんだ塩酸との総量は２６．３ｇであった。得られた混合物を分液し、有機層１９２．６３ｇを得た。この有機層に水９１．２ｇを添加し、分液し、得られた有機層に９０．８ｇの水を添加して、撹拌した後、分液し、有機層として１８５．８ｇの２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチル溶液を得た。この溶液のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－１）を行ったところ、得られた溶液中の２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチルの重量は５８．９ｇ（収率：９２．１％）であった。
２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチルの合成（工程２）
塩化亜鉛３．４４ｇとオルトギ酸トリエチル５４．２ｇとの混合物を１００℃まで加温し、この混合物に実施例１と同様の操作で得られた濃縮混合物１９３．５３ｇ（２－ブロモ－１－[４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン－１－オン含有量７１．４ｇ）を２時間１５分かけて滴下し、同温度で４時間撹拌した。得られた反応混合物にトルエン１９．５ｇを添加し、減圧下（約１００ｈＰａ）で濃縮した。得られた濃縮残留物を、５～１０℃に冷却した水１３４．８ｇと塩酸との混合物に添加し、オルトジクロロベンゼン２７．１ｇ及び塩酸で器具付着分を洗い込んだ。添加した塩酸と機器付着分を洗いこんだ塩酸との総量は２６．３ｇであった。得られた混合物を分液し、有機層１９２．６３ｇを得た。この有機層に水９１．２ｇを添加し、分液し、得られた有機層に９０．８ｇの水を添加して、撹拌した後、分液し、有機層として１８５．８ｇの２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチル溶液を得た。この溶液のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－１）を行ったところ、得られた溶液中の２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチルの重量は５８．９ｇ（収率：９２．１％）であった。
＜実施例６＞
２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチルの合成（工程２）
塩化亜鉛１４．７ｇ、オルトギ酸トリエチル２４２．０ｇ、及びトルエン８７．２ｇの混合物を１００℃まで加温し、この混合物に実施例１と同様の操作で得られた濃縮混合物６３８．３ｇ（２－ブロモ－１－[４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン－１－オン含有量３００．６ｇ）を５時間３０分かけて滴下し、同温度で１８時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下（約１１０～１４０ｈＰａ）で濃縮した。留去した液体（即ち、トラップで回収した液体）の重量は、２２９．９ｇであった。得られた濃縮残留物を２５℃に冷却し、水６０３．３ｇと塩酸２２．５ｇとの混合物を添加した。得られた混合物を分液し、有機層４７５．７ｇを得た。この有機層に水４０５．９ｇを添加し、３０分撹拌し、分液した。得られた有機層に４０１．０ｇの水を添加して、撹拌した後、分液し、４６７．７ｇの２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチル溶液を得た。この溶液のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－１）を行ったところ、得られた溶液中の２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチルの重量は２４６．０ｇ（収率：９１．３％）であった。
２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチルの合成（工程２）
塩化亜鉛１４．７ｇ、オルトギ酸トリエチル２４２．０ｇ、及びトルエン８７．２ｇの混合物を１００℃まで加温し、この混合物に実施例１と同様の操作で得られた濃縮混合物６３８．３ｇ（２－ブロモ－１－[４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン－１－オン含有量３００．６ｇ）を５時間３０分かけて滴下し、同温度で１８時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下（約１１０～１４０ｈＰａ）で濃縮した。留去した液体（即ち、トラップで回収した液体）の重量は、２２９．９ｇであった。得られた濃縮残留物を２５℃に冷却し、水６０３．３ｇと塩酸２２．５ｇとの混合物を添加した。得られた混合物を分液し、有機層４７５．７ｇを得た。この有機層に水４０５．９ｇを添加し、３０分撹拌し、分液した。得られた有機層に４０１．０ｇの水を添加して、撹拌した後、分液し、４６７．７ｇの２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチル溶液を得た。この溶液のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－１）を行ったところ、得られた溶液中の２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチルの重量は２４６．０ｇ（収率：９１．３％）であった。
＜実施例７＞
２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの合成（工程８）
１，２－フェニレンジアミン６０．２ｇ、ピペリジン－４－カルボン酸６０．０ｇ、及び水１５０ｇの混合物に塩酸１８８．１ｇを室温で３分間かけて滴下した。得られた混合物を還流下で２８時間撹拌した。６０℃まで冷却後、２５％水酸化ナトリウム水溶液２０７．３ｇを２０分間かけて滴下した後、４７．８ｇのメタノールを添加し、さらに、メタノール４．９ｇと水５５．３ｇとの混合液を添加した。つぎに、２５％水酸化ナトリウム水溶液２２．１ｇを約６０℃で３０分以上かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した後、さらに２５％水酸化ナトリウム水溶液７０．３ｇを４時間５０分かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を２０℃まで冷却した後、析出した固体を濾過した。濾物を水３６０ｇで洗浄し、得られた固体を減圧下で乾燥し、表題化合物８４．３ｇ（収率：８９．５％）を得た。乾燥後の固体のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－２）を行ったところ、表題化合物の面積百分率は９９．９％であった。
２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの合成（工程８）
１，２－フェニレンジアミン６０．２ｇ、ピペリジン－４－カルボン酸６０．０ｇ、及び水１５０ｇの混合物に塩酸１８８．１ｇを室温で３分間かけて滴下した。得られた混合物を還流下で２８時間撹拌した。６０℃まで冷却後、２５％水酸化ナトリウム水溶液２０７．３ｇを２０分間かけて滴下した後、４７．８ｇのメタノールを添加し、さらに、メタノール４．９ｇと水５５．３ｇとの混合液を添加した。つぎに、２５％水酸化ナトリウム水溶液２２．１ｇを約６０℃で３０分以上かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した後、さらに２５％水酸化ナトリウム水溶液７０．３ｇを４時間５０分かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を２０℃まで冷却した後、析出した固体を濾過した。濾物を水３６０ｇで洗浄し、得られた固体を減圧下で乾燥し、表題化合物８４．３ｇ（収率：８９．５％）を得た。乾燥後の固体のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－２）を行ったところ、表題化合物の面積百分率は９９．９％であった。
＜実施例８＞
２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの合成（工程８）
１，２－フェニレンジアミン１２０．６ｇ、ピペリジン－４－カルボン酸１２０．０ｇ、及び水３００ｇの混合物に塩酸３７６．３ｇを室温で６分間かけて滴下した。得られた混合物を還流下で２８時間撹拌した。６０℃まで冷却後、２５％水酸化ナトリウム水溶液４１４．６ｇを１時間３０分かけて滴下した後、９４．９ｇのメタノールを添加し、さらに、メタノール９．８ｇと水１１０．２ｇとの混合液を添加した。つぎに、２５％水酸化ナトリウム水溶液４４．４ｇを約６０℃で３０分以上かけて滴下し、同温度で１時間３０分撹拌した後、さらに２５％水酸化ナトリウム水溶液１４０．７ｇを４時間３０分時間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を２０℃まで冷却した後、析出した固体を濾過した。濾物を水７２０．０ｇで洗浄し、得られた固体を減圧下で乾燥し、表題化合物１６３．１ｇ（収率：８４．１％）を得た。乾燥後の固体のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－２）を行ったところ、表題化合物の面積百分率は９９．９％であった。
２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの合成（工程８）
１，２－フェニレンジアミン１２０．６ｇ、ピペリジン－４－カルボン酸１２０．０ｇ、及び水３００ｇの混合物に塩酸３７６．３ｇを室温で６分間かけて滴下した。得られた混合物を還流下で２８時間撹拌した。６０℃まで冷却後、２５％水酸化ナトリウム水溶液４１４．６ｇを１時間３０分かけて滴下した後、９４．９ｇのメタノールを添加し、さらに、メタノール９．８ｇと水１１０．２ｇとの混合液を添加した。つぎに、２５％水酸化ナトリウム水溶液４４．４ｇを約６０℃で３０分以上かけて滴下し、同温度で１時間３０分撹拌した後、さらに２５％水酸化ナトリウム水溶液１４０．７ｇを４時間３０分時間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を２０℃まで冷却した後、析出した固体を濾過した。濾物を水７２０．０ｇで洗浄し、得られた固体を減圧下で乾燥し、表題化合物１６３．１ｇ（収率：８４．１％）を得た。乾燥後の固体のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－２）を行ったところ、表題化合物の面積百分率は９９．９％であった。
＜実施例９＞
２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの合成（工程８）
１，２－フェニレンジアミン１８０．９ｇ、ピペリジン－４－カルボン酸１８０．０ｇ、及び水４５０ｇの混合物に塩酸５６４．４ｇを室温で６分間かけて滴下した。得られた混合物を還流下で２８時間撹拌した。６０℃まで冷却後、２５％水酸化ナトリウム水溶液６２１．９ｇを２１分間かけて滴下した後、１４２．４ｇのメタノールを添加し、さらに、メタノール１４．７ｇと水１６５．４ｇとの混合液を添加した。つぎに、２５％水酸化ナトリウム水溶液６６．６ｇを約６０℃で３０分以上かけて滴下し、同温度で１時間３０分撹拌した後、さらに２５％水酸化ナトリウム水溶液２１１．０ｇを５時間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を２０℃まで冷却した後、析出した固体を濾過した。濾物を水１０８０．０ｇで洗浄し、得られた固体を減圧下で乾燥し、表題化合物２４６．４ｇ（収率：８６．３％）を得た。乾燥後の固体のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－２）を行ったところ、表題化合物の面積百分率は９９．８％であった。
２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの合成（工程８）
１，２－フェニレンジアミン１８０．９ｇ、ピペリジン－４－カルボン酸１８０．０ｇ、及び水４５０ｇの混合物に塩酸５６４．４ｇを室温で６分間かけて滴下した。得られた混合物を還流下で２８時間撹拌した。６０℃まで冷却後、２５％水酸化ナトリウム水溶液６２１．９ｇを２１分間かけて滴下した後、１４２．４ｇのメタノールを添加し、さらに、メタノール１４．７ｇと水１６５．４ｇとの混合液を添加した。つぎに、２５％水酸化ナトリウム水溶液６６．６ｇを約６０℃で３０分以上かけて滴下し、同温度で１時間３０分撹拌した後、さらに２５％水酸化ナトリウム水溶液２１１．０ｇを５時間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を２０℃まで冷却した後、析出した固体を濾過した。濾物を水１０８０．０ｇで洗浄し、得られた固体を減圧下で乾燥し、表題化合物２４６．４ｇ（収率：８６．３％）を得た。乾燥後の固体のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－２）を行ったところ、表題化合物の面積百分率は９９．８％であった。
＜実施例１０＞
２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの合成（工程８）
１，２－フェニレンジアミン１８０．９ｇ、ピペリジン－４－カルボン酸１８０．０ｇ、及び水４５０ｇの混合物に塩酸５６２．９ｇを室温で１０分間かけて滴下した。得られた混合物を還流下で２８時間撹拌した。６０℃まで冷却後、２５％水酸化ナトリウム水溶液６２１．９ｇを４５分間かけて滴下した後、１５７．０ｇのメタノールを添加し、水１０８０．０ｇを添加した。つぎに、２５％水酸化ナトリウム水溶液６６．６ｇを約６０℃で３０分以上かけて滴下し、同温度で１時間３０分撹拌した後、さらに２５％水酸化ナトリウム水溶液２１１．０ｇを４時間３０分かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を２０℃まで冷却した後、析出した固体を濾過した。濾物を水１０８０．０ｇで洗浄し、得られた固体を減圧下で乾燥し、表題化合物２４７．５ｇ（収率：８５．４％）を得た。乾燥後の固体のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－２）を行ったところ、表題化合物の面積百分率は９９．７％であった。
２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの合成（工程８）
１，２－フェニレンジアミン１８０．９ｇ、ピペリジン－４－カルボン酸１８０．０ｇ、及び水４５０ｇの混合物に塩酸５６２．９ｇを室温で１０分間かけて滴下した。得られた混合物を還流下で２８時間撹拌した。６０℃まで冷却後、２５％水酸化ナトリウム水溶液６２１．９ｇを４５分間かけて滴下した後、１５７．０ｇのメタノールを添加し、水１０８０．０ｇを添加した。つぎに、２５％水酸化ナトリウム水溶液６６．６ｇを約６０℃で３０分以上かけて滴下し、同温度で１時間３０分撹拌した後、さらに２５％水酸化ナトリウム水溶液２１１．０ｇを４時間３０分かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を２０℃まで冷却した後、析出した固体を濾過した。濾物を水１０８０．０ｇで洗浄し、得られた固体を減圧下で乾燥し、表題化合物２４７．５ｇ（収率：８５．４％）を得た。乾燥後の固体のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－２）を行ったところ、表題化合物の面積百分率は９９．７％であった。
＜実施例１１＞
２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの合成（工程８）
１，２－フェニレンジアミン１０５．５ｇ、ピペリジン－４－カルボン酸１０５．０ｇ、及び水２６２．５ｇの混合物に塩酸３２６．６ｇを室温で添加した。得られた混合物を還流下で３０時間撹拌し、反応混合物７９４．５ｇを得た。得られた反応混合物のうち４１６．２ｇに、水５０．６ｇ、２５％水酸化ナトリウム水溶液１９０．８ｇ、及びメタノール４７．５ｇを６５℃で順次添加し、反応混合物７０１．６ｇを得た。得られた反応混合物のうち６３７．８ｇに２５％水酸化ナトリウム水溶液３１．０ｇを５５～６０℃で２時間３０分かけて滴下し、少量の２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの結晶を添加して、約６０℃で１時間保温した。つぎに、２５％水酸化ナトリウム水溶液４８．３ｇを約６０℃で８時間かけて滴下し、同温度で１時間保温した。得られた混合物を２０℃まで冷却した後、析出した固体を濾過し、水１０．０ｇで器具付着分を洗い込んだ。さらに濾物を水３００．０ｇで洗浄し、得られた固体を減圧下で乾燥し、表題化合物７１．３ｇ（収率：９１．５％）を得た。乾燥後の固体のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－４）を行ったところ、表題化合物の面積百分率は９９．９％であった。
２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの合成（工程８）
１，２－フェニレンジアミン１０５．５ｇ、ピペリジン－４－カルボン酸１０５．０ｇ、及び水２６２．５ｇの混合物に塩酸３２６．６ｇを室温で添加した。得られた混合物を還流下で３０時間撹拌し、反応混合物７９４．５ｇを得た。得られた反応混合物のうち４１６．２ｇに、水５０．６ｇ、２５％水酸化ナトリウム水溶液１９０．８ｇ、及びメタノール４７．５ｇを６５℃で順次添加し、反応混合物７０１．６ｇを得た。得られた反応混合物のうち６３７．８ｇに２５％水酸化ナトリウム水溶液３１．０ｇを５５～６０℃で２時間３０分かけて滴下し、少量の２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの結晶を添加して、約６０℃で１時間保温した。つぎに、２５％水酸化ナトリウム水溶液４８．３ｇを約６０℃で８時間かけて滴下し、同温度で１時間保温した。得られた混合物を２０℃まで冷却した後、析出した固体を濾過し、水１０．０ｇで器具付着分を洗い込んだ。さらに濾物を水３００．０ｇで洗浄し、得られた固体を減圧下で乾燥し、表題化合物７１．３ｇ（収率：９１．５％）を得た。乾燥後の固体のＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－４）を行ったところ、表題化合物の面積百分率は９９．９％であった。
＜実施例１２＞
１－（２－エトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの合成（工程５～７）
２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール２０１．３ｇとＮ－メチルピロリドン６１４．９ｇとの混合物へ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２１８．３ｇとＮ－メチルピロリドン１２８．４ｇとの混合物を５５℃で３２分かけて滴下した。さらにＮ－メチルピロリドン２５．６ｇで器具付着分を洗い込んだ。得られた混合物を５５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を４８％水酸化カリウム水溶液２９２．４ｇへ添加した。さらにＮ－メチルピロリドン５１．３ｇで器具付着分を洗い込んだ。得られた混合物を７０℃へ加温し、１－クロロ－２－エトキシエタン２７１．４ｇを約１時間かけて滴下した。さらにＮ－メチルピロリドン２５．６ｇで器具付着分を洗い込んだ。同温度で２１時間撹拌した後、得られた混合物を５０℃へ冷却し、トルエン４３１．９ｇ及び水６２３．４ｇを加えた。同温度で３０分間撹拌した後、撹拌を停止し、３層に分液した最上層のみを抜き出した。得られた上層は１３８１．４ｇであった。この上層を５５℃に加温した水３７４．１ｇと塩酸２５６．６ｇとの混合物に６時間３８分かけて滴下した。さらにＮ－メチルピロリドン５１．２０ｇで器具付着分を洗い込んだ。得られた混合物を５５℃で１６時間撹拌した後、分液した。得られた水層の重量は、１３８２．６ｇであり、ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－３）を行ったところ、水層中の表題化合物の重量は、２６４．７ｇ（収率：９６．８％）であった。
１－（２－エトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの合成（工程５～７）
２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール２０１．３ｇとＮ－メチルピロリドン６１４．９ｇとの混合物へ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２１８．３ｇとＮ－メチルピロリドン１２８．４ｇとの混合物を５５℃で３２分かけて滴下した。さらにＮ－メチルピロリドン２５．６ｇで器具付着分を洗い込んだ。得られた混合物を５５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を４８％水酸化カリウム水溶液２９２．４ｇへ添加した。さらにＮ－メチルピロリドン５１．３ｇで器具付着分を洗い込んだ。得られた混合物を７０℃へ加温し、１－クロロ－２－エトキシエタン２７１．４ｇを約１時間かけて滴下した。さらにＮ－メチルピロリドン２５．６ｇで器具付着分を洗い込んだ。同温度で２１時間撹拌した後、得られた混合物を５０℃へ冷却し、トルエン４３１．９ｇ及び水６２３．４ｇを加えた。同温度で３０分間撹拌した後、撹拌を停止し、３層に分液した最上層のみを抜き出した。得られた上層は１３８１．４ｇであった。この上層を５５℃に加温した水３７４．１ｇと塩酸２５６．６ｇとの混合物に６時間３８分かけて滴下した。さらにＮ－メチルピロリドン５１．２０ｇで器具付着分を洗い込んだ。得られた混合物を５５℃で１６時間撹拌した後、分液した。得られた水層の重量は、１３８２．６ｇであり、ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－３）を行ったところ、水層中の表題化合物の重量は、２６４．７ｇ（収率：９６．８％）であった。
＜実施例１３＞
１－（２－エトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの合成（工程５～７）
２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール２０１．３ｇとＮ－メチルピロリドン６１４．５ｇとの混合物へ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２１８．２ｇとＮ－メチルピロリドン１２８．０ｇとの混合物を５５℃で約１時間かけて滴下した。さらにＮ－メチルピロリドン２５．６ｇで器具付着分を洗い込んだ。得られた混合物を５５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を４８％水酸化カリウム水溶液２９２．２ｇへ添加した。さらにＮ－メチルピロリドン５１．２ｇで器具付着分を洗い込んだ。得られた混合物を７０℃へ加温し、１－クロロ－２－エトキシエタン２７１．４ｇを約１時間かけて滴下した。さらにＮ－メチルピロリドン２５．６ｇで器具付着分を洗い込んだ。同温度で約２４時間撹拌した後、得られた混合物を５０℃へ冷却し、トルエン４３１．８ｇ及び水６２３．３ｇを加えた。同温度で約３０分撹拌した後、撹拌を停止し、３層に分液した最上層のみを抜き出した。得られた上層を５５℃に加温した水３７４．０ｇと塩酸２５６．６ｇとの混合物に約２時間かけて滴下した。さらにＮ－メチルピロリドン５１．２ｇで器具付着分を洗い込んだ。得られた混合物を５５℃で１６時間撹拌した後、分液した。得られた水層の重量は、１３９５．９ｇであり、ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－３）を行ったところ、水層中の表題化合物の重量は、２６３．４ｇ（収率：９６．４％）であった。
１－（２－エトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの合成（工程５～７）
２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール２０１．３ｇとＮ－メチルピロリドン６１４．５ｇとの混合物へ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２１８．２ｇとＮ－メチルピロリドン１２８．０ｇとの混合物を５５℃で約１時間かけて滴下した。さらにＮ－メチルピロリドン２５．６ｇで器具付着分を洗い込んだ。得られた混合物を５５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を４８％水酸化カリウム水溶液２９２．２ｇへ添加した。さらにＮ－メチルピロリドン５１．２ｇで器具付着分を洗い込んだ。得られた混合物を７０℃へ加温し、１－クロロ－２－エトキシエタン２７１．４ｇを約１時間かけて滴下した。さらにＮ－メチルピロリドン２５．６ｇで器具付着分を洗い込んだ。同温度で約２４時間撹拌した後、得られた混合物を５０℃へ冷却し、トルエン４３１．８ｇ及び水６２３．３ｇを加えた。同温度で約３０分撹拌した後、撹拌を停止し、３層に分液した最上層のみを抜き出した。得られた上層を５５℃に加温した水３７４．０ｇと塩酸２５６．６ｇとの混合物に約２時間かけて滴下した。さらにＮ－メチルピロリドン５１．２ｇで器具付着分を洗い込んだ。得られた混合物を５５℃で１６時間撹拌した後、分液した。得られた水層の重量は、１３９５．９ｇであり、ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－３）を行ったところ、水層中の表題化合物の重量は、２６３．４ｇ（収率：９６．４％）であった。
＜参考例１＞
１－クロロ－２－エトキシエタンの蒸留精製
１－クロロ－２－エトキシエタン２５０．０ｇ（ＧＣ分析条件－５での面積百分率で純度９９．６４％）、炭酸ナトリウム０．７５ｇ及び水５．０ｇを混合した後、精留塔を用いて加熱蒸留して、表題化合物（ＧＣ分析条件－５での面積百分率で純度９９．９５％）を１７３．８ｇ得た。
１－クロロ－２－エトキシエタンの蒸留精製
１－クロロ－２－エトキシエタン２５０．０ｇ（ＧＣ分析条件－５での面積百分率で純度９９．６４％）、炭酸ナトリウム０．７５ｇ及び水５．０ｇを混合した後、精留塔を用いて加熱蒸留して、表題化合物（ＧＣ分析条件－５での面積百分率で純度９９．９５％）を１７３．８ｇ得た。
＜実施例１４＞
１－（２－エトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの合成（工程５～７）
２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール３０．４ｇとＮ－メチルピロリドン６７．６ｇとの混合物へ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３３．３ｇとＮ－メチルピロリドン１９．４ｇとの混合物を５５℃で５時間４０分かけて滴下した。さらにＮ－メチルピロリドン４．２ｇで器具付着分を洗い込んだ。得られた混合物を５６℃で１時間撹拌した。得られた混合物を４８％水酸化カリウム水溶液４３．９ｇへ添加した。さらにＮ－メチルピロリドン８．４ｇで器具付着分を洗い込んだ。得られた混合物を８５℃へ加温し、参考例１と同様の方法で精製された１－クロロ－２－エトキシエタン３４．０ｇを約１時間かけて滴下した。さらにＮ－メチルピロリドン４．２ｇで器具付着分を洗い込んだ。同温度で１０時間撹拌した後、得られた混合物を２５℃まで冷却し、トルエン６４．９ｇ、水１３１．４ｇ、及びＮ－メチルピロリドン２５．１ｇを加え、約４０℃で３０分間撹拌した後、撹拌を停止し、分液した。得られた上層の重量は１４６．４ｇであった。得られた上層を５５℃に加温した水５５．９ｇと塩酸３８．２ｇとの混合物に２時間５分かけて滴下した。さらにＮ－メチルピロリドン８．４ｇで器具付着分を洗い込んだ。得られた混合物を５５℃で２時間撹拌した後、分液した。得られた水層の重量は１７４．０ｇであり、ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－４）を行ったところ、水層中の表題化合物の重量は、３８．２ｇ（収率：９３．５％）であった。
１－（２－エトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの合成（工程５～７）
２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール３０．４ｇとＮ－メチルピロリドン６７．６ｇとの混合物へ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３３．３ｇとＮ－メチルピロリドン１９．４ｇとの混合物を５５℃で５時間４０分かけて滴下した。さらにＮ－メチルピロリドン４．２ｇで器具付着分を洗い込んだ。得られた混合物を５６℃で１時間撹拌した。得られた混合物を４８％水酸化カリウム水溶液４３．９ｇへ添加した。さらにＮ－メチルピロリドン８．４ｇで器具付着分を洗い込んだ。得られた混合物を８５℃へ加温し、参考例１と同様の方法で精製された１－クロロ－２－エトキシエタン３４．０ｇを約１時間かけて滴下した。さらにＮ－メチルピロリドン４．２ｇで器具付着分を洗い込んだ。同温度で１０時間撹拌した後、得られた混合物を２５℃まで冷却し、トルエン６４．９ｇ、水１３１．４ｇ、及びＮ－メチルピロリドン２５．１ｇを加え、約４０℃で３０分間撹拌した後、撹拌を停止し、分液した。得られた上層の重量は１４６．４ｇであった。得られた上層を５５℃に加温した水５５．９ｇと塩酸３８．２ｇとの混合物に２時間５分かけて滴下した。さらにＮ－メチルピロリドン８．４ｇで器具付着分を洗い込んだ。得られた混合物を５５℃で２時間撹拌した後、分液した。得られた水層の重量は１７４．０ｇであり、ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－４）を行ったところ、水層中の表題化合物の重量は、３８．２ｇ（収率：９３．５％）であった。
＜実施例１５＞
ビラスチンの合成（工程３～４）
実施例１３と同様の方法で得られた１－（２－エトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール溶液９４７．１ｇ（１－（２－エトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの含有量１９６．４ｇ）に２５％水酸化ナトリウム水溶液１８１．８ｇを室温で添加した後、炭酸カリウム１５７．１ｇ（１．１４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に実施例６と同様の方法で得られたで得られた２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチル溶液３２３．２ｇ（２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチルの含有量１７０．０ｇ）を５５℃付近で１時間かけて滴下した後、得られた混合物を同温度で２１時間撹拌した。得られた混合物に水７６５．０ｇを添加し、撹拌した後、分液した。得られた有機層に水１０２０．０ｇを添加し、撹拌した後、分液し、有機層５１２．８ｇを得た。得られた有機層にメタノール１６１．８ｇと２５％水酸化ナトリウム水溶液１８１．８ｇを添加した後、加熱還流下で５時間撹拌し、混合物８４６．５ｇを得た。得られた混合物のうち、６９７．１ｇを減圧下で濃縮した後、得られた濃縮残留物に水３００．０ｇ及びトルエン７２７．４ｇを添加し、撹拌した後、分液して、分液下層６５２．８ｇを得た。得られた分液下層のうち、２７４．５ｇに１－ブタノール２４３．０ｇを添加し、６０℃付近で３６％塩酸を滴下し、混合物のｐＨを６．７に調整した。得られた混合物を分液し、分液上層に水１００．０ｇを添加して撹拌した後、分液した。得られた水層に水を１００．０ｇ添加して撹拌した後、分液し、分液上層を４０５．８ｇ得た。得られた分液上層のうち、１１７．７ｇを減圧下で濃縮した。得られた濃縮残留物７０．３ｇに１－ブタノール４３．７ｇ及び水３．８ｇを添加し、１００℃まで加熱した後、９０℃まで冷却し、ビラスチンの結晶を少量接種した後、２０℃まで冷却した。得られた結晶を濾過し、２－プロパノール２４．６ｇで洗浄した後、得られた固体を減圧下で乾燥し、表題化合物１５．１ｇ得た（収率６２．５％）。得られた固体の純度をＨＰＬＣにて分析した（ＨＰＬＣ分析条件－３）ところ、表題化合物の面積百分率は９９．２％であった。
ビラスチンの合成（工程３～４）
実施例１３と同様の方法で得られた１－（２－エトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール溶液９４７．１ｇ（１－（２－エトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの含有量１９６．４ｇ）に２５％水酸化ナトリウム水溶液１８１．８ｇを室温で添加した後、炭酸カリウム１５７．１ｇ（１．１４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に実施例６と同様の方法で得られたで得られた２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチル溶液３２３．２ｇ（２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチルの含有量１７０．０ｇ）を５５℃付近で１時間かけて滴下した後、得られた混合物を同温度で２１時間撹拌した。得られた混合物に水７６５．０ｇを添加し、撹拌した後、分液した。得られた有機層に水１０２０．０ｇを添加し、撹拌した後、分液し、有機層５１２．８ｇを得た。得られた有機層にメタノール１６１．８ｇと２５％水酸化ナトリウム水溶液１８１．８ｇを添加した後、加熱還流下で５時間撹拌し、混合物８４６．５ｇを得た。得られた混合物のうち、６９７．１ｇを減圧下で濃縮した後、得られた濃縮残留物に水３００．０ｇ及びトルエン７２７．４ｇを添加し、撹拌した後、分液して、分液下層６５２．８ｇを得た。得られた分液下層のうち、２７４．５ｇに１－ブタノール２４３．０ｇを添加し、６０℃付近で３６％塩酸を滴下し、混合物のｐＨを６．７に調整した。得られた混合物を分液し、分液上層に水１００．０ｇを添加して撹拌した後、分液した。得られた水層に水を１００．０ｇ添加して撹拌した後、分液し、分液上層を４０５．８ｇ得た。得られた分液上層のうち、１１７．７ｇを減圧下で濃縮した。得られた濃縮残留物７０．３ｇに１－ブタノール４３．７ｇ及び水３．８ｇを添加し、１００℃まで加熱した後、９０℃まで冷却し、ビラスチンの結晶を少量接種した後、２０℃まで冷却した。得られた結晶を濾過し、２－プロパノール２４．６ｇで洗浄した後、得られた固体を減圧下で乾燥し、表題化合物１５．１ｇ得た（収率６２．５％）。得られた固体の純度をＨＰＬＣにて分析した（ＨＰＬＣ分析条件－３）ところ、表題化合物の面積百分率は９９．２％であった。
＜実施例１６＞
ビラスチンの精製
実施例１５と同様の方法で得られたビラスチン３０．０ｇ、１－ブタノール１８５．９ｇ、及び水９９．０ｇの混合物を５０℃で５０分間撹拌し、得られた２層の溶液の上層を抜き出した。得られた上層の溶液に活性炭１．５ｇを添加し、５１℃で約２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾物を１－ブタノール２９．７ｇと水４．５ｇとの混合液で洗浄した。得られた濾液と洗浄液との混合液を減圧下（約１００ｈＰａ）で濃縮した。濃縮後の混合物１４５．４ｇに水８．１ｇ及び１－ブタノール１０９．７ｇを添加し、１０５～１０８℃で約９時間撹拌した。得られた溶液を８２℃まで冷却し、少量のビラスチン結晶を加え、８６～９１℃で約２５時間撹拌した。得られた混合物を３４℃まで冷却し、約１４時間撹拌した後、析出した固体を濾過した。濾物を水３．０ｇと１－ブタノール７０．５ｇとの混合液で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥し、２３．３ｇの表題化合物を得た。得られた固体の純度をＨＰＬＣにて分析した（ＨＰＬＣ分析条件－３）ところ、表題化合物の面積百分率は９９．６％であった。
ビラスチンの精製
実施例１５と同様の方法で得られたビラスチン３０．０ｇ、１－ブタノール１８５．９ｇ、及び水９９．０ｇの混合物を５０℃で５０分間撹拌し、得られた２層の溶液の上層を抜き出した。得られた上層の溶液に活性炭１．５ｇを添加し、５１℃で約２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾物を１－ブタノール２９．７ｇと水４．５ｇとの混合液で洗浄した。得られた濾液と洗浄液との混合液を減圧下（約１００ｈＰａ）で濃縮した。濃縮後の混合物１４５．４ｇに水８．１ｇ及び１－ブタノール１０９．７ｇを添加し、１０５～１０８℃で約９時間撹拌した。得られた溶液を８２℃まで冷却し、少量のビラスチン結晶を加え、８６～９１℃で約２５時間撹拌した。得られた混合物を３４℃まで冷却し、約１４時間撹拌した後、析出した固体を濾過した。濾物を水３．０ｇと１－ブタノール７０．５ｇとの混合液で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥し、２３．３ｇの表題化合物を得た。得られた固体の純度をＨＰＬＣにて分析した（ＨＰＬＣ分析条件－３）ところ、表題化合物の面積百分率は９９．６％であった。
＜実施例１７＞
ビラスチンの合成（工程３～４）
実施例１４と同様の方法で得られた１－（２－エトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール溶液１７４．０ｇ（１－（２－エトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの含有量３８．２ｇ、０．１４ｍｏｌ）と器具付着分を洗い込んだ水８．１ｇとの混合液に、２５％水酸化ナトリウム水溶液４４．８ｇ（０．２８ｍｏｌ）、器具付着分を洗い込んだ水４．１ｇ及び炭酸カリウム４５．３ｇ（０．３３ｍｏｌ）を室温で順次添加した後、実施例４と同様の方法で得られた２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチル溶液１０３．１ｇ（２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチルの含有量４０．７ｇ、０．１４ｍｏｌ）を６４℃付近で１時間かけて滴下し、器具付着分をトルエン７．４ｇで洗い込んだ後、同温度で２２時間撹拌した。得られた混合物に水１８２．９ｇを添加し、撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層をさらに２０％食塩水３０８．５ｇで洗浄し、分液した。得られた有機層の重量は１４２．０ｇであった。続いて、得られた有機層の全量、器具付着分を洗い込んだメタノール６．５ｇ、メタノール３２．２ｇ、及び２５％水酸化ナトリウム水溶液４３．５ｇ（０．２７ｍｏｌ）を混合し、加熱還流下で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した後、得られた濃縮残留物に水１５２．４ｇ及びトルエン１４０．８ｇを添加し、撹拌した後、分液した。得られた下層の重量は２５４．３ｇであった。得られた下層に１－ブタノール１９７．５ｇ及び３６％塩酸２３．６ｇを５０℃付近で順次添加し、撹拌した後、分液した。得られた上層に３６％塩酸水を滴下し、ｐＨを６．８に調整した後、水８１．３ｇを加え、撹拌した後、分液した。得られた分液上層を水８１．３ｇで５０℃付近で洗浄した。洗浄後の分液上層３１６．９ｇを減圧下で濃縮し、スラリー状の濃縮残渣物を１４８．５ｇ得た。得られたスラリー状の濃縮残留物に１－ブタノール１４７．８ｇ及び水９．７ｇを添加し、約１００℃まで加熱した後、９０℃付近まで冷却し、ビラスチンの結晶を少量接種した後、２５℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、２－プロパノール９５．８ｇで洗浄した後、得られた固体を減圧下で乾燥し、表題化合物の結晶を４４．３ｇ得た（２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチルを基準として、収率は７０．４％）であり、得られた結晶の純度をＨＰＬＣにて分析した（ＨＰＬＣ分析条件－６）ところ、表題化合物の面積百分率は９９．４％であった。
ビラスチンの合成（工程３～４）
実施例１４と同様の方法で得られた１－（２－エトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール溶液１７４．０ｇ（１－（２－エトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールの含有量３８．２ｇ、０．１４ｍｏｌ）と器具付着分を洗い込んだ水８．１ｇとの混合液に、２５％水酸化ナトリウム水溶液４４．８ｇ（０．２８ｍｏｌ）、器具付着分を洗い込んだ水４．１ｇ及び炭酸カリウム４５．３ｇ（０．３３ｍｏｌ）を室温で順次添加した後、実施例４と同様の方法で得られた２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチル溶液１０３．１ｇ（２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチルの含有量４０．７ｇ、０．１４ｍｏｌ）を６４℃付近で１時間かけて滴下し、器具付着分をトルエン７．４ｇで洗い込んだ後、同温度で２２時間撹拌した。得られた混合物に水１８２．９ｇを添加し、撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層をさらに２０％食塩水３０８．５ｇで洗浄し、分液した。得られた有機層の重量は１４２．０ｇであった。続いて、得られた有機層の全量、器具付着分を洗い込んだメタノール６．５ｇ、メタノール３２．２ｇ、及び２５％水酸化ナトリウム水溶液４３．５ｇ（０．２７ｍｏｌ）を混合し、加熱還流下で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した後、得られた濃縮残留物に水１５２．４ｇ及びトルエン１４０．８ｇを添加し、撹拌した後、分液した。得られた下層の重量は２５４．３ｇであった。得られた下層に１－ブタノール１９７．５ｇ及び３６％塩酸２３．６ｇを５０℃付近で順次添加し、撹拌した後、分液した。得られた上層に３６％塩酸水を滴下し、ｐＨを６．８に調整した後、水８１．３ｇを加え、撹拌した後、分液した。得られた分液上層を水８１．３ｇで５０℃付近で洗浄した。洗浄後の分液上層３１６．９ｇを減圧下で濃縮し、スラリー状の濃縮残渣物を１４８．５ｇ得た。得られたスラリー状の濃縮残留物に１－ブタノール１４７．８ｇ及び水９．７ｇを添加し、約１００℃まで加熱した後、９０℃付近まで冷却し、ビラスチンの結晶を少量接種した後、２５℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、２－プロパノール９５．８ｇで洗浄した後、得られた固体を減圧下で乾燥し、表題化合物の結晶を４４．３ｇ得た（２－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸 エチルを基準として、収率は７０．４％）であり、得られた結晶の純度をＨＰＬＣにて分析した（ＨＰＬＣ分析条件－６）ところ、表題化合物の面積百分率は９９．４％であった。
＜実施例１８＞
ビラスチンの精製
実施例１７と同様の方法で得られたビラスチン結晶４０．０ｇ、１－ブタノール１１０．２ｇ及び水５８．０ｇの混合物を６５℃付近で４０分間撹拌し、得られた２層の溶液の上層を抜き出した。得られた上層の溶液に活性炭１．２ｇを添加し、６５℃付近で約３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾物を１－ブタノール２２．６ｇと水７．２ｇとの混合液で洗浄し、さらに１－ブタノール１１．２ｇ及び水２．２ｇを濾液に加え、混合溶液を２２６．６ｇ得た。得られた混合溶液を減圧下（７０ｈＰａ）で濃縮し、約１７２ｍＬの濃縮残留物を得た後、そこに１－ブタノール８９．８ｇを添加し、再度、減圧下（７０ｈＰａ）で濃縮した。濃縮後の約２５５ｍＬのスラリー混合物に１－ブタノール１９５．７ｇ及び水１１．９ｇを添加し、９５～１０４℃で約１時間撹拌した。得られた混合物を８５℃付近まで冷却し、少量のビラスチン結晶を加え、２時間撹拌した。得られた混合物を約４０℃まで冷却し、約１４時間撹拌した後、析出した固体を濾過した。濾物を水４．０ｇと１－ブタノール９４．０ｇとの混合液で洗浄し、さらにアセトン９４．９ｇで洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥し、３３．８ｇの表題化合物を得た。得られた結晶の純度をＨＰＬＣにて分析した（ＨＰＬＣ分析条件－６）ところ、表題化合物の面積百分率は９９．９％であった。また、得られた結晶中の水分量を分析（カールフィッシャー法、測定機器：株式会社ＨＩＲＡＮＵＭＡ製、ＡＱ－２１００）したところ、水分量は０．１％であった。
ビラスチンの精製
実施例１７と同様の方法で得られたビラスチン結晶４０．０ｇ、１－ブタノール１１０．２ｇ及び水５８．０ｇの混合物を６５℃付近で４０分間撹拌し、得られた２層の溶液の上層を抜き出した。得られた上層の溶液に活性炭１．２ｇを添加し、６５℃付近で約３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾物を１－ブタノール２２．６ｇと水７．２ｇとの混合液で洗浄し、さらに１－ブタノール１１．２ｇ及び水２．２ｇを濾液に加え、混合溶液を２２６．６ｇ得た。得られた混合溶液を減圧下（７０ｈＰａ）で濃縮し、約１７２ｍＬの濃縮残留物を得た後、そこに１－ブタノール８９．８ｇを添加し、再度、減圧下（７０ｈＰａ）で濃縮した。濃縮後の約２５５ｍＬのスラリー混合物に１－ブタノール１９５．７ｇ及び水１１．９ｇを添加し、９５～１０４℃で約１時間撹拌した。得られた混合物を８５℃付近まで冷却し、少量のビラスチン結晶を加え、２時間撹拌した。得られた混合物を約４０℃まで冷却し、約１４時間撹拌した後、析出した固体を濾過した。濾物を水４．０ｇと１－ブタノール９４．０ｇとの混合液で洗浄し、さらにアセトン９４．９ｇで洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥し、３３．８ｇの表題化合物を得た。得られた結晶の純度をＨＰＬＣにて分析した（ＨＰＬＣ分析条件－６）ところ、表題化合物の面積百分率は９９．９％であった。また、得られた結晶中の水分量を分析（カールフィッシャー法、測定機器：株式会社ＨＩＲＡＮＵＭＡ製、ＡＱ－２１００）したところ、水分量は０．１％であった。
本発明により、医薬品として有用なビラスチンの製造中間体である化合物（３）及びビラスチンを効率よく製造することができる。
Claims (5)
- 工程１及び工程２を含む、式（３）
〔式中、Ｒは、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を表す。〕
で表される化合物の製造方法：
工程１：ルイス酸に、２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ブロミド及び（２－ブロモエチル）ベンゼンを順次添加し、反応させ、式（１）
で表される化合物を得る工程；
工程２：式（１）で表される化合物と式（２）
〔式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物とを亜鉛ハロゲン化物の存在下で反応させ、式（３）で表される化合物を得る工程。 - 請求項１に記載の工程１及び工程２に加えて、工程３及び工程４を含む、式（４）
で表される化合物の製造方法：
工程３：式（３）で表される化合物と式（５）
で表される化合物とを塩基の存在下で反応させ、式（６）
〔式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程；
工程４：式（６）で表される化合物を塩基の存在下で加水分解した後、得られた混合物と酸とを混合し、式（４）で表される化合物を得る工程。 - 請求項２に記載の工程１、工程２、工程３及び工程４に加えて、工程５、工程６及び工程７を含む、式（４）で表される化合物の製造方法：
工程５：式（７）
で表される化合物と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルとを反応させる工程；
工程６：工程５で得られた混合物と式（８）
〔式中、Ｌは脱離基を表す。〕
で表される化合物とを塩基の存在下で反応させ、式（９）
で表される化合物を得る工程；
工程７：式（９）で表される化合物と酸とを反応させ、式（５）で表される化合物を得る工程。 - 請求項３に記載の工程１、工程２、工程３、工程４、工程５、工程６及び工程７に加えて、工程８を含む、式（３）で表される化合物の製造方法：
工程８：１，２－フェニレンジアミンと４－ピペリジンカルボン酸とを酸の存在下で反応させ、式（７）で表される化合物を得る工程。 - 工程１におけるルイス酸が塩化アルミニウム（ＩＩＩ）である、請求項１～４のいずれかに記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2022077440 | 2022-05-10 | ||
| JP2022077440 | 2022-05-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023167001A true JP2023167001A (ja) | 2023-11-22 |
Family
ID=88635992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023076563A Pending JP2023167001A (ja) | 2022-05-10 | 2023-05-08 | ２－メチル－２－フェニルプロパン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2023167001A (ja) |
| CN (1) | CN117024272A (ja) |
-
2023
- 2023-05-05 CN CN202310493810.4A patent/CN117024272A/zh active Pending
- 2023-05-08 JP JP2023076563A patent/JP2023167001A/ja active Pending
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117024272A (zh) | 2023-11-10 |
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