JPH0940692A - グリシン誘導体の製造方法 - Google Patents
グリシン誘導体の製造方法Info
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- JPH0940692A JPH0940692A JP19360095A JP19360095A JPH0940692A JP H0940692 A JPH0940692 A JP H0940692A JP 19360095 A JP19360095 A JP 19360095A JP 19360095 A JP19360095 A JP 19360095A JP H0940692 A JPH0940692 A JP H0940692A
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Abstract
(57)【要約】
【課題を解決するための手段】式（ＩＶ）で示される化
合物と式（Ｖ）で示される化合物をスルホンアミド化反
応に付し、得られた式（ＩＩ）で示される化合物と式
（ＩＩＩ）で示されるグリシンシリルエステルをアミド
化反応に付すことを特徴とする式（Ｉ）で示されるＮ−
［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミ
ノ）ベンゾイル］グリシンの製造方法。 【効果】式（ＩＩＩ）で示されるグシリンシリルエステ
ルを用いることにより、式（Ｉ）で示される化合物の製
造方法の収率、ステップ数、操作性の点で従来の製造方
法よりも改善された。
合物と式（Ｖ）で示される化合物をスルホンアミド化反
応に付し、得られた式（ＩＩ）で示される化合物と式
（ＩＩＩ）で示されるグリシンシリルエステルをアミド
化反応に付すことを特徴とする式（Ｉ）で示されるＮ−
［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミ
ノ）ベンゾイル］グリシンの製造方法。 【効果】式（ＩＩＩ）で示されるグシリンシリルエステ
ルを用いることにより、式（Ｉ）で示される化合物の製
造方法の収率、ステップ数、操作性の点で従来の製造方
法よりも改善された。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、グリシン誘導体の
製造方法に関する。さらに詳しくは、エラスターゼ阻害
活性を有するため、肺気腫等の疾患の予防および／また
は治療に有用であるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシ
ベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モ
ノナトリウム塩・４水和物の親化合物となる式（Ｉ）
製造方法に関する。さらに詳しくは、エラスターゼ阻害
活性を有するため、肺気腫等の疾患の予防および／また
は治療に有用であるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシ
ベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モ
ノナトリウム塩・４水和物の親化合物となる式（Ｉ）
【０００２】
【化9】
【０００３】で示されるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオ
キシベンゼンスルホニルアミノ）ベゾイル］グリシンの
製造方法に関する。
キシベンゼンスルホニルアミノ）ベゾイル］グリシンの
製造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】最近エラスターゼ阻害剤の研究がさかん
に行なわれており、種々のエラスターゼ阻害物質が提案
され、特許出願されている。そのうち、特開平5-194366
号明細書には、式（Ｉ）で示される化合物のモノナトリ
ウム塩・４水和物（すなわち、Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロ
イルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グ
リシン・モノナトリウム塩・４水和物）が吸湿性のない
均一で安定な化合物であり、エラスターゼ阻害作用を有
するので、哺乳動物、特にヒトにおけるエラスターゼに
よるエラスチン分解、コラーゲン線維の分解および／ま
たはプロテオグリカン分解の異常亢進に起因する疾患
（肺気腫、アテローム性動脈硬化およびリウマチ性関節
炎等）の治療および／または予防に有用である旨記載さ
れている。
に行なわれており、種々のエラスターゼ阻害物質が提案
され、特許出願されている。そのうち、特開平5-194366
号明細書には、式（Ｉ）で示される化合物のモノナトリ
ウム塩・４水和物（すなわち、Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロ
イルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グ
リシン・モノナトリウム塩・４水和物）が吸湿性のない
均一で安定な化合物であり、エラスターゼ阻害作用を有
するので、哺乳動物、特にヒトにおけるエラスターゼに
よるエラスチン分解、コラーゲン線維の分解および／ま
たはプロテオグリカン分解の異常亢進に起因する疾患
（肺気腫、アテローム性動脈硬化およびリウマチ性関節
炎等）の治療および／または予防に有用である旨記載さ
れている。
【０００５】従って、式（Ｉ）で示される化合物は、上
記医薬の親化合物となるものである。式（Ｉ）で示され
る化合物の製造方法としては、特開平3-20253号明細書
（実施例2(63)として）および特開平5-194366号明細書
（実施例2として）に記載されている。
記医薬の親化合物となるものである。式（Ｉ）で示され
る化合物の製造方法としては、特開平3-20253号明細書
（実施例2(63)として）および特開平5-194366号明細書
（実施例2として）に記載されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】式（Ｉ）で示される化
合物の製造方法について，特開平3-20253号記載の方法
では、多種類の副生成物が生じ、目的化合物が高収率で
は得られなかった。さらに、その改良方法である特開平
5-194366号記載の製造方法では副生成物の生成を抑え
て、収率が向上した旨記載されているが、なお工業的に
大スケールで合成する方法としては、満足いく方法とは
言い難い。
合物の製造方法について，特開平3-20253号記載の方法
では、多種類の副生成物が生じ、目的化合物が高収率で
は得られなかった。さらに、その改良方法である特開平
5-194366号記載の製造方法では副生成物の生成を抑え
て、収率が向上した旨記載されているが、なお工業的に
大スケールで合成する方法としては、満足いく方法とは
言い難い。
【０００７】
【課題を解決するための手段】式（Ｉ）で示される化合
物の製造方法について検討した結果、次の反応工程式
［Ａ］で示される工程を用いることにより、工業的に有
利に製造できることを見出した。
物の製造方法について検討した結果、次の反応工程式
［Ａ］で示される工程を用いることにより、工業的に有
利に製造できることを見出した。
【０００８】
【化10】
【０００９】
【従来技術との比較】特開平5-194366号公報に記載され
ている化合物（Ｉ）の製造方法は、次の反応工程式
［Ｂ］で示される。
ている化合物（Ｉ）の製造方法は、次の反応工程式
［Ｂ］で示される。
【００１０】
【化11】
【００１１】反応工程式［Ａ］における化合物（ＩＶ）
から（Ｉ）に至る反応の収率は約６６％で，ステップ数
は２である．一方，反応工程式［Ｂ］における化合物
（ＶＩ）から（Ｉ）に至る反応の収率は，５６％と６２
％で，ステップ数は４である．すなわち，本発明の製造
方法は，特開平５−１９４３６６号公報に記載されてい
る製造方法と比べて，次の点ですぐれている． １）収率では約1.1−1.2倍向上させた。 ２）ステップ数を、4→2へと減少させた。 ３）工業的に不向きな接触還元が不要となった。 さらに後述するように，本発明の製造方法中の反応
［ｂ］において、グリシンのカルボン酸部分の保護基と
して、シリル基を用いたことにより、グリシンを可溶化
でき、さらに反応後，水又は酸を含む水で処理するだけ
でシリル基を除去することが可能となった。このため改
めて保護基の除去ステップを行なう必要がなく、高収率
でアミド化反応が進んだ。以上，収率，ステップ数，操
作性すべての面で，本発明製造方法は，特開平５−１９
４３６６号公報の製造方法よりも改善された．又，式
（ＩＩ）で示される化合物は、特開平3-20253号公報の
実施例5(3)に記載されている。同公報における式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物の製造工程を反応工程式［Ｃ］に
示す。
から（Ｉ）に至る反応の収率は約６６％で，ステップ数
は２である．一方，反応工程式［Ｂ］における化合物
（ＶＩ）から（Ｉ）に至る反応の収率は，５６％と６２
％で，ステップ数は４である．すなわち，本発明の製造
方法は，特開平５−１９４３６６号公報に記載されてい
る製造方法と比べて，次の点ですぐれている． １）収率では約1.1−1.2倍向上させた。 ２）ステップ数を、4→2へと減少させた。 ３）工業的に不向きな接触還元が不要となった。 さらに後述するように，本発明の製造方法中の反応
［ｂ］において、グリシンのカルボン酸部分の保護基と
して、シリル基を用いたことにより、グリシンを可溶化
でき、さらに反応後，水又は酸を含む水で処理するだけ
でシリル基を除去することが可能となった。このため改
めて保護基の除去ステップを行なう必要がなく、高収率
でアミド化反応が進んだ。以上，収率，ステップ数，操
作性すべての面で，本発明製造方法は，特開平５−１９
４３６６号公報の製造方法よりも改善された．又，式
（ＩＩ）で示される化合物は、特開平3-20253号公報の
実施例5(3)に記載されている。同公報における式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物の製造工程を反応工程式［Ｃ］に
示す。
【００１２】
【化12】
【００１３】反応工程式［Ｃ］に示すように、出発物質
は、式（ＩＶ）で示される化合物で、本発明の製造方法
の出発物質と同じである。式（ＩＶ）から式（ＩＩ）ま
での工程におけるステップ数は５であり、最終工程で、
ベンジル基除去のために接触還元を行なっている。本発
明の製造方法では対応の工程は、１ステップであり、接
触還元も不要である。
は、式（ＩＶ）で示される化合物で、本発明の製造方法
の出発物質と同じである。式（ＩＶ）から式（ＩＩ）ま
での工程におけるステップ数は５であり、最終工程で、
ベンジル基除去のために接触還元を行なっている。本発
明の製造方法では対応の工程は、１ステップであり、接
触還元も不要である。
【００１４】
【発明の開示】本発明は、(i)式（ＩＶ）
【００１５】
【化13】
【００１６】で示される化合物と式（Ｖ）
【００１７】
【化14】
【００１８】で示される化合物をスルホンアミド化反応
に付し、(ii)得られた式（ＩＩ）
に付し、(ii)得られた式（ＩＩ）
【００１９】
【化15】
【００２０】で示される化合物と、式（ＩＩＩ）
【００２１】
【化16】
【００２２】（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は、各々、同じで
もいいし又異なってもよい炭素数１−４のアルキル基又
はフェニル基を表わす。）で示される化合物をアミド化
反応に付すことを特徴とする式（Ｉ）
もいいし又異なってもよい炭素数１−４のアルキル基又
はフェニル基を表わす。）で示される化合物をアミド化
反応に付すことを特徴とする式（Ｉ）
【００２３】
【化17】
【００２４】で示される化合物の製造方法に関する。次
に本発明の反応工程式［Ａ］中の各工程の反応を説明す
る。工程［ａ］は、スルホンアミド化反応であり、水酸
化ナトリウム溶液に溶解した式（ＩＶ）で示される化合
物，またはアミン類（例えば、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ピコリン等）の存在下、不活性溶媒［例えば、ハ
ロゲン化炭化水素系（塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、テトラクロロエタン、ヘキサクロロエタン
等）、エーテル系（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テ
トラヒドロピラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジ
メチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニル
エーテル、メチルエチルエーテル等）に溶解した式（Ｉ
Ｖ）で示される化合物と，式（Ｖ）で示されるスルホニ
ルクロライドを不活性溶媒［例えば、アセトン、ハロゲ
ン化炭化水素系（塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素、テトラクロロエタン、ヘキサクロロエタン等）、
エーテル系（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒ
ドロピラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテ
ル、メチルエチルエーテル等）を用いるか、あるいは用
いずに−２０〜５０℃で反応させることにより行なわれ
る。
に本発明の反応工程式［Ａ］中の各工程の反応を説明す
る。工程［ａ］は、スルホンアミド化反応であり、水酸
化ナトリウム溶液に溶解した式（ＩＶ）で示される化合
物，またはアミン類（例えば、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ピコリン等）の存在下、不活性溶媒［例えば、ハ
ロゲン化炭化水素系（塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、テトラクロロエタン、ヘキサクロロエタン
等）、エーテル系（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テ
トラヒドロピラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジ
メチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニル
エーテル、メチルエチルエーテル等）に溶解した式（Ｉ
Ｖ）で示される化合物と，式（Ｖ）で示されるスルホニ
ルクロライドを不活性溶媒［例えば、アセトン、ハロゲ
ン化炭化水素系（塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素、テトラクロロエタン、ヘキサクロロエタン等）、
エーテル系（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒ
ドロピラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテ
ル、メチルエチルエーテル等）を用いるか、あるいは用
いずに−２０〜５０℃で反応させることにより行なわれ
る。
【００２５】工程［ｂ］は、アミド化反応であり、例え
ば、（１）酸ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水
物を用いる方法、（３）縮合剤を用いる方法等が挙げら
れる。
ば、（１）酸ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水
物を用いる方法、（３）縮合剤を用いる方法等が挙げら
れる。
【００２６】アミド化反応の方法を具体的に説明する
と、 （１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、式（ＩＩ）
で示されるカルボン酸を不活性有機溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メ
チレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独
又は２種類以上の混合物）中または無溶媒で、酸ハライ
ド（オキサリルクロライド、チオニルクロライド等）と
−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを
三級アミン（ピコリン、ピリジン、トリエチルアミン、
ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在
下、グリシンのシリルエステル体と不活性有機溶媒
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化
メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）
中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
と、 （１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、式（ＩＩ）
で示されるカルボン酸を不活性有機溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メ
チレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独
又は２種類以上の混合物）中または無溶媒で、酸ハライ
ド（オキサリルクロライド、チオニルクロライド等）と
−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを
三級アミン（ピコリン、ピリジン、トリエチルアミン、
ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在
下、グリシンのシリルエステル体と不活性有機溶媒
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化
メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）
中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００２７】（２）混合酸無水物を用いる方法は、例え
ば、相当するカルボン酸を不活性有機溶媒（クロロホル
ム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、ト
リエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピ
リジン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライ
ド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または
酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル
等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物
を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、グリシンの
シリルエステル体と０〜４０℃で反応させることにより
行なわれる。
ば、相当するカルボン酸を不活性有機溶媒（クロロホル
ム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、ト
リエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピ
リジン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライ
ド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または
酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル
等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物
を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、グリシンの
シリルエステル体と０〜４０℃で反応させることにより
行なわれる。
【００２８】（３）縮合剤（１，３−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤ
Ｃ）、２−クロロ−１−メチルピリジウムヨウ素等）を
用いる方法は、例えば、相当するカルボン酸とグリシン
のシリルエステル体を、不活性有機溶媒（クロロホル
ム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエ
ーテル等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノ
ピリジン等）を用いるかまたは用いないで、縮合剤を用
いて０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
カルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤ
Ｃ）、２−クロロ−１−メチルピリジウムヨウ素等）を
用いる方法は、例えば、相当するカルボン酸とグリシン
のシリルエステル体を、不活性有機溶媒（クロロホル
ム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエ
ーテル等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノ
ピリジン等）を用いるかまたは用いないで、縮合剤を用
いて０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００２９】これら（１）、（２）および（３）の反応
は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気
下、無水条件で行なうことが望ましい。このアミド化反
応において、無水条件の場合グリシンをそのまま用いる
と難溶性のため反応が進まない。従ってグリシンを下記
反応式［Ｄ］に示すように、可溶なシリルエステル体に
変換して反応に用いた。
は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気
下、無水条件で行なうことが望ましい。このアミド化反
応において、無水条件の場合グリシンをそのまま用いる
と難溶性のため反応が進まない。従ってグリシンを下記
反応式［Ｄ］に示すように、可溶なシリルエステル体に
変換して反応に用いた。
【００３０】
【化18】
【００３１】（式（ＩＩＩ）および式（ＩＸ）中のすべ
ての記号は、前記と同じ意味を表わす。） シリル化反応は公知の反応で、三級アミン類（例えば、
ピコリン、ピリジン等）の存在下、先述したハロゲン化
炭化水素系又はエーテル系等の不活性溶媒を用いるか、
あるいは用いずに反応させることにより行なわれる。
ての記号は、前記と同じ意味を表わす。） シリル化反応は公知の反応で、三級アミン類（例えば、
ピコリン、ピリジン等）の存在下、先述したハロゲン化
炭化水素系又はエーテル系等の不活性溶媒を用いるか、
あるいは用いずに反応させることにより行なわれる。
【００３２】式（ＩＩＩ）および式（ＩＸ）中のＲ1，
Ｒ2，Ｒ3は、各々、同じでもいいし、又異なってもよ
い、炭素数１−４のアルキル基又は、フェニル基を表わ
す。Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3が表わす炭素数１−４のアルキルと
しては、メチル、エチル、プロピル又は、ブチル基又は
それらの異性体が挙げられる。本発明で用いるシリル基
としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ
プロピルシリル、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−シリ
ル、ジメチル−フェニル−シリル基等が挙げられ、好ま
しくは、トリメチルシリル基である。本発明で用いるシ
リル基は、アミド化反応後は水または酸（酢酸，塩酸
等）を含む水と反応して、容易にはずれ、式（Ｉ）で示
される遊離カルボン酸化合物が得られる。
Ｒ2，Ｒ3は、各々、同じでもいいし、又異なってもよ
い、炭素数１−４のアルキル基又は、フェニル基を表わ
す。Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3が表わす炭素数１−４のアルキルと
しては、メチル、エチル、プロピル又は、ブチル基又は
それらの異性体が挙げられる。本発明で用いるシリル基
としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ
プロピルシリル、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−シリ
ル、ジメチル−フェニル−シリル基等が挙げられ、好ま
しくは、トリメチルシリル基である。本発明で用いるシ
リル基は、アミド化反応後は水または酸（酢酸，塩酸
等）を含む水と反応して、容易にはずれ、式（Ｉ）で示
される遊離カルボン酸化合物が得られる。
【００３３】本発明で用いる出発物質である式（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で示され
る化合物は公知であるか又は公知の方法で容易に合成で
きる。又、式（Ｖ）で示される化合物は、特開平3-2025
3号公報の参考例５に記載の方法により製造できる。本
明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手
段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカ
ゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマ
トグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラ
ムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法によ
り精製することができる。精製は各反応ごとに行なって
もよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
Ｉ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で示され
る化合物は公知であるか又は公知の方法で容易に合成で
きる。又、式（Ｖ）で示される化合物は、特開平3-2025
3号公報の参考例５に記載の方法により製造できる。本
明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手
段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカ
ゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマ
トグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラ
ムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法によ
り精製することができる。精製は各反応ごとに行なって
もよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【００３４】本発明の製造方法により得られる式（Ｉ）
で示される化合物は、ナトリウム塩として含水溶媒から
再結晶することにより式（Ｉ）で示される化合物のモノ
ナトリウム塩・４水和物へ容易に導くことができる。
で示される化合物は、ナトリウム塩として含水溶媒から
再結晶することにより式（Ｉ）で示される化合物のモノ
ナトリウム塩・４水和物へ容易に導くことができる。
【００３５】
【発明の効果】特開平5-194366号公報に示されるＮ−
［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミ
ノ）ベンゾイル］グリシンの製造方法と比べて、本発明
の同化合物の製造方法は、次の点ですぐれている。 １）収率では約1.1−1.2倍向上させた。 ２）ステップ数を、4→2へと減少させた。 ３）工業的に不向きな接触還元が不要となった。
［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミ
ノ）ベンゾイル］グリシンの製造方法と比べて、本発明
の同化合物の製造方法は、次の点ですぐれている。 １）収率では約1.1−1.2倍向上させた。 ２）ステップ数を、4→2へと減少させた。 ３）工業的に不向きな接触還元が不要となった。
【００３６】さらに本発明の製造方法中の反応［ｂ］に
おいて、グリシンのカルボン酸部分の保護基として、シ
リル基を用いたことにより、グリシンを可溶化でき、さ
らに反応後水または酸を含む水で処理するだけでシリル
基を除去することが可能となった。このため改めて除去
ステップを行なう必要がなく、高収率でアミド化反応が
進んだ。
おいて、グリシンのカルボン酸部分の保護基として、シ
リル基を用いたことにより、グリシンを可溶化でき、さ
らに反応後水または酸を含む水で処理するだけでシリル
基を除去することが可能となった。このため改めて除去
ステップを行なう必要がなく、高収率でアミド化反応が
進んだ。
【００３７】
【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
り本発明を詳述するが、本発明は、これらに限定される
ものではない。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）による
分離の箇所に記載されているカッコ内の溶媒は、使用し
た溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わ
す。また赤外吸収スペクトル（ＩＲ）はＫＢｒ錠剤法で
測定し、ＮＭＲはＣＤ3ＯＤ中で測定した。 実施例１：ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホ
ニルアミノ）安息香酸
り本発明を詳述するが、本発明は、これらに限定される
ものではない。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）による
分離の箇所に記載されているカッコ内の溶媒は、使用し
た溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わ
す。また赤外吸収スペクトル（ＩＲ）はＫＢｒ錠剤法で
測定し、ＮＭＲはＣＤ3ＯＤ中で測定した。 実施例１：ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホ
ニルアミノ）安息香酸
【００３８】
【化19】
【００３９】水酸化ナトリウム（833ｇ）水溶液（8354
ｍｌ）にアントラニル酸（2473ｇ）を加え、十分溶解さ
せた後、アセトン（448ｍｌ）を加え、２０−２３℃ま
で冷却した。ここへｐ−ピバロイルオキシベンゼンスル
ホニルクロライド（特開平3-20253号明細書の参考例５
に記載の方法により製造した、2212ｇ）を加え、同温度
で２０分間攪拌し、さらに２８−３０℃で３０分間攪拌
した。
ｍｌ）にアントラニル酸（2473ｇ）を加え、十分溶解さ
せた後、アセトン（448ｍｌ）を加え、２０−２３℃ま
で冷却した。ここへｐ−ピバロイルオキシベンゼンスル
ホニルクロライド（特開平3-20253号明細書の参考例５
に記載の方法により製造した、2212ｇ）を加え、同温度
で２０分間攪拌し、さらに２８−３０℃で３０分間攪拌
した。
【００４０】反応液にアセトン（1104ｍｌ）を加え、水
冷しながら、ｐＨ１−２になるまで濃塩酸（1301ｍｌ）
を加えた後、３５−４０℃で３０分間攪拌した。析出し
た結晶を遠心分離器で集め、７０℃の２Ｎ塩酸で３回、
そしてｐＨ６になるまで７０℃の水で５回洗浄した後、
真空乾燥して、下記の物性値を有する標題化合物２８１
５ｇを得た。
冷しながら、ｐＨ１−２になるまで濃塩酸（1301ｍｌ）
を加えた後、３５−４０℃で３０分間攪拌した。析出し
た結晶を遠心分離器で集め、７０℃の２Ｎ塩酸で３回、
そしてｐＨ６になるまで７０℃の水で５回洗浄した後、
真空乾燥して、下記の物性値を有する標題化合物２８１
５ｇを得た。
【００４１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.66 （クロロホルム：メ
タノール：酢酸＝３０：３：１）． ＩＲ（cm-1）：ν 2981,1754,1667。 ＮＭＲ：δ 1.29ppm(s,9H),7.07(1H,t,J=8.5Hz),7.19
(2H,d,J=8.5Hz),7.49(1H,t,J=8.5Hz),7.66(1H,d,J=8.5H
z),7.83(2H,d,J=8.5Hz),7.96(1H,d,J=8.5Hz) 実施例２：Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン
スルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン
タノール：酢酸＝３０：３：１）． ＩＲ（cm-1）：ν 2981,1754,1667。 ＮＭＲ：δ 1.29ppm(s,9H),7.07(1H,t,J=8.5Hz),7.19
(2H,d,J=8.5Hz),7.49(1H,t,J=8.5Hz),7.66(1H,d,J=8.5H
z),7.83(2H,d,J=8.5Hz),7.96(1H,d,J=8.5Hz) 実施例２：Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン
スルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン
【００４２】
【化20】
【００４３】窒素雰囲気下、安息香酸誘導体（実施例１
で製造した、2815ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（以下ＤＭＦと略する。７５ｍｌ）、酢酸エチル（7500
ｍｌ）の懸濁液に、５２−５５℃で、塩化チオニル（72
6ｍｌ）を、３−５分間かけて滴下した。混合液を６０
℃で１時間攪拌後、室温（ただし２０℃以上）まで冷却
して酸クロライドを調整した。
で製造した、2815ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（以下ＤＭＦと略する。７５ｍｌ）、酢酸エチル（7500
ｍｌ）の懸濁液に、５２−５５℃で、塩化チオニル（72
6ｍｌ）を、３−５分間かけて滴下した。混合液を６０
℃で１時間攪拌後、室温（ただし２０℃以上）まで冷却
して酸クロライドを調整した。
【００４４】窒素雰囲気下、グリシン（841ｇ）とα−
ピコリン（4949ｍｌ）の混合物にトリメチルシリルクロ
ライド（2133ｍｌ）を加え、６０℃で３０−６０分間攪
拌した後、室温まで冷却した。得られた反応液に、先に
調整した酸クロライドを２５−３０℃で４５−６０分間
かけて滴下し、１６−２２℃で１時間攪拌した。得られ
た反応混合物を１５℃まで冷却して、氷水（7040ｍ
ｌ）、ＤＭＦ（2815ｍｌ）を加え、分液した。水層を酢
酸エチル（4100ｍｌ）で抽出し、更にこの水層を酢酸エ
チル（2500ｍｌ）およびＤＭＦ（500ｍｌ）の混合液で
再抽出した。この酢酸エチル層に１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（8450ｍｌ）を２０℃以下でよく攪拌しながら加
え、分液した。更に有機層を８％炭酸水素ナトリウム水
溶液（3000ｍｌ）で２回抽出し、全水層を酢酸エチルで
洗浄した。
ピコリン（4949ｍｌ）の混合物にトリメチルシリルクロ
ライド（2133ｍｌ）を加え、６０℃で３０−６０分間攪
拌した後、室温まで冷却した。得られた反応液に、先に
調整した酸クロライドを２５−３０℃で４５−６０分間
かけて滴下し、１６−２２℃で１時間攪拌した。得られ
た反応混合物を１５℃まで冷却して、氷水（7040ｍ
ｌ）、ＤＭＦ（2815ｍｌ）を加え、分液した。水層を酢
酸エチル（4100ｍｌ）で抽出し、更にこの水層を酢酸エ
チル（2500ｍｌ）およびＤＭＦ（500ｍｌ）の混合液で
再抽出した。この酢酸エチル層に１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（8450ｍｌ）を２０℃以下でよく攪拌しながら加
え、分液した。更に有機層を８％炭酸水素ナトリウム水
溶液（3000ｍｌ）で２回抽出し、全水層を酢酸エチルで
洗浄した。
【００４５】この水層に、濃塩酸（750ｍｌ）を加える
とオイル状のものが析出した。更にメタノール（6600ｍ
ｌ）を加えた後、ｐＨ２になるまで濃塩酸（950ｍｌ）
を加えるとオイル状物質が析出してきた。さらに３０−
６０分間攪拌し、結晶を遠心分離器で集め、水で２回洗
浄し、真空乾燥して、下記物性値を有する標題化合物26
07ｇを粗生成物として得た。
とオイル状のものが析出した。更にメタノール（6600ｍ
ｌ）を加えた後、ｐＨ２になるまで濃塩酸（950ｍｌ）
を加えるとオイル状物質が析出してきた。さらに３０−
６０分間攪拌し、結晶を遠心分離器で集め、水で２回洗
浄し、真空乾燥して、下記物性値を有する標題化合物26
07ｇを粗生成物として得た。
【００４６】メタノール（30ｌ），精製水（２４００ｍ
ｌ）を６５−７０゜Ｃに加熱し，先に得られた粗生成物
（２６０７ｇ）をメタノ−ル（３５００ｍｌ）で洗い流
し，５−１０分間攪拌した．活性炭（１３２ｇ）を加
え，ろ過した後活性炭を６５−７０℃のメタノールで洗
浄し、精製水（1300ｍｌ）を加え、４０〜５０℃で３０
分間攪拌し、さらに３−８℃で２時間攪拌した。析出し
た結晶を遠心分離器でろ集し、メタノールー水混合液
（メタノール：水＝１０：１）で洗浄後、真空乾燥し
て、下記の物性値を有する精製された標題化合物2279ｇ
を得た。
ｌ）を６５−７０゜Ｃに加熱し，先に得られた粗生成物
（２６０７ｇ）をメタノ−ル（３５００ｍｌ）で洗い流
し，５−１０分間攪拌した．活性炭（１３２ｇ）を加
え，ろ過した後活性炭を６５−７０℃のメタノールで洗
浄し、精製水（1300ｍｌ）を加え、４０〜５０℃で３０
分間攪拌し、さらに３−８℃で２時間攪拌した。析出し
た結晶を遠心分離器でろ集し、メタノールー水混合液
（メタノール：水＝１０：１）で洗浄後、真空乾燥し
て、下記の物性値を有する精製された標題化合物2279ｇ
を得た。
【００４７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝３０：３：１）。 ＩＲ（cm-1）：ν 3432,2978,1749,1722,1647,1522,12
09,758。 ＮＭＲ：δ 1.32ppm(s,9H),3.96(2H,s),7.14(1H,t,J=
8.5Hz),7.15(2H,d,J=8.5Hz),7.45(1H,t,J=8.5Hz),7.61
(1H,d,J=8.5Hz),7.64(1H,d,J=8.5Hz),7.74(2H,d,J=8.5H
z)。 参考例１：Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイオキシゼンゼンス
ルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウ
ム塩・４水和物
ノール：酢酸＝３０：３：１）。 ＩＲ（cm-1）：ν 3432,2978,1749,1722,1647,1522,12
09,758。 ＮＭＲ：δ 1.32ppm(s,9H),3.96(2H,s),7.14(1H,t,J=
8.5Hz),7.15(2H,d,J=8.5Hz),7.45(1H,t,J=8.5Hz),7.61
(1H,d,J=8.5Hz),7.64(1H,d,J=8.5Hz),7.74(2H,d,J=8.5H
z)。 参考例１：Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイオキシゼンゼンス
ルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウ
ム塩・４水和物
【００４８】
【化21】
【００４９】親化合物（実施例２で製造した、2279
ｇ）、エタノール（3989ｍｌ）、精製水（2850ｍｌ）の
懸濁液に、水酸化ナトリウム（215ｇ）の精製水溶液（1
059ｍｌ）を２０−３０℃で加えた。４０−６０℃で溶
解させた後、ろ過し、エタノールー水混合液（エタノー
ル：水＝１：１）で洗浄し、水冷して室温に戻した後５
℃で１−３夜放置した。結晶をろ集し、エタノール−水
混合液（エタノール：水＝１：１）で洗浄し、減圧乾燥
した。エタノールが残存していないことを確認した後、
減圧乾燥機中に精製水を張り、２−３日放置して、次の
物性値を有する標題化合物を得た。
ｇ）、エタノール（3989ｍｌ）、精製水（2850ｍｌ）の
懸濁液に、水酸化ナトリウム（215ｇ）の精製水溶液（1
059ｍｌ）を２０−３０℃で加えた。４０−６０℃で溶
解させた後、ろ過し、エタノールー水混合液（エタノー
ル：水＝１：１）で洗浄し、水冷して室温に戻した後５
℃で１−３夜放置した。結晶をろ集し、エタノール−水
混合液（エタノール：水＝１：１）で洗浄し、減圧乾燥
した。エタノールが残存していないことを確認した後、
減圧乾燥機中に精製水を張り、２−３日放置して、次の
物性値を有する標題化合物を得た。
【００５０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝３０：３：１）。 ＩＲ（cm-1）：ν 2979,1750,1628,1588,1401,1216,57
4。 ＮＭＲ：δ 1.32ppm(s,9H),3.80(2H,s),7.12(1H,t,J=
8.5Hz),7.15(2H,d,J=8.5Hz),7.41(1H,t,J=8.5Hz),7.62
(1H,d,J=8.5Hz),7.67(1H,d,J=8.5Hz),7.75(2H,d,J=8.5H
z)。
ノール：酢酸＝３０：３：１）。 ＩＲ（cm-1）：ν 2979,1750,1628,1588,1401,1216,57
4。 ＮＭＲ：δ 1.32ppm(s,9H),3.80(2H,s),7.12(1H,t,J=
8.5Hz),7.15(2H,d,J=8.5Hz),7.41(1H,t,J=8.5Hz),7.62
(1H,d,J=8.5Hz),7.67(1H,d,J=8.5Hz),7.75(2H,d,J=8.5H
z)。
Claims (3)
- 【請求項１】(i)式（ＩＶ） 【化1】 で示される化合物と式（Ｖ） 【化2】 で示される化合物をスルホンアミド化反応に付し、(ii)
得られた式（ＩＩ） 【化3】 で示される化合物と、式（ＩＩＩ） 【化4】 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は、各々、同じでもいいし又異
なってもよい、炭素数１−４のアルキル基又はフェニル
基を表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付す
ことを特徴とする式（Ｉ） 【化5】 で示される化合物の製造方法。 - 【請求項２】式（ＩＩ） 【化6】 で示される化合物と、式（ＩＩＩ） 【化7】 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は各々、同じでもいいし又異な
ってもよい、炭素数１−４のアルキル基又はフェニル基
を表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付すこ
とを特徴とする式（Ｉ） 【化8】 で示される化合物の製造方法。 - 【請求項３】式（ＩＩＩ）で示される化合物においてＲ
1，Ｒ2およびＲ3がメチル基である請求項１又は２記載
の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19360095A JP3193597B2 (ja) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | グリシン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19360095A JP3193597B2 (ja) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | グリシン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0940692A true JPH0940692A (ja) | 1997-02-10 |
| JP3193597B2 JP3193597B2 (ja) | 2001-07-30 |
Family
ID=16310651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19360095A Expired - Lifetime JP3193597B2 (ja) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | グリシン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3193597B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1166773A1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Solution of N- O(p-pivaloyloxbenzenesulfonylamino)benzoyl glycine monosodium salt tetra-hydrate and drug product thereof |
| EP1304106A1 (en) * | 2000-07-24 | 2003-04-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | FREEZE-DRIED PREPARATION OF N- o-(p-PIVALOYLOXYBENZENESULFONYLAMINO)BENZOYL]GLYCINE MONOSODIUM SALT TETRAHYDRATE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| KR101247137B1 (ko) * | 2011-03-23 | 2013-04-01 | 주식회사 엠씨켐 | Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신의 신규 제조 방법 및 그 모노나트륨염ㆍ4 수화물의 동결 건조 제제의 제조 방법 |
| CN116354855A (zh) * | 2022-11-10 | 2023-06-30 | 江苏百奥信康医药科技有限公司 | 一种西维来司他钠的制备方法 |
-
1995
- 1995-07-28 JP JP19360095A patent/JP3193597B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1166773A1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Solution of N- O(p-pivaloyloxbenzenesulfonylamino)benzoyl glycine monosodium salt tetra-hydrate and drug product thereof |
| US6552082B2 (en) | 2000-06-29 | 2003-04-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Solution of N-[o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl] glycine monosodium salt tetra-hydrate and drug product thereof |
| EP1304106A1 (en) * | 2000-07-24 | 2003-04-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | FREEZE-DRIED PREPARATION OF N- o-(p-PIVALOYLOXYBENZENESULFONYLAMINO)BENZOYL]GLYCINE MONOSODIUM SALT TETRAHYDRATE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| EP1304106A4 (en) * | 2000-07-24 | 2005-01-19 | Ono Pharmaceutical Co | FREEZING PREPARATION OF N-o- (p-PIVALOYLOXYBENZENESULFONYLAMINO) BENZOYL] GLYCIN MONOSODIUM SALT TETRAHYDRATE AND PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| US7262317B2 (en) | 2000-07-24 | 2007-08-28 | Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. | Freeze-dried preparation of n[o-(p-pivaloyloxybenzenasulfonylamino) benzoyl] glycine monosodium salt tetrahydrate and process for producing same |
| US7638556B2 (en) | 2000-07-24 | 2009-12-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Freeze-dried product of N-[o-(p-pivaloyloxy benzenesulfonylamino)benzoyl]glycine monosodium salt tetra-hydrate and a process for the manufacture thereof |
| JP2012167132A (ja) * | 2000-07-24 | 2012-09-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物の凍結乾燥製剤 |
| KR101247137B1 (ko) * | 2011-03-23 | 2013-04-01 | 주식회사 엠씨켐 | Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신의 신규 제조 방법 및 그 모노나트륨염ㆍ4 수화물의 동결 건조 제제의 제조 방법 |
| CN116354855A (zh) * | 2022-11-10 | 2023-06-30 | 江苏百奥信康医药科技有限公司 | 一种西维来司他钠的制备方法 |
| CN116354855B (zh) * | 2022-11-10 | 2024-02-02 | 江苏百奥信康医药科技有限公司 | 一种西维来司他钠的制备方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3193597B2 (ja) | 2001-07-30 |
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