CN104968657A - 被取代的三唑和咪唑化合物 - Google Patents

被取代的三唑和咪唑化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN104968657A
CN104968657A CN201380072119.3A CN201380072119A CN104968657A CN 104968657 A CN104968657 A CN 104968657A CN 201380072119 A CN201380072119 A CN 201380072119A CN 104968657 A CN104968657 A CN 104968657A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethyl
phenyl
methyl
triazole
formic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380072119.3A
Other languages
English (en)
Inventor
S·M·兰什
R·E·马丁
W·内德哈
J-M·普兰澈
T·舒尔茨－加施
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN104968657A publication Critical patent/CN104968657A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐。此外，本发明涉及制备和使用式(I)化合物的方法以及包含此类化合物的药物组合物。式(I)化合物是LMP7抑制剂，且可以用于治疗相关的炎症性疾病和病症，例如风湿性关节炎、狼疮和易激性肠病。

Description

被取代的三唑和咪唑化合物
发明领域
本发明涉及用于在哺乳动物中治疗和/或预防炎症疾病或病症的有机化合物，并且特别是涉及用于治疗风湿性关节炎、狼疮和易激性肠病(IBD)的被取代的三唑和咪唑化合物、其制备、包含其的药物组合物以及其用作LMP7抑制剂的用途。
发明背景
LMP7是免疫蛋白酶体的重要组分，主要在免疫细胞例如T/B淋巴细胞和单核细胞以及暴露于炎症性细胞因子(包括IFN-γ和TNFα)的非免疫细胞中表达。免疫蛋白酶体在产生抗原的肽库和塑造MHC I类限制的CD8+T细胞应答中发挥重要作用。Moebius J.等人European Journal ofImmunology.2010；Basler,M.等人Journal of Immunology.2004.3925-34。新出现的数据提示LMP7除了调节MHC I类介导的抗原呈递外，还调节炎症性细胞因子的产生和免疫细胞的功能。
小分子LMP7抑制剂PR-957已经显示出有效地阻断Th1/17分化、B细胞效应物功能以及炎症性细胞因子(IL-6、TNF-α、IL-23)的产生。Muchamuel T.等人Natural Medicine.2009.15,781-787；Basler M.等人Journal of Immunology.2010,634-41。
此外，已经证实，用PR-957阻断LMP7在几个临床前自身免疫疾病模型中产生治疗益处。首先，证实了PR-957在小鼠CAIA和CIA关节炎模型中显著降低疾病评分，具有显著降低炎症和骨质侵蚀的标志。Muchamuel T.等人Natural Medicine.2009.15,781-787。此外，PR-957减少在MRL/lpr狼疮易感小鼠模型中浆细胞的数量以及抗dsDNA IgG水平，并阻止这些小鼠中的疾病进展。Ichikawa HT,等人Arthritis&Rheumatism.2012.64,493-503。此外，PR-957在小鼠DSS诱导的结肠炎模型中减少炎症和组织破坏。Basler M.等人Journal of Immunology.2010,634-41。最近，在IBD模型中已经显示LMP7敲除的小鼠被保护免于疾病。
总而言之，数据强烈地提示LMP7活性与B/T淋巴细胞功能以及炎症性细胞因子的产生密切相关，其在风湿性关节炎、狼疮和IBD的发病机制中全部都是经临床验证的靶点/通路。因此，目前的数据对于自身免疫疾病适应证的靶向LMP7而言提供了有力的理论基础。由于在类似自身免疫的慢性疾病中长期使用共价抑制剂的潜在可靠性，非常需要对于自身免疫疾病适应证的共价可逆的或非共价的小分子LMP7抑制剂。
发明简述
本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
X是三唑或咪唑；
R1是–NHC(＝O)R4、–CH2NHC(＝O)R4、–NHC(＝S)R4、–N＝C(SCH3)R4或异吲哚基，其任选地被氧代和/或C1-7烷氧基取代；
R2是-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-7烷氧基、-(CH2)2-苯基、苯并噻吩基、萘基、苯并二氧杂环戊烯基、-C(＝O)-甲氧基苯基、-CH2C(＝O)-苯基、-(C(＝O))2NHCH2-苯基、苯基或吡啶基，
其中所述吡啶基任选地被C1-7烷基或C1-7烷氧基单取代，
其中所述苯基任选地独立地被C1-7烷基、-SCH3、-CF3、卤素、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基、-OCF3、-OCH2-苯基或环丙基所单-或二-取代；
R3是氢、氰基、-CH2-吲哚基或C1-7烷基，所述C1-7烷基任选地被苯基取代；
R4是苯基、吡啶基、任选地被C1-7烷氧基单取代的哒嗪基、任选地被C1-7烷基单取代的茚基、任选地被羟基单取代的-(CH2)n-二氢茚基(其中n是0或1)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二氧杂环己二烯基、异吲哚啉基、苯并呋喃基或苯并二氧杂环己二烯基，
其中所述苯基任选地独立地被C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、卤素、-SCH3、-CF3、C1-7烷基、-SO2CH3或C1-7烷氧基-C1-7烷基所单-、二-或三-取代，
其中所述吡啶基任选地独立地被苯基、C1-7烷氧基、-CF3、-O-氯苯基、卤素或C1-7烷基所单-或二-取代。
本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物的方法以及制备所述化合物的方法。
所有引用的或依据的文献明确并入本文作为参考。
发明详述
除非另外指明，否则以下用于本说明书和权利要求中的特定术语和短语如下文所定义：
术语“部分”是指原子或化学键合的多个原子的基团，其通过一个或多个化学键与另一个原子或分子连接从而形成分子的一部分。例如，式I的变量R是指与式I的核心结构经共价键连接的部分。
关于含有一个或多个氢原子的特定部分，术语“被取代的”是指所述部分的至少一个氢原子被另一个取代基或部分代替的事实。例如，术语“被卤素取代的C1-7烷基”是指C1-7烷基(如下文所定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子代替的事实(例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。
术语“烷基”是指含有1-20个碳原子的脂肪族直链或支链饱和烃部分。在特定的实施方案中，该烷基含有1-10个碳原子。
术语“C1-7烷基”是指具有1-7个碳原子的烷基部分。C1-7烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“C1-7烷氧基”是指式-O-R’，其中R’是C1-7烷基基团。C1-7烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
“芳基”的含义是含有单-、二-或三环芳香环的单价的环状芳烃部分。该芳基基团可以如本文所定义任选地被取代。芳基部分的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物，它们各自任选地被取代。
术语“卤代”和“卤素”，其可以互换地使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。
除非另外指明，术语“氢”是指氢原子(-H)部分而非H2。
除非另外指明，术语“某式化合物”是指任何选自如该式所定义的化合物类(如果未另外指明，其包括任何此类化合物的任何可药用盐或酯)的化合物。
术语“可药用盐”是指那些保留了游离碱或游离酸的生物有效性和特性的盐，其不是生物学或其它方面所不期望的。盐可以与无机酸形成，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，以及与有机酸形成，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、桂皮酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外，可通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于衍生自以下碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等。
本发明的化合物可以以可药用盐的形式存在。本发明的化合物还可以以可药用酯(即用作前药的式I的酸的甲基和乙基酯)的形式存在。本发明的化合物还可以是溶剂化的，即水合的。该溶剂化可以在制备过程中产生，或者可以作为最初无水的式I化合物的吸湿性后果而发生(水合作用)。
具有相同分子式但性质或其原子的键合次序或其原子的空间排列不同的化合物称为“异构体”，且属于本发明范围内。其原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心具有相反构型但非对映异构体的立体异构体。带有一个或多个不对称中心的互为不可重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子连接四个不同的基团，可能有一对对映异构体。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并通过Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-次序规则描述，或者通过所述分子旋转平面偏振光的形式并用右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)指定。手性化合物可以以单个对映异构体或其混合物存在。含有相等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
术语化合物的“治疗有效量”的含义是对预防、缓解或改善疾病症状或者延迟所治疗个体的存活有效的化合物的量。治疗有效量的确定是本领域内的技术。根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽范围内变化，并且可以以本领域内已知的方法确定。在各种特定的情况下该剂量将根据个体需要调整，包括施用的特定化合物、施用途径、所治疗的病症以及所治疗的患者。一般而言，在向体重大约70Kg的成年人进行口服或胃肠外给药时，每日剂量约0.1mg至约5,000mg、1mg至约1,000mg或1mg至100mg是合适的，但在指明时可以超出下限和上限。每日剂量可以以单剂量或分次剂量施用，或者胃肠外给药可以以连续输注的方式施用。
术语“可药用载体”期望包含任何和全部与药物施用相容的物质，包括溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂，以及其它与药物施用相容的物质和化合物。除了目前为止任何与活性化合物不相容的常规介质或试剂以外，包括其在本发明组合物中的应用。补充的活性化合物也可以掺入该组合物中。
用于制备该组合物的有用的药物载体可以是固体、液体或气体；因此，该组合物可以是片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠溶衣或其它被保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或包装在脂质-蛋白质囊泡中)、持续释放制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自多种油，包括石油、动物油、植物油或合成油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗时)用于可注射的溶液。例如，用于静脉给药的制剂包含活性成分的无菌水溶液，其通过将固体活性成分溶于水中产生水溶液并将该溶液灭菌来制备。适合的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、滑石粉、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以包含常规药用添加剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂等。适合的药物载体及其制剂在E.W.Martin的Remington'sPharmaceutical Sciences中描述。在任何情况下，该组合物包含有效量的活性化合物与适合的载体，以制备用于向受者适当施用的合适剂型。
在本发明方法的实施中，本发明化合物中的任一个或任何本发明化合物或其可药用盐或酯的组合的有效量是通过本领域内已知的任何常用和可接受的方法单独或以组合的形式施用。因此，所述化合物或组合物可以经口服(例如口腔前庭)、舌下、胃肠外(例如肌肉内、静脉内或皮下)、经直肠(例如用栓剂或洗剂)、经皮(例如皮肤电穿孔)或经吸入(例如用气雾剂)给药，并以固体、液体或气体剂型的形式，包括片剂和混悬剂。可以任意以单个单位剂型连续治疗或者以单次剂量治疗的方式进行施用。该治疗性组合物还可以是与亲脂性盐(例如双羟萘酸)结合的油乳剂或分散剂的形式，或者是用于皮下或肌内施用的生物可降解的持续释放组合物的形式。
具体而言，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
X是三唑或咪唑；
R1是–NHC(＝O)R4、–CH2NHC(＝O)R4、–NHC(＝S)R4、–N＝C(SCH3)R4或异吲哚基，其任选地被氧代和/或C1-7烷氧基取代；
R2是-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-7烷氧基、-(CH2)2-苯基、苯并噻吩基、萘基、苯并二氧杂环戊烯基、-C(＝O)-甲氧基苯基、-CH2C(＝O)-苯基、-(C(＝O))2NHCH2-苯基、苯基或吡啶基，
其中所述吡啶基任选地被C1-7烷基或C1-7烷氧基单取代，
其中所述苯基任选地独立地被C1-7烷基、-SCH3、-CF3、卤素、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基、-OCF3、-OCH2-苯基或环丙基所单-或二-取代；
R3是氢、氰基、-CH2-吲哚基或C1-7烷基，所述C1-7烷基任选地被苯基取代；
R4是苯基、吡啶基、任选地被C1-7烷氧基单取代的哒嗪基、任选地被C1-7烷基单取代的茚基、任选地被羟基单取代的-(CH2)n-二氢茚基(其中n是0或1)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二氧杂环己二烯基、异吲哚啉基、苯并呋喃基或苯并二氧杂环己二烯基，
其中所述苯基任选地独立地被C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、卤素、-SCH3、-CF3、C1-7烷基、-SO2CH3或C1-7烷氧基-C1-7烷基所单-、二-或三-取代，
其中所述吡啶基任选地独立地被苯基、C1-7烷氧基、-CF3、-O-氯苯基、卤素或C1-7烷基所单-或二-取代。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中X是三唑。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中X是1,2,4-三唑。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中X是咪唑。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1是–NHC(＝O)R4、–CH2NHC(＝O)R4、–NHC(＝S)R4或–N＝C(SCH3)R4。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1是–NHC(＝O)R4、–NHC(＝S)R4、–N＝C(SCH3)R4、氧代异吲哚基或被C1-7烷氧基取代的氧代异吲哚基。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1是–NHC(＝O)R4。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R2是-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-7烷氧基、-(CH2)2-苯基、苯并噻吩基、萘基、苯并二氧杂环戊烯基、-C(＝O)-甲氧基苯基、-CH2C(＝O)-苯基或-(C(＝O))2NHCH2-苯基。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R2是吡啶基，其任选地被C1-7烷基或C1-7烷氧基取代。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R2是苯基，其任选地独立地被C1-7烷基、-SCH3、-CF3、卤素、C1-7烷氧基、-OCF3、-OCH2-苯基或环丙基单-或二-取代。
在特定的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R2是-C(＝O)-C1-7烷氧基、被C1-7烷基单取代的苯基或三溴苯基。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R3是氢。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R3是氰基。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R3是C1-7烷基，其任选地被苯基取代。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R3是-CH2-吲哚基。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R4是甲氧基氧代异吲哚啉基、甲基茚基、氧代异吲哚啉基、苯并二氧杂环己二烯基、-CH2-羟基茚基、苯并呋喃基、茚基、-CH2-茚基、苯基(所述苯基任选地独立地被C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、卤素、-SCH3、-CF3、C1-7烷基、-SO2CH3或C1-7烷氧基-C1-7烷基单-、二-或三取代)、吡啶基(所述吡啶基任选地独立地被苯基、C1-7烷氧基、-CF3、-O-氯苯基、卤素或C1-7烷基单-或二取代)或者哒嗪基(所述哒嗪基任选地被C1-7烷氧基取代)。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R4是甲氧基氧代异吲哚啉基、甲基茚基、氧代异吲哚啉基、苯并二氧杂环己二烯基、-CH2-羟基茚基、苯并呋喃基、茚基或-CH2-茚基。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R4是苯基，其任选地独立地被C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、卤素、-SCH3、-CF3、C1-7烷基、-SO2CH3或C1-7烷氧基-C1-7烷基单-、二-或三取代。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R4是吡啶基，其任选地独立地被苯基、C1-7烷氧基、-CF3、-O-氯苯基、卤素或C1-7烷基单-或二取代。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R4是哒嗪基，其任选地被C1-7烷氧基取代。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R4是苯基、吡啶基、任选被C1-7烷氧基单取代的哒嗪基、任选被C1-7烷基单取代的茚基、任选被羟基单取代的-(CH2)n-二氢茚基(其中n是0或1)、二氢苯并呋喃基或二氢苯并二氧杂环己二烯基；其中所述苯基任选地独立地被C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、卤素、-SCH3、-CF3、C1-7烷基、-SO2CH3或C1-7烷氧基-C1-7烷基单-、二-或三取代；其中所述吡啶基任选地独立地被苯基、C1-7烷氧基、-CF3、-O-氯苯基、卤素或C1-7烷基单-或二取代。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R4是苯基、吡啶基、被甲氧基单取代的哒嗪基、甲基茚基、任选地被羟基单取代的-(CH2)n-二氢茚基(其中n是0或1)、二氢苯并呋喃基或二氢苯并二氧杂环己二烯基，
其中所述苯基任选地独立地被甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、-SCH3、-CF3、甲基、-SO2CH3或甲氧基甲基单-、二-或三取代，
其中所述吡啶基任选地独立地被苯基、甲氧基、乙氧基、-CF3、-O-氯苯基、氯、溴或甲基单-或二取代。
在特定的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R4是三甲氧基苯基、被一个氟和一个CF3取代的苯基或者被一个甲氧基和一个CF3取代的苯基。
本发明的另一项实施方案涉及式(I’)化合物或其可药用盐：
其中X、R2、R3和R4如上文所定义。
本发明的另一项实施方案涉及式(I”)化合物或其可药用盐：
其中R2、R3和R4如上文所定义。
本发明的另一项实施方案涉及式(I’”)化合物或其可药用盐：
其中R4如上文所定义，特别是R4是三甲氧基苯基、被一个氟和一个CF3取代的苯基或者被一个甲氧基和一个CF3取代的苯基。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中所述化合物是：
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-甲硫基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸4-甲基-苄基酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸3,4-二甲基-苄基酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸4-氯-苄基酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸4-甲硫基-苄基酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸4-乙基-苄基酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-茚满-2-基-乙酰氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-{2-[(茚满-2-羰基)-氨基]-乙基}-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-{2-[(2,3-二氢-苯并呋喃-7-羰基)-氨基]-乙基}-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,5-二氯-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
6-苯基-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺；
1-[2-(2,3-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺；
1-{2-[(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-5-羰基)-氨基]-乙基}-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-甲氧基-4-甲硫基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
4-氯-6-甲基-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺；
1-{2-[2-(2-羟基-茚满-2-基)-乙酰氨基]-乙基}-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-{2-[(3-甲基-1H-茚-2-羰基)-氨基]-乙基}-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
6-甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺；
5-乙氧基-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺；
N-[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-2-甲氧基-烟酰胺；
5-溴-N-[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-4-甲氧基-烟酰胺；
1-[2-(4-氯-2-氟-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-甲氧基甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
N-[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-2-甲氧基-6-甲基-烟酰胺；
N-[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-2,6-二甲氧基-烟酰胺；
1-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
6-甲氧基-哒嗪-3-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺；
1-[2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
5-(4-氯-苯氧基)-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺；
1-[2-(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(5-甲氧基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(苯并[b]噻吩-5-基-氰基-甲基)-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(氰基-萘-2-基-甲基)-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(R)-氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(S)-氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(3-甲氧基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(4-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(3-甲硫基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(4-苄氧基-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(氰基-萘-1-基-甲基)-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-环丙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(2-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(氰基-对甲苯基-甲基)-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(5-乙基-吡啶-2-基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-丙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(苯并[b]噻吩-6-基-氰基-甲基)-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-异丙氧基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(4-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,5-二氯-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-{2-[(3-甲基-1H-茚-2-羰基)-氨基]-乙基}-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-氟-4-甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-环丙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(3-氧代-3-苯基-丙基)-酰胺；
1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(1-甲基-3-苯基-丙基)-酰胺；
(S)-4-苯基-2-({1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基}-氨基)-丁酸乙酯；
(S)-2-({1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基}-氨基)-4-苯基-丁酸乙酯；
(S)-2-({1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基}-氨基)-4-苯基-丁酸；
(S)-4-苯基-2-({1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基}-氨基)-丁酸；
(S)-2-({1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基}-氨基)-3-(1H-吲哚-2-基)-丙酸甲酯；
1-[3-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-丙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-硫代苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
N-[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-2,3,4-三甲氧基-硫代苯甲亚胺酸甲酯；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸((S)-1-苄基-2-苄基氨基甲酰基-2-氧代-乙基)-酰胺；
5-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-2H-[1,2,4]三唑-3-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
5-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-2H-[1,2,4]三唑-3-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
5-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-2H-[1,2,4]三唑-3-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-甲酸[(4-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；或
1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；或其可药用盐。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中该化合物是：
N-[氰基-(4-乙基苯基)甲基]-1-[2-[(2,3,4-三甲氧基苯甲酰基)氨基]乙基]三唑-4-甲酰胺；
N-[(4-乙基苯基)甲基]-1-[2-[(2,3,4-三甲氧基苯甲酰基)氨基]乙基]三唑-4-甲酰胺；
N-[氰基-(4-乙基苯基)甲基]-1-[2-[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]乙基]三唑-4-甲酰胺；
N-[氰基-(4-乙基苯基)甲基]-1-[2-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]乙基]三唑-4-甲酰胺；
N-[氰基-(4-丙基苯基)甲基]-1-[2-[(2,3,4-三甲氧基苯甲酰基)氨基]乙基]三唑-4-甲酰胺；
(2S)-4-苯基-2-[[1-[2-[(2,3,4-三甲氧基苯甲酰基)氨基]乙基]三唑-4-羰基]氨基]丁酸乙酯；
(2S)-2-[[1-[2-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]乙基]三唑-4-羰基]氨基]-3-(1H-吲哚-2-基)丙酸甲酯；
N-[氰基-(4-乙基苯基)甲基]-3-[2-[(2,3,4-三甲氧基苯甲酰基)氨基]乙基]-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺；
N-[氰基-(4-乙基苯基)甲基]-3-[2-[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]乙基]-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺；
N-[氰基-(4-乙基苯基)甲基]-3-[2-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]乙基]-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺；或
N-[(4-溴苯基)-氰基甲基]-1-[2-[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]乙基]咪唑-4-甲酰胺；或其可药用盐。
在另一项实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物及可药用载体。
在另一项实施方案中，本发明提供了用作治疗活性物质的式(I)化合物。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物用于治疗或预防选自风湿性关节炎、狼疮和易激性肠病的炎症性疾病或病症的用途。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物在制备用于治疗或预防选自风湿性关节炎、狼疮和易激性肠病的炎症性疾病或病症的药物中的用途。
在另一项实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防选自风湿性关节炎、狼疮和易激性肠病的炎症性疾病或病症的式(I)化合物。
在另一项实施方案中，本发明提供了治疗选自风湿性关节炎、狼疮和易激性肠病(IBD)的炎症性疾病或病症的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的式(I)化合物的步骤。
在另一项实施方案中，提供了如上文所述的发明。
合成
一般而言，制备这些化合物所用的起始原料和试剂是可以从市场供应商例如Aldrich Chemical公司获得的，或者是通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中所提供的操作制备，例如Fieser and Fieser’s Reagentsfor Organic Synthesis；Wiley&Sons:New York,1991,卷1-15；Rodd’sChemistry of Carbon Compounds,Elsevier Science Publishers,1989,卷1-5及增刊；和Organic Reactions,Wiley&Sons:New York,1991,卷1-40。
下文中的合成反应流程仅仅是可以合成本发明化合物的某些方法的举例说明，可以并建议参阅过本申请中所包含内容的本领域技术人员对这些合成反应流程进行多种修改。
如果需要，可以使用常规技术分离并纯化合成反应流程中的起始原料和中间体，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这些物质可以使用常规方法表征，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反的指示，否则本文所述的反应优选地在惰性气体中在大气压下于从约-78℃至约150℃、更加优选0℃至约125℃的反应温度范围、且最优选方便地在室温下例如约20℃下进行。
本发明化合物可以通过任何数量的常规方法制备。例如，它们可以按照下文流程中所概括的方法制备。
流程1
使用叠氮化钠可以将溴化物1转化为叠氮化物2，随后与丙炔酸甲酯3在硫酸铜(II)和抗坏血酸钠的存在下反应，以区域选择性的方式得到1,2,3-三唑4。使用强酸例如HCl或TFA可以将N-Boc保护基团除去。使用活化试剂例如HATU将所得的胺盐5与不同取代的酸6偶联，得到酯7。在碱性条件下水解得到酸8。
流程2
活化后，1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸9(市售：Zerenex,产品编号：ZXH001061)可以与适合的氨基腈(31)反应，得到化合物10。优选地使用甲酸裂解Boc保护基团，得到对应的胺，其可以进一步与酸6反应，得到化合物11。
流程3
通过12中的溴替换生成的叠氮化物13可以使用铜催化的Click成环反应与丙炔酸甲酯反应。1,2,3-三唑14的胺官能团可以脱保护并在活化后与对应的羧酸反应。酯在碱性条件下的皂化反应，得到羧酸16。
流程4
3-肼基-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁基酯17和2-氨基-2-硫代乙酸乙酯18可以在无溶剂条件下反应。所得2-氨基-2-(2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基)亚肼基)乙酸乙酯19可以在高温下环合为1,2,4-三唑20。随后可以按两个路径进行。可将三唑的Boc首先裂解，并将所得的胺与合适的酸反应。随后将该酯在碱性条件下水解，得到羧酸22。或者，将酯20首先在碱性条件下水解，并将所得羧酸盐在活化后与氨基腈31反应。优选地使用三氟乙酸裂解Boc保护基团，得到对应的胺，其进一步与合适的酸反应，得到化合物24。
流程5
化合物25中的溴可以由咪唑代替。二氧代异吲哚啉保护基团可以使用肼除去，并将所得游离胺与合适的活化的羧酸反应，得到化合物27。将该酯在碱性条件下水解，得到羧酸盐28。
流程6
在氨基腈31不能从市场获得的情况下其可方便地通过改良的Strecker反应制备。任选地，当对应的醛30不能从市场获得时，其可以方便地例如通过对应的卤化物29与镁进行金属化并随后与N,N-二甲基甲酰胺反应来制备。所得氨基腈31可与多种三唑8、16、22或咪唑28的羧酸偶联。
实施例
尽管本文描述了某些示例性的实施方案，但本发明的化合物可以使用合适的起始原料按照本文一般情况下所述的方法和/或本领域普通技术人员可获得的方法制备。涉及空气敏感试剂的全部反应都在惰性气体中进行。除非另外指明，所用试剂均获自市场供应商。
中间体1
1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯盐酸化物
步骤1
将2-(Boc-氨基)乙基溴化物(5.0g,22.3mmol)溶于50ml DMF中，并加入叠氮化钠(1.6g,24.5mmol)。将反应混合物在80℃搅拌12小时。将反应混合物用乙醚(200ml)稀释，并用水(3x)和盐水(2x)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到3.9g(94％)(2-叠氮基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯，为无色粘性油状物。GC/MS:(M+H)+＝187.191。
步骤2
将(2-叠氮基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(3.9g,20.8mmol)和丙炔酸甲酯(3.5g,3.71ml,41.7mmol)溶于50ml叔丁醇中。加入1.0M的硫酸铜(II)五水合物(4.17ml,4.17mmol)水溶液，然后加入1.0M的抗坏血酸钠(16.7ml,16.7mmol)水溶液。将反应混合物在室温下搅拌60小时。将反应混合物用150ml水猝灭，并用EtOAc萃取(3x 80ml)。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物经70g硅胶色谱用EtOAc/二氯甲烷(梯度：0-40％EtOAc)洗脱。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物经70g硅胶色谱用EtOAc/二氯甲烷(梯度：0-40％EtOAc)洗脱。将全部包含产物的流分合并并浓缩，得到3.2g(57％)1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯，为灰白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝271.1401。
步骤3
将1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯(1.75g,6.47mmol)溶于4N HCl在二噁烷(16.2ml,64.7mmol)的溶液中，并在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，得到1.32g(99％)1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯盐酸化物，为白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝171.0883
中间体2
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸
步骤1
在烧瓶中装入2,3,4-三甲氧基苯甲酸(1.29g,6.08mmol)、57ml N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二异丙基乙胺(2.9ml,16.9mmol)。将反应混合物冷却至0℃。加入HATU(2.83g,7.45mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌1小时。加入1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯盐酸化物(参见中间体1,步骤3,1.4g,6.78mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1.0M HCl猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用KHCO3水溶液、水和盐水洗涤，随后浓缩，并在高真空下干燥。将残余物用乙醚研磨，得到1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯，为浅褐色半固体，其不经进一步纯化直接使用。
步骤2
在烧瓶中装入1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯(2.22g,6.1mmol)和60ml甲醇。随后，加入1.0M NaOH(24ml,24mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物部分地浓缩，随后溶于水中，用1.0M HCl酸化，并用200ml EtOAc萃取两次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于70ml二氯甲烷、40ml EtOAc和10ml甲醇中，并随后浓缩至～30ml体积。加入乙醚，并将该混悬液过滤，用乙醚冲洗，并高真空干燥，得到1.8g(84％)1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸，为白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝351.1293。
中间体3
1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
步骤1
将4-乙基苯甲醛(7g,7.15ml,52.2mmol)和三甲基硅烷甲腈(9.81g,12.4ml,93.9mmol)在N2气中混合。将反应物冷却至0℃，并分两部分加入碘化锌(42.5mg,130μmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。随后将反应混合物转移至高压釜中，并加入氨在甲醇中的溶液(7M,224ml,1.57mol)。将反应物在40℃搅拌2小时(油浴＝50℃)。蒸发溶剂，并将残余物悬浮于乙醚中，并过滤。加入盐酸在二噁烷中的溶液(4M)。过滤沉淀，用乙醚洗涤，并真空干燥，得到4.5g(44％)的2-氨基-2-(4-乙基苯基)乙腈盐酸化物，为浅褐色固体。MS+(m/z):161.4(M+H)+。
步骤2
在10mL圆底烧瓶中，将1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(300mg,1.17mmol，购自Zerenex)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵(HATU)(668mg,1.76mmol)和二异丙基乙胺(605mg,818μl,4.68mmol)在二甲基乙酰胺(5.00ml)中在0℃下混合。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加入2-氨基-2-(4-乙基苯基)乙腈盐酸化物(230mg,1.17mmol)。将反应混合物加温至室温，并搅拌16小时。
将粗的反应混合物真空浓缩，并将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用水、盐水洗涤，并真空干燥。将残余物经硅胶色谱(20g,庚烷/二氯甲烷/甲醇1:1:1至0:98:2)纯化。分离一个流分并真空干燥，得到417mg(89％)的[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯，为褐色固体。LC/HR-MS:(M-H)-＝397.2001。
步骤3
在25mL圆底烧瓶中，将[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(400mg,1.00mmol)与甲酸(4.62g,3.85ml,100mmol)混合。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将粗的反应混合物真空浓缩，并将残余物在二氯甲烷和5％碳酸钠水溶液之间分配，将pH调至10-12。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层真空干燥，得到273mg(91％)的1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺，为褐色固体。该固体不经进一步纯化直接使用。LC/HR-MS:(M+H)+＝299.1617。
中间体4
1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺
步骤1
氨基-(4-三氟甲基-苯基)-乙腈盐酸化物是按照与中间体3合成中步骤1类似的方法从4-三氟甲基-苯甲醛制备。灰白色固体。GC-EI-MS:(M)+＝200。
步骤2
2-(4-(氰基(4-(三氟甲基)苯基)甲基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯是按照与中间体3合成中步骤2类似的方法从氨基-(4-三氟甲基-苯基)-乙腈盐酸化物和1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸制备。浅褐色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝439.1684。
步骤3
1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺是按照与中间体3合成中步骤3类似的方法从2-(4-(氰基(4-(三氟甲基)苯基)甲基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯制备。浅褐色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝339.1170。
中间体5
通过流动合成方法将1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯的量级放大
将一股流动的(2-叠氮基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(11.25g,60.1mmol)和硫酸铜(II)五水合物(1.2ml,1.2mmol；1M水溶液)在DMF(242ml)中的溶液流与第二股流动的包含丙炔酸甲酯(7.58g,90.1mmol)和抗坏血酸钠(4.8ml,4.8mmol,1M水溶液)在DMF(242ml)中的溶液流用T型连接管混合(反应在Vapourtec R2+/R4流动系统中进行)。两种试剂流都在各自0.25ml/min的流速下流动，得到0.50ml/min总流速。随后将合并的液体流通过由PFA(全氟代烷氧基)制备的3x 10ml的相互连接的对流流动线圈(CFC)，其在120℃加热(停留时间1小时)。在反应器的出口使用带有防护器(装有玻璃棉)的250psi的反压调节器，以保持系统压力。将反应混合物在圆底烧瓶中收集，减压除去DMF(<20ml)，并将粗的反应混合物悬浮于水(100ml)中。将水相用乙酸乙酯萃取(3x 250ml)，并将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(150ml)再洗涤。将有机层用MgSO4干燥，并减压蒸发溶剂。将粗的反应产物经短的硅胶柱(二氯甲烷/EtOAc＝7:3)纯化，并从冷的己烷中沉淀，得到12.22g(75％)1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯，为灰白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝271.1396。
实施例1
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
向冷却的(0℃)1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(65mg,186μmol)、中间体2和N-乙基二异丙基胺(48.0mg,63.5μl,371μmol,)在N,N-二甲基乙酰胺(5.88ml)的溶液中加入HATU(77.6mg,204μmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加入2-氨基-2-(4-乙基苯基)乙腈盐酸盐(40.1mg,204μmol)(中间体3合成中步骤1的物质)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在1M HCl和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液，然后用水和盐水洗涤。将残余物经硅胶色谱(二氯甲烷/AcOEt 100:0至60:40)纯化，得到标题化合物，36mg(39.4％)，为灰白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝493.2187。
实施例2
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-甲硫基-苯基)-甲基]-酰胺
步骤1
2-氨基-2-(4-(甲硫基)苯基)乙腈盐酸化物是按照与中间体3合成中步骤1类似的方法从4-甲硫基-苯甲醛制备。橙色固体。GC-EI-MS:(M)+＝178.
步骤2.
按照与实施例1类似的方法从2-氨基-2-(4-(甲硫基)苯基)乙腈盐酸化物和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝511.1744。
实施例3
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸4-甲基-苄基酰胺
按照与实施例1类似的方法从4-甲基-苄基胺和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝454.2072。
实施例4
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸3,4-二甲基-苄基酰胺
按照与实施例1类似的方法从3,4-二甲基-苄基胺和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝468.2241。
实施例5
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸4-氯-苄基酰胺
按照与实施例1类似的方法从4-氯-苄基胺和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝474.1548。
实施例6
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸4-甲硫基-苄基酰胺
按照与实施例1类似的方法从4-甲硫基-苄基胺和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝486.1807。
实施例7
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸4-乙基-苄基酰胺
按照与实施例1类似的方法从4-乙基-苄基胺和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝468.2227。
实施例8
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-酰胺
步骤1
氨基-(4-甲氧基-苯基)-乙腈盐酸化物是按照与中间体3合成中步骤1类似的方法从4-甲氧基-苯甲醛制备。橙色固体。GC-EI-MS:(M)+＝162。
步骤2
按照与实施例1类似的方法从氨基-(4-甲氧基-苯基)-乙腈盐酸盐和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。浅黄色无定形固体。
LC/HR-MS:(M+H)+＝495.1983。
实施例9
1-[2-(2-茚满-2-基-乙酰氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
步骤1
1-[2-(2-茚满-2-基-乙酰氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯是按照与中间体2合成中步骤1类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯盐酸化物(中间体1)和茚满-2-基-乙酸制备，为褐色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2
1-(2-(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸是按照与中间体2合成中步骤2类似的方法从1-[2-(2-茚满-2-基-乙酰氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯制备。浅黄色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝315.1454。
步骤3
按照与实施例1类似的方法从2-氨基-2-(4-乙基苯基)乙腈盐酸化物(中间体3的步骤1的产物)和1-(2-(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸制备标题化合物。浅黄色无定形固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝457.2351。
实施例10
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-酰胺
步骤1
2-氨基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈盐酸化物是按照与中间体3合成中步骤1类似的方法从4-三氟甲氧基-苯甲醛制备。白色固体。GC-EI-MS:(M)+＝216。
步骤2
按照与实施例1类似的方法从2-氨基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈盐酸化物和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝549.1701。
实施例11
1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
向冷却的(0℃)2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)-苯甲酸(47.5mg,201μmol)和N-乙基二异丙基胺(52mg,68.9μl,402μmol,)在N,N-二甲基乙酰胺(6ml)的溶液中加入HATU(84.1mg,221μmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加入1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(60mg,201μmol)(中间体3)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在1M HCl和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液，然后用水和盐水洗涤。将残余物经硅胶色谱(二氯甲烷/AcOEt 100:0至60:40)纯化，得到标题化合物，104mg(60.7％)，为灰白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝517.1808。
实施例12
1-{2-[(茚满-2-羰基)-氨基]-乙基}-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和茚满-2-甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝443.2181。
实施例13
1-{2-[(2,3-二氢-苯并呋喃-7-羰基)-氨基]-乙基}-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸获得标题化合物。灰白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝445.1795。
实施例14
1-[2-(2,5-二氯-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和2,5-二氯苯甲酸获得标题化合物。灰白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝471.1087。
实施例15
6-苯基-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和6-苯基吡啶-2-甲酸获得标题化合物。浅黄色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝480.2144。
实施例16
1-[2-(2,3-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和2,3-二甲氧基-苯甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝463.2090。
实施例17
3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和3-甲氧基-吡啶-2-甲酸获得标题化合物。灰白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝434.1932。
实施例18
1-{2-[(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-5-羰基)-氨基]-乙基}-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-5-甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝461.1927。
实施例19
1-[2-(2-甲氧基-4-甲硫基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和2-甲氧基-4-甲硫基-苯甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝479.1861。
实施例20
1-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和4-氯-2-甲氧基-苯甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝467.1577。
实施例21
4-氯-6-甲基-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和4-氯-6-甲基-吡啶-2-甲酸获得标题化合物。黄色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝452.1589。
实施例22
1-{2-[2-(2-羟基-茚满-2-基)-乙酰氨基]-乙基}-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和(2-羟基-茚满-2-基)-乙酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝473.2290。
实施例23
1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝501.1849。
实施例24
1-[2-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和2-三氟甲基-苯甲酸获得标题化合物。灰白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝487.1702。
实施例25
1-{2-[(3-甲基-1H-茚-2-羰基)-氨基]-乙基}-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和3-甲基-1H-茚-2-甲酸获得标题化合物。灰白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝455.2173。
实施例26
6-甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和6-甲氧基吡啶-2-甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝434.1937。
实施例27
4-氯-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和4-氯吡啶-2-甲酸获得标题化合物。灰白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝438.1435。
实施例28
5-乙氧基-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和5-乙氧基-吡啶-2-甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝448.2089。
实施例29
N-[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-2-甲氧基-烟酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和2-甲氧基-烟酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝434.1939。
实施例30
5-溴-N-[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-4-甲氧基-烟酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和5-溴-4-甲氧基-烟酸获得标题化合物。浅黄色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝512.1031。
实施例31
1-[2-(4-氯-2-氟-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和4-氯-2-氟-苯甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝455.1376。
实施例32
1-[2-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和2-氟-5-甲氧基苯甲酸获得标题化合物。灰白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝451.1885。
实施例33
1-[2-(2-甲氧基甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和2-甲氧基甲基-苯甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝447.2137。
实施例34
N-[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-2-甲氧基-6-甲基-烟酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和2-甲氧基-6-甲基-烟酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝448.2077。
实施例35
N-[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-2,6-二甲氧基-烟酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和2,6-二甲氧基-烟酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝464.2027。
实施例36
1-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和4-氟-2-甲氧基苯甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝451.1889。
实施例37
1-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和2-氟-5-三氟甲基-苯甲酸获得标题化合物。浅褐色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝489.1647。
实施例38
1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和2-氟-4-三氟甲基-苯甲酸获得标题化合物。浅褐色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝489.1646。
实施例39
1-[2-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和2-甲氧基-5-(三氟甲基)-苯甲酸获得标题化合物。浅黄色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝501.1853。
实施例40
6-甲氧基-哒嗪-3-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和6-甲氧基哒嗪-3-甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝435.1882。
实施例41
1-[2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和2-氯-4-甲磺酰基-苯甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝515.1280。
实施例42
1-[2-(5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝511.1762。
实施例43
5-(4-氯-苯氧基)-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和5-(4-氯-苯氧基)-吡啶-2-甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝530.1698。
实施例44
5-氯-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和5-氯-吡啶-2-甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝438.1444。
实施例45
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体3)和5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝472.1699。
实施例46
1-[2-(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
步骤1
室温下在氩气中将2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(670mg,2.92mmol)在DMSO(25ml)中的溶液用碳酸钾(1.01g,7.31mmol)处理，随后加入1-(2-氨基-乙基)-1H[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯盐酸化物(604mg,2.92mmol)(中间体1)，然后将该混合物在65℃搅拌18小时。将其冷却至室温，并在水和AcOEt之间分配。分离各层，并将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物经10g硅胶色谱用AcOEt/二氯甲烷(0-40％AcOEt梯度)洗脱。将全部包含产物的流分合并，并真空浓缩，得到1-[2-(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯，140mg(16.7％)，为白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝287.1143。
步骤2
室温下在氩气中将1-[2-(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯(155mg,541μmol)在甲醇(13.8ml)中的溶液用1M NaOH水溶液(2.17ml,2.17mmol)处理，并将该混合物在室温下搅拌2小时，直至根据TLC分析反应完全。将该混合物真空浓缩，并将残余物在1M HCl和EtOAc之间分配。将水层用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1-[2-(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸，为白色固体(77mg,52.2％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3
按照与实施例1类似的方法从1-[2-(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸和2-氨基-2-(4-乙基苯基)乙腈盐酸化物(中间体3的步骤1的物质)制备标题化合物，为白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝415.1874。
实施例47
1-[2-(5-甲氧基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
步骤1
1-[2-(5-甲氧基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯是按照与实施例46中步骤1类似的方法从2-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯和1-(2-氨基-乙基)-1H[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯盐酸化物(中间体1)制备。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝317.1249。
步骤2
1-[2-(5-甲氧基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸是按照与实施例46中步骤2类似的方法从1-[2-(5-甲氧基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯制备，为白色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3
按照与实施例1类似的方法从1-[2-(5-甲氧基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸和2-氨基-2-(4-乙基苯基)乙腈盐酸化物(中间体3的步骤1的物质)制备标题化合物。灰白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝445.1979。
实施例48
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(苯并[b]噻吩-5-基-氰基-甲基)-酰胺
步骤1
室温下将1-苯并噻吩-5-甲醛(890mg,5.487mmol)、三甲基硅烷甲腈(980mg,1.24ml,9.88mmol)和碘化锌(II)(4.38mg,13.7μmol)在甲醇(15mL)中的溶液搅拌15分钟。随后将反应混合物转移至抗压瓶中。加入氨水(7M,23.5ml,165mmol)，并将反应混合物在40℃搅拌2小时。蒸发溶剂，并将残余物悬浮于乙醚(200mL)中，并过滤。加入盐酸在二噁烷中的溶液(4M)。过滤沉淀，用乙醚洗涤，并真空干燥，得到1.034g(84％)的氨基-苯并[b]噻吩-5-基-乙腈盐酸化物，为浅黄色固体。MS+(m/z):205.4(M+NH4)+。
步骤2
向冷却的(0℃)1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100mg,285μmol,中间体2)和N-乙基二异丙基胺(111mg,147μl,856μmol)在N,N-二甲基乙酰胺(9.23ml)中的溶液中加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵(119mg,314μmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入氨基-苯并[b]噻吩-5-基-乙腈盐酸化物(64.1mg,285μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在1M HCl和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、然后用水和盐水洗涤。将残余物经硅胶色谱纯化(硅胶20g,二氯甲烷/AcOEt 100:0至60:40)。分离一个流分，并真空干燥，得到110mg(74％)标题化合物，为白色固体。MS+(m/z):521.3(M+H)+。
实施例49
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(氰基-萘-2-基-甲基)-酰胺
步骤1
氨基-萘-2-基-乙腈盐酸化物是按照与实施例48中步骤1类似的方法从2-萘甲醛制备。黄色固体。MS-(m/z):218.4(M)-
步骤2
按照与实施例48中步骤2类似的方法从氨基-萘-2-基-乙腈盐酸化物和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。白色固体。MS+(m/z):515.4(M+H)+。
实施例50和51
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(R)-氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
和
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(S)-氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
将从实施例1中获得的N-(氰基(4-乙基苯基)甲基)-1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(136mg)的外消旋混合物样品经手性制备型HPLC(Chiralpak AD,洗脱剂：40％异丙醇/庚烷)分离，得到标题化合物，分别为白色固体。两个对映异构体的保留时间：181分钟(56.7mg,LC/HR-MS:(M+H)+＝493.2193)和280分钟(58.7mg,LC/HR-MS:(M+H)+＝493.2196)。根据分子模型测定的具有推荐的结合模式的生物活性的相关性来确定立体化学的指定命名，并且该立体化学的指定命名还没有被明确地证实。
实施例52
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(3-甲氧基-苯基)-甲基]-酰胺
步骤1
氨基-(3-甲氧基-苯基)-乙腈盐酸化物是按照与实施例48中步骤1类似的方法从3-甲氧基-苯甲醛制备。黄色固体。MS+(m/z):199.5(M+H)+。
步骤2
按照与实施例48中步骤2类似的方法从氨基-(3-甲氧基-苯基)-乙腈盐酸化物和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。白色固体。MS+(m/z):495.4(M+H)+。
实施例53
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺
步骤1
氨基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-乙腈盐酸化物是按照与实施例48中步骤1类似的方法从胡椒醛制备。浅红色固体。
步骤2
按照与实施例48中步骤2类似的方法从氨基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-乙腈盐酸化物和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2,步骤2)制备标题化合物。白色固体。MS+(m/z):509.4(M+H)+。
实施例54
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(4-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺
步骤1
氨基-(4-溴-苯基)-乙腈盐酸化物是按照与实施例48中步骤1类似的方法从4-溴苯甲醛制备。黄色固体。
步骤2
按照与实施例48中步骤2类似的方法从氨基-(4-溴-苯基)-乙腈盐酸化物和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。白色固体。MS+(m/z):543.3(M)+。
实施例55
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(3-甲硫基-苯基)-甲基]-酰胺
步骤1
氨基-(3-甲硫基-苯基)-乙腈盐酸化物是按照与实施例48中步骤1类似的方法从3-甲硫基-苯甲醛制备。浅黄色固体。MS-(m/z):214.4(M-H)-。
步骤2
按照与实施例48中步骤2类似的方法从氨基-(3-甲硫基-苯基)-乙腈盐酸化物和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。黄色固体。MS+(m/z):511.4(M)+。
实施例56
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(4-苄氧基-苯基)-氰基-甲基]-酰胺
步骤1
氨基-(4-苄氧基-苯基)-乙腈盐酸化物是按照与实施例48中步骤1类似的方法从4-苄氧基苯甲醛制备。浅褐色固体。MS-(m/z):273.4(M-H)-。
步骤2
按照与实施例48中步骤2类似的方法从氨基-(4-苄氧基-苯基)-乙腈盐酸化物和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。白色固体。MS+(m/z):571.5(M+H)+。
实施例57
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(氰基-萘-1-基-甲基)-酰胺
步骤1
氨基-萘-1-基-乙腈盐酸化物是按照与实施例48中步骤1类似的方法从1-萘甲醛制备。黄色固体。MS+(m/z):279.4(M+MeCN+H)+。
步骤2
按照与实施例48中步骤2类似的方法从氨基-萘-1-基-乙腈盐酸化物和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。黄色固体。MS+(m/z):515.5(M+H)+。
实施例58
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-环丙基-苯基)-甲基]-酰胺
步骤1
氨基-(4-环丙基-苯基)-乙腈盐酸化物是按照与中间体3中步骤1类似的方法从4-环丙基苯甲醛制备。浅褐色固体。GC-EI-MS:((M-H+Si(CH3)3)+＝244。
步骤2
按照与实施例1类似的方法从氨基-(4-环丙基-苯基)-乙腈盐酸化物和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。灰白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝505.2193。
实施例59
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(2-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺
步骤1
氨基-(2-溴-苯基)-乙腈盐酸化物是按照与实施例48中步骤1类似的方法从2-溴苯甲醛制备。浅黄色固体。
步骤2
按照与实施例48中步骤2类似的方法从氨基-(2-溴-苯基)-乙腈盐酸化物和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。浅黄色固体。MS+(m/z):543.3(M+H)+。
实施例60
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体4)和2,3,4-三甲氧基苯甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝533.1757.
实施例61
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-酰胺
步骤1
氨基-(4-异丙基-苯基)-乙腈盐酸化物是按照与实施例48中步骤1类似的方法从枯茗醛制备。浅黄色固体。
步骤2
按照与实施例48中步骤2类似的方法从氨基-(4-异丙基-苯基)-乙腈盐酸化物和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。浅黄色固体。MS+(m/z):507.5(M+H)+。
实施例62
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(氰基-对甲苯基-甲基)-酰胺
步骤1
氨基-对甲苯基-乙腈盐酸化物是按照与实施例48中步骤1类似的方法从对甲苯甲醛制备。黄色固体。
步骤2
按照与实施例48中步骤2类似的方法从氨基-对甲苯基-乙腈盐酸化物和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。褐色油状物。MS+(m/z):479.5(M+H)+。
实施例63
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(5-乙基-吡啶-2-基)-甲基]-酰胺
步骤1
氨基-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙腈盐酸化物是按照与实施例48中步骤1类似的方法从5-乙基-2-吡啶甲醛制备。红色固体。
步骤2
按照与实施例48中步骤2类似的方法从氨基-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙腈盐酸化物和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。黄色油状物。MS+(m/z):494.5(M+H)+。
实施例64
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-丙基-苯基)-甲基]-酰胺
步骤1
氨基-(4-丙基-苯基)-乙腈盐酸化物是按照与实施例48中步骤1类似的方法从4-丙基苯甲醛制备。浅黄色固体。
步骤2
按照与实施例48中步骤2类似的方法从氨基-(4-丙基-苯基)-乙腈盐酸化物和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。白色固体。MS+(m/z):507.7(M+H)+。
实施例65
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基]-酰胺
步骤1
氨基-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙腈盐酸化物是按照与实施例48中步骤1类似的方法从2-甲氧基-吡啶-5-甲醛制备。浅黄色固体。
步骤2
按照与实施例48中步骤2类似的方法从氨基-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙腈盐酸化物和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。黄色油状物。MS+(m/z):496.4(M+H)+。
实施例66
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(苯并[b]噻吩-6-基-氰基-甲基)-酰胺
步骤1
在25mL三颈瓶中，将镁(257mg,10.6mmol)悬浮于THF(1.7mL)中，并加热至回流。逐滴加入6-溴苯并[b]噻吩(1.5g,7.04mmol)在THF(8.3mL)中的溶液。将反应混合物回流搅拌2小时，然后冷却至0℃。逐滴加入N,N-二甲基甲酰胺(1.03g,1.09ml,14.1mmol)，并将反应物加温至室温。将所得绿色混悬液搅拌过夜，然后浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化。分离一个流分并真空干燥，得到821mg(72％)的苯并[b]噻吩-6-甲醛，为黄色油状物。
步骤2
氨基-苯并[b]噻吩-6-基-乙腈盐酸化物是按照与实施例48中步骤1类似的方法从苯并[b]噻吩-6-甲醛制备。褐色固体。
步骤3
按照与实施例48中步骤2类似的方法从氨基-苯并[b]噻吩-6-基-乙腈盐酸化物和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。黄色固体。MS+(m/z):521.5(M+H)+。
实施例67
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-异丙氧基-苯基)-甲基]-酰胺
步骤1
氨基-(4-异丙氧基-苯基)-乙腈盐酸化物是按照与实施例48中步骤1类似的方法从4-异丙氧基苯甲醛制备。红色油状物。
步骤2
按照与实施例48中步骤2类似的方法从氨基-(4-异丙氧基-苯基)-乙腈盐酸化物和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。浅黄色油状物。MS+(m/z):523.6(M+H)+。
实施例68
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(4-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺
步骤1
氨基-(4-氯-苯基)-乙腈盐酸化物是按照与实施例48中步骤1类似的方法从4-氯苯甲醛制备。浅绿色固体。
步骤2
按照与实施例48中步骤2类似的方法从氨基-(4-氯-苯基)-乙腈盐酸化物和1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体2)制备标题化合物。黄色油状物。MS+(m/z):499.5(M+H)+。
实施例69
1-[2-(2,5-二氯-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体4)和2,5二氯-苯甲酸获得标题化合物。灰白色固体。LC/HR-MS:(M-H)-＝509.0514。
实施例70
1-{2-[(3-甲基-1H-茚-2-羰基)-氨基]-乙基}-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体4)和3-甲基-1H-茚-2-甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝495.1744。
实施例71
1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体4)和2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸获得标题化合物。浅黄色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝557.1358。
实施例72
1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体4)和2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸获得标题化合物。浅黄色固体。LC/HR-MS:(M-H)-＝539.1271。
实施例73
1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体4)和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸获得标题化合物。灰白色固体。LC/HR-MS:(M-H)-＝527.1071。
实施例74
1-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体4)和2-氟-4-甲氧基-苯甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝491.1450。
实施例75
1-[2-(2-氟-4-甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例11类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺(中间体4)和2-氟-4-甲基-苯甲酸获得标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝475.1499。
实施例76
1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-环丙基-苯基)-甲基]-酰胺
步骤1
1-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯是按照与中间体2合成中步骤1类似的方法从1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯盐酸化物(中间体1)和2-氟-4-三氟甲基-苯甲酸制备。灰白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝361.0921。
步骤2
1-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸是按照与中间体2合成中步骤2类似的方法从1-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯制备。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝347.0760。
步骤3
按照与实施例1类似的方法从1-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸和氨基-(4-环丙基-苯基)-乙腈盐酸化物(实施例58中步骤1的产物)制备标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝501.1658。
实施例77
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺
按照与实施例1类似的方法从1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(中间体2)和2-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮盐酸盐制备标题化合物。灰白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝498.1980。
实施例78
1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(3-氧代-3-苯基-丙基)-酰胺
按照与实施例1类似的方法从3-氨基-1-苯基-丙-1-酮盐酸盐和1-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(实施例76中步骤2的产物)制备标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝478.1499。
实施例79
1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(1-甲基-3-苯基-丙基)-酰胺
按照与实施例1类似的方法从1-甲基-3-苯基-丙基胺和1-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(实施例76中步骤2的产物)制备标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝478.1866。
实施例80
(S)-4-苯基-2-({1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基}-氨基)-丁酸乙酯
按照与实施例1类似的方法从1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(中间体2)和(S)-2-氨基-4-苯基-丁酸乙酯盐酸盐制备标题化合物。浅黄色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝540.2452。
实施例81
(S)-2-({1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基}-氨基)-4-苯基-丁酸乙酯
按照与实施例1类似的方法从1-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(实施例76中步骤2的产物)和(S)-2-氨基-4-苯基-丁酸乙酯盐酸盐制备标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝536.1917。
实施例82
(S)-2-({1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基}-氨基)-4-苯基-丁酸
将(S)-2-(1-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)-4-苯基丁酸乙酯(50mg 93.4μmol)(实施例81的产物)在乙醇中的溶液在室温下于氩气中用1M NaOH水溶液(373μl,373μmol)处理，并将该混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物在1NHCl和AcOEt之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并将滤液真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(45mg,95％)。LC/HR-MS:(M+H)+＝508.1607。
实施例83
(S)-4-苯基-2-({1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基}-氨基)-丁酸
按照与实施例82类似的方法从(S)-4-苯基-2-(1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)丁酸乙酯(实施例80的产物)制备标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M-H)-＝510.1996。
实施例84
(S)-2-({1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基}-氨基)-3-(1H-吲哚-2-基)-丙酸甲酯
按照与实施例1类似的方法从1-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(实施例76中步骤2的产物)和L-色氨酸甲酯盐酸盐制备标题化合物。白色固体。LC/HR-MS:(M+H)+＝547.1712。
实施例85
1-[3-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-丙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
步骤1
在25mL圆底烧瓶中，将3-溴丙基氨基甲酸叔丁基酯(1g,4.2mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(12ml)混合。加入叠氮化钠(300mg,4.62mmol)，并将反应物在80℃搅拌2天。将反应混合物用乙醚稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到(3-叠氮基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(736mg,88％)，为黄色固体。该液体不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2
在25mL圆底烧瓶中，将(3-叠氮基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(736mg,3.66mmol)、丙炔酸甲酯(615mg,611μl,7.31mmol)、硫酸铜(II)五水合物(731μl,731μmol)和L(+)抗坏血酸钠盐(2.93ml,2.93mmol)用叔丁醇(8ml)混合，得到黄色混悬液。将反应混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去挥发物。将残余物经硅胶色谱纯化(硅胶70g,二氯甲烷/甲醇100:0至85:25)。分离一个流分，并真空干燥，得到874mg(84％)的1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯，为白色固体。MS+(m/z):285.5(M+H)+。
步骤3
在25mL圆底烧瓶中，将1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯(874mg,3.07mmol)与盐酸在二噁烷中的溶液(4M,7.69ml,30.7mmol)混合，得到黄色混悬液。将该溶液在室温下搅拌过夜，并真空除去挥发物，得到1-(3-氨基-丙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯盐酸盐(747mg；定量)，为白色固体。该固体不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS-(m/z):183.5(M-H)-。
步骤4
将2-甲氧基-4-三氟甲基-甲酸(824mg,3.72mmol)与N,N-二甲基乙酰胺(30ml)混合得到无色溶液。加入二异丙基乙胺(1.31g,1.77ml,10.2mmol)，并将反应混合物冷却至0℃。加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵(1.42g,3.72mmol)，并将该混合物在冰浴中搅拌1小时。加入1-(3-氨基-丙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯盐酸盐(747mg,3.39mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在盐酸水溶液(1M)和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空除去挥发物，并将残余物经硅胶色谱纯化(硅胶70g,庚烷/乙酸乙酯70:30至0:100)。分离一个流分并真空干燥，得到940mg(72％)1-[3-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-丙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯，为白色固体。MS+(m/z):387.5(M+H)+。
步骤5
将1-[3-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-丙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯(940mg,2.43mmol)与甲基醇(20ml)混合，得到浅黄色溶液。加入氢氧化钠水溶液(1M,9.73ml,9.73mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐酸水溶液(1M)洗涤。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层真空干燥，得到1-[3-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-丙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(172mg,19％)，为灰白色固体。MS-(m/z):371.5(M-H)-。
步骤6
在10mL圆底烧瓶中，将1-[3-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-丙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(75mg,201μmol)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵(115mg,302μmol)和二异丙基乙基胺(104mg,141μl,806μmol)用N,N-二甲基乙酰胺(3ml)在0℃下混合，得到黄色溶液。将该溶液在0℃搅拌45分钟，然后加入2-氨基-2-(4-乙基苯基)乙腈盐酸化物(41.6mg,212μmol)(中间体3中步骤1的产物)。将反应混合物加温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空除去挥发物，并将残余物经硅胶色谱纯化(硅胶10g,二氯甲烷/甲醇99:1至85:25)。分离一个流分并真空干燥，得到68mg(66％)标题化合物，为灰白色固体。MS+(m/z):515.5(M+H)+。
实施例86和87
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-硫代苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
和
N-[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-2,3,4-三甲氧基-硫代苯甲亚胺酸甲酯
步骤1
在100mL圆底烧瓶中，将2,3,4-三甲氧基苯甲酸(617mg,2.85mmol)和2,4-二(甲硫基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(500mg,1.58mmol)用1,2,4-二氯苯(4ml)混合，得到黄色混悬液。将反应混合物加热至130℃，并搅拌15分钟，然后冷却，并真空浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化(50g,庚烷/乙酸乙酯98:2至9:1)。分离一个流分并真空干燥，得到195mg(48％)的2,3,4-三甲氧基-硫代苯甲酸S-甲基酯，为红色油状物。
步骤2
在10mL圆底烧瓶中，将2,3,4-三甲氧基-硫代苯甲酸S-甲基酯(65mg,252μmol)和1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺(75.1mg,252μmol)(中间体3)用二氯甲烷(2ml)混合，得到红色混悬液。将反应混合物在22℃下在惰性气体中搅拌24小时。将粗的反应混合物真空浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化(20g,庚烷/乙酸乙酯9:1至1:1)。分离两个流分，真空干燥，并用HLPC进一步纯化，得到两个流分。流分1:1-[2-(2,3,4-三甲氧基-硫代苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺,12mg(9％),黄色固体。MS+(m/z):509.5(M+H)+。流分2:N-[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-2,3,4-三甲氧基-硫代苯甲亚胺酸甲酯,28mg(21％),白色固体。MS+(m/z):523.5(M+H)+。
实施例88
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸((S)-1-苄基-2-苄基氨基甲酰基-2-氧代-乙基)-酰胺
步骤1
在氮气中于室温下向(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸(25g,94.34mmol)在DMF(250mL)的溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸化物(13.72g,141.50mmol)、HATU(37.64g,99.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(50.70mL,283.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(1000mL)稀释，并用水洗涤(5x 250mL)。将有机层干燥，并减压浓缩。将粗的残余物经CombiFlash柱色谱用20％EtOAc在己烷中的溶液洗脱纯化，得到27.5g(94％)的(S)-1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯，为无色油状物。LC/MS:(M+H)+＝309.0。
步骤2
0℃下向搅拌的(S)-1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(15g,48.70mmol)在THF(180mL)中的溶液中加入LiAlH4(1.0M在THF中的溶液,57mL,57mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后通过小心分批加入硫酸钠十水合物猝灭，直至气体停止产生。加入EtOAc，并将反应混合物在室温下剧烈搅拌30分钟，并随后过滤。将滤液干燥，并减压浓缩，得到11.0g(91％)的((S)-1-苄基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体，其不经进一步纯化直接使用。
步骤3
向((S)-1-苄基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(7.0g,28.1mmol)在DCM(80mL)的溶液中加入丙酮羟腈(7.16g,84.3mmol)和三乙胺(2.36mL,16.86mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时，然后加入水，并减压除去有机物。将残余物水溶液用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤两次。将有机层干燥并减压浓缩。将粗的残余物经CombiFlash柱色谱用20％EtOAc在己烷中的溶液作为流动相洗脱纯化，得到5.0g(58％)的((S)-1-苄基-2-氰基-2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯，为黄色油状物。LC/MS:(M+H)+＝277.4。
步骤4
将((S)-1-苄基-2-氰基-2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(5.0g,18.11mmol)在6M HCl(90mL)中的溶液在100℃加热16小时，然后冷却至室温，并真空浓缩，得到4.0g(95％)的(S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸盐酸化物，为灰黄色固体，其不经进一步纯化直接使用。LC/MS:(M+H)+＝196.2。
步骤5
向(S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸盐酸化物(18.0g,77.9mmol)在1,4-二噁烷(150ml)和水(150mL)的溶液中加入碳酸氢钠(65.45g 779mmol)和二碳酸二叔丁基酯(25.48g,116.9mmol)。将该混合物在室温下剧烈搅拌16小时。将有机相减压除去。将剩余不均质的水层用水(200mL)稀释，并用Et2O萃取(2x 200mL,弃去)。然后通过加入2M HCl水溶液将水层调至pH＝3，并用EtOAc萃取(3x 400mL)。将合并的萃取物干燥，并减压浓缩，得到18.0g(78％)的(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸，为灰白色固体。LC/MS:(M+H)+＝296.6。
步骤6
向搅拌的(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸(10.0g,33.89mmol)在DMF(150mL)中的溶液中加入苄基胺(4.35g,40.67mmol)、HATU(14.16g,37.28mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.56g,50.84mmol)。将反应混合物在氮气中于室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(800mL)稀释，并用冰冷却的水洗涤(2x 950mL)。将有机层用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗的残余物经CombiFlash柱色谱用30％EtOAc在己烷中的溶液洗脱纯化，得到7.3g(56％)的(S)-1-苄基-2-苄基氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体。LC/MS:(M+H)+＝385.2。
步骤7
在10ml圆底烧瓶中，将(S)-1-苄基-2-苄基氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(120mg,0.31mmol)溶于3ml二氯甲烷中。缓慢加入三氟乙酸(977mg,0.66ml,8.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸发溶剂，并将残余物置于高真空下约30分钟。将残余物和1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(中间体2,100mg,0.285mmol)溶于2ml DMF中，并将该浅褐色溶液冷却至0℃。在0℃下逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(222mg,0.30ml,1.72mmol)，然后加入HATU(119mg,0.31mmol)。加完后，移去冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释。将所得混悬液过滤，用水和少量石油醚冲洗，并高真空下干燥，得到156mg(89％)的1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸((S)-1-苄基-2-苄基氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-酰胺，为灰白色固体和非对映异构体混合物。LC/MS:(M-H)-＝615.2。
步骤8
在50ml圆底烧瓶中，将1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸((S)-1-苄基-2-苄基氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-酰胺(154mg,0.25mmol)部分地溶于10ml二氯甲烷中，加入Dess-Martin过碘烷(159mg,0.375mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后用3.5ml饱和NaHCO3-溶液和3.5ml 10％Na2S2O3-溶液猝灭。将该二相混合物在室温下剧烈搅拌1小时，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和NaHCO3-溶液洗涤。将合并的水层用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物吸附于硅胶上，并经12g硅胶用MeOH/二氯甲烷(梯度：0-5％MeOH)洗脱。收集全部包含产物的流分并浓缩。将残余物用二氯甲烷/乙醚/己烷研磨，得到64mg(40％)的1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸((S)-1-苄基-2-苄基氨基甲酰基-2-氧代-乙基)-酰胺，为灰白色固体。LC/MS:(M-H)-＝613.2。
实施例89
5-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-2H-[1,2,4]三唑-3-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
步骤1
在50mL圆底烧瓶中，将2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(0.6g,4.51mmol)和3-肼基-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁基酯(981mg,4.73mmol)混合，并在65℃下搅拌1小时，得到1.36g(定量)的2-氨基-2-(2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基)亚肼基)乙酸乙酯，为黄色胶质。将该胶质不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS+(m/z):303.5(M+H)+。
步骤2
在10mL圆底烧瓶中，将2-氨基-2-(2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基)亚肼基)乙酸乙酯(1.36g,4.5mmol)用二甘醇二甲醚(3ml)混合，得到黄色溶液。将反应混合物在200℃搅拌1小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化(70g,庚烷/乙酸乙酯1:1至二氯甲烷/甲醇98:2)。分离一个流分并真空干燥，得到350mg(27％)的3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯，为黄色泡沫状固体。
步骤3
在10mL圆底烧瓶中，将3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯(340mg,1.2mmol)用甲酸(1.65g,1.38ml,35.9mmol)混合。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩，得到653mg(50％)的3-(2-氨基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯甲酸盐，为白色固体。MS+(m/z):185.3(M+H)+。
步骤4
在圆底烧瓶中，在0℃下将2,3,4-三甲氧基苯甲酸(359mg,1.69mmol)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵(1.07g,2.82mmol)和二异丙基乙胺(500ul)用N,N-二甲基乙酰胺(5ml)混合，得到浅黄色溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加入3-(2-氨基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯甲酸盐(650mg,1.41mmol)和二异丙基乙胺(1ml)。将反应混合物加温至室温，并搅拌20小时。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化(50g,二氯甲烷/甲醇98:2至19:1)。分离一个流分并真空干燥，得到190mg(36％)的3-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯，为浅褐色固体。MS+(m/z):379.5(M+H)+。
步骤5
在10mL圆底烧瓶中，将3-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯(90mg,238μmol)与甲醇(1.5ml)混合，得到浅褐色溶液。加入氢氧化钠水溶液(1N,714μl,714μmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后真空浓缩，得到114mg(定量)的3-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸钠，为浅褐色固体。该固体不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS+(m/z):351.5(M+H)+。
步骤6
在25mL三颈瓶中将N,N-二甲基甲酰胺(0.2ml)在乙腈(1.5ml)中的溶液在-20℃搅拌。然后缓慢加入草酰氯(45.9mg,31.1μl,355μmol)。15分钟后，加入3-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸钠(110mg,236μmol)。在-20℃再搅拌20分钟后，逐滴加入2-氨基-2-(4-乙基苯基)乙腈盐酸化物(实施例85,步骤6,48.8mg,248μmol)和吡啶(122mg,124μl,1.54mmol)在1.5ml乙腈中的溶液。将反应混合物加温至室温保持30分钟，并随后在80℃搅拌1小时。加入盐酸水溶液(1N,2ml)，并将反应混合物真空浓缩。将残余物在盐酸水溶液(0.1M)和二氯甲烷之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并真空干燥。将残余物经硅胶色谱纯化(20g,二氯甲烷/甲醇98:2至19:1)。分离一个流分并真空干燥，得到7mg(48％)标题化合物，为黄色油状物。MS+(m/z):493.6(M+H)+。
实施例90
5-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-2H-[1,2,4]三唑-3-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
步骤1
在10mL圆底烧瓶中，将3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯(参见实施例89,步骤2,100mg,352μmol)与甲醇(2ml)混合。加入氢氧化钠水溶液(3M,352μl,1.06mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，得到180mg(定量)3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸钠，为浅褐色固体。
步骤2
在10mL圆底烧瓶中，将3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸钠(50mg,180μmol)和2-氨基-2-(4-乙基苯基)乙腈盐酸化物(中间体3,步骤1,35.3mg,180μmol)，随后将O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(63.5mg,198μmol)和二异丙基乙胺(116mg,157μl,899μmol)在二氯甲烷(3ml)中混合，得到黄色混悬液。将反应混合物在22℃搅拌16小时。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，随后用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化(10g,庚烷/二氯甲烷/甲醇1:1:0至0:98:2)。分离一个流分并真空干燥，得到40mg(45％)的2-(5-(氰基(4-乙基苯基)甲基氨基甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯，为黄色油状物。MS-(m/z):397.6(M-H)-。
步骤3
在10mL圆底烧瓶中，2-(5-(氰基(4-乙基苯基)甲基氨基甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(40mg,100μmol)与甲酸(924mg,770μl,20.1mmol)混合。将反应混合物在室温下搅拌16小时，随后真空浓缩。将反应混合物在碳酸钠水溶液(5％)和二氯甲烷之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到27mg(90％)的3-(2-氨基乙基)-N-(氰基(4-乙基苯基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺，为浅褐色油状物。MS+(m/z):299.5(M+H)+。
步骤4
在圆底烧瓶中，2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸(23.9mg,109μmol)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵(51.6mg,136μmol)和二异丙基乙胺(46.8mg,63.2μl,362μmol)用N,N-二甲基乙酰胺(1ml)在0℃下混合，得到浅黄色溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加入3-(2-氨基乙基)-N-(氰基(4-乙基苯基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(27mg,90.5μmol)。将反应混合物加温至室温，并搅拌16小时。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化(20g,二氯甲烷/甲醇99:1至98:2)。分离一个流分并真空干燥，得到7mg(13％)标题化合物，为浅褐色固体。MS+(m/z):501.5(M+H)+。
实施例91
5-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-2H-[1,2,4]三唑-3-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
按照与实施例90中步骤4类似的方法从3-(2-氨基乙基)-N-(氰基(4-乙基苯基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(实施例90,步骤3)和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸制备标题化合物。灰白色固体。MS+(m/z):489.6(M+H)+。
实施例92
1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
步骤1
在100mL圆底烧瓶中，将1H-咪唑-4-甲酸甲酯(1.07g,8.48mmol)和氢化钠混悬液(60％在油中,356mg,8.91mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(15ml)混合。将反应混合物在90℃搅拌2小时，然后冷却至室温，加入2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.38g,8.91mmol)。将反应混合物在90℃搅拌16小时，然后真空浓缩，并在水和二氯甲烷之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化(100g,庚烷/乙酸乙酯1:1至1:5)。分离一个流分并真空干燥，得到927mg(37％)的1-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯，为白色固体，伴随其异构体(373mg,15％,弃去)。MS+(m/z):300.5(M+H)+。
步骤2
在25mL圆底烧瓶中，将1-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(300mg,1.00mmol)与乙醇(5ml)混合，得到白色混悬液。加入水合肼的水溶液(24-26％,502mg,501μl,2.51mmol)，并将反应混合物在85℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物在水和二氯甲烷之间分配。通过加入碳酸钠水溶液(5％)将水层的pH调至约5。随后将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，随后真空浓缩,得到127mg(75％)的1-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯，为浅黄色粉末。MS+(m/z):170.5(M+H)+。
步骤3
在圆底烧瓶中，将2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸(157mg,715μmol)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵(371mg,975μmol)和二异丙基乙胺(336mg,454μl,2.6mmol)与N,N-二甲基乙酰胺(5ml)在0℃下混合，得到黄色溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入1-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(110mg,650μmol)。将反应混合物加温至室温，并搅拌16小时。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化(20g,二氯甲烷/甲醇99:1至98:2)。分离一个流分并真空干燥，得到200mg(83％)1-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯，为浅褐色固体。MS+(m/z):372.6(M+H)+。
步骤4
在10mL圆底烧瓶中，将1-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(180mg,485μmol)与甲醇(3ml)混合，得到浅黄色溶液。加入氢氧化钠水溶液(3M,485μl,1.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天，并真空浓缩。将反应混合物在盐酸水溶液(1M)和二氯甲烷之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到160mg(92％)的1-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酸，为灰白色固体。MS+(m/z):358.5(M+H)+。
步骤5
在圆底烧瓶中，将1-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酸(78mg,218μmol,)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵(125mg,327μmol)和二异丙基乙胺(113mg,153μl,873μmol)与N,N-二甲基乙酰胺(5ml)在0℃下混合，得到浅黄色溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加入2-氨基-2-(4-乙基苯基)乙腈盐酸化物(中间体3,步骤1,47.2mg,240μmol)。将反应混合物加温至室温，并搅拌16小时。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化(20g,二氯甲烷/甲醇99:1至98:2)。分离一个流分并真空干燥，得到46mg(42％)标题化合物，为黄色固体。MS+(m/z):500.6(M+H)+。
实施例93
1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-甲酸[(4-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺
按照与实施例92中步骤5类似的方法从1-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酸(实施例92,步骤4)和2-氨基-2-(4-溴苯基)乙腈盐酸化物(实施例54,步骤1)制备标题化合物。浅褐色固体。MS+(m/z):550.5(M+H)+。
实施例94
1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺
步骤1
1-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯是按照与实施例92中步骤3类似的方法从2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸和1-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(实施例92,步骤2)制备。白色固体。MS+(m/z):360.5(M+H)+。
步骤2
1-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酸是按照与实施例92中步骤4类似的方法从1-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯制备。灰白色固体。MS+(m/z):346.5(M+H)+。
步骤3
按照与实施例92中步骤5类似的方法从1-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酸和2-氨基-2-(4-乙基苯基)乙腈盐酸化物(中间体3,步骤1)制备标题化合物。白色固体。MS+(m/z):488.7(M+H)+。
实施例95
试验方法及结果
基于细胞的蛋白酶体活性/选择性试验
基于细胞的蛋白酶体亚基活性/选择性试验是一组5个荧光试验，其独立地检测与所培养的细胞中蛋白酶体复合物相关的β5c或β5i(糜蛋白酶样活性)、β2c/2i(胰蛋白酶样)和β1c或β1i(半胱天冬酶样)蛋白酶活性。具体而言，以下底物用于分别检测亚基活性：β1i：(PAL)2Rh110，β1c：(LLE)2Rh110，β2c/2i：(KQL)2Rh110，β5c：(WLA)2Rh110，β5i：(ANW)2Rh110。随后的方法如下：
细胞制备：将25μl的Ramos细胞(2x106/ml在DPBS中的溶液)在一半面积平板(PerkinElmer Cat 6005569)内接种直至最终5x104细胞/孔。向每孔中加入0.5μl的100x 4倍系列稀释的测试化合物或DMSO。待测试化合物的最高浓度是20μM，因此化合物系列稀释是从200mM开始。在37℃孵育30分钟。然后在室温下平衡15分钟。加入25μl的包含0.025％洋地黄皂苷、20μM各种底物和0.5M蔗糖在DPBS中的溶液的2x反应混合物。在700rpm振摇一分钟。在室温下孵育120分钟。然后用Envision多标记微孔板检测仪(PerkinElmer)在500nm激发/519nm发射下读取该平板。
改良的PBMC蛋白酶体活性试验
该基于细胞的蛋白酶体活性试验与上文所述的基于Ramos细胞的试验在底物方面是相同的，但使用处于作为反应缓冲液的含有10％FBS的完全RPMI环境中的人PBMC。该试验设计以评价在原代人细胞中测试化合物的细胞穿透水平。随后方法如下：将来自健康供体的新鲜分离的PBMC以1x105细胞/孔接种在V底96孔板的100μl含有10％FBS的完全RPMI中。向每孔中加入1μl的100x 4倍系列稀释的化合物，并孵育1小时。最高的化合物检测浓度是20μM(100X工作储备液，从2mM开始)。将该细胞在2000rpm旋转5分钟。移去上清。然后将细胞再次悬浮于25μl DPBS中，并将细胞转移至新鲜的一半面积的平板(PerkinElmer Cat 6005569)。最终的反应体积是50μl，包含25μl细胞混悬液、0.5μl 100x抑制剂或DMSO、25μl包含0.025％洋地黄皂苷、20uM底物(底物：(PAL)2Rh110、(LLE)2Rh110、(KQL)2Rh110、(WLA)2Rh110或(ANW)2Rh110)/在10％FBS中和0.5M蔗糖混合物的底物混合物。振摇一分钟(在700rpm)。孵育2小时，然后用Envision平板检测仪在500nm激发/519nm发射下读取该平板。
PBMC IP-10试验
将PBMC按照如下方法从全血中分离：在无菌环境下将血液收集在肝素化的试管中。将血液用等体积的PBS/2％FCS稀释，并将30ml该混合物加入已经在800g离心30秒并加温至室温的装有15ml Histopaque-1077的ACCUSPIN试管中。随后在室温下将试管在800g不间断离心20分钟。用巴氏吸管移出位于聚乙烯熔料上方的单核细胞带。将这些单核细胞用无菌PBS洗涤三次，计数，并再次悬浮于添加了10％热灭活胎牛血清、10mMHEPES、1mM丙酮酸钠、青霉素(50U/ml)、链霉素(50μg/ml)和谷氨酰胺(2mM)的RPMI 1640中达到约1.5x 106/ml。将约2x 105细胞/孔接种于96孔的组织培养板(BD Falcon 353072)中，并用化合物滴定法在1％DMSO的终浓度下预孵育60mi/37℃。随后，将细胞用CpG A型(Invivogen,Cat#tlrl-2216；ODN 2216)在2.5μM终浓度下进行刺激。将细胞孵育过夜，并移去上清。在孔中剩余细胞的PBMC存活通过ATPlite发光试验(Perkin-Elmer)按照制造商说明书进行检测。在Perkin-Elmer Envision上使用发光滤镜检测发光。除了全部体积减半以外，按照制造商说明书使用CXCL10/IP10AlphaLISA试剂盒(Perkin-Elmer)检测IP10水平。在Envision多标记平板检测器上使用AlphaScreen标准设置来检测荧光。
结果：
本发明的代表性化合物的上述试验结果如下文表1中所提供，其中IC50活性值以μM表示：
表1
应当理解，本发明不限于上文所述的本发明的具体实施方案，可以对具体实施方案进行修改，并且仍属于所附权利要求的范围之内。

Claims (22)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
X是三唑或咪唑；
R1是–NHC(＝O)R4、–CH2NHC(＝O)R4、–NHC(＝S)R4、–N＝C(SCH3)R4或异吲哚基，其任选地被氧代和/或C1-7烷氧基取代；
R2是-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-7烷氧基、-(CH2)2-苯基、苯并噻吩基、萘基、苯并二氧杂环戊烯基、-C(＝O)-甲氧基苯基、-CH2C(＝O)-苯基、-(C(＝O))2NHCH2-苯基、苯基或吡啶基，
其中所述吡啶基任选地被C1-7烷基或C1-7烷氧基单取代，
其中所述苯基任选地独立地被C1-7烷基、-SCH3、-CF3、卤素、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基、-OCF3、-OCH2-苯基或环丙基所单-或二-取代；
R3是氢、氰基、-CH2-吲哚基或C1-7烷基，所述C1-7烷基任选地被苯基取代；
R4是苯基、吡啶基、任选地被C1-7烷氧基单取代的哒嗪基、任选地被C1-7烷基单取代的茚基、任选地被羟基单取代的-(CH2)n-二氢茚基(其中n是0或1)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二氧杂环己二烯基、异吲哚啉基、苯并呋喃基或苯并二氧杂环己二烯基，
其中所述苯基任选地独立地被C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、卤素、-SCH3、-CF3、C1-7烷基、-SO2CH3或C1-7烷氧基-C1-7烷基所单-、二-或三-取代，
其中所述吡啶基任选地独立地被苯基、C1-7烷氧基、-CF3、-O-氯苯基、卤素或C1-7烷基所单-或二-取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X是三唑。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是–NHC(＝O)R4。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2是-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-7烷氧基、-(CH2)2-苯基、苯并噻吩基、萘基、苯并二氧杂环戊烯基、-C(＝O)-甲氧基苯基、-CH2C(＝O)-苯基或-(C(＝O))2NHCH2-苯基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R2是吡啶基，其任选地被C1-7烷基或C1-7烷氧基取代。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R2是苯基，其任选地独立地被C1-7烷基、-SCH3、-CF3、卤素、C1-7烷氧基、-OCF3、-OCH2-苯基或环丙基所单-或二-取代。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R3是氢。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R3是氰基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R3是C1-7烷基，其任选地被苯基取代。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R4是甲氧基氧代异吲哚啉基、甲基茚基、氧代异吲哚啉基、苯并二氧杂环己二烯基、-CH2-羟基茚基、苯并呋喃基、茚基、-CH2-茚基、苯基、吡啶基或者哒嗪基，其中所述苯基任选地独立地被C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、卤素、-SCH3、-CF3、C1-7烷基、-SO2CH3或C1-7烷氧基-C1-7烷基单-、二-或三取代，所述吡啶基任选地独立地被苯基、C1-7烷氧基、-CF3、-O-氯苯基、卤素或C1-7烷基单-或二取代，所述哒嗪基任选地被C1-7烷氧基取代。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R4是甲氧基氧代异吲哚啉基、甲基茚基、氧代异吲哚啉基、苯并二氧杂环己二烯基、-CH2-羟基茚基、苯并呋喃基、茚基或-CH2-茚基。
12.如权利要求1所述的化合物，其中R4是苯基，其任选地独立地被C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、卤素、-SCH3、-CF3、C1-7烷基、-SO2CH3或C1-7烷氧基-C1-7烷基所单-、二-或三取代。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R4是吡啶基，其任选地独立地被苯基、C1-7烷氧基、-CF3、-O-氯苯基、卤素或C1-7烷基所单-或二取代。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R4是哒嗪基，其任选地被C1-7烷氧基取代。
15.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-甲硫基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸4-甲基-苄基酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸3,4-二甲基-苄基酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸4-氯-苄基酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸4-甲硫基-苄基酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸4-乙基-苄基酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-茚满-2-基-乙酰氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-{2-[(茚满-2-羰基)-氨基]-乙基}-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-{2-[(2,3-二氢-苯并呋喃-7-羰基)-氨基]-乙基}-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,5-二氯-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
6-苯基-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺；
1-[2-(2,3-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺；
1-{2-[(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-5-羰基)-氨基]-乙基}-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-甲氧基-4-甲硫基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
4-氯-6-甲基-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺；
1-{2-[2-(2-羟基-茚满-2-基)-乙酰氨基]-乙基}-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-{2-[(3-甲基-1H-茚-2-羰基)-氨基]-乙基}-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
6-甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺；
5-乙氧基-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺；
N-[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-2-甲氧基-烟酰胺；
5-溴-N-[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-4-甲氧基-烟酰胺；
1-[2-(4-氯-2-氟-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-甲氧基甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
N-[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-2-甲氧基-6-甲基-烟酰胺；
N-[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-2,6-二甲氧基-烟酰胺；
1-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
6-甲氧基-哒嗪-3-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺；
1-[2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
5-(4-氯-苯氧基)-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-酰胺；
1-[2-(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(5-甲氧基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(苯并[b]噻吩-5-基-氰基-甲基)-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(氰基-萘-2-基-甲基)-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(R)-氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(S)-氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(3-甲氧基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(4-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(3-甲硫基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(4-苄氧基-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(氰基-萘-1-基-甲基)-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-环丙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(2-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(氰基-对甲苯基-甲基)-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(5-乙基-吡啶-2-基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-丙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(苯并[b]噻吩-6-基-氰基-甲基)-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-异丙氧基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(4-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,5-二氯-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-{2-[(3-甲基-1H-茚-2-羰基)-氨基]-乙基}-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-氟-4-甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-环丙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(3-氧代-3-苯基-丙基)-酰胺；
1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(1-甲基-3-苯基-丙基)-酰胺；
(S)-4-苯基-2-({1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基}-氨基)-丁酸乙酯；
(S)-2-({1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基}-氨基)-4-苯基-丁酸乙酯；
(S)-2-({1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基}-氨基)-4-苯基-丁酸；
(S)-4-苯基-2-({1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基}-氨基)-丁酸；
(S)-2-({1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基}-氨基)-3-(1H-吲哚-2-基)-丙酸甲酯；
1-[3-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-丙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-硫代苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
N-[2-(4-{[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-2,3,4-三甲氧基-硫代苯甲亚胺酸甲酯；
1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸((S)-1-苄基-2-苄基氨基甲酰基-2-氧代-乙基)-酰胺；
5-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-2H-[1,2,4]三唑-3-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
5-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-2H-[1,2,4]三唑-3-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
5-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-2H-[1,2,4]三唑-3-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；
1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-甲酸[(4-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；或
1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-甲酸[氰基-(4-乙基-苯基)-甲基]-酰胺；或其可药用盐。
16.药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-15中任一项所述的化合物及可药用载体。
17.用作治疗活性物质的如权利要求1-15中任一项所述的化合物。
18.如权利要求1-15中任一项所述的化合物用于治疗或预防选自风湿性关节炎、狼疮和易激性肠病的炎症性疾病或病症的用途。
19.如权利要求1-15中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防选自风湿性关节炎、狼疮和易激性肠病的炎症性疾病或病症的药物中的用途。
20.用于治疗或预防选自风湿性关节炎、狼疮和易激性肠病的炎症性疾病或病症的如权利要求1-15中任一项所述的化合物。
21.治疗选自风湿性关节炎、狼疮和易激性肠病的炎症性疾病或病症的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的如权利要求1-15中任一项所述的化合物的步骤。
22.如上文所述的发明。
CN201380072119.3A 2012-12-03 2013-11-29 被取代的三唑和咪唑化合物 Pending CN104968657A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261732454P 2012-12-03 2012-12-03
US61/732,454 2012-12-03
PCT/EP2013/075028 WO2014086663A1 (en) 2012-12-03 2013-11-29 Substituted triazole and imidazole compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104968657A true CN104968657A (zh) 2015-10-07

Family

ID=49674322

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380072119.3A Pending CN104968657A (zh) 2012-12-03 2013-11-29 被取代的三唑和咪唑化合物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20150299143A1 (zh)
EP (1) EP2925746A1 (zh)
JP (1) JP2016505550A (zh)
KR (1) KR20150090249A (zh)
CN (1) CN104968657A (zh)
BR (1) BR112015012885A2 (zh)
CA (1) CA2893239A1 (zh)
MX (1) MX2015006716A (zh)
RU (1) RU2015123982A (zh)
WO (1) WO2014086663A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114805137A (zh) * 2022-05-12 2022-07-29 深圳海创生物科技有限公司 一种化合物、燕麦皮提取物及其在制备具有抗氧化或抗炎作用的产品中的应用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7065081B2 (ja) 2016-09-12 2022-05-11 インテグラル ヘルス， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１２０モジュレーターとして有用な二環式化合物
US10800773B2 (en) 2016-09-12 2020-10-13 Integral Health, Inc. Monocyclic compounds useful as GPR120 modulators
US11083199B2 (en) 2017-01-10 2021-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Heterocycle derivatives as pesticides
WO2018130437A1 (de) 2017-01-10 2018-07-19 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2019060651A1 (en) 2017-09-21 2019-03-28 Kezar Life Sciences POLY THERAPY FOR IMMUNOLOGICAL DISEASES
JP2023532548A (ja) 2020-07-02 2023-07-28 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 有害生物防除剤としてのヘテロサイクレン誘導体

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004050642A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1, 2, 3- triazole amide derivatives as cytokine inhibitors
CN101495468A (zh) * 2006-07-31 2009-07-29 艾克提弗赛特制药股份有限公司 血浆激肽释放酶抑制剂
CN101903378A (zh) * 2007-12-18 2010-12-01 埃科特莱茵药品有限公司 氨基三唑衍生物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002145849A (ja) * 2000-11-10 2002-05-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd アルキニルアミノ酸誘導体及びその製造法
JP2002145897A (ja) * 2000-11-10 2002-05-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd アミノ酸誘導体及びその製造法
WO2005000821A1 (en) * 2003-06-12 2005-01-06 Eli Lilly And Company Tachykinin receptor antagonists
JP2008007405A (ja) * 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
WO2007139150A1 (ja) * 2006-05-30 2007-12-06 The University Of Tokushima ＴＮＦα阻害物質を含有してなる抗インフルエンザウイルス剤
US7625944B2 (en) * 2006-07-31 2009-12-01 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
EP2516424B1 (en) * 2009-12-22 2013-12-18 Syngenta Participations AG Pyrazole derivatives
ES2929179T3 (es) * 2011-08-30 2022-11-25 Tufts College Inhibidores del proteasoma activados por FAP para el tratamiento de tumores sólidos

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004050642A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1, 2, 3- triazole amide derivatives as cytokine inhibitors
CN101495468A (zh) * 2006-07-31 2009-07-29 艾克提弗赛特制药股份有限公司 血浆激肽释放酶抑制剂
CN101903378A (zh) * 2007-12-18 2010-12-01 埃科特莱茵药品有限公司 氨基三唑衍生物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAIYAN SUN,ET AL.: "Nitric oxide-dependent CYP2B degradation is potentiated by a cytokine-regulated pathway and utilizes the immunoproteasome subunit LMP2", 《BIOCHEM. J.》 *
STN: "1069555-46-9", 《REGISTRY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114805137A (zh) * 2022-05-12 2022-07-29 深圳海创生物科技有限公司 一种化合物、燕麦皮提取物及其在制备具有抗氧化或抗炎作用的产品中的应用
CN114805137B (zh) * 2022-05-12 2023-11-17 深圳海创生物科技有限公司 一种化合物、燕麦皮提取物及其在制备具有抗氧化或抗炎作用的产品中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015012885A2 (pt) 2017-07-11
KR20150090249A (ko) 2015-08-05
US20150299143A1 (en) 2015-10-22
CA2893239A1 (en) 2014-06-12
WO2014086663A1 (en) 2014-06-12
JP2016505550A (ja) 2016-02-25
MX2015006716A (es) 2015-08-14
RU2015123982A (ru) 2017-01-13
EP2925746A1 (en) 2015-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104968657A (zh) 被取代的三唑和咪唑化合物
CN101184734B (zh) 治疗细胞增殖紊乱的化合物和方法
EP1871374B1 (en) 2,3 substituted pyrazine sulfonamides as inhibitors of crth2
CN101679446B (zh) 3,3-螺吲哚满酮衍生物
TW523511B (en) Pharmaceutical composition comprising substituted imidazole compounds and process for preparing compounds
CN101679236B (zh) 依泽替米贝的制备方法和其的衍生物
EP1720837B1 (fr) Derives de n-&#39;(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl sulfonamide avec une affinite pour les recepteurs cb1
KR100191973B1 (ko) 5-아릴인돌 유도체
WO2010023946A1 (ja) 含窒素複素環を有する新規ウラシル化合物又はその塩
HU229551B1 (hu) Mikroszóma triglicerid transzfer protein (MTP) és/vagy apolipoprotein B(APO B) kiválasztás inhibitorokként alkalmazható triamiddal helyettesített indol-, benzofurán- és benzotiofén-származékok
CN101939053A (zh) 可溶性的鸟苷酸环化酶活化剂
PL183931B1 (pl) Nowe związki, pochodne imidazolu i kompozycje farmaceutyczne je zawierające
CN104822689A (zh) 取代的三唑硼酸化合物
AU6567094A (en) Indole derivatives as 5-h1-like agonists for use in migraine
CN104507913B (zh) 抗增殖的苯并[b]氮杂*‑2‑酮
LU85796A1 (fr) Derives antipsychotiques de la 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine
CN101171248A (zh) 作为肾素抑制剂的3-单或3,5-二取代的哌啶衍生物
EP2429998B1 (fr) Dérivés de cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamates d&#39;hétérocycles à 5 chaînons, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO2019201297A1 (zh) 作为rho激酶抑制剂的苯并吡唑类化合物
CN113185452A (zh) 脲衍生物或其药用盐
CA2781858C (en) Modulators of tnf-.alpha. signaling
TW438746B (en) New phenylamidine derivatives, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
CN112601746A (zh) 吡唑并嘧啶衍生物及其作为pi3k抑制剂的应用
JP2000505096A (ja) 抗腫瘍剤としてのアリールスルホニルイミダゾロン誘導体
CN104736519A (zh) 吲哚啉类

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151007

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication