CN102285906B - 依泽替米贝的制备方法和其的衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备依泽替米贝的方法，并且特别涉及用于其合成的新中间体和制备该中间体的改进方法。所述中间体可以快速并且成本有效的方式以高产率和纯度获得。本发明还涉及新的依泽替米贝结晶形式。
Description
本申请是申请日为2008年1月24日、申请号为200880007504.9、名称为“依泽替米贝的制备方法和其的衍生物”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及基于对-氟苯乙酮的[钌-R3R4NSO2-1，2-二胺]催化的不对称转移氢化制备1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮的改进方法。所述中间体可以快速并且成本有效的方式以高产率和纯度获得。
背景技术
高胆固醇血症和高血或血浆胆固醇是中等富裕国家中的常见疾病。高胆固醇血症牵涉到动脉粥样硬化、动脉硬化、心肌梗塞，并且是可能导致冠状动脉和动脉疾病的几种条件的一种。危险群体包括超重者、吸烟者、不良饮食的那些(例如富含饱和脂肪的一类)、缺乏锻炼并且遭受压力的那些。对于这些危险个体以及被测试并且发现具有过度高的血浆胆固醇含量的那些，已经提出了各种治疗例如改变饮食和习惯、增加锻炼等。然而，这些治疗不总是易于坚持并且因此存在对在降低血浆胆固醇含量中有效的医药治疗的持续需要。
抑制素(例如氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、罗苏伐他汀)，并且特别是辛伐他汀被普遍用于治疗或预防个体中的高胆固醇含量。还建议使用相对于降低血胆固醇含量具有不同作用方式的其他化合物。在它们当中有公知的药物依泽替米贝-一类选择性抑制胆固醇和相关的植物甾醇的肠内吸收的降低油脂的化合物。
具有化学名称1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮并且由结构式(Ia)确定的依泽替米贝披露于EP0720599中。
依泽替米贝结构式Ia：R＝H
依泽替米贝的胆固醇吸收和再吸收抑制的机理涉及增加的胆固醇分泌和其在肠内产生的代谢物与排泄物。该效应导致降低的身体胆固醇含量、增加的胆固醇合成和减少的甘油三酸酯合成。增加的胆固醇合成最初提供了在循环中保持胆固醇含量，当继续抑制胆固醇吸收和再吸收时含量最终降低。药物作用的总效应是降低循环和身体组织中的胆固醇含量。依泽替米贝还被怀疑降低了非胆固醇的甾醇-谷甾醇和菜油甾醇的血浆浓度，这同样表明对这些化合物的吸收的效果。
依泽替米贝和其衍生物的不同合成路径描述于文献中，其中关键步骤依赖于α-官能化的对-氟苯乙酮中间体与通式(IIa)、(IIb)、(IIIb)或(IV)的不对称反应。
其中：
(IIa)：R＝H
(IIb)：R＝Bn
在EP0906278和EP0720599中，依泽替米贝(Ia)和其的衍生物(Ib)(式(I)，其中R＝Bn)通过相应的酮(IIa)和(IIb)的硼烷还原制备。在-20℃下通过10mol％的(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯基-[1，2-c][1，3，2]噁唑硼烷催化还原，随后是(Ib)的O-脱苄基化。相同类型的还原应用于酮(IIIb)和(IV)(披露于EP0707567中)。根据该文献，由(IIa)、(IIb)或(IV)还原得到的醇以70-80％产率分离，非对映计量比(dr)为96∶4-99∶1。具有通式(IIIb)的化合物的还原得到88∶12的dr。这些方法产生化学计量数量的硼酸盐废盐。
一种替代的依泽替米贝的合成-用高度稀释的酮(IIa)微生物还原成作为单个非对映体的依泽替米贝描述于EP1169468中。然而，该方法为低产率(15％产率)。
另外，用于上面提及的文献中的中间体酮(IIb)是糖浆状的并且其只能在冗长的色层分离精制之后纯的获得。
另一方面，已经披露了除化学计量使用硼烷试剂之外的芳基酮的立体选择性还原的替代性方式。等(Tetrahedron：Asymmetry 2002，13，2605-2608)使用通过光学纯的N-(N，N-二烷基氨磺酰基)-1，2-二胺配体的钌或铑络合物催化的甲酸/三乙胺混合物进行各类酮的有效不对称转移氢化。该催化剂现场制备并且不需要任何特殊的惰性气体处理。
依泽替米贝的多晶形式描述于例如WO2005/009955、WO2005/062897、WO2006/060808、US2006/0234996、IPCOM000131677D中，其主要披露了依泽替米贝的无水和含水结晶形式、其的不同混合物和无定形形式。得到的多晶形式取决于重结晶步骤中使用的溶剂和最终产物的水含量(WO2006/060808)。依泽替米贝形式A、形式B和其的制备方法披露于WO2006/060808中。依泽替米贝形式B的溶剂化形式披露于IPCOM000131677D中。
因此，在本领域中需要提供这样一种替代性的依泽替米贝的合成：该合成允许提供具有较高纯度并且以成本集约的总合成获得的较高产率的所述化合物。
通过提供新的依泽替米贝中间体和允许提供所述中间体的改进的反应方案以及较高光学纯度和较高产率的最终产物，解决了上面提及的问题。
发明内容
本发明涉及一种制备由以下通式表示的化合物的方法，
其中
R表示氢原子、选自三取代的甲硅烷基、芳基甲基、四氢-2H-吡喃基、单或二取代的芳基甲基的保护基团，取代基选自卤化物、甲氧基、硝基、苯基、萘基和其的任意组合，
包括以下步骤：
a)通式(II)的对-氟苯乙酮在基于钌络合物的金属催化剂存在下通过使用氢给体的金属催化的不对称转移氢化
其中R具有与上面相同的含义
b)得到由通式(I)表示的化合物，和
c)任选地将由通式(I)表示的化合物精制。
制备依泽替米贝和其的衍生物以及根据本发明的新中间体的合成路径示于方案1-6中。
在另一个实施方案中，本发明涉及钌催化剂[(S，S)-N-(哌啶基-N-磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺](η6-荚)钌在制备如上定义的式(I)的化合物中的应用。
在另一个实施方案中，如附属的权利要求中定义的，本发明提供了新的结晶形式S依泽替米贝和其的制备方法。依泽替米贝形式S由X-射线粉末衍射图、由1H-NMR和由13C-NMR限定。依泽替米贝形式S特征在于通过Karl Fischer分析测定的约0-约2％的水含量、超过90％的纯度和约8-约15％的叔丁醇含量。依泽替米贝形式S具有小于约100微米的粒径。依泽替米贝形式S含有不超过20％的其他多晶形式。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含根据本发明的方法制备并且如附属的权利要求中定义的依泽替米贝的药物组合物。
附图说明
图1：水合形式H的粉末X-射线衍射图
图2：无水形式A的粉末X-射线衍射图
图3：形式S的粉末X-射线衍射图
图4：形式S的NMR光谱
图5：通过不同量级的显微镜观察的形式S
图6：甲基3-[(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-4-氧代氮杂丁烷基]丙酸酯的粉末X-射线衍射图
图7：甲基3-{(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-[4-(三苯甲基氧基)苯基]氮杂丁烷-3-基}丙酸酯的粉末X-射线衍射图
图8：甲基3-{(2S，3R)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯的粉末X-射线衍射图
图9：通过显微镜观察的无水形式A
图10：通过显微镜观察的水合形式H
图11：得自依泽替米贝10mg药片的依泽替米贝溶解曲线的比较。该溶解曲线通过使用溶解介质：0.1M HCl与土温，900ml；采用溶解装置：装置2-桨(Ph.Eur.and USP)制备。
图12：通过将依泽替米贝叔丁醇溶剂化物，即形式S在水和异丙醇的混合物中去溶剂化得到的依泽替米贝颗粒的形态。
图13：通过将依泽替米贝叔丁醇溶剂化物，即形式S在水中去溶剂化得到的依泽替米贝颗粒的形态。
图14：通过将依泽替米贝叔丁醇溶剂化物，即形式S在无水溶剂中去溶剂化得到的依泽替米贝颗粒的形态。
具体实施方式
根据本发明的一个优选实施方案，提供了一种制备由以下通式表示的化合物的方法，
其中R表示氢原子、选自三取代的甲硅烷基、芳基甲基、四氢-2H-吡喃基、单或二取代的芳基甲基的保护基团，取代基选自卤化物、甲氧基、硝基、苯基、萘基和其的任意组合。所述方法(方案6)包括以下步骤：
a)通式(II)的对-氟苯乙酮的金属催化的不对称转移氢化，
其中R具有与上面相同的含义，即R表示氢原子、选自三取代的甲硅烷基、芳基甲基、四氢-2H-吡喃基、单或二取代的芳基甲基的保护基团，取代基选自卤化物、甲氧基、硝基、苯基、萘基和其的任意组合。该转移氢化在基于钌络合物的金属催化剂存在下通过使用氢给体进行；
b)得到优选具有超过99∶1的非对映计量比(dr)的由通式(I)表示的化合物；和
c)任选地将由通式(I)表示的化合物精制。
根据本发明的一个实施方案，R选自：叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苯甲基、苄基、对-溴苄基、对-氯苄基、对-硝基苄基、邻-硝基苄基、对-苯基苄基、对-甲氧基苄基、四氢-2H-吡喃基，特征在于所述方法提供了具有超过99∶1的非对映计量比的由通式(I)表示的化合物。
根据另一个实施方案，R选自对-溴苄基、对-氯苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢-2H-吡喃基和苄基。
根据本发明，本方法依赖于在基于通式(VI)的光学活性N-氨磺酰基-1，2-二胺配体(R3R4NSO2-1，2-二胺)的钌络合物的金属催化剂存在下使用氢给体：
其中：
-C*表示不对称碳原子；
-R1和R2独立地表示氢原子、任选取代的芳基或者环烷基，或者R1和R2可以一起连接形成环己烷环；
-R3和R4独立地表示氢原子、线型或支化的任选被芳基取代的C1-15烷基；优选地，R3和/或R4可以选自甲基、异丙基、环己基；或者R3和R4可以一起连接与氮原子形成任选取代的C4-6环例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或氮杂环庚烷基。
根据一个实施方案，光学活性N-氨磺酰基-1，2-二胺配体具有超过99％的对映体过量。
根据一个实施方案，R3和/或R4可以选自甲基、异丙基和环己基。
根据另一个实施方案，R3和R4一起连接形成选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和氮杂环庚烷基的环。
优选地，钌络合物由下式表示：
[(S，S)-N-(哌啶基-N-磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺](η6-荚)钌(缩写：[Ru(荚)(S，S)-哌啶基-SO2-DPEN])
本发明的仍然另一个实施方案是钌络合物[(S，S)-N-(哌啶基-N-磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺](η6-荚)钌在通过通式(II)的对-氟苯乙酮的不对称转移氢化制备式(I)的化合物中的应用，
其中R选自：氢原子、选自三取代的甲硅烷基、芳基甲基、四氢-2H-吡喃基、单或二取代的芳基甲基的保护基团，取代基选自卤化物、甲氧基、硝基、苯基、萘基和其的任意组合。
光学活性的钌络合物由钌金属前体和通式(VI)的光学活性(优选＞99％ee)N-氨磺酰基-1，2-二胺配体(其中R1、R2、R3和R4如上定义)制备，并且以分离的形式或现场使用。钌金属前体由式[RuX2(η6-芳烃)]2的η6-芳烃钌(II)卤化物二聚物组成，其中η6-芳烃表示选自苯、对-甲基异丙苯、荚、1，3，5-三乙基苯、六甲基苯、茴香醚的芳烃，和其中X是选自氯化物、溴化物和碘化物的卤化物。
用于根据本发明的金属催化的不对称转移氢化的钌催化剂可由钌络合物通过在碱和/或氢给体的存在下活化获得。
根据本发明的金属催化的不对称转移氢化可以在从文献例如Palmer等，Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，2045-2061中获知的氢给体的存在下进行。优选使用HCO2H的衍生物，例如HCO2H-Et3N、HCO2H-iso-Pr2NEt、HCO2H-金属碳酸氢盐、HCO2H-金属碳酸盐(金属选自Na、K、Cs、Mg、Ca)等。
用于本发明方法的合适溶剂包括，但不限于以下溶剂，例如二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，1，3，3-四甲基脲(TMU)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMEU)、N，N′-二甲基丙烯脲(DMPU)和其的混合物。
金属催化的不对称转移氢化可以在约15℃-约70℃，优选约30℃-约40℃的反应温度下进行。
令人惊奇地，我们发现与用于从现有技术中已知的依泽替米贝合成中的其他催化剂的量相比，用于根据本发明的方法中的钌催化剂的所需量低。钌催化剂可以约0.05-约10mol％，优选约0.1-约1.0mol％的量使用。
根据一个优选实施方案，式(I)的化合物是依泽替米贝。
用于本发明方法(方案1)中的起始材料-其可以是通式(Vb；Z＝CO2Me)的化合物，可以在10％Pd-C的存在下氢化得到通式(Va；Z＝CO2Me)的羟基去保护的化合物，该化合物进一步被各种试剂保护。式(Va；Z＝CO2Me)、(Vb；Z＝CO2Me)的产物和式(Vh；Z＝CO2Me)的O-三苯甲基衍生物是结晶的并且特征在于以下的粉末X-射线衍射峰：
在随后的步骤中，将通式(Vb；Z＝CO2Me)-(Vk；Z＝CO2Me)的甲基酯部分水解得到通式(Vb；Z＝CO2H)-(Vk；Z＝CO2H)的游离酸。水解在碱例如金属氢氧化物例如LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Ca(OH)2；季铵氢氧化物例如苄基三甲基氢氧化铵；金属醇盐例如t-BuOK；金属碳酸盐例如K2CO3等的存在下进行。优选使用KOH。优选使用具有低水含量的那些作为溶剂，但不限于以下溶剂，例如THF、MeOH、EtOH、t-BuOH和其的混合物。优选的溶剂是THF和t-BuOH或其的任意混合物。
得到的通式(Vb；Z＝CO2H)-(Vk；Z＝CO2H)的化合物通过使它们与草酰氯反应而活化，得到通式(Vb；Z＝COCl)-(Vk；Z＝COCl)的化合物。
然后使通式(Vb；Z＝COCl)-(Vk；Z＝COCl)的化合物与现场生成的4-氟苯基氯化锌偶联得到通式(IIb)-(IIk)的化合物。
通式(Vb；Z＝CON(Me)OMe)-(Vk；Z＝CON(Me)OMe)的化合物可以下列方式(方案2和3)的其中一种制备。使通式(Vb；Z＝COCl)-(Vk；Z＝COCl)的化合物(方案2)与N，O-二甲基羟胺盐在碱例如任何有机叔非-亲核性碱例如三乙胺、N-乙基二异丙胺或类似物的存在下反应。可以优选使用N-乙基二异丙胺。作为溶剂，可以使用惰性有机溶剂，但不限于以下溶剂例如THF、二氯甲烷和其的任意混合物。优选的溶剂是THF。
b)通式(Vb；Z＝CO2H)-(Vk；Z＝CO2H)的化合物(方案2)与酸活化剂在溶剂中反应并且随后与N，O-二甲基羟胺盐在合适的碱存在下反应。合适的溶剂可以选自水、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺，优选甲醇和乙腈。反应温度低于使用的溶剂的沸腾温度，优选约-10℃至约35℃。用于通式(Vb；Z＝CO2H)-(Vk；Z＝CO2H)的酸的活化剂可以是2-氯-或2-溴-1-甲基吡啶鎓碘化物、[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫、S-(1-环氧-2-吡啶基)-1，3-二甲基丙烯脲鎓四氟硼酸盐、S-(1-环氧-2-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、2-氯-4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪，或4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物，优选4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物。这些活化剂通常以过量1-1.5mol，优选1.1-1.3mol/每mol通式(Vb；Z＝CO2H)-(Vk；Z＝CO2H)的化合物使用。使用的碱可以是有机叔非-亲核性胺例如三乙胺、二乙基丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吡咯烷酮和N-甲基吗啉，优选N-甲基吗啉、N-甲基哌啶，更优选N-甲基吗啉。碱可以为约1-5mol过量；优选1.8-2.2mol过量。N，O-二甲基羟胺盐可以过量1-2mol，优选1.3-1.6mol/每mol通式(Vb；Z＝CO2H)-(Vk；Z＝CO2H)的化合物使用。
c)N，O-二甲基羟胺盐与合适的有机金属试剂反应并且随后与通式(Vb；Z＝CO2Me)-(Vk；Z＝CO2Me)的化合物(方案3)在合适的溶剂中反应。有机金属试剂可以选自三甲基铝、三乙基铝、二甲基氯化铝、二乙基氯化铝、异丙基氯化镁和正丁基锂。合适的溶剂可以是二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度可以为-50℃至200℃，优选约50℃-120℃。
通式(Vb；Z＝COCl)-(Vk；Z＝COCl)的化合物与苯并三唑反应提供了通式(Vb；Z＝CO-苯并三唑-1-基)-(Vk；CO-苯并三唑-1-基)的化合物(方案3)。惰性溶剂可以选自：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甘醇二甲醚、二噁烷、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、环戊基甲醚、二氯甲烷和甲苯，优选四氢呋喃和二氯甲烷。任选地，可以将碱加入反应混合物中。碱可以选自任何有机叔非亲核性碱例如三乙胺、N-乙基二异丙胺或类似物。可以优选使用N-乙基二异丙胺。反应温度低于使用的溶剂的沸腾温度，优选-78℃至溶剂的沸腾温度，更优选-10℃至35℃。
可以使通式(Vb；Z＝CON(Me)OMe)-(Vk；Z＝CON(Me)OMe)或(Vb；Z＝CO-苯并三唑-1-基)-(Vk；CO-苯并三唑-1-基)的化合物与相应的有机金属试剂在溶剂中偶联以提供通式(IIb)-(IIk)的化合物(方案4)。有机金属试剂可以选自4-氟苯基溴化镁、4-氟苯基锂、4-氟苯基溴化钙和4-氟苯基溴化钡，优选4-氟苯基溴化镁和4-氟苯基锂。有机金属试剂可以过量1-5mol，优选1.5-3mol/每mol通式(Vb；Z＝CON(Me)OMe)-(Vk；Z＝CON(Me)OMe)或(Vb；Z＝CO-苯并三唑-1-基)-(Vk；CO-苯并三唑-1-基)的化合物使用。惰性溶剂可以选自：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甘醇二甲醚、二噁烷、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、环戊基甲醚和甲苯，优选四氢呋喃和甲苯。反应温度低于使用的溶剂的沸腾温度，优选-78℃至溶剂的沸腾温度，更优选-78℃至35℃约0.5-4小时，优选1小时。在反应结束后，将反应混合物酸化并且用合适的溶剂萃取。
可以通过使通式(Vb；Z＝COCl)-(Vk；Z＝COCl)的化合物与4-氟苯基溴化镁和三齿配体在惰性溶剂中反应来制备通式(IIb)-(IIk)的化合物(方案5)。合适的三齿配体可以选自N-甲基吗啉、N，N，N′，N′-四甲基亚乙基二胺、N，N，N′，N′，N′-五甲基二亚乙基三胺和双[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]醚。可以优选使用双[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]醚。惰性溶剂可以选自：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甘醇二甲醚、二噁烷、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、环戊基甲醚或甲苯，优选四氢呋喃或甲苯。反应温度低于使用的溶剂的沸腾温度，优选-78℃至溶剂的沸腾温度，更优选-78℃至35℃。
可以通过使通式(Vb；Z＝COCl)-(Vk；Z＝COCl)的化合物与4-氟苯基硼酸在溶剂中在碱和金属催化剂的存在下反应来制备通式(IIb)-(IIk)的化合物(方案5)。用于反应的偶联溶剂可以选自各种已知的工艺溶剂。可以单独或组合使用的偶联溶剂的例子可以选自：苯、甲苯、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙醇、甲醇、丙醇、水、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、超临界CO2或任何离子液体。金属催化剂可以是镍、钯或铂的络合物，优选钯络合物例如四[三(4-甲基苯基)膦]钯、四(三苯基膦)钯、双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯，选自以下的亚膦酸酯化钯II络合物：双(三苯基膦)氯化钯、双(三苯基膦)溴化钯、双(三苯基膦)乙酸钯、双(三异丙基亚磷酸酯)氯化钯、双(三异丙基亚磷酸酯)溴化钯、双(三异丙基亚磷酸酯)乙酸钯、[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]氯化钯、[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]溴化钯、[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]乙酸钯、[3-双(二苯基膦基)丙烷]氯化钯、[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]溴化钯、[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]乙酸钯、[1，4-双(二苯基膦基)丁烷]氯化钯、[1，4-双(二苯基膦基)丁烷]溴化钯、[1，4-双(二苯基膦基)丁烷]乙酸钯，氯化钯(II)或乙酸钯(II)。各种碱可用于反应中，说明性例子可以选自有机叔非-亲核性碱例如三乙胺或二异丙基乙胺，无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸铊、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铊或这些碱金属的醇盐。当使用不溶于有机溶剂中的无机碱时，可能需要溶解在水中；使用相转移剂例如四丁基溴化铵或冠醚也促进了反应。也可以使用有机溶剂可溶的碱例如四丁基碳酸铵或四丁基氢氧化铵、苄基三甲基碳酸铵、苄基三甲基甲基碳酸铵、苄基三甲基甲醇铵或苄基三甲基氢氧化铵或者其他碱性四烷基铵化合物。
由此获得的通式(IIa)-(IIk)的化合物披露于方案1-5中。
方案1：
(Vb；Z＝CO2Me)：R＝苄基 (Vb；Z＝CO2H)：R＝苄基
(Vc；Z＝CO2Me)：R＝对-溴苄基 (Vc；Z＝CO2H)：R＝对-溴苄基
(Vd；Z＝CO2Me)：R＝对-氯苄基 (Vd；Z＝CO2H)：R＝对-氯苄基
(Ve；Z＝CO2Me)：R＝对-硝基苄基 (Ve；Z＝CO2H)：R＝对-硝基苄基
(Vf；Z＝CO2Me)：R＝对-苯基苄基 (Vf；Z＝CO2H)：R＝对-苯基苄基
(Vg；Z＝CO2Me)：R＝对-甲氧基苄基(Vg；Z＝CO2H)：R＝对-甲氧基苄基
(Vh；Z＝CO2Me)：R＝三苯甲基 (Vh；Z＝CO2H)：R＝三苯甲基
(Vi；Z＝CO2Me)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基 (Vi；Z＝CO2H)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基
(Vj；Z＝CO2Me)：R＝三甲基甲硅烷基 (Vj；Z＝CO2H)：R＝三甲基甲硅烷基
(Vk；Z＝CO2Me)：R＝四氢-2H-吡喃基 (Vk；Z＝CO2H)：R＝四氢-2H-吡喃基
(Vb；Z＝COCl)：R＝苄基 (IIb)：R＝苄基
(Vc；Z＝COCl)：R＝对-溴苄基 (IIc)：R＝对-溴苄基
(Vd；Z＝COCl)：R＝对-氯苄基 (IId)：R＝对-氯苄基
(Ve；Z＝COCl)：R＝对-硝基苄基 (IIe)：R＝对-硝基苄基
(Vf；Z＝COCl)：R＝对-苯基苄基 (IIf)：R＝对-苯基苄基
(Vg；Z＝COCl)：R＝对-甲氧基苄基 (IIg)：R＝对-甲氧基苄基
(Vh；Z＝COCl)：R＝三苯甲基 (IIh)：R＝三苯甲基
(Vi；Z＝COCl)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基 (IIi)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基
(Vj；Z＝COCl)：R＝三甲基甲硅烷基 (IIj)：R＝三甲基甲硅烷基
(Vk；Z＝COCl)：R＝四氢-2H-吡喃基 (IIk)：R＝四氢-2H-吡喃基
方案2：
(Vb；Z＝COCl)：R＝苄基 (Vb；Z＝CON(Me)OMe)：R＝苄基
(Vc；Z＝COCl)：R＝对-溴苄基 (Vc；Z＝CON(Me)OMe)：R＝对-溴苄基
(Vd；Z＝COCl)：R＝对-氯苄基 (Vd；Z＝CON(Me)OMe)：R＝对-氯苄基
(Ve；Z＝COCl)：R＝对-硝基苄基 (Ve；Z＝CON(Me)OMe)：R＝对-硝基苄基
(Vf；Z＝COCl)：R＝对-苯基苄基 (Vf；Z＝CON(Me)OMe)：R＝对-苯基苄基
(Vg；Z＝COCl)：R＝对-甲氧基苄基 (Vg；Z＝CON(Me)OMe)：R＝对-甲氧基苄基
(Vh；Z＝COCl)：R＝三苯甲基 (Vh；Z＝CON(Me)OMe)：R＝三苯甲基
(Vi；Z＝COCl)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基 (Vi；Z＝CON(Me)OMe)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基
(Vj；Z＝COCl)：R＝三甲基甲硅烷基 (Vj；Z＝CON(Me)OMe)：R＝三甲基甲硅烷基
(Vk；Z＝COCl)：R＝四氢-2H-吡喃基 (Vk；Z＝CON(Me)OMe)：R＝四氢-2H-吡喃基
(Vb；Z＝CO2H)：R＝苄基 (Vb；Z＝CON(Me)OMe)：R＝苄基
(Vc；Z＝CO2H)：R＝对-溴苄基 (Vc；Z＝CON(Me)OMe)：R＝对-溴苄基
(Vd；Z＝CO2H)：R＝对-氯苄基 (Vd；Z＝CON(Me)OMe)：R＝对-氯苄基
(Ve；Z＝CO2H)：R＝对-硝基苄基 (Ve；Z＝CON(Me)OMe)：R＝对-硝基苄基
(Vf；Z＝CO2H)：R＝对-苯基苄基 (Vf；Z＝CON(Me)OMe)：R＝对-苯基苄基
(Vg；Z＝CO2H)：R＝对-甲氧基苄基 (Vg；Z＝CON(Me)OMe)：R＝对-甲氧基苄基
(Vh；Z＝CO2H)：R＝三苯甲基 (Vh；Z＝CON(Me)OMe)：R＝三苯甲基
(Vi；Z＝CO2H)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基 (Vi；Z＝CON(Me)OMe)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基
(Vj；Z＝CO2H)：R＝三甲基甲硅烷基 (Vj；Z＝CON(Me)OMe)：R＝三甲基甲硅烷基
(Vk；Z＝CO2H)：R＝四氢-2H-吡喃基 (Vk；Z＝CON(Me)OMe)：R＝四氢-2H-吡喃基
方案3：
(Vb；Z＝CO2Me)：R＝苄基 (Vb；Z＝CON(Me)OMe)：R＝苄基
(Vc；Z＝CO2Me)：R＝对-溴苄基 (Vc；Z＝CON(Me)OMe)：R＝对-溴苄基
(Vd；Z＝CO2Me)：R＝对-氯苄基 (Vd；Z＝CON(Me)OMe)：R＝对-氯苄基
(Ve；Z＝CO2Me)：R＝对-硝基苄基 (Ve；Z＝CON(Me)OMe)：R＝对-硝基苄基
(Vf；Z＝CO2Me)：R＝对-苯基苄基 (Vf；Z＝CON(Me)OMe)：R＝对-苯基苄基
(Vg；Z＝CO2Me)：R＝对-甲氧基苄基 (Vg；Z＝CON(Me)OMe)：R＝对-甲氧基苄基
(Vh；Z＝CO2Me)：R＝三苯甲基 (Vh；Z＝CON(Me)OMe)：R＝三苯甲基
(Vi；Z＝CO2Me)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基 (Vi；Z＝CON(Me)OMe)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基
(Vj；Z＝CO2Me)：R＝三甲基甲硅烷基 (Vj；Z＝CON(Me)OMe)：R＝三甲基甲硅烷基
(Vk；Z＝CO2Me)：R＝四氢-2H-吡喃基 (Vk；Z＝CON(Me)OMe)：R＝四氢-2H-吡喃基
(Vb；Z＝COCl)：R＝苄基 (Vb；Z＝CO-苯并三唑-1-基)：R＝苄基
(Vc；Z＝COCl)：R＝对-溴苄基 (Vc；Z＝CO-苯并三唑-1-基)：R＝对-溴苄基
(Vd；Z＝COCl)：R＝对-氯苄基 (Vd；Z＝CO-苯并三唑-1-基)：R＝对-氯苄基
(Ve；Z＝COCl)：R＝对-硝基苄基 (Ve；Z＝CO-苯并三唑-1-基)：R＝对-硝基苄基
(Vf；Z＝COCl)：R＝对-苯基苄基 (Vf；Z＝CO-苯并三唑-1-基)：R＝对-苯基苄基
(Vg；Z＝COCl)：R＝对-甲氧基苄基 (Vg；Z＝CO-苯并三唑-1-基)：R＝对-甲氧基苄基
(Vh；Z＝COCl)：R＝三苯甲基 (Vh；Z＝CO-苯并三唑-1-基)：R＝三苯甲基
(Vi；Z＝COCl)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基 (Vi；Z＝CO-苯并三唑-1-基)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基
(Vj；Z＝COCl)：R＝三甲基甲硅烷基 (Vj；Z＝CO-苯并三唑-1-基)：R＝三甲基甲硅烷基
(Vk；Z＝COCl)：R＝四氢-2H-吡喃基 (Vk；Z＝CO-苯并三唑-1-基)：R＝四氢-2H-吡喃基
方案4：
(Vb；Z＝CON(Me)OMe)：R＝苄基 (IIb)：R＝苄基
(Vc；Z＝CON(Me)OMe)：R＝对-溴苄基 (IIc)：R＝对-溴苄基
(Vd；Z＝CON(Me)OMe)：R＝对-氯苄基 (IId)：R＝对-氯苄基
(Ve；Z＝CON(Me)OMe)：R＝对-硝基苄基 (IIe)：R＝对-硝基苄基
(Vf；Z＝CON(Me)OMe)：R＝对-苯基苄基 (IIf)：R＝对-苯基苄基
(Vg；Z＝CON(Me)OMe)：R＝对-甲氧基苄基 (IIg)：R＝对-甲氧基苄基
(Vh；Z＝CON(Me)OMe)：R＝三苯甲基 (IIh)：R＝三苯甲基
(Vi；Z＝CON(Me)OMe)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基 (IIi)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基
(Vj；Z＝CON(Me)OMe)：R＝三甲基甲硅烷基 (IIj)：R＝三甲基甲硅烷基
(Vk；Z＝CON(Me)OMe)：R＝四氢-2H-吡喃基 (IIk)：R＝四氢-2H-吡喃基
(Vb；Z＝CO-苯并三唑-1-基)：R＝苄基 (IIb)：R＝苄基
(Vc；Z＝CO-苯并三唑-1-基)：R＝对-溴苄基(IIc)：R＝对-溴苄基
(Vd；Z＝CO-苯并三唑-1-基)：R＝对-氯苄基(IId)：R＝对-氯苄基
(Ve；Z＝CO-苯并三唑-1-基)：R＝对-硝基苄基 (IIe)：R＝对-硝基苄基
(Vf；Z＝CO-苯并三唑-1-基)：R＝对-苯基苄基 (IIf)：R＝对-苯基苄基
(Vg；Z＝CO-苯并三唑-1-基)：R＝对-甲氧基苄基(IIg)：R＝对-甲氧基苄基
(Vh；Z＝CO-苯并三唑-1-基)：R＝三苯甲基 (IIh)：R＝三苯甲基
(Vi；Z＝CO-苯并三唑-1-基)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基 (IIi)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基
(Vj；Z＝CO-苯并三唑-1-基)：R＝三甲基甲硅烷基 (IIj)：R＝三甲基甲硅烷基
(Vk；Z＝CO-苯并三唑-1-基)：R＝四氢-2H-吡喃基 (IIk)：R＝四氢-2H-吡喃基
方案5：
(Vb；Z＝COCl)：R＝苄基 (IIb)：R＝苄基
(Vc；Z＝COCl)：R＝对-溴苄基 (IIc)：R＝对-溴苄基
(Vd；Z＝COCl)：R＝对-氯苄基 (IId)：R＝对-氯苄基
(Ve；Z＝COCl)：R＝对-硝基苄基 (IIe)：R＝对-硝基苄基
(Vf；Z＝COCl)：R＝对-苯基苄基 (IIf)：R＝对-苯基苄基
(Vg；Z＝COCl)：R＝对-甲氧基苄基 (IIg)：R＝对-甲氧基苄基
(Vh；Z＝COCl)：R＝三苯甲基 (IIh)：R＝三苯甲基
(Vi；Z＝COCl)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基 (IIi)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基
(Vj；Z＝COCl)：R＝三甲基甲硅烷基 (IIj)：R＝三甲基甲硅烷基
(Vk；Z＝COCl)：R＝四氢-2H-吡喃基 (IIk)：R＝四氢-2H-吡喃基
(Vb；Z＝COCl)：R＝苄基 (IIb)：R＝苄基
(Vc；Z＝COCl)：R＝对-溴苄基 (IIc)：R＝对-溴苄基
(Vd；Z＝COCl)：R＝对-氯苄基 (IId)：R＝对-氯苄基
(Ve；Z＝COCl)：R＝对-硝基苄基 (IIe)：R＝对-硝基苄基
(Vf；Z＝COCl)：R＝对-苯基苄基 (IIf)：R＝对-苯基苄基
(Vg；Z＝COCl)：R＝对-甲氧基苄基(IIg)：R＝对-甲氧基苄基
(Vh；Z＝COCl)：R＝三苯甲基 (IIh)：R＝三苯甲基
(Vi；Z＝COCl)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基 (IIi)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基
(Vj；Z＝COCl)：R＝三甲基甲硅烷基 (IIj)：R＝三甲基甲硅烷基
(Vk；Z＝COCl)：R＝四氢-2H-吡喃基 (IIk)：R＝四氢-2H-吡喃基
所述化合物进一步根据本发明如方案6中披露的那样还原，得到通式(Ib)-(Ik)的化合物。
方案6：
(IIa)：R＝H (Ia)：R＝H
(IIb)：R＝苄基 (Ib)：R＝苄基
(IIc)：R＝对-溴苄基 (Ic)：R＝对-溴苄基
(IId)：R＝对-氯苄基 (Id)：R＝对-氯苄基
(IIe)：R＝对-硝基苄基 (Ie)：R＝对-硝基苄基
(IIf)：R＝对-苯基苄基 (If)：R＝对-苯基苄基
(IIg)：R＝对-甲氧基苄基 (Ig)：R＝对-甲氧基苄基
(IIh)：R＝三苯甲基 (Ih)：R＝三苯甲基
(IIi)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基 (Ii)：R＝叔丁基二甲基甲硅烷基
(IIj)：R＝三甲基甲硅烷基 (Ij)：R＝三甲基甲硅烷基
(IIk)：R＝四氢-2H-吡喃基 (Ik)：R＝四氢-2H-吡喃基
可以通过本领域已知的任何方法提供通式(Ib)-(Ik)的化合物的基团R的去保护，使得可以获得依泽替米贝。在优选的情形中，在R基团去保护步骤中采用通式(Ib)-(Ih)的化合物在Pd/C存在下氢化或者通式(Ih)-(Ik)的化合物用酸性试剂处理。
在本发明的仍然另一个实施方案中，制备了由通式(V)表示的新中间体，
其中：
-Z表示COCl、COOH、COOMe、CON(Me)OMe、CON(Me)OEt或CO-苯并三唑-1-基；
-R表示如前对酮(II)描述的保护基团。R保护基团可以通过例如由T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups in Organic Synthesis”，1999，John Wiley & Sons中描述的已知方法引入。该化合物可用于容易地获得通式(II)的对-氟苯乙酮。
通式(V)的化合物的例子是：
甲基3-[(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-4-氧代氮杂丁烷基]丙酸酯
粉末X-射线衍射图示于图6中。
甲基3-{(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-[(4-三苯甲基氧基)苯基]氮杂丁烷-3-基}丙酸酯
粉末X-射线衍射图示于图7中。
根据仍然另一个实施方案，提供了下式的化合物，
其中R选自对-溴苄基、对-氯苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苄基、对-苯基苄基、三甲基甲硅烷基和四氢-2H-吡喃基。优选R是苄基。
本化合物它们的熔点(Tm)借助于精确度约±1℃的Koffler熔点装置和X-射线粉末衍射图(通过Phillips PW3040/60X′Pert PRO衍射计使用的CuKα辐射获得)来表征。颗粒图像在装有Olympus照相机DP70的显微镜Olympus BX 50上取得。
通过HPLC测量，根据本发明制备的依泽替米贝具有至少约90％，更优选至少约95％并且最优选至少约99％的纯度。
根据本发明方法制备的依泽替米贝可以通过从现有技术中获知的方法分离/结晶或者进一步精制(例如WO2004/099132、WO2005/066120、WO2006/060808、WO2005/062897、WO2005/009955、WO2006/050634、IPCOM000131677、G.Y.S.K.Swamy等，Acta Cryst.(2005).E61，o3608-o3610)。可以使用的溶剂和/或试剂是正丁醇、正丙醇、氯仿、THF、丙酮、双-三甲基甲硅烷基乙酰胺、二乙酮、乙酸乙酯、甲醇等，特别地例如异丙醇/水、甲醇/水、乙醇/水等。
当将粗制的依泽替米贝溶于无水溶剂中时，获得特征在于在8.3；13.9；16.4；18.7；19.0；20.1；23.6；23.9；25.6；29.7°2Θ下的粉末X-射线衍射峰的无水形式A(标记为脱水形式A)。脱水形式A可以特征在于通过Karl Fischer分析测定，水含量小于约0.5％，优选小于约0.3％。可以通过以下方式获得脱水形式A：将水合形式H暴露在低于约20％的相对湿度下约12h，将水合形式H在空气干燥机中在小于约50％，优选小于约40％的相对湿度和约30-约70℃，优选约40-50℃的温度下干燥，在环境温度和小于约100毫巴的压力下真空干燥，或者使脱水形式A或水合形式H从叔丁基甲醚/正庚烷中结晶。
当将粗制的依泽替米贝溶于含水溶剂中时，获得特征在于在7.9；15.8；18.6；19.3；20.7；21.7；22.9；23.4；24.5；25.2°2Θ下的粉末X-射线衍射峰的依泽替米贝水合形式(标记为水合形式H)。其进一步特征在于通过Karl Fischer分析测定，水含量约4-约6％，优选约4-约4.5％。
依泽替米贝脱水形式A或水合形式H的晶体可以具有小于约100微米，优选小于50微米，更优选小于约30微米的粒径。依泽替米贝脱水形式A或水合形式H的晶体可以通过研磨或者从现有技术中已知的任何其他方法进一步微粉化，以获得粒径小于约30微米，优选小于约20微米并且更优选小于约10微米的微粉化晶体。
依泽替米贝脱水形式A或水合形式H基本没有其他多晶形式，优选地其包含不超过20％，更优选不超过10％，最优选不超过5％的其他多晶形式。
当研究脱水形式A和水合形式H在不同溶剂中的溶解性时惊奇地发现，在结晶步骤中通过使用已知为无水化合物的叔丁醇作为溶剂，获得了新的形式(称为形式S)。
根据一个优选实施方案，提供了由在以下衍射角：7.3、15.3、16.7、18.7、21.8、24.0°2Θ下展现出峰的X-射线粉末衍射图限定的依泽替米贝形式S。
根据一个实施方案，依泽替米贝形式S由在以下衍射角：6.2、20.1、25.3°2Θ下展现出另外的峰的X-射线粉末衍射图限定。
本发明的另一个实施方案是特征在于在以下衍射角下的粉末X-射线衍射峰的依泽替米贝形式S：
根据一个实施方案，依泽替米贝形式S具有如图3中所示的X-射线粉末衍射图。
依泽替米贝形式S可由在δ＝1.11(s，t-Bu)、1.6-1.9(m，4H，H-1′，H-2′)、3.08(m，1H，H-3)、4.20(s，t-Bu-OH)、4.49(m，1H，H-3′)、4.80(d，J＝2.3Hz，1H，H-4)、5.29(br d，J＝2.7Hz，1H，OH-3′)、6.73-6.78(m，2H，Ar-H)、7.08-7.34(m，10H，Ar-H)、9.54(br s，1H，Ar-OH)下的1H-NMR峰表征。NMR光谱在Varian Inova 300MHz分光计上在DMS O-d6中测量。
依泽替米贝形式S可以进一步由固态13C-NMR表征。固态NMR13C光谱可以使用13C交叉极化/魔角旋转(CP/MAS)进行。固态分析使用在150.830MHz碳频率下工作的装有完整固体附件和Varian 3.2mm NB双共振HX MAS固体探测器的Varian Inova 600MHz分光计进行。数据在环境温度和10kHz旋转频率下伴随着5.0ms接触时间和2.0s重复时间记录。
通过样品替换的化学转移在外形上参照六甲基苯的甲基(δ＝17.3ppm)，并且在下面观察到：28.4、31.3、37.5、39.4、60.3、64.1、64.7、70.7、73.9、74.7、75.3、78.1、115.3、117.5、119.9、125.9、127.0、128.8、129.9、130.6、131.8、135.0、135.8、140.1、140.7、142.4、143.8、156.0、157.9、159.9、160.8、161.6、162.3、167.1、168.2、170.2。
从固态NMR分析我们可以得出结论：形式A和形式H在结晶不对称单元中仅含有一个分子，而形式S在不对称单元中含有至少两个分子。
本发明的仍然另一个方面是通过以下方式制备依泽替米贝形式S的方法：将脱水形式A和/或水合形式H和/或任何其他多晶形式溶于叔丁醇中。将所得溶液冷却至室温，将沉淀的材料过滤并且干燥。在没有出现沉淀的情形下，在用依泽替米贝形式S的晶体加种晶后进行结晶。得到的依泽替米贝形式S具有超过90％，优选超过99％，更优选超过99.6％的纯度。
根据一个实施方案，依泽替米贝形式S具有超过90％，优选超过99％，更优选超过99.6％的纯度。
根据一个实施方案，依泽替米贝形式S含有约8-约15％的叔丁醇，优选约10-约12％的叔丁醇。可以将依泽替米贝形式S进一步干燥-去溶剂化以适合于引入药物组合物中。
根据另一个实施方案，通过Karl Fischer分析-一种技术人员公知的方法测定，依泽替米贝形式S特征在于约0-约2％的水含量。优选地，通过Karl Fischer分析测定，水含量为约0.5-约1.5％。
根据另一个实施方案，所述依泽替米贝形式S的晶体具有小于约100微米，优选小于50微米，更优选小于约30微米的粒径。
依泽替米贝形式S的晶体可以通过研磨或者从现有技术中已知的任何其他方法进一步微粉化，以获得粒径小于约30微米，优选小于约20微米并且更优选小于约10微米的微粉化晶体。根据仍然另一个实施方案，所述依泽替米贝形式S的微粉化晶体具有小于约30微米，优选小于20微米，更优选小于约10微米的粒径。
根据一个实施方案，依泽替米贝形式S含有不超过20％，优选不超过10％，更优选不超过5％并且最优选不超过1％的其他多晶形式。
依泽替米贝形式S的晶体为小颗粒和较大的不规则形状凝聚体的形式。
令人惊奇地，依泽替米贝形式S当干燥时稳定，与在约40℃温度下已经转化成无水形式A的水合形式H相比，其即使在约70℃的温度下也仅被观察到最少的干燥损失。在药物组合物的制备和储存中，加热稳定性是非常重要的因素。
除了依泽替米贝形式S特别的热稳定性外，我们惊奇地发现如果悬浮于合适的反溶剂或其的任意混合物或者溶剂/反溶剂体系中并且在指定的温度下在指定的时间内搅拌，溶剂化物可以有效并且完全地去溶剂化。可用于方法中的溶剂和反溶剂可以选自环状和线型C5-C6烃、醚、酯、低级酮、醇、甲苯、乙腈、卤代低级烃、水和其的混合物，更优选甲苯、水、丙酮、异丙醇和其的混合物，最优选水。
依泽替米贝的浓度可以为0.01g/mL-1g/mL，优选0.02g/mL-0.2g/mL。去溶剂化期间的温度可以控制在4℃-95℃，优选20-60℃。悬浮液的搅拌进行1分钟至3小时，更优选5分钟至1小时。随着在去溶剂化步骤期间工艺参数和溶剂混合物的合适控制，可以制备基本没有凝聚体的平均尺寸为1-50μm，优选1μm-15μm的初级颗粒。公知的是在提高水不溶的药物的生物药效率中，小的初级颗粒是决定性因素。借助于所述的依泽替米贝形式S的去溶剂化方法，制得直接用于具有好的生物药效率的药物组合物中的依泽替米贝。
根据一个优选实施方案，提供了一种药物组合物，其包含：根据本发明制备并且任选地与一种或多种活性物质混合的治疗有效量的任何多晶形式的依泽替米贝，和一种或多种药物可接受成分。
根据一个实施方案，该药物组合物包含任选地与一种或多种活性物质混合的治疗有效量的依泽替米贝形式S，和一种或多种药物可接受成分。
根据另一个实施方案，提供了治疗有效量的依泽替米贝的应用，其中依泽替米贝根据本发明制备并且适用于在需要这类治疗的哺乳动物中降低胆固醇含量。
根据一个实施方案，提供了治疗有效量的依泽替米贝形式S用于在需要这类治疗的哺乳动物中降低胆固醇含量的应用。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含：根据本发明方法制备并且为任何已知的多晶形式例如脱水形式A、水合形式H或形式S，任选地与其他活性成分例如HMG-CoA还原酶抑制剂混合的依泽替米贝，和至少一种药物可接受的赋形剂。
根据本发明的药物组合物可以为任何常规形式，优选口服用药形式例如胶囊、药片、药丸、液体、乳液、颗粒、栓剂、粉末、小袋、悬浮液、溶液、注射制剂等。该配方/组合物可以使用常规的药物可接受的赋形剂制备。这类药物有效的赋形剂和添加剂包括填料/稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、润湿剂、防腐剂、稳定剂、抗氧剂、调味剂、着色剂、乳化剂。优选地，口服用药形式是药片。
合适的稀释剂包括：：乳糖、碳酸钙、二元无水磷酸钙、二元脱水磷酸钙(例如)、三元磷酸钙、微晶纤维素(例如PH 101、PH 102等)、粉末状纤维素、硅化微晶纤维素(例如)、葡萄糖结合剂(例如)、右旋糖、果糖、葡萄糖、乳糖醇、无水乳糖、一水合乳糖、喷雾干燥的乳糖、氧化镁、碳酸镁、麦芽糖醇、麦芽糊精、麦芽糖、甘露醇、淀粉、蔗糖素、蔗糖、木糖醇和其他。还可以使用用于直接压缩的特殊赋形剂例如cellactose或乳糖淀粉。优选使用一水合乳糖、甘露醇和微晶纤维素。稀释剂可以30-90w％，优选40-80w％的量存在。
粘合剂选自：明胶、瓜尔胶、纤维素衍生物(羟乙基纤维素HEC、羟乙基甲基纤维素HEMC、羟丙基纤维素HPC(例如EF或LF)、羟丙基甲基纤维素HPMC(603或606)、甲基纤维素MC...)、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚烯吡酮(不同等级，例如聚烯吡酮K12、K15、K17、K25、K30等)、淀粉和其的衍生物(羟乙基淀粉、预胶凝化的淀粉)等。粘合剂可以1-10w％，优选2-8w％的量存在。
合适的崩解剂包括，但不限于，羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚烯吡酮、淀粉和改性淀粉(淀粉乙醇酸钠-)、低取代的羟丙基纤维素、镁铝硅酸盐、硅酸钙和其他，及其的任意混合物。优选使用低取代的羟丙基纤维素。崩解剂可以1-50w％，优选2-40w％并且更优选4-30w％的量存在。
合适的表面活性剂(溶解剂)包括，但不限于，十二烷基硫酸钠、甘油酯、聚氧乙烯乙二醇酯、聚氧乙烯乙二醇醚、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、含硫酸盐的表面活性剂或聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物。最优选十二烷基硫酸钠。表面活性剂可以0-5w％，优选0.5-3w％的量存在。
可能的抗氧剂包括，但不限于，维他命E乙酸酯、α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、柠檬酸、二硫苏糖醇或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。也可以使用螯合剂作为抗氧剂，例如EDTA或环糊精。
合适的助流剂是二氧化硅、滑石和硅酸铝。
润滑剂优选选自硬脂酸镁、硬脂酰基富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸等。
甜味剂可以选自阿斯巴甜糖、糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜糖、甜蛋白等。
根据本发明的药物组合物可以通过公知的技术工艺例如直接压缩或湿制粒、干制粒或低压冻干制备。优选使用在流化床系统中的湿制粒方法。
根据本发明制备的依泽替米贝可被配制在如WO2007/003365中描述的药物组合物中。
通过以下实施例解释本发明，不将本发明限于此。
实施例
参考例(EP0720599，实施例6).由甲基3-{(2S，3R)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Vb；Z＝CO2Me)合成依泽替米贝
工序1：
向甲基3-{(2S，3R)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Vb；Z＝CO2Me)(1.6g，3.7mmol)于甲醇(3.5ml)和水(1.5ml)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(155mg，3.7mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5h，然后加入另外量的一水合氢氧化锂(54mg，1.3mmol)并且继续搅拌3h。加入1M盐酸(5ml)和乙酸乙酯(15ml)，将有机层用水清洗3次并且在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩，提供了琥珀色泡沫的酸(Vb；Z＝CO2H)(1.4g，89％)。
工序2：
向甲基3-{(2S，3R)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Vb；Z＝CO2Me)(32g，74mmol)于甲醇(70ml)和水(30ml)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(3.1g，74mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5h，然后加入另外量的一水合氢氧化锂(1.08g，26mmol)并且继续搅拌5.45h。加入1M盐酸(100ml)和乙酸乙酯(110ml)，将有机层用水清洗并且在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩，提供了琥珀色泡沫的酸(Vb；Z＝CO2H)(31.86g数量)。
步骤2
向3-{(2S，3R)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸(Vb；Z＝CO2H)(30g，71.5mmol)于二氯甲烷(52ml)中的溶液中加入于二氯甲烷中的2M草酰氯溶液(53ml，106mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16.5h。在真空中浓缩，得到粘性琥珀色油的酸氯化物(Vb；Z＝COCl)(31.45g数量)。
步骤3
在4℃下在搅拌的同时向干燥的氯化锌(10.2g，73.4mmol)于四氢呋喃(66ml)中的溶液中滴加于四氢呋喃(73ml)中的1M 4-氟苯基溴化镁溶液。在0℃下将四(三苯基膦)钯(4.12g，3.6mmol)加入所得的4-氟苯基氯化锌悬浮液中，随后是3-{(2S，3R)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酰氯(Vb；Z＝COCl)(31.45g，71.5mmol)于四氢呋喃(69ml)中的溶液，并且将冷却浴除去。在搅拌4.5h后，加入1M盐酸(20.5ml)和乙酸乙酯(200ml)，将有机层用水(100ml)清洗并且在硫酸钠上干燥。浓缩提供了油，将其通过重复的硅胶色层分离用甲苯/异丙醇(100/1)精制。得到褐色油的(3R，4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧丙基]氮杂环丁-2-酮(IIb)(13.2g，37％)。
步骤4
将(3R，4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧丙基]氮杂环丁-2-酮(IIb)(6.54g，13mmol)和(R)-1-甲基-3，3-二苯基四氢-1H，3H-吡咯基[1，2-c][1，3，2]噁唑硼烷(2.9ml，于甲苯中1M)于四氢呋喃(20.6ml)中的溶液冷却至-20℃，然后在-18℃下在1.5h内滴加硼烷-二甲基硫化物络合物(于四氢呋喃中2M；5.85ml，11.7mmol)。在-19℃下再继续搅拌1h，然后小心加入甲醇(3.5ml)和1M盐酸(27.5ml)。将混合物用乙酸乙酯(41ml)萃取，将有机层用水(2×48ml)清洗并且在硫酸钠上干燥。浓缩提供了化学纯度为77.1％的褐色泡沫的粗制(3R，4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁-2-酮(Ib)(5.625g，66.3％)。
步骤5
向(3R，4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁-2-酮(Ib)(0.828g，1.66mmol)于纯乙醇(5.4mL)中的溶液中加入10％于碳上的钯(62mg，Heraeus)。在氢气压力(4巴)下在压力瓶中将反应混合物振荡40h。然后加入另外量的催化剂(62mg)并且继续氢解直到根据TLC分析(甲苯/乙酸乙酯＝9/1)估计反应结束。将催化剂通过过滤取出并且用纯乙醇(40ml)清洗。将所得溶液在真空中浓缩，得到褐色固体的粗制依泽替米贝(0.615g，90.7％)。即刻的XRPD分析表明样品是无定形和结晶相的混合物(脱水＜水合)。9天后再分析表明稍微较少量的无定形相和在结晶相中脱水形式优于水合形式。将0.438g该材料通过从乙醇/水(5/1，3.7ml)中重结晶而精制。在室温下搅拌约80min和在冰浴中冷却15min后，将晶体过滤并且用冷的乙醇/水(1/1)混合物(6ml)清洗，得到根据XRPD分析为水合形式H的依泽替米贝(0.276g)，其具有mp 159-161.5℃。
实施例1.3-{(2S，3R)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸(Vb；Z＝CO2H)
工序1：在THF/t-BuOH＝1/3中用KOH水解，小规模
向甲基3-{(2S，3R)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Vb；Z＝CO2Me)(1.6g，3.7mmol)于四氢呋喃(1ml)和叔丁醇(3ml)中的溶液中加入粉末状氢氧化钾(244mg，3.7mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后加入另外量的粉末状氢氧化钾(90mg，1.3mmol)并且继续搅拌1h。加入1M盐酸(5ml)和乙酸乙酯(18ml)，将有机层用水清洗3次并且在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩，提供了粘性油的酸(Vb；Z＝CO2H)(1.5g，95％)。
工序2：在THF/t-BuOH＝1/3中用KOH水解，较大规模
向甲基3-{(2S，3R)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Vb；Z＝CO2Me)(32g，74mmol)于四氢呋喃(20ml)和叔丁醇(60ml)中的溶液中加入粉末状氢氧化钾(4.88g，74mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5h。然后加入1M盐酸(100ml)和乙酸乙酯(200ml)。将有机层用水清洗3次并且在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩，提供了琥珀酸泡沫的酸(Vb；Z＝CO2H)(30.9g，99％)。
工序3：在THF中用t-BuOK+H2O水解
向甲基3-{(2S，3R)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Vb；Z＝CO2Me)(100mg，0.231mmol)于四氢呋喃(2ml)和水(10mg，0.462mmol)中的溶液中加入叔丁醇钾(0.54g，1.85mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌72h，然后加入1M盐酸(2ml)和二乙醚(20ml)。将有机层用水清洗3次并且在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩，提供了粘性油的酸(Vb；Z＝CO2H)(86mg，89％)。
工序4：在H2O/THF混合物中用t-BuOK水解
向甲基3-{(2S，3R)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Vb；Z＝CO2Me)(50mg，0.146mmol)于四氢呋喃(4ml)和水(53mg，2.92mmol)中的溶液中加入叔丁醇钾(0.54g，1.85mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌1h，然后再加热至50℃1.5h。在冷却至室温后，将0.5M盐酸(2ml)和二乙醚(10ml)加入反应混合物中。将有机层在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩，提供了粘性油的酸(Vb；Z＝CO2H)(45mg，92％)。
工序5：在THF中用KOH水解
向甲基3-{(2S，3R)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Vb；Z＝CO2Me)(50mg，0.146mmol)于叔丁醇(1.5ml)中的溶液中加入粉末状氢氧化钾(13mg，0.232mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后加入0.5M盐酸(2ml)和叔丁基甲醚(15ml)。将有机层用水清洗3次、在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩，得到粘性油的酸(Vb；Z＝CO2H)(45mg，92％)。
实施例2.3-{(2S，3R)-2-[4-(4-溴苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸(Vc；Z＝CO2H)
向甲基3-{(2S，3R)-2-[4-(4-溴苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Vc；Z＝CO2Me)(11.5g，22.4mmol)于四氢呋喃(27ml)和叔丁醇(36ml)中的溶液中加入粉末状氢氧化钾(1.75g，22.4mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5h，然后加入1M盐酸(30ml)和乙酸乙酯(100ml)。将有机层用水清洗3次并且在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩，提供了几乎无色泡沫的酸(Vc；Z＝CO2H)(9.2g，82％)。
实施例3.3-{(2S，3R)-2-[4-(4-氯苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷基}丙酸(Vd；Z＝CO2H)
向甲基3-{(2S，3R)-2-[4-(4-氯苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Vd；Z＝CO2Me)(12.78g，27.3mmol)于四氢呋喃(30ml)和叔丁醇(90ml)中的溶液中加入粉末状氢氧化钾(1.95g，34.8mmol)。将混合物在室温下搅拌6h，然后加入1M盐酸(40ml)和乙酸乙酯(100ml)。将有机层用水清洗并且在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩，提供了几乎无色油的酸(Vd；Z＝CO2H)(13.1g，96％)。
实施例4.3-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-[4-(4-甲氧基苄氧基)苯基]-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸(Vg；Z＝CO2H)
向甲基3-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-[4-(4-甲氧基苄氧基)苯基]-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Vg；Z＝CO2Me)(2.7g，4.31mmol)于四氢呋喃(2ml)和叔丁醇(6ml)中的溶液中加入粉末状氢氧化钾(0.48g，8.63mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5h，然后加入1M盐酸(10ml)和乙酸乙酯(20ml)。将有机层用水清洗并且在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩，提供了黄色粘性油的酸(Vg；Z＝CO2H)(1.78g，94％)。
实施例5.3-{(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-[4-(三苯甲基氧基)苯基]氮杂丁烷-3-基}丙酸(Vh；Z＝CO2H)
向甲基3-{(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-[4-(三苯甲基氧基)苯基]氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Vh；Z＝CO2Me)(6.0g，8.9mmol)于四氢呋喃(10ml)和叔丁醇(20ml)中的溶液中加入粉末状氢氧化钾(0.6g，8.9mmol)。将混合物在室温下搅拌19h，然后加入另外量的粉末状氢氧化钾(0.15g，2.2mmol)并且继续搅拌2h。加入1M盐酸(5ml)和乙酸乙酯(18ml)，将有机层用水清洗并且在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩，提供了几乎无色泡沫的酸(Vh；Z＝CO2H)(5.2g，88％)。
实施例6.3-{(2S，3R)-2-[4-(4-溴苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酰氯(Vc；Z＝COCl)
向3-{(2S，3R)-2-[4-(4-溴苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸(Vc；Z＝CO2H)(9.2g，18.4mmol)于二氯甲烷(16ml)中的溶液中加入于二氯甲烷中的2M草酰氯溶液(14ml，28.0mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18h。在真空中浓缩，得到粘性琥珀色油的酸氯化物(Vc；Z＝COCl)。
实施例7.3-{(2S，3R)-2-[4-(4-氯苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酰氯(Vd；Z＝COCl)
向3-{(2S，3R)-2-[4-(4-氯苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸(Vd；Z＝CO2H)(13.0g，27.8mmol)于二氯甲烷(37ml)中的溶液中加入于二氯甲烷中的2M草酰氯溶液(22.7ml，45.4mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18h。在真空中浓缩，得到粘性褐色油的酸氯化物(Vd；Z＝COCl)。
实施例8.3-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-[4-(4-甲氧基苄氧基)苯基]-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酰氯(Vg；Z＝COCl)
向3-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-[4-(4-甲氧基苄氧基)苯基]-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸(Vg；Z＝CO2H)(2.6g，5.74mmol)于二氯甲烷(7ml)中的溶液中加入于二氯甲烷中的2M草酰氯溶液(4.4ml，8.8mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18h。在真空中浓缩，得到粘性琥珀色油的酸氯化物(Vg；Z＝COCl)。
实施例9.3-{(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-[4-(三苯甲基氧基)苯基]氮杂丁烷-3-基}丙酰氯(Vh；Z＝COCl)
向3-{(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-[4-(三苯甲基氧基)苯基]氮杂丁烷-3-基}丙酸(Vh；Z＝CO2H)(5.1g，7.7mmol)于二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入于二氯甲烷中的2M草酰氯溶液(5.7ml，11.4mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18h。在真空中浓缩，得到粘性黄色油的酸氯化物(Vh；Z＝COCl)。
实施例10.(3R，4S)-4-[4-(4-溴苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧丙基]氮杂环丁-2-酮(IIc)
在4℃下在搅拌的同时向干燥的氯化锌(2.68g，19.4mmol)于四氢呋喃(20ml)中的溶液中滴加于四氢呋喃(19.4ml)中的1M 4-氟苯基溴化镁溶液。在10℃下将四(三苯基膦)钯(1.1g，0.96mmol)加入所得的4-氟苯基氯化锌悬浮液中，随后是3-{(2S，3R)-2-[4-(4-溴苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酰氯(Vc；Z＝COCl)(9.2g，17.4mmol)于四氢呋喃(17ml)中的溶液，并且将冷却浴除去。在搅拌7h后，加入1M盐酸(17ml)和乙酸乙酯(250ml)，将有机层用水清洗并且在硫酸钠上干燥。浓缩提供了油(9.5g)，将其通过硅胶色层分离用甲苯/异丙醇(200/1)精制。得到琥珀色油的酮IIc。
实施例11.(3R，4S)-4-[4-(4-氯苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧丙基]氮杂环丁-2-酮(IId)
在0℃下在搅拌的同时向干燥的氯化锌(3.88g，27mmol)于四氢呋喃(25ml)中的溶液中滴加于四氢呋喃(72ml)中的1M 4-氟苯基溴化镁溶液。在4℃下将四(三苯基膦)钯(1.57g，1.36mmol)加入所得的4-氟苯基氯化锌悬浮液(27mmol)中，随后是3-{(2S，3R)-2-[4-(4-氯苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酰氯(Vd；Z＝COCl)(12.0g，25mmol)于四氢呋喃(20ml)中的溶液，并且将冷却浴除去。在搅拌3h后，加入1M盐酸(25ml)和乙酸乙酯(100ml)，将有机层用水清洗并且在硫酸钠上干燥。浓缩提供了褐色的油(12.7g)，将其通过硅胶色层分离用甲苯/异丙醇(200/1)精制。得到褐色油的酮IId。
实施例12.(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧丙基]-4-[4-(4-甲氧基苄氧基)苯基]氮杂环丁-2-酮(IIg)
在4℃下在搅拌的同时向干燥的氯化锌(0.47g，3.5mmol)于四氢呋喃(3.5ml)中的溶液中滴加于四氢呋喃(3.5ml)中的1M 4-氟苯基溴化镁溶液。在0℃下将四(三苯基膦)钯(0.19g，0.16mmol)加入所得的4-氟苯基氯化锌悬浮液中，随后是3-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-[4-(4-甲氧基苄氧基)苯基]-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酰氯(Vg；Z＝COCl)(1.5g，2.89mmol)于四氢呋喃(3.2ml)中的溶液，并且将冷却浴除去。在搅拌4h后，加入1M盐酸(2.3ml)和乙酸乙酯(50ml)，将有机层用水清洗、在硫酸钠上干燥，并且浓缩得到褐色油的粗产物IIg(1.1g)。
实施例13.(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧丙基]-4-[4-(三苯甲基氧基)苯基]氮杂环丁-2-酮(IIh)
在0℃下在搅拌的同时向干燥的氯化锌(1.02g，7.3mmol)于四氢呋喃(7ml)中的溶液中滴加于四氢呋喃(7.3ml)中的1M 4-氟苯基溴化镁溶液。在4℃下将四(三苯基膦)钯(0.41g，0.35mmol)加入所得的4-氟苯基氯化锌悬浮液(7.3mmol)中，随后是3-{(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-[4-(三苯甲基氧基)苯基]氮杂丁烷-3-基}丙酰氯(Vh；Z＝COCl)(4.0g，7.0mmol)于四氢呋喃(3.2ml)中的溶液，并且将冷却浴除去。在搅拌3h后，加入0.1M乙酸(20ml)和乙酸乙酯(50ml)，将有机层用水清洗、在硫酸钠上干燥，并且浓缩得到褐色油的产物IIh(3.43g)。
实施例14：4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMT-MM)
在室温下将N-甲基吗啉(5.4mL，49.1mmol)加入到2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(9.53g，54.3mmol)于THF(150mL)中的溶液中。在几分钟内出现白色固体。在室温下搅拌30min后，通过抽吸收集固体并且用THF清洗，并且干燥得到白色固体的DMT-MM(13.08，96.3％)。
实施例15：3-((2S，3R)-2-(4-苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(Vb，Z＝CON(Me)OMe)
工序1.在室温下向3-((2S，3R)-2-(4-苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基)丙酸(17.7g，42.2mmol)、N，O-二甲基羟胺氯化氢(6.19g，63.4mmol)和N-甲基吗啉(9.6mL，87.3mmol)于甲醇(350mL)中的溶液中加入DMT-MM(14.1g，51.0mmol)。将反应混合物搅拌直到使用TLC确定酸消失。在减压下除去溶剂后，将残余物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层依次用饱和NaHCO3溶液(200mL)、1M HCl(200mL)、水(200mL)和盐水(100mL)清洗，然后在Na2SO4上干燥并且浓缩，提供了粘性黄色油的3-((2S，3R)-2-(4-苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(19.68g，100％)。
1H NMR(CDCl3)δ/ppm：2.24(m，2H)、2.65(m，2H)、3.12(m，4H)、3.62(s，3H)、4.66(d，1H)、5.04(s，2H)、6.88-6.97(m，4H)、7.21-7.26(m，4H)、7.33-7.40(m，5H)。
HRMS(Q-TOF)，m/z：463.2020(MH+，对于C27H28N2O4F计算为463.2033)
工序2.在0℃下向N，O-二甲基羟胺氯化氢(6.19g，63.4mmol)于150mL二氯甲烷中的悬浮液中加入二甲基氯化铝(于己烷中1M，63.4mL，63.4mmol)。在室温下搅拌1h后，加入甲基3-{(2S，3R)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(13.74g，31.7mmol)于50mL二氯甲烷中的溶液，并且将所得混合物搅拌过夜。当结束时加入饱和含水NH4Cl(200mL)。将有机层分离、使用MgSO4干燥、过滤并且蒸发，提供了粘性黄色油的3-((2S，3R)-2-(4-苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(13.68g，93.3％)。
工序3.在0℃下向3-{(2S，3R)-2-[4-(4-溴苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酰氯(48.16g，0.11mol)于二氯甲烷(250mL)中的溶液中加入N-甲氧基-N-甲胺氯化氢(11g，0.11mol)和三乙胺(30mL，0.22mol)。在室温下搅拌4h后，将反应混合物用醚(500mL)稀释，并且依次用水、稀的含水硫酸氢钠和盐水清洗，在无水硫酸镁上干燥、过滤并且浓缩至干燥，提供了3-((2S，3R)-2-(4-苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(46.25g，91％)，其不需要进一步精制而使用。
工序4.在0℃下向N，O-二甲基羟胺氯化氢(6.74g，70.5mmol)于100mL甲苯中的悬浮液中加入二乙基氯化铝(于甲苯中1.8M，39mL，70.2mmol)。在0℃下搅拌30min后，加入甲基3-{(2S，3R)-2-[4-苄氧基苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(10.10g，23.3mmol)于100mL甲苯中的溶液，并且在0℃下将所得混合物搅拌1h。当结束时加入饱和含水NH4Cl(100mL)。将有机层分离、使用Na2SO4干燥、过滤并且蒸发，提供了粘性黄色油的3-((2S，3R)-2-(4-苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(10.4g，96.5％)。
工序5.在-10℃下在30min内向甲基3-{(2S，3R)-2-[4-苄氧基苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(1g，2.31mmol)和N，O-二甲基羟胺氯化氢(0.34g，3.46mmol)于THF(20mL)中的悬浮液中加入于THF中的2.0M异丙基氯化镁溶液(3.5mL，7.0mmol)。在-10℃下将反应搅拌1h。当通过TLC结束时，加入饱和含水NH4Cl(20mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层合并、用饱和含水NaHCO3(20mL)、水(20mL)清洗并且在Na2SO4上干燥，过滤并且蒸发，提供了粘性黄色油的3-((2S，3R)-2-(4-苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(0.98g，91.7％)。
实施例16：(3R，4S)-3-(3-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-3-氧丙基)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)氮杂环丁-2-酮(Vb，Z＝CO-苯并三唑-1-基)
在室温下向3-{(2S，3R)-2-[4-(4-溴苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酰氯(9.50g，22.6mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入苯并三唑(7.62g，64.0mmol)。在室温下搅拌过夜，将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，并且依次用水、稀的含水硫酸氢钠和盐水清洗，在无水硫酸镁上干燥、过滤并且浓缩至干燥，提供了(3R，4S)-3-(3-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-3-氧丙基)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)氮杂环丁-2-酮(10.01g，85.1％)，其不需要进一步精制而使用。
1H NMR(CDCl3)δ/ppm：2.52(m，2H)、3.30(m，2H)、3.69(m，1H)、4.77(d，1H)、5.00(s，2H)、6.88-6.95(m，4H)、7.22-7.64(m，10H)、77.91(m，1H)、8.08-8.26(M，2H)。
实施例17：(3R，4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-氧丙基)氮杂环丁-2-酮(IIb)
向圆底烧瓶中装入Na2CO3(0.612g，5.8mmol)、Pd(OAc)2(15mg，0.067mmol)、[bmim][PF6](10g)和H2O(10g)的混合物。伴随着搅拌将溶液加热至60℃，并且加入3-{(2S，3R)-2-[4-(4-溴苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酰氯(1.575g，3.6mmol)和4-氟苯基硼酸(0.606g，4.3mmol)。在60℃下将混合物搅拌24小时并且冷却至室温。将悬浮液用四丁基甲醚(20mL)萃取四次。将合并的有机相浓缩，并且在硅胶柱上通过闪蒸色层分离实现产物的进一步精制，得到主题化合物(1.49g，83.3％)。
实施例18：(3R，4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-氧丙基)氮杂环丁-2-酮(IIb)
在0℃下向双[2-(N，N-二甲基氨乙基)醚(0.90mL，4.7mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入4-氟苯基溴化镁(4.7mL，4.7mmol，于THF中1M)。在0-5℃下将混合物搅拌15min。在-10℃下在15min内将该混合物缓慢加入到3-{(2S，3R)-2-[4-(4-溴苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酰氯(1.575g，3.6mmol)于THF(10mL)中的溶液中，并且在-10℃下将所得混合物搅拌30min。然后用含水氯化铵将混合物骤冷。在用EtOAc将混合物萃取之后，将萃取物在MgSO4上干燥并且浓缩。在硅胶上通过色层分离将残余物精制，得到主题化合物(1.32g，73.7％)。
实施例19：(3R，4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-氧丙基)氮杂环丁-2-酮(IIb)
向冷却至0℃的3-((2S，3R)-2-(4-苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(5.53g，11.9mmol)于干THF(20mL)中的溶液中滴加于THF中的1M 4-氟苯基溴化镁溶液(18mL，18mmol)。在0℃下将所得悬浮液搅拌3小时。此后，加入1M盐酸(50mL)和乙酸乙酯(20mL)，将层分离，并且将水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(50mL)和盐水(50mL)清洗，然后在Na2SO4上干燥并且浓缩，提供了黄色油的粗制(3R，4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-氧丙基)氮杂环丁-2-酮(5.43g，91.7％)。
实施例20：(3R，4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-氧丙基)氮杂环丁-2-酮(IIb)
向冷却至-10℃的(3R，4S)-3-(3-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-3-氧丙基)-4-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)氮杂环丁-2-酮(1.0g，2.3mmol)于干THF(10mL)中的溶液中滴加于THF中的1M 4-氟苯基溴化镁溶液(6mL，6mmol)。在-10℃下将所得悬浮液搅拌3小时。此后，加入1M盐酸(50mL)和乙酸乙酯(20mL)，将层分离，并且将水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(50mL)和盐水(50mL)清洗，然后在Na2SO4上干燥并且浓缩，提供了黄色油的粗制(3R，4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-氧丙基)氮杂环丁-2-酮(0.97g，84.7％)。
实施例21：(3R，4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-氧丙基)氮杂环丁-2-酮(IIb)
在-10℃下在1小时内向甲基3-{(2S，3R)-2-[4-苄氧基苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(10.0g，23.1mmol)和N，O-二甲基羟胺氯化氢(3.38g，34.65mmol)于THF(200mL)中的悬浮液中加入于THF中的2.0M异丙基氯化镁溶液(35.0mL，70.0mmol)。在-10℃下将反应搅拌1小时。当通过TLC结束时，在1小时内加入于THF中的1.0M 4-氟苯基溴化镁溶液(40mL，40.0mmol)。在-10℃下将所得悬浮液搅拌2小时。此后，加入饱和含水NH4Cl溶液(200mL)和乙酸乙酯(100mL)，将层分离，并且将水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(200mL)和盐水(200mL)清洗，然后在Na2SO4上干燥并且浓缩，提供了黄色油的粗制(3R，4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-氧丙基)氮杂环丁-2-酮(10.79g，94.0％)。
实施例22：酮(IIb)的转移氢化
由[RuCl2(荚)]2(11.5mg，40μmol Ru at.)和(1S，2S)-N-哌啶基氨磺酰基-1，2-二苯基亚乙基二胺(17mg，48μmol)通过在80℃下在乙腈(2ml)中加热30min制备Ru络合物。然后在24h内将Ru络合物溶液和HCO2H-Et3N(5∶2，2ml)以相对于(IIb)(2.50g，5.0mmol)为5份加入到在40℃下搅拌的乙腈(5ml)中。将混合物分配在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间，将有机层用盐水(20ml)清洗，在Na2SO4上干燥，并且通过硅胶床过滤。将浓缩残余物从异丙醚中，然后从乙醇中重结晶，提供了2.27g(90.5％)的具有dr＝94∶6(使用1.5mol当量Eu(hfc)3通过19F NMR(CDCl3)测量)的醇(Ib)。
实施例23：酮(IIa)的转移氢化
由[RuCl2(荚)]2(2.1mg，7.2μmol Ru at.)和(1S，2S)-N-哌啶基氨磺酰基-1，2-二苯基亚乙基二胺(3.2mg，8.9μmol)通过在80℃下在(CH2Cl)2(0.5ml)中加热30min制备Ru络合物。然后在24h内将Ru络合物溶液和HCO2H-Et3N(5∶2，210μl)以相对于(IIa)(150mg，0.37mmol)为几份加入到在40℃下搅拌的(CH2Cl)2(0.5ml)中。将混合物分配在乙酸乙酯(5ml)和水(5ml)之间，将有机层用盐水(5ml)清洗，在Na2SO4上干燥，并且通过硅胶床过滤。将浓缩残余物(134mg)从乙醇-水(4∶1)中重结晶，提供了具有dr＞99∶1(使用1.5mol当量Eu(hfc)3通过19F NMR(CDCl3)测量)的醇(Ia)。
实施例24：醇(Ib)的O-去保护
将醇(Ib)(2.19g，4.38mmol，dr＝94∶6)和10％Pd-C(160mg)于乙醇/乙酸乙酯(2∶1，35ml)中的混合物在30psi H2下氢化10h，并且然后通过Celite过滤。将浓缩残余物从乙醇-水(4∶1)中重结晶，提供了1.27g(71％)的具有dr＞99∶1(使用1.5mol当量Eu(hfc)3通过19F NMR(CDCl3)测量)的在160-163℃熔融的产物(Ia)。
实施例25.甲基3-[(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基]丙酸酯(Va；Z＝CO2Me)
向甲基3-{(2S，3R)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Vb；Z＝CO2Me)(50g，115mmol)于乙酸乙酯(90mL)中的溶液中加入10％于碳上的钯(4g，具有49.6％水，Engelhard)。在氢气压力(3.5巴)下在压力瓶中将反应混合物振荡20h。借助于通过助滤器过滤取出催化剂，并且用乙酸乙酯(10ml)清洗。将所得溶液在硫酸钠上干燥并且浓缩。通过在甲醇/水(5/1)中重结晶将固体残余物精制，得到具有m.p.136-137℃的白色固体的酯(Va；Z＝CO2Me)(38.4g，97％)。
实施例26.甲基3-{(2S，3R)-2-[4-(4-溴苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Vc；Z＝CO2Me)
将甲基3-[(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基]丙酸酯(Va；Z＝CO2Me)(10.0g，29mmol)、4-溴苄基溴(11.0g，41mmol)、无水碳酸钾(40.0g，0.29mol)和四丁基碘化铵(1.00g，3mmol)于丙酮(30ml)中的混合物在回流下搅拌3.5h。将混合物冷却至室温、过滤并且在真空中浓缩。用甲苯/乙酸乙酯(5/1)通过硅胶色层分离将残余物精制，得到白色固体的纯酯(Vc；Z＝CO2Me)(11.5g，85％)。
实施例27.甲基3-{(2S，3R)-2-[4-(4-氯苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Vd；Z＝CO2Me)
将甲基3-[(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基]丙酸酯(Va；Z＝CO2Me)(1g，2.9mmol)、4-氯苄基氯(0.7g，3.2mmol)、无水碳酸钾(2g，15mol)和四丁基碘化铵(0.01g，0.03mmol)于丙酮(4ml)中的混合物在回流下搅拌5h。将混合物冷却至室温、过滤并且在真空中浓缩。用甲苯/乙酸乙酯(3/1)通过硅胶色层分离将残余物精制，得到琥珀色油的纯酯(Vd；Z＝CO2Me)(0.8g，60％)。
实施例28.甲基3-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-[4-(4-硝基苄氧基)苯基]-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Ve；Z＝CO2Me)
将甲基3-[(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基]丙酸酯(Va；Z＝CO2Me)(100mg，0.29mmol)、4-硝基苄基氯(63mg，0.364mmol)、无水碳酸钾(102mg，0.56mmol)和四丁基碘化铵(18mg，0.05mmol)于丙酮(4ml)中的混合物在回流下搅拌7h。将混合物冷却至室温、过滤并且在真空中浓缩。用甲苯/乙酸乙酯(9/1)通过硅胶色层分离将残余物精制，得到琥珀色油的纯酯(Ve；Z＝CO2Me)(69mg，50％)。
实施例29.甲基3-{(2S，3R)-2-[4-(联苯基-4-基甲氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Vf；Z＝CO2Me)
将甲基3-[(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基]丙酸酯(Va；Z＝CO2Me)(1.0g，2.9mmol)、4-苯基苄基氯(0.61g，3.0mmol)、无水碳酸钾(1.0g，7.2mmol)和四丁基碘化铵(0.01g，0.03mmol)于丙酮(10ml)中的混合物在回流下搅拌5h。将混合物冷却至室温、过滤并且在真空中浓缩。用甲苯/乙酸乙酯(9/1)通过硅胶色层分离将残余物精制，得到褐色油的纯酯(Vf；Z＝CO2Me)(0.80g，60％)。
实施例30.甲基3-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-[4-(4-甲氧基苄氧基)苯基]-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Vg；Z＝CO2Me)
将甲基3-[(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基]丙酸酯(Va；Z＝CO2Me)(100mg，0.29mmol)、4-甲氧基苄基溴(75mg，0.364mmol)、无水碳酸钾(200mg，1.45mmol)和四丁基碘化铵(10mg，0.03mmol)于丙酮(1ml)中的混合物在回流下搅拌4h。将混合物冷却至室温、过滤并且在真空中浓缩。用甲苯/乙酸乙酯(9/1)通过硅胶色层分离将残余物精制，得到纯酯(Vg；Z＝CO2Me)(105mg，78％)。
实施例31.甲基3-{(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-[4-(三苯甲基氧基)苯基]氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Vh；Z＝CO2Me)
将甲基3-[(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基]丙酸酯(Va；Z＝CO2Me)(5g，20.5mmol)、三乙胺(3ml)、三苯基氯甲烷(6.6g，23.7mmol)于丙酮(19ml)中的混合物在室温下搅拌3h。将水(2.6ml)加入悬浮液中、冷却至15℃并且过滤。将沉淀用50％含水丙酮(1.9ml)和水(4.3ml)清洗。使固体悬浮在50％含水丙酮(18ml)中并且在15-18℃下搅拌1h。将沉淀(10.63g)过滤，用水清洗并且在真空炉中在45℃下在P2O5上干燥10h。用己烷/乙酸乙酯(10/1)通过硅胶色层分离将粗产物精制，得到白色固体的具有mp 138-140℃的纯酯(Vh；Z＝CO2Me)(6.64g，55％)。
实施例32.甲基3-{(2S，3R)-2-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Vi；Z＝CO2Me)
将甲基3-[(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基]丙酸酯(Va；Z＝CO2Me)(500mg，1.46mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(850mg，3.64mmol)和咪唑(11mg，0.03mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物在35℃下搅拌约5h。将混合物冷却至室温，然后加入5％碳酸氢钠溶液(10ml)和二乙醚。将有机层用水清洗、在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩。用甲苯/乙酸乙酯(9/1)通过硅胶色层分离将残余物精制，得到褐色油的纯酯(Vi；Z＝CO2Me)(541mg，71％)。
实施例33.甲基3-{(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基]氮杂丁烷-3-基}丙酸酯(Vk；Z＝CO2Me)
将甲基3-[(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-4-氧代氮杂丁烷-3-基]丙酸酯(Va；Z＝CO2Me)(1.0g，2.91mmol)、吡啶鎓甲苯-4-磺酸盐(0.92g，2.94mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(0.43g，5.6mmol)于二氯甲烷(40ml)中的混合物在室温下搅拌17h。然后加入5％碳酸氢钠溶液(10ml)和二乙醚(40ml)，将有机层用水清洗、在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩。得到几乎无色油的酯(Vk；Z＝CO2Me)(0.81g)。
实施例34.依泽替米贝(脱水形式A)的结晶
通过在回流下加热将1g依泽替米贝(脱水形式A)溶于选择的溶剂中。溶剂的选择和体积示于表1中。伴随着磁性搅拌使所得溶液冷却至室温或者进一步降至0℃。最终冷却温度(Tu)也示于表1中。通过过滤收集固体、抽吸干燥约10min，然后在干燥器中在20℃下(RH低于15％)干燥16h并且分析。将从丙腈和α，α，α-三氟甲苯中获得的沉淀在真空炉中在50℃下干燥16h。XRPD结果在表1中给出。所有样品在156-164℃范围内熔融，除了从叔丁醇中获得的样品(形式S)之外，该样品在83-86℃下部分熔融，然后重新固化并且在156-160℃下再次熔融。
表1.
实施例35.依泽替米贝(水合形式H)的结晶
通过在回流下加热将1g依泽替米贝(水合形式H)溶于选择的溶剂中。溶剂的选择和体积示于表2中。伴随着磁性搅拌使所得溶液冷却至室温。通过过滤收集固体、抽吸干燥约10min，然后在20℃下(RH为35-45％)空气干燥直到恒重，并且分析。XRPD结果在表2中给出。所有样品在156-164℃范围内熔融，除了从叔丁醇中获得的样品(形式S)之外，该样品在87-94℃下第一次熔融，在96℃下重结晶并且在159-162℃下第二次熔融。
表2
符号的解释：H＞＞A：形式A微量存在；H＞A：形式A少量存在；H+A：通过XRPD，两种形式显著量存在
实施例36.依泽替米贝(脱水形式A)从乙醇中结晶
通过在回流下加热将1g依泽替米贝(脱水形式A)溶于乙醇中。溶剂的等级和体积示于表3中。将所得溶液在室温下磁性搅拌1h和在0℃下磁性搅拌2h。通过过滤收集固体、抽吸干燥约10min，然后在21℃和36％RH下空气干燥16h，并且通过XRPD分析。结果在表3中给出。两种样品在157-164℃范围内熔融。
表3.
符号的解释：A＜H：形式A少量存在；A＞H：形式H少量存在
实施例37.依泽替米贝通过乙醇溶液缓慢浓缩而结晶
将0.50g依泽替米贝(脱水形式A)溶于1ml热的乙醇中。将透明溶液在旋转蒸发器上在约250毫巴起始压力下浓缩，该起始压力逐渐降至约50毫巴的最终压力。乙醇的等级和加热浴温度在表4中给出。最初形成了粘稠的油性残余物，其不久固化。当达到恒重时，通过XRPD直接分析样品。结果在表4中给出。所有样品在158-162.5℃范围内熔融。
表4.
符号的解释：A+H：通过XRPD，两种形式以显著量存在
实施例38.依泽替米贝(脱水形式A)从含水甲醇中结晶
通过在回流温度下加热将27.0g依泽替米贝(脱水形式A)溶于甲醇(120ml)和水(24ml)的混合物中。使所得溶液冷却至室温，然后在冰浴中冷却30min。通过过滤收集固体、用冰冷的甲醇/水(2/1)混合物(54ml)清洗并且在20℃和约40％RH下空气干燥16h。得到具有mp.158-161℃的依泽替米贝的水合形式H(25.78g，91.5％)，根据KF分析，其含有4.5％水。LOD实验在实施例41中给出。
实施例39.依泽替米贝(水合形式H)从含水叔丁醇中结晶
通过在回流温度下加热将1.04g依泽替米贝(水合形式H)溶于叔丁醇/水混合物(10/1，5ml)中。将所得溶液冷却至室温并且机械搅拌直到出现增稠(约1h)。通过过滤收集固体并且空气干燥过夜。根据XRPD分析获得具有mp.160-162℃的依泽替米贝的水合形式H(0.77g，74.5％)，通过KF分析其含有6.2％水并且在130℃下表现出-5.5％的LOD。
依泽替米贝叔丁醇溶剂化物(S)的制备
实施例40.依泽替米贝(脱水形式A)从叔丁醇中结晶
工序1.
通过在回流温度下加热将5.06g依泽替米贝(脱水形式A)溶于叔丁醇(9.5ml)中。在磁性搅拌的同时使所得溶液冷却至室温。通过过滤收集固体并且在干燥器中干燥16h。根据XRPD分析获得纯的依泽替米贝S形式(叔丁醇溶剂化物)(5.43g)，其在86-90℃下第一次熔融，在96℃以上重新固化并且在155-160℃下第二次熔融。通过HPLC，样品为99.2％纯，根据KF分析其含有1.5％水，并且在130℃下表现出-11.5％的LOD。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.11(s，6.0H，t-Bu)、1.6-1.9(m，4H，H-1′，H-2′)、3.08(m，1H，H-3)、420(s，07H，t-Bu-OH)、4.49(m，1H，H-3′)、4.80(d，J＝2.3Hz，1H，H-4)、5.29(br d，J＝2.7Hz，1H，OH-3′)、6.73-6.78(m，2H，Ar-H)、7.08-7.34(m，10H，Ar-H)、9.54(brs，1H，Ar-OH)。NMR和KF分析均表明在该特定情形中，溶剂化物的结构是依泽替米贝·0.67tert-BuOH·0.33H2O。
工序2.
通过在回流温度下加热将5.13g依泽替米贝(脱水形式A)溶于叔丁醇(12ml)中。在磁性搅拌的同时使所得溶液冷却至室温。通过过滤收集固体并且在干燥器中干燥16h。根据XRPD分析获得纯的依泽替米贝S形式(叔丁醇溶剂化物)(5.64g)，其在86-90℃下第一次熔融，在该温度以上重新固化并且在158-161℃下第二次熔融。通过HPLC，样品为99.4％纯，根据KF分析其含有0.67％水，并且在130℃下在4.5min内表现出-12.0％的LOD。
工序3
通过将悬浮液加热至60℃使无水依泽替米贝(30g)溶于叔丁醇(204mL)中，直到获得透明溶液。当加入依泽替米贝形式S的种晶时，使所得溶液冷却至33℃。结晶开始，使悬浮液冷却至28℃并且将产物留在该温度下结晶18小时。通过过滤回收稠密的悬浮液，并且将产物在真空干燥器中在40℃下干燥。产率：34g依泽替米贝形式S。
实施例41.依泽替米贝(水合形式H)从叔丁醇中结晶
工序1.通过在回流温度下加热将5.01g依泽替米贝(水合形式H)溶于叔丁醇(9ml)中。在磁性搅拌的同时使所得溶液冷却至室温。通过过滤收集固体并且空气干燥3d。根据XRPD分析获得纯的依泽替米贝S形式(叔丁醇溶剂化物)(5.34g)，其在87-90℃下第一次熔融，在该温度以上重新固化并且在161-163℃下第二次熔融。通过HPLC，样品为99.8％纯，根据KF分析其含有1.1％水，并且在130℃下表现出-10.3％的LOD。
工序2.通过在回流温度下加热将5.04g依泽替米贝(水合形式H)溶于叔丁醇(9ml)中。在磁性搅拌的同时使所得溶液冷却至室温。在该情形下即使在3天后也没有出现沉淀，但在用依泽替米贝叔丁醇溶剂化物的晶体种晶之后出现结晶。通过过滤收集固体并且空气干燥过夜。根据XRPD分析获得纯的依泽替米贝S形式(叔丁醇溶剂化物)(5.43g)，其在84-89℃下第一次熔融，在该温度以上重新固化并且在162-163.5℃下第二次熔融。通过HPLC，样品为99.6％纯，根据KF分析其含有0.95％水，并且在130℃下表现出-13.1％的LOD。
实施例42.依泽替米贝(脱水形式A)在叔丁醇中成浆
工序1.在室温下使1.0g依泽替米贝(脱水形式A)在叔丁醇(2.5ml)中成浆。在磁性搅拌的同时，混合物在2h内显著增稠。通过过滤收集固体并且在干燥器中干燥3d。根据XRPD分析获得以与微量脱水形式(S＞＞A)的混合物的依泽替米贝叔丁醇溶剂化物(1.05g)，其在81-83℃下第一次熔融，在该温度以上重新固化并且在152-155.5℃下第二次熔融。根据KF分析该样品含有0.48％水，并且在130℃下表现出-10.5％的LOD。
工序2.在室温下使1.01g依泽替米贝(脱水形式A)在叔丁醇(2.5ml)中成浆。在磁性搅拌的同时，混合物在7h内显著增稠。通过过滤收集固体并且在干燥器中干燥3d。根据XRPD分析获得以与微量脱水形式(S＞＞A)的混合物的依泽替米贝叔丁醇溶剂化物(1.05g)，其在87-90℃下部分熔融，在该温度以上重新固化并且在156-160℃下第二次熔融。根据KF分析该样品含有0.48％水，并且在130℃下表现出-11.8％的LOD。
实施例43.依泽替米贝(水合形式H)在叔丁醇中成浆
工序1
在室温下使2.01g依泽替米贝(水合形式H)在叔丁醇(5ml)中成浆。在磁性搅拌的同时，混合物在10min内显著增稠。通过过滤收集固体并且空气干燥16h。根据XRPD分析获得以与微量水合形式(S＞＞H)的混合物的依泽替米贝叔丁醇溶剂化物(2.10g)，其在85.5-90.5℃下第一次熔融，在106℃以上重新固化并且在156-160℃下第二次熔融。根据KF分析该样品含有0.51％水，并且在130℃下表现出-12.8％的LOD。
工序2
在室温下使2.03g依泽替米贝(水合形式H)在叔丁醇(5ml)中成浆。在磁性搅拌的同时，混合物在45min内显著增稠。通过过滤收集固体并且空气干燥20h。根据XRPD分析获得以与微量水合形式(S＞＞H)的混合物的依泽替米贝叔丁醇溶剂化物(2.17g)，其在87-92℃下第一次熔融，在该温度以上重新固化并且在160-163℃下第二次熔融。根据KF分析该样品含有0.48％水，并且在130℃下表现出-12.4％的LOD。
依泽替米贝的水合形式H的干燥
实施例44.依泽替米贝的吸水/解吸性能
在自动吸水分析仪DVS-1(Surface Measurement Systems Ltd.，London，GB)上在以下条件下测试依泽替米贝的脱水形式：
-控制的室温(25℃)
-氮气流200ml/min
-在十一级中从0％RH到95％RH并且返回的两次完整循环
-每一级的最少时间(当dm/dt＜0.002％时)为10min
-每一级的最大时间为360min。
结果：在第一循环中，直到50％RH也没有观察到明显的吸水。在60％RH下，吸水亲和力变得非常高并且在4.2％质量变化下达到平衡。在甚至更高的相对湿度下，吸水也仅仅稍微增加(在95％RH下总计4.4％)。在解吸循环中，质量没有显著变化直至30％RH，同时其在20％RH下急剧降低。除了吸水在50％RH下已经急剧增加之外，第二循环采取了类似的过程。
实施例45
在Mettler HR73卤素水分分析仪中将依泽替米贝的水合形式H(得自实施例30)加热。在50℃下11.5min，在60℃下6.5min，或者在70℃下4.5min之后获得-4.5％的LOD恒定值。在所有情形中根据XRPD分析，得到依泽替米贝的脱水形式。
实施例46
在空气干燥器(RH为35％)中在两个不同温度下将依泽替米贝的水合形式H干燥。干燥在40℃下非常迅速，这时在1h后根据XRPD分析仅仅检测到依泽替米贝的脱水形式。
实施例47
在真空干燥器中在环境温度和约100毫巴压力下将依泽替米贝的水合形式H干燥。根据XRPD分析，在1h后无水形式已经为主要的(A＞H)，在2h后其变成唯一的形式。
依泽替米贝叔丁醇溶剂化物的干燥
实施例48
在Mettler HR73卤素水分分析仪中在不同的温度下将依泽替米贝的纯S形式(叔丁醇溶剂化物；得自实施例32)加热所示的时间，并且通过XRPD分析。结果示于表5中。
由依泽替米贝叔丁醇溶剂化物制备依泽替米贝的无水形式A
实施例49
将依泽替米贝叔丁醇溶剂化物(5g)悬浮于20mL水与5mL异丙醇的混合物中。在50℃下用磁性搅拌器搅拌悬浮液45分钟。将产物过滤并且在真空干燥器中在50℃下干燥10小时。得到具有平均尺寸11μm的初级颗粒的依泽替米贝无水形式。颗粒的形态示于图12中。
实施例50
将依泽替米贝叔丁醇溶剂化物(1g)悬浮于10mL水中。在室温下用顶式搅拌器搅拌悬浮液45分钟。将产物过滤并且在真空干燥器中在50℃下干燥10小时。得到具有平均尺寸4-5μm的初级颗粒的依泽替米贝无水形式。制得具有如图13中所示的初级颗粒的依泽替米贝无水形式。
实施例51
将依泽替米贝叔丁醇溶剂化物(1g)悬浮于10mL甲苯和0.2mL乙腈的混合物中。在室温下用顶式搅拌器搅拌悬浮液45分钟。将产物过滤并且在真空干燥器中在50℃下干燥10小时。得到具有如图14中所示的颗粒形态的依泽替米贝无水形式。
制备含有依泽替米贝的药物组合物
实施例52：
将任何多晶形式的物品1(对应于10mg依泽替米贝无水形式)与水混合形成API和物品8于水中的悬浮液。加入物品4和任选的物品6形成粒化溶液。在流化床处理机中将粒化溶液和然后水喷射在物品2、3、6和一部分5上以粒化组分。记录流化将潮湿的颗粒干燥。将干燥的颗粒筛分并且与物品3和然后剩余的物品5共混。加入物品7并且混合。将混合物压缩形成药片。
实施例53-71
实施例53-71的组合物在表7中给出：
为了制备药物组合物，将依泽替米贝、填料(一水合乳糖、甘露醇或磷酸钙)和崩解剂(Ac-di-sol、Primojel、L-HPC或交联聚烯吡酮)混合。将粘合剂(聚烯吡酮、HPC或HPMC)溶于纯净水中，加入溶解剂(十二烷基硫酸钠或聚山梨醇酯80)并且在流化床粒化机中将得到的粒化混合物喷射到粉末混合物上。作为选择，将任何多晶形式的依泽替米贝(对应于10mg依泽替米贝无水形式)悬浮在粒化混合物中并且喷射到粉末混合物上。作为选择，将任何多晶形式的依泽替米贝(对应于10mg依泽替米贝无水形式)悬浮于水中，然后将溶解剂加入悬浮液中并且最后加入粘合剂。作为选择，将粘合剂溶于水中，然后将任何多晶形式的依泽替米贝(对应于10mg依泽替米贝无水形式)悬浮于得到的溶液中，并且最后将溶解剂加入得到的悬浮液中。
将助流剂(滑石或二氧化硅，无水胶体)和润滑剂混合并且使用合适的压缩工具将得到的混合物压制成药片。作为选择，仅将一部分崩解剂从晶体内加入并且将剩余的加入颗粒中。
实施例72-85
可以如前所述那样(参见实施例53-71)制备用于随后的依泽替米贝10mg药片的组合物。
通过以下方式制备溶解曲线(图11)：
1.溶解介质：0.1M HCl与土温，900mL
2.溶解装置：装置2-桨(Ph.Eur.and USP)
实施例86
在60℃下将依泽替米贝(4g)溶于异丙醇(20mL)中，然后加入10mL酸化水。在60℃下在1小时内进一步滴加30mL酸化水。当加入结束时，另外在50℃下用顶式搅拌器搅拌得到的悬浮液1小时，然后将产物过滤并且用水清洗。将产物在真空干燥器中在50℃下干燥10小时。产率：91％。
Claims (5)
1.一种制备由以下通式表示的化合物的方法，
其中
R选自苄基、对-溴苄基、对-氯苄基、对-硝基苄基、对-苯基苄基、对-甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基和四氢-2H-吡喃基，
其包括在溶剂中N，O-二甲基羟胺盐与有机金属试剂反应并且随后与如下通式表示的化合物反应，其中有机金属试剂选自三甲基铝、三乙基铝、二甲基氯化铝、二乙基氯化铝、异丙基氯化镁和正丁基锂；
(Vb-Vk)，其中R的定义如上所述。
2.权利要求1的方法，其中R选自四氢-2H-吡喃基、对-溴苄基、对-氯苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基和苄基。
3.权利要求1或2的方法，其中溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。
4.一种下式的化合物
5.一种下式的化合物
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