CN101679446B - 3,3-螺吲哚满酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供通式(Ia)，(Ib)的化合物，其中X，Y，R1，R2，R3，R4和R5如本发明中所述。该化合物显示抗癌活性。
Description
本发明涉及羟吲哚衍生物，其起到mdm2相互作用的拮抗剂作用，因此可以作为有效和选择性的抗癌剂。
本发明的化合物是下列通式的化合物
其中
X选自：氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基和环丙基，
Y是氢，
R1，R2，R3和R4选自：氢，低级烷基，低级烷氧基，取代的低级烷基，低级烯基，低级炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基，条件是R1/R2或R3/R4中的一个是氢，而另一个不是氢，并且
R5是氢，低级烷基或取代的低级烷基，
及其药用盐和酯。
p53是在防止癌症发生中起关键作用的肿瘤抑制蛋白。它保护细胞的完整性并通过诱导生长抑制或编程性细胞死亡预防细胞永久性损害的克隆的增殖。在分子水平上，p53是可以激活一组涉及调节细胞周期和编程性细胞死亡的基因的转录因子。p53是在细胞水平上受MDM2紧密调节的有效细胞周期抑制剂。MDM2与p53形成反馈控制环。MDM2可以结合p53并抑制其反式激活p53-调节基因的能力。此外，MDM2介导依赖遍在蛋白的p53降解。p53可以激活MDM2基因表达，由此增加MDM2蛋白的细胞水平。这种反馈控制环确保了MDM2与p53在正常增殖细胞中均保持在低水平上。MDM2也是E2F的辅因子，它在细胞周期调节中起关键作用。
MDM2与p53(E2F)之比在许多癌症中受到异常调节。例如，已经证实p16INK4/p19ARF基因座上通常发生分子缺损影响了MDM2蛋白降解。抑制MDM2-p53在肿瘤细胞中与野生型p53的相互作用应导致p53累积、细胞周期抑制和/或编程性细胞死亡。因此，MDM2拮抗剂作为单一活性剂可以为癌症疗法提供新手段或与广泛的其它抗肿瘤疗法联用。已经通过使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸、肽类)证实了这种策略的可行性。MDM2还通过作为p53的保守结合区结合E2F并激活细胞周期蛋白A的E2F-依赖性转录，由此提示MDM2拮抗剂可能在p53突变体细胞中具有作用。
由本发明的化合物包含的是式I化合物：
其中
X选自：氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基和环丙基，
Y是氢或氟，
R1，R2，R3和R4选自：氢，低级烷基，低级烷氧基，取代的低级烷基，低级烯基，低级炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，条件是R1/R2或R3/R4中的一个是氢，而另一个不是氢，
R5选自：氢，低级烷基或取代的低级烷基，
及其药用盐。
优选的是式I化合物，其中
X是卤素，
Y是氢，
R2是氢，
R4是氢，
R1和R3选自：氢，低级烷基，低级烷氧基，取代的低级烷基，低级烯基，低级炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，条件是R1/R3中的一个是间-卤素取代的苯基，所述的苯基被进一步取代或不被进一步取代，并且
R5是氢，低级烷基或取代的低级烷基。
进一步优选的是式I化合物，其中
X是F，Cl或Br，
Y是氢，
R2是氢，
R4是氢，
R1/R3中的一个是间-卤素取代的苯基，所述的苯基被进一步取代或不被进一步取代，并且R1/R3中的另一个选自低级烷基，低级烯基，芳基和取代的芳基，并且
R5是氢，低级烷基或取代的低级烷基。
在上述所有实施方案中，当R1至R4中的一个或多个是取代的芳基时，取代基可以选自卤素(优选Cl或F)或低级烷基。
特别优选的是选自由下列各项组成的组中的化合物：
外消旋-(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
外消旋-(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙烯基螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙烯基螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
外消旋-(3S，4R，5R)-6′-氯-3，5-双-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3(E)-(1-甲基-1-丙烯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5(E)-(1-甲基-1-丙烯基)-螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
外消旋-(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(4-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
外消旋-(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(4-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(3-甲基苯基)-螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(3-甲基苯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(2-甲基苯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(2-甲基苯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3R，4S，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(2-甲基丙基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(2-甲基丙基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-环丙基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-环丙基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3R，4S，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙基)-螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-苯基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-苯基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
外消旋-(3S，4R，5S)-6′-溴-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
外消旋-(3R，4R，5S)-6′-溴-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3R，4S，5S)-6′-溴-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙烯基螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3S，4R，5R)-6′-溴-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙烯基螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
外消旋-(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-1-甲基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
外消旋-(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-1-甲基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
外消旋-(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1-乙基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
外消旋-(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1-乙基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-乙氧基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-乙氧基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙氧基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙氧基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-(2，2-二甲基丙氧基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
术语“烷基”是指具有1至约20个碳原子的直链或支链饱和烃基，包括具有1至约7个碳原子的基团。在一些实施方案中，烷基取代基可以是低级烷基取代基。术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基，并且在一些实施方案中，是指具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和仲戊基。
如本文所用的，“环烷基”意欲表示任何稳定的、只由碳原子组成的单环或多环体系，它的任何一个环都是饱和的，并且术语“环烯基”意欲表示任何稳定的、只由碳原子组成的单环或多环体系，其中它的至少一个环是部分未饱和的。环烷基的实例包括但不限于：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，双环烷基，包括双环辛烷如[2.2.2]双环辛烷或[3.3.0]双环辛烷，双环壬烷如[4.3.0]双环壬烷和双环癸烷如[4.4.0]双环癸烷(萘烷)，或螺环化合物。优选的环烷基是C3-C6环烷基。环烯基的实例包括但不限于：环戊烯基或环己烯基。
如本文所用的术语“烯基”是指未饱和的直链或支链脂肪族烃基，其含有一个双键并且具有2至6，优选2至4个碳原子。这样的“烯基”的实例是乙烯基(vinyl)，乙烯基(ethenyl)，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。
如本文所用的术语“炔基”是指未饱和的直链或支链脂肪族烃基，其含有一个叁键并且具有2至6，优选2至4个碳原子。这样的“炔基”的实例是乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。
如在定义中所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
“芳基”是指一价单环或双环的芳香族碳环烃基，优选6-10元芳香族环系统。优选的芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。
“杂芳基″是指含有至多两个环的芳香族杂环系统。优选的杂芳基包括但不限于噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。
在作为双环的芳基或杂芳基的情况下，应当理解一个环可以是芳基，而另一个是杂芳基，并且两个都是取代或未取代的。
“杂环”是指取代或未取代的5至8元单或双环的非芳香族烃，其中1至3个碳原子被选自氮、氧或硫原子的杂原子代替。实例包括吡咯烷-2-基；吡咯烷-3-基；哌啶基；吗啉-4-基等。
“杂原子”是指选自N，O和S中的原子。
“烷氧，烷氧基或低级烷氧基”是指连接到氧原子上的任何上述低级烷基。典型的低级烷氧基包括：甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧基等。在烷氧基的含义内进一步包括的是多个烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等；和取代的烷氧基侧链，例如二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基-磷酰基甲氧基等。
在本说明书中，在指示时，各种基团可以被1-5个或优选1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：低级烷基，低级-烯基，低级-炔基，二氧代-低级-亚烷基(形成例如苯并二氧基)，卤素，羟基，CN，CF3，NH2，N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，氨基羰基，羧基，NO2，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级-烷基羰基，低级-烷基羰基氧基，低级-烷氧基羰基，低级-烷基-羰基-NH，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷氧基，羧基-低级-烷氧基，氨基甲酰基-低级-烷氧基，羟基-低级-烷氧基，NH2-低级-烷氧基，N(H，低级-烷基)-低级-烷氧基，N(低级-烷基)2-低级-烷氧基，苄基氧基-低级-烷氧基，单-或二-低级烷基取代的氨基-磺酰基和可以任选被卤素，羟基，NH2，N(H，低级-烷基)或N(低级-烷基)2取代的低级-烷基。对于所述环烷基，环烯基，芳基，杂芳基和杂环优选的取代基是卤素，低级烷氧基，低级烷基，羧基，羧基低级烷氧基和CN。对于烷基优选的取代基是烷氧基和N(低级烷基)2。
“药用的”如药用载体、赋形剂等是指对给予特定化合物的受试者而言是药理上可接受的且基本上无毒性的。
“药用盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性且由适宜的无毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括那些来源于无机酸、诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐以及那些来源于有机酸、诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等的盐。碱加成盐的实例包括那些来源于铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐、诸如氢氢氧化四甲铵。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐是药物师众所周知的获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。例如，参见Ansel等《药物剂型和药物转运系统》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(第6版1995)196和1456-1457页。
具有至少一个不对称碳原子的式Ia和Ib化合物及它们的盐可以作为外消旋混合物或不同的立体异构体存在。可以由已知的分离方法如色谱分离各种异构体。
本文公开且由式Ia和Ib所涵盖的化合物可以显示出互变异构现象或结构异构现象。认为本发明包括这些化合物的任何互变异构或结构异构形式，这些形式的混合物，并且不限于上面的式Ia和Ib中描述的任一互变异构或结构异构形式。
本发明的化合物用于治疗或控制细胞增殖性疾病，特别是肿瘤疾病。这些化合物和含有这些化合物的制剂可以用于治疗或控制实体瘤，诸如乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
根据本发明的化合物的治疗有效量指的是有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗受试者存活的用量。治疗有效量的测定属于本领域技术的范围。
本发明化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限内改变并可以按照本领域公知的方式测定。可以在每种特定情况中根据个体需要调整这类剂量，包括所给予的具体化合物、给药途径、所治疗的疾病和所治疗的患者。一般来说，就对体重约为70Kg的成年人的口服或非肠道给药而言，约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg的每日剂量应是合适的，不过，当需要时，可以超过上限。可以将每日剂量作为单剂量或分剂量给药，或就非肠道给药而言，可以作为连续输注给药。
本发明的制剂包括适宜于以下的那些：口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外给药。该制剂可以方便地以单位剂量形式存在，并且可以由制药学领域中周知的方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量将根据将治疗的主体以及给药的特殊方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量通常将是产生治疗效果的式I化合物的量。通常，在100百分比中，该量的范围为约1百分比至约99百分比活性成分，优选约5百分比至约70百分比，最优选约10百分比至约30百分比。
制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤：将本发明的化合物与载体，以及任选的一种或多种辅助成分组合。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载体，或它们两者，均匀并且密切地组合，然后，如果需要，成型为产品。
本发明适宜于口服给药的制剂可以是以下形式：胶囊剂、扁囊剂、小药囊、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味的基质(flavored basis)，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或悬浮剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(使用惰性基质(inert base)，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。还可以将本发明的化合物作为大丸剂(bolus)、药糖剂或糊剂给药。
“有效量″是指对于预防、减轻或消除疾病的症状或延长被治疗的患者生存有效的量。
“IC50”是指对于抑制具体测量活性的50％所需要的特定化合物的浓度。IC50尤其可以如后面所述测量。
本发明提供用于合成螺吲哚满酮的方法。本发明的化合物可以由本领域中已知的方法制备。用于合成这些化合物的适宜方法提供于实施例中。通常，本发明的化合物可以根据下面提供的合成方案制备。
下面的合成方案提供用于制备本发明的化合物，即式I化合物的三种通用方法。在方案1中所示的方法A中，将式II化合物通过与NaN3一起在酸催化剂存在下加热而转化成式I化合物。
方案1
在方案2中所示的方法B中，将式II化合物通过与NH2OH-HCl和p-TsCl反应，以形成肟中间体III和IV，接着在微波辐照下，在酸催化剂存在下加热而转化成式I化合物。
方案2
在方法C中，将式II的保护形式IIa通过与NH2OH-HCl和p-TsCl反应，以形成肟中间体III和IV，在微波辐照下，在酸催化剂存在下加热以形成Ic，接着脱保护而化成式Id化合物(方案3)。
方案3
式II的原料由吲哚酮V和醛VI通过缩合，接着与甲硅烷基烯醇醚VIII进行第尔斯-阿尔德反应来制备。
方案4
备选地，如方案5中所示，式II化合物可以由式IX化合物通过与格利雅试剂的1，4-加成反应来制备。
方案5
实施例
本发明的化合物可以根据已知技术合成。提供下面的实施例和参考文献以帮助本发明的理解，本发明的真实范围在后附权利要求中陈述。
实施例1
通用合成步骤和原料
实施例1a
中间体E/Z-取代的-亚甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮VII的制备
向适宜的羟吲哚(92mmol)和醛(92mmol)在甲醇(100mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(92mmol)。然后将混合物于70℃加热3h。在冷却至4℃后，将混合物过滤，并且收集得到的沉淀物，将其干燥得到E/Z-取代的-亚甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮VII的混合物(＞90％)。
实施例1b
外消旋-(6-烷氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮II和外消旋-螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮IX的制备(方案4)。
向在密封管中的E/Z-取代的-亚甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮VII(15.0mmol)在甲苯(50mL)中的悬浮液中，加入(3-甲氧基-1-亚甲基-烯丙基氧基)-三甲基-硅烷(3.44g，20.0mmol)。将反应混合物于140℃搅拌24hrs。通过浓缩除去溶剂。将剩余物溶解于MeOH(50mL)中，并且用4N NaOH(5mL)于rt处理2hrs。然后将反应混合物用AcOEt稀释，并且用水和盐水洗涤。在浓缩后，将剩余物由快速柱纯化，得到外消旋-(6-烷氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮II和外消旋-螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮IX
实施例1c
由外消旋-螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮IX制备外消旋-(6-取代的-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮II(方案5)
在配备有隔膜和搅拌棒的烧瓶中，CuCl(17.6mg，0.18mmol)和Ph3P(76.1mg，0.21mmol)的混合物悬浮在THF(2mL)中。于氩气下，于rt搅拌30min之后，将外消旋-螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮IX(0.28mmol)以一份加入。在另外搅拌10min后，在5min期间，于0℃，将R3MgX(0.84mmol)滴加到得到的混合物中。于氩气下，于0℃至-10℃搅拌1h之后，使用冰浴将反应混合物搅拌过夜。然后，将饱和NH4Cl加入到反应混合物中。分离有机相。然后将混合物通过快速柱分离，得到外消旋-(6-取代的-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮II*
实施例2
用于制备化合物I的通用程序
方法A
由外消旋-(6-取代的)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮II经由氯化钛介导的环扩张制备化合物I
向外消旋-(6-取代的)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮II(0.29毫摩尔)和NaN3(0.72毫摩尔)在MeCN(10mL)中的悬浮液中，加入TiCl4(0.29毫摩尔)，并且将反应混合物回流6-8hrs。在冷却至rt后，通过加入饱和NaHCO3，猝灭反应。将反应混合物用AcOEt萃取，并且通过浓缩除去溶剂。将剩余物由快速柱(15％-100％AcOEt在Hex中的溶液)纯化，得到Ia和Ib的混合物。将混合物进一步或者由常规快速柱分离，得到外消旋形式的化合物Ia和Ib，或者由手性柱分离，得到化合物Ia和Ib的纯对映异构体。
方法B
由外消旋-(6-取代的)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮II经由氯化钛介导的环扩张制备化合物I(方案4)
步骤1
将外消旋-(6-取代的)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮II(0.52mmol)，NaOH(0.52毫摩尔)和NH2OH-HCl(0.52mmol)在EtOH-水(3/2，20mL)中的悬浮液回流1-3hrs。将反应物冷却至室温，并且加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥，并且浓缩。将剩余物由色谱纯化，得到相应的肟，为白色固体。
步骤2
向上面得到的外消旋-E/Z-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-肟(0.39mmol)和DMAP(0.78mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，于室温加入对-甲苯磺酰氯(0.39mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌1h。然后浓缩反应物，并且将剩余物由色谱纯化，得到螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-(O-对-甲苯磺酰基)-肟的相应E和Z异构体，为白色固体。
步骤3
在步骤2中制备的外消旋-Z或E螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-(O-对-甲苯磺酰基)-肟(1mmol)溶解于THF/H2O(10/5mL)，并且在密封管中，在微波辐照下于100℃加热30min。在用AcOEt稀释后，将混合物用水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由色谱纯化，得到相应的外消旋-螺[3H-吲哚-3，4’-氮杂
(azopane)]-2，7’(1’H)-二酮Ia或Ib，其可以进一步由手性柱色谱分离，得到化合物Ia和Ib的纯对映异构体。
实施例3
制备外消旋-(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，和外消旋-(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
M.W.405.3 C20H18Cl2N2O3
以与实施例2(方法A)中所述的方法类似的方式，外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(156mg，0.4mmol)与NaN3(52mg，0.8毫摩尔)在TiCl4(1.0M在CH2Cl2中的溶液，0.8mL)(Aldrich)存在下，在乙腈(10mL)中反应，得到外消旋-(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(25.3mg)：HRMS(ES+)m/z对于C20H18Cl2N2O3+H[(M+H)+]计算值：405.0767，实测值：405.0765和外消旋-(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮：HRMS(ES+)m/z对于C20H18Cl2N2O3+H[(M+H)+]计算值：405.0767，实测值：405.0768。
实施例4
制备(3S，4R，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙烯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基))-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙烯基螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基))-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙烯基螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，和(3R，4S，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙烯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
M.W.415.3 C22H20Cl2N2O2
以与实施例2(方法A)中所述的方法类似的方式，外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-异-丙烯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(120mg，0.3mmol)与NaN3(39mg，0.6毫摩尔)在TiCl4(1.0M在CH2Cl2中的溶液，0.3mL)(Aldrich)存在下，在乙腈(10mL)中反应，随后手性色谱分离，得到(3S，4R，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙烯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(25.9mg)：HRMS(ES+)m/z对于C22H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：415.0975，实测值：415.0974；(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基))-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙烯基螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(28.8mg)：HRMS(ES+)m/z对于C22H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：415.0975，实测值：415.0975；(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基))-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙烯基螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(20.7mg)：HRMS(ES+)m/z对于C22H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：415.0975，实测值：415.0974；和(3R，4S，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙烯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(21.6mg)：HRMS(ES+)m/z对于C22H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：415.0975.，实测值：415.0974。
实施例5
制备外消旋-(3S，4R，5R)-6′-氯-3，5-双-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
M.W.485.8 C25H19Cl3N2O2
以与实施例2(方法A)中所述的方法类似的方式，外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-氯苯基)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(141mg，0.3mmol)与NaN3(39mg，0.6毫摩尔)在TiCl4(1.0M在CH2Cl2中的溶液，0.3mL)(Aldrich)存在下，在乙腈(10mL)中反应，得到外消旋-(3S，4R，5R)-6′-氯-3，5-双-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮：HRMS(ES+)m/z对于C25H19Cl3N2O2+H[(M+H)+]计算值：485.0585，实测值：485.0585。
实施例6
制备(3R，4S，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5(E)-(1-甲基-1-丙烯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮；(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3(E)-(1-甲基-1-丙烯基)-螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮；(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5(E)-(1-甲基-1-丙烯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，和(3S，4R，5R)-6′氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3(E)-(1-甲基-1-丙烯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
M.W.429.3 C23H22Cl2N2O2
以与实施例2(方法A)中所述的方法类似的方式，外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(1-甲基-丙烯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(120mg，0.29mmol)与NaN3(47.1mg，0.72毫摩尔)在TiCl4(1.0M在CH2Cl2中的溶液，0.29mL)(Aldrich)存在下，在乙腈(10mL)中反应，随后手性色谱分离，得到3R，4S，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5(E)-(1-甲基-1-丙烯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(13.5mg)：HRMS(ES+)m/z对于C23H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：429.1131。实测值：429.1131；(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3(E)-(1-甲基-1-丙烯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(15.8mg)：HRMS(ES+)m/z对于C23H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：429.1131。实测值：429.1131；(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5(E)-(1-甲基-1-丙烯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(13.7mg)：HRMS(ES+)m/z对于C23H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：429.1131。实测值：429.1131；和(3S，4R，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3(E)-(1-甲基-1-丙烯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(14.5mg)：HRMS(ES+)m/z对于C23H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：429.1131。实测值：429.1131。
实施例7
制备外消旋-(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(4-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，和外消旋-(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(4-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
M.W.405.3 C20H18Cl2N2O3
以与实施例2(方法A)中所述的方法类似的方式，外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(4-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(312mg，0.8mmol)与NaN3(104mg，1.6毫摩尔)在TiCl4(1.0M在CH2Cl2中的溶液，0.8mL)(Aldrich)存在下，在乙腈(20mL)中反应，得到外消旋-(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(4-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(18.6mg)：HRMS(ES+)m/z对于C20H18Cl2N2O3+H[(M+H)+]计算值：405.0767。实测值：405.0768；和外消旋-(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(4-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(19.7mg)：HRMS(ES+)m/z对于C20H18Cl2N2O3+H[(M+H)+]计算值：405.0767。实测值：405.0768。
实施例8
制备(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，和(3S，4S，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
M.W.405.3 C20H18Cl2N2O3
以与实施例2(方法A)中所述的方法类似的方式，外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(156mg，0.4mmol)与NaN3(52mg，0.8毫摩尔)在TiCl4(1.0M在CH2Cl2中的溶液，0.8mL)(Aldrich)存在下，在乙腈(10mL)中反应，随后进行手性色谱，得到(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(17.6mg)和(3S，4S，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮。
实施例9
制备(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(3-甲基苯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3S，4R，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(3-甲基苯基)-螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3R，4S，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(3-甲基苯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，和(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(3-甲基苯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮。
M.W.465.4 C26H22Cl2N2O2
以与实施例2(方法A)中所述的方法类似的方式，外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(3-甲基苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(140mg，0.31mmol)与NaN3(50.1mg，0.78毫摩尔)在TiCl4(1.0M在CH2Cl2中的溶液，0.31mL)(Aldrich)存在下，在乙腈(10mL)中反应，接着进行手性色谱，得到(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(3-甲基苯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(11.2mg)：HRMS(ES+)m/z对于C26H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：465.1131。实测值：465.1132；(3S，4R，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(3-甲基苯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(10.7mg)：HRMS(ES+)m/z对于C26H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：465.1131。实测值：465.1131；(3R，4S，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(3-甲基苯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(10.3mg)：HRMS(ES+)m/z对于C26H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：465.1131。实测值：465.1131；和(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(3-甲基苯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(10.1mg)：HRMS(ES+)m/z对于C26H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：465.1131。实测值：465.1131。
实施例10
制备(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(2-甲基苯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3R，4S，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(2-甲基苯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3S，4R，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(2-甲基苯基)-螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，和(3 S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(2-甲基苯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮。
M.W.465.4 C26H22Cl2N2O2
以与实施例2(方法A)中所述的方法类似的方式，外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(2-甲基苯基)螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(115.0mg，0.26毫摩尔)与NaN3(42.3mg，0.65毫摩尔)在TiCl4(1.0M在CH2Cl2中的溶液，0.26mL)(Aldrich)存在下，在乙腈(10mL)中反应，接着进行手性色谱，得到(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(2-甲基苯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(11.0mg)：HRMS(ES+)m/z对于C26H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：465.1131。实测值：465.1131；(3R，4S，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(2-甲基苯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(10.6mg)；HRMS(ES+)m/z对于C26H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：465.1131。实测值：465.1130。
(3S，4R，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(2-甲基苯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(10.1mg)：HRMS(ES+)m/z对于C26H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：465.1131。实测值：465.1131。
(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(2-甲基苯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(10.2mg)：HRMS(ES+)m/z对于C26H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：465.1131。实测值：465.1131。
实施例11
制备外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(2-甲基丙基)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(方案2)
M.W.416.4 C23H23Cl2NO2
在配备有隔膜和搅拌棒的烧瓶中，将CuCl(49.0mg，0.50mmol)和Ph3P(181.1mg，0.50mmol)的混合物悬浮在THF(10mL)中。在氩气下，于rt搅拌30min后，将外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(179mg，0.50mmol)以一份加入。在另外搅拌10min后，于0℃，在5min的期间，将2-甲基丙基镁化溴(2.0M在乙醚中的溶液，1.25mL，2.5mmol)滴加到得到的混合物中。在氩气下，于0℃至-10℃将反应混合物搅拌2.5h。然后加入饱和NH4Cl，以猝灭反应。分离有机相。TLC/MS(AcOEt/Hex＝1/2)显示所需要产物的两种异构体的混合物并且没有SM。然后，将混合物用快速柱分离，得到外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(2-甲基丙基)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(165.1mg，80.3％)：HRMS(ES+)m/z对于C23H23Cl2NO2+H[(M+H)+]计算值：416.1179，实测值：416.1179。
实施例12
制备(3R，4S，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(2-甲基丙基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3R，4S，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(2-甲基丙基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(2-甲基丙基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，和(3S，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(2-甲基丙基)-螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮。
M.W.431.4 C23H24Cl2N2O2
步骤1
将外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(2-甲基丙基)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(135.0mg，0.32mmol)，NaOH(100.0mg，2.5毫摩尔)和NH2OH-HCl(173.8mg，2.5mmol)在EtOH-水(3/2，5mL)中的悬浮液回流3hrs。将反应物冷却至室温，并且加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥，并且浓缩。将剩余物由色谱纯化，得到相应的肟(136.2mg，97.4％)，为白色固体，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤2
向上面得到的外消旋-E/Z-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-肟(130.0mg，0.30mmol)和DMAP(80.5mg，0.66mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，于室温，加入对-甲苯磺酰氯(125.9mg，0.66mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌1h。然后将反应物浓缩，并且将剩余物由色谱纯化，得到螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-(O-对-甲苯磺酰基)-肟(135.9mg，77.3％)的相应E和Z异构体，为白色固体。其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤3
将在步骤2中制备的外消旋-Z-或-E-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-(O-对-甲苯磺酰基)-肟(120.0mg，0.21mmol)溶解于THF/H2O(3/1.5mL)，并且在密封管中，在微波辐照下于100℃加热20min。在用AcOEt稀释后，将混合物用水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由手性柱色谱纯化，得到(3R，4S，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(2-甲基丙基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(13.8mg)：HRMS(ES+)m/z对于C23H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：431.1288。实测值：431.1287；(3R，4S，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(2-甲基丙基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(15.1mg)：HRMS(ES+)m/z对于C23H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：431.1288。实测值：431.1287；(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(2-甲基丙基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(14.1mg)：HRMS(ES+)m/z对于C23H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：431.1288。实测值：431.1287；(3S，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(2-甲基丙基)-螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(15.2mg)：HRMS(ES+)m/z对于C23H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：431.1288。实测值：431.1288。
实施例13
制备(3R，4S，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-环丙基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-环丙基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-环丙基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，和(3S，4R，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-环丙基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮。
M.W.415.3 C22H20Cl2N2O2
以与实施例2(方法B)中所述的方法类似的方式，将外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-环丙基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(148.1mg，0.37毫摩尔)与NH2OH-HCl(128.6mg，1.85mmol)，NaOH(74.0mg，1.85毫摩尔)在EtOH-水(3/2，10mL)中，在回流下反应2hrs，接着与对-甲苯磺酰氯(141.1mg，0.74mmol)在二氯甲烷(1mL)中于室温反应30min，并且在微波辐照下于90℃加热20min。在用AcOEt稀释后，将混合物用水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由手性柱色谱纯化，得到(3R，4S，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-环丙基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(22.5mg)：HRMS(ES+)m/z对于C22H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：415.0975，实测值：415.0974；(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-环丙基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(25.8mg)：HRMS(ES+)m/z对于C22H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：415.0975，实测值：415.0974；(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-环丙基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(14.1mg)：HRMS(ES+)m/z对于C22H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：415.0975，实测值：415.0975；和(3S，4R，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-环丙基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(15.2mg)：HRMS(ES+)m/z对于C22H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：415.0975，实测值：415.0975。
实施例14
制备(3R，4S，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3R，4S，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙基)-螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3S，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮。
M.W.417.3 C22H22Cl2N2O2
以与实施例2(方法B)中所述的方法类似的方式，外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(1-甲基乙基)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(402.3mg，1.00毫摩尔)与NH2OH-HCl(347.5mg，5.00mmol)，NaOH(200.0mg，5.00毫摩尔)在EtOH-水(3/2，15mL)中，在回流下反应3hrs，接着与对-甲苯磺酰氯(762.8mg，4.00mmol)在二氯甲烷(20mL)中，于室温反应2hrs，并且在微波辐照下于100℃加热20min。在用AcOEt稀释后，将混合物用水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由手性柱色谱纯化，得到(3R，4S，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(18.9mg)：HRMS(ES+)m/z对于C22H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：417.1131。实测值：417.1132；(3R，4S，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(18.2mg)：HRMS(ES+)m/z对于C22H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：417.1131。实测值：417.1132；(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(17.6mg)：HRMS(ES+)m/z对于C22H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：417.1131。实测值：417.1132；和(3S，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(15.1mg)：HRMS(ES+)m/z对于C22H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：417.1131，实测值：417.1132。
实施例15
制备(3R，4S，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(3S，4R，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮。
M.W.483.4 C26H21Cl2FN2O2
以与实施例2(方法B)中所述的方法类似的方式，外消旋-(1S，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(130.0mg，0.28毫摩尔)与NH2OH-HCl(97.3mg，1.40mmol)，NaOH(56.0mg，1.40毫摩尔)在EtOH-水(3/2，5mL)中，在回流下反应3hrs，接着与对-甲苯磺酰氯(114.4mg，0.60mmol)在二氯甲烷(10mL)中，于室温反应2hrs，并且在微波辐照下于100℃加热20min。在用AcOEt稀释后，将混合物用水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由手性柱色谱纯化，得到(3R，4S，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(15.9mg)：HRMS(ES+)m/z对于C26H21Cl2FN2O2+H[(M+H)+]计算值：483.1037，实测值：483.1036；(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(11.3mg)：HRMS(ES+)m/z对于C26H21Cl2FN2O2+H[(M+H)+]计算值：483.1037，实测值：483.1037；(3S，4R，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(8.3mg)：HRMS(ES+)m/z对于C26H21Cl2FN2O2+H[(M+H)+]计算值：483.1037，实测值：483.1036；(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(12.5mg)：HRMS(ES+)m/z对于C26H21Cl2FN2O2+H[(M+H)+]计算值：483.1037，实测值：483.1038。
实施例16
制备(3R，4S，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-苯基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-苯基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-苯基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3S，4R，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-苯基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮。
M.W.451.4 C25H20Cl2N2O2
以与实施例2(方法B)中所述的方法类似的方式，外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-苯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(150.0mg，0.34毫摩尔)与NH2OH-HCl(119.5mg，1.72mmol)，NaOH(68.8mg，1.72毫摩尔)在EtOH-水(3/2，10mL)中，在回流下反应2hrs，接着与对-甲苯磺酰氯(133.1mg，0.70mmol)在二氯甲烷(10mL)中，于室温反应2hrs，并且在微波辐照下于90℃加热20min。在用AcOEt稀释后，将混合物用水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由手性柱色谱纯化，得到(3R，4S，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-苯基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(19.4mg)：HRMS(ES+)m/z对于C25H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：451.0975，实测值：451.0974；(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-苯基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(20.1mg)：HRMS(ES+)m/z对于C25H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：451.0975，实测值：451.0974；(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-苯基-螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(20.5mg)：HRMS(ES+)m/z对于C25H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：451.0975。实测值：451.0974；(3S，4R，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-苯基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(21.6mg)：HRMS(ES+)m/z对于C25H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]计算值：451.0975。实测值：451.0974。
实施例17
制备外消旋-(3S，4R，5S)-6′-溴-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，外消旋-(3R，4R，5S)-6′-溴-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
M.W.449.7 C20H18BrClN2O3
步骤1
制备中间体E/Z-6-溴-3-(3-氯-苯亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
M.W.334.60 C15H9BrClNO
向6-溴羟吲哚(5g，23.6mmol)(Combi-blocks)和3-氯-苯甲醛(3.3g，23.6mmol)(Aldrich)在甲醇(50mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(1.7g，23.6mmol)(Aldrich)。然后，将混合物于90℃加热4h。在冷却至0℃之后，将混合物过滤，并且将得到的沉淀物收集，干燥，得到E/Z-6-溴-3-(3-氯-苯亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮物混合物，为亮黄色固体(收率5g，63％)。
步骤2
制备外消旋-(1R，2R)-6’-溴-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，外消旋-(1R，2S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮，和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮。
向在密封管中的E/Z-6-溴-3-(3-氯-苯亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(4.3g，12.9mmol)在甲苯(50mL)中的悬浮液中，加入(3-甲氧基-1-亚甲基-烯丙基氧基)-三甲基-硅烷(5g，29mmol)。将反应混合物于150℃搅拌24h。通过浓缩除去溶剂。将剩余物溶解于MeOH(80mL)，并且用1N NaOH(20mL)于室温处理2h。然后将反应混合物用AcOEt稀释，并且用水和盐水洗涤。在浓缩后，将剩余物由快速柱(11％-25％AcOEt在Hex中的溶液)纯化，得到外消旋-(1R，2R)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.4g，7.7％)，为白色固体。HRMS(ES+)m/z对于C19H13BrClNO2+H[(M+H)+]计算值：401.9891。实测值：401.9891；外消旋-(1R，2S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(1.2g，23％)，为白色固体。HRMS(ES+)m/z对于C19H13BrClNO2+H[(M+H)+]计算值：401.9891。实测值：401.9891；和外消旋-(1R，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(2.1g，39.8％)，为灰白色固体。
HRMS(ES+)m/z对于C20H17BrClNO3+H[(M+H)+]计算值：434.0153，实测值：434.0153。
步骤3
制备外消旋-E-(1S，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-肟和外消旋-Z-(1S，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-肟
向外消旋-(1R，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(1.69g，3.89mmol)和NH4OH-HCl(0.27g，3.89mmol)在EtOH(40mL)中的悬浮液中，加入NaOH水溶液(1N，4mL，4mmol)。将反应混合物加热回流1h。TLC分析指示形成了需要的产物并且原料完全消耗。将反应物冷却至室温，并且加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥，并且浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc∶己烷＝1；3，1∶2，然后1∶1)纯化，得到极性较低的产物外消旋-E-(1R，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-肟，为白色固体(0.8g，46％)：HRMS(ES+)m/z对于C22H18BrClN2O3+H[(M+H)+]计算值：449.0262，实测值：449.0260；外消旋-Z-(1R，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-肟，为白色固体(0.8g，46％)：HRMS(ES+)m/z对于C22H18BrClN2O3+H[(M+H)+]计算值：449.0262，实测值：449.0261。
步骤4
制备外消旋-E-(1R，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基1-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-(O-对-甲苯磺酰基)-肟和外消旋-Z-(1R，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基1-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-(O-对-甲苯磺酰基)-肟
向外消旋-E-(1R，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-肟(0.7g，1.56mmol)和DMAP(0.19g，1.56mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中，于室温加入对-甲苯磺酰氯(0.3g，1.56mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌1h。然后将混合物浓缩，并且将剩余物由色谱(20％-40％AcOEt在己烷中的溶液)纯化，得到外消旋-E-(1R，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-(O-对-甲苯磺酰基-肟)，为白色固体(0.72g，77％)：
HRMS(ES+)m/z对于C27H24BrClSN2O5+H[(M+H)+]计算值：603.0351，实测值：603.0352。
向外消旋-Z-(1R，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-肟(0.67g，1.49mmol)和DMAP(0.18g，1.49mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，于室温加入对-甲苯磺酰氯(0.28g，1.49mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌1h。然后将混合物浓缩，并且将剩余物由色谱(20％-40％AcOEt在己烷中的溶液)纯化，得到外消旋-E-(1R，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-(O-对-甲苯磺酰基)-肟，为白色固体(0.7g，78％)：
HRMS(ES+)m/z对于C27H24BrClSN2O5+H[(M+H)+]计算值：603.0351，实测值：603.0351。
步骤5
制备外消旋-(3’S，3S，5’S)-6-溴-3’-(3-氯苯基)-5’-甲氧基螺[3H-吲哚-3，4’-氮杂
(azopane)]-2，7’(1’H)-二酮，和外消旋-(3’R，3S，5’S)-6-溴-5’-(3-氯苯基)-3’-甲氧基螺[3H-吲哚-3，4’-氮杂
(azopane)]-2，7’(1’H)-二酮
将在步骤4中制备的外消旋-Z-(1R，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-(O-对-甲苯磺酰基)-肟(0.6g，1mmol)溶解于THF/H2O(10/5mL)中，并且在密封管中，在微波辐照下于100℃加热30min。在用AcOEt稀释后，将混合物用水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由色谱(5％MeOH在EtOAc中的溶液)纯化，得到外消旋-(3’S，3S，5’S)-6-溴-3’-(3-氯苯基)-5’-甲氧基螺[3H-吲哚-3，4’-氮杂
(azopane)]-2，7’(1’H)-二酮，为白色固体(0.25g，56％)：HRMS(ES+)m/z对于C20H18BrClN2O3+H[(M+H)+]计算值：449.0262，实测值：449.0261。
将在步骤4中制备的外消旋-E-(1R，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-(O-对-甲苯磺酰基)-肟(0.4g，0.66mmol)溶解于THF/H2O(10/5mL)，并且在密封管中，在微波辐照下于100℃加热30min。在用AcOEt稀释后，将混合物用水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由色谱(5％MeOH在EtOAc中的溶液)纯化，得到外消旋-(3’R，3S，5’S)-6-溴-5’-(3-氯苯基)-3’-甲氧基螺[3H-吲哚-3，4’-氮杂
(azopane)]-2，7’(1’H)-二酮，为白色固体(0.15g，51％)：HRMS(ES+)m/z对于C20H18BrClN2O3+H[(M+H)+]计算值：449.0262，实测值：449.0262。
实施例18
制备(3S，4R，5R)-6′-溴-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙烯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3R，4S，5S)-6′-溴-5-(3-氯苯基))-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙烯基螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3S，4R，5R)-6′-溴-3-(3-氯苯基))-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙烯基螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，和(3R，4S，5S)-6′-溴-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙烯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
M.W.459.8 C22H20BrClN2O2
步骤1
制备外消旋-(1S，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-(1-甲基乙烯基)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮
在配备有隔膜和搅拌棒的烧瓶中，将CuCl(0.11g，1.1mmol)和Ph3P(0.41g，1.1mmol)的混合物悬浮在THF(20mL)中。在氩气下，于rt搅拌30min后，将在实施例17的步骤2中制备的外消旋-(1R，2S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.45g，1.1mmol)的THF溶液以一份加入。在另外搅拌10min后，在5min的期间，于0℃将异丙烯基镁化溴(0.5M在乙醚中的溶液，11mL，5.6mmol)滴加到得到的混合物中。在氩气下，于0℃至-10℃搅拌1h后，将反应混合物慢慢地温热至室温，并且搅拌2h。然后将饱和NH4Cl加入到反应混合物。分离有机相。TLC和LC-MS分析指示形成了需要的产物并且原料完全消耗。然后将混合物由快速柱分离，得到外消旋-(1S，2S，6R)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-(1-甲基乙烯基)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.24g，49％)，为白色固体：HRMS(ES+)m/z对于C22H19BrClNO2+H[(M+H)+]计算值：444.0361，实测值：444.0361。
步骤2
制备外消旋-E/Z-(1S，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-(1-甲基乙烯基)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-肟
38253-157
将外消旋-(1S，2S，6R)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-异丙烯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.23g，0.52mmol)和NH4OH-HCl(0.1g，0.52mmol)在EtOH-水(3/2，20mL)中的悬浮液回流1h。TLC分析指示形成了需要的产物并且原料完全消耗。将反应物冷却至室温，并且加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥，并且浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc∶己烷＝1∶2，然后1∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.18g，75％)：HRMS(ES+)m/z对于C22H20BrClN2O2+H[(M+H)+]计算值：459.0470，实测值：459.0470。
步骤3
制备外消旋-E/Z-(1S，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-异-丙烯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-(O-对-甲苯磺酰基)-肟
向外消旋-E/Z-(1S，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-异-丙烯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-肟(0.18g，0.39mmol)和DMAP(0.1g，0.78mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，于室温加入对-甲苯磺酰氯(74mg，0.39mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌1h。然后将反应物浓缩，并且将剩余物由色谱(20％-40％AcOEt在己烷中的溶液)纯化，得到外消旋-E/Z-(1S，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-异-丙烯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-(O-对-甲苯磺酰基)-肟，为白色固体(0.12g，50％)：HRMS(ES+)m/z对于C29H26BrClSN2O4+H[(M+H)+]计算值：613.0558，实测值：613.0558。
步骤4
将外消旋-E/Z-(1S，2S，6S)-6’-溴-2-(3-氯苯基)-6-异-丙烯基螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-(O-对-甲苯磺酰基-肟)(0.1g，0.16mmol)溶解于THF/H2O(10/5mL)，并且在密封管中，在微波辐照下于100℃加热25min。在用AcOEt稀释后，将混合物用水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc)纯化，得到外消旋-(3’S，3R，5’R)-6-溴-3’-(3-氯苯基)-5’-异-丙烯基螺[3H-吲哚-3，4’-氮杂
(azopane)]-2，7’(1’H)-二酮和外消旋-(3’R，3R，5’S)-6-溴-5’-(3-氯苯基)-3’-异-丙烯基螺[3H-吲哚-3，4’-氮杂
(azopane)]-2，7’(1’H)-二酮的混合物，为白色固体(81mg)。将混合物进一步由手性SFC分离，得到(3S，4R，5R)-6′-溴-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙烯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(HRMS(ES+)m/z对于C22H20BrClN2O2+H[(M+H)+]计算值：459.0470，实测值：459.0470；(3R，4S，5S)-6′-溴-5-(3-氯苯基))-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙烯基螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮：HRMS(ES+)m/z对于C22H20BrClN2O2+H[(M+H)+]计算值：459.0470，实测值：459.0468；(3S，4R，5R)-6′-溴-3-(3-氯苯基))-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙烯基螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮HRMS(ES+)m/z对于C22H20BrClN2O2+H[(M+H)+]计算值：459.0470，实测值：459.0470；和(3R，4S，5S)-6′-溴-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙烯基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮HRMS(ES+)m/z对于C22H20BrClN2O2+H[(M+H)+]计算值：459.0470，实测值：459.0468。
实施例19
制备外消旋-(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-1-甲基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(方案3)
M.W.419.3 C21H20Cl2N2O3
步骤1
向外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(500mg，1.28毫摩尔)的溶液中，于室温加入NaH(60％，52mg，1.28毫摩尔)。在搅拌30min后，加入无水THF(3mL)，并且将反应混合物搅拌另外20min。然后将反应混合物冷却至0℃，并且加入2-三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯(213.0mg，1.28毫摩尔)在无水THF(2mL)中的溶液。于相同的温度搅拌30min后，将反应混合物用饱和NH4Cl猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥，并且浓缩。将剩余物由色谱纯化，得到外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基-1’-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(370.0mg，57.0％)。
步骤2
将外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-甲氧基-1’-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(360.0mg，0.69mmol)，NaOH(55.2mg，1.38毫摩尔)和NH2OH-HCl(95.9mg，1.38mmol)在EtOH-水(3/2，15mL)中的悬浮液回流1.5hrs。将反应物冷却至室温，并且加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥，并且浓缩。将剩余物由色谱纯化，得到相应的肟，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤3
向上面得到的外消旋-E/Z-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-肟和DMAP(127.1mg，1.04mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，于室温加入对-甲苯磺酰氯(197.4mg，1.04mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌1h。然后将反应物浓缩，并且将剩余物由柱色谱纯化，得到螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-(O-对-甲苯磺酰基)-肟的相应E异构体(110.5mg，两个步骤中22.7％)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤4
将在步骤3中制备的外消旋-E-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-(O-对-甲苯磺酰基)-肟(110.0mg，0.16mmol)溶解于THF/H2O(5/5mL)中，并且在密封管中，在微波辐照下于90℃加热20min。在用AcOEt稀释后，将混合物用水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由柱色谱纯化，得到外消旋-(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-1’-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(58.3mg，69.7％)
步骤5
将外消旋-(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-1’-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(54mg，1.0毫摩尔)溶解于DMF(2mL)中，并且于0℃加入NaH(60％，8.0mg，0.2毫摩尔)。于相同的温度搅拌10min后，通过注射加入MeI(71.0mg，0.5毫摩尔)。将反应混合物于0℃至rt搅拌2hrs。在用AcOEt稀释后，将混合物用水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤6
将上面得到的剩余物溶解于THF(10mL)中，并且于rt加入TBAF(1.0M，0.4mL)。将反应混合物在回流下加热16hrs。在用AcOEt稀释后，将混合物用水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由柱色谱纯化，得到外消旋-(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-1-甲基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮。HRMS(ES+)m/z对于C21H20Cl2N2O3+H[(M+H)+]计算值：419.0924。实测值：419.0925。
实施例20
制备外消旋-(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-1-甲基-螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
M.W.419.3 C21H20Cl2N2O3
以与实施例18，步骤4-6中所述的方法类似的方式，将在上面的步骤3中制备的外消旋-Z螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-(O-对-甲苯磺酰基)-肟(150.0mg，0.21mmol)在密封管中，在微波辐照下于90℃加热20min，随后甲基化，脱保护和由柱色谱纯化，得到外消旋-(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-1-甲基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(48.0mg)：HRMS(ES+)m/z对于C21H20Cl2N2O3+H[(M+H)+]计算值：419.0924。实测值：419.0923。
实施例21
制备外消旋-(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1-乙基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
M.W.433.3 C22H22Cl2N2O3
以与实施例18，步骤4-6中所述的方法类似的方式，将在上面的步骤3中制备的外消旋-E螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-(O-对-甲苯磺酰基)-肟(100.0mg，0.14mmol)在密封管中，在微波辐照下于90℃加热20min，随后乙基化，脱保护(50％TFA/CH2Cl2)和由柱色谱纯化，得到外消旋-(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1-乙基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(26.0mg，3个步骤中60％)：
HRMS(ES+)m/z对于C22H22Cl2N2O3+H[(M+H)+]计算值：433.1080。实测值：433.1081。
实施例22
制备外消旋-(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1-乙基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
M.W.433.3 C22H22Cl2N2O3
以与实施例18，步骤4-6中所述的方法类似的方式，将在上面的步骤3中制备的外消旋-Z螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮-4-(O-对-甲苯磺酰基)-肟(225mg，0.32mmol)在密封管中，在微波辐照下于90℃加热20min，随后乙基化，脱保护(50％TFA/CH2Cl2)和由柱色谱纯化，得到外消旋-(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1-乙基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(36.0mg，3个步骤中42％)：
HRMS(ES+)m/z对于C22H22Cl2N2O3+H[(M+H)+]计算值：433.1080。实测值：433.1080。
实施例23
制备(3S，4S，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-乙氧基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-乙氧基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-乙氧基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，和(3R，4S，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-乙氧基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
M.W.419.3 C21H20Cl2N2O3
制备(3-乙氧基-1-亚甲基-烯丙基氧基)-三甲基-硅烷
步骤1和步骤2
在装配有由润滑橡胶套密封的Hershberg搅拌器、滴液漏斗和连接到氯化钙干燥管的回流冷凝器的三颈烧瓶中，放入46.5g的甲醇钠(0.86毫摩尔，1.0eq)和1L的乙醚。将烧瓶在冰浴中冷却，并且通过滴液漏斗，以约2滴/秒的速率，在搅拌的情况下，在约1小时的期间加入46.2g的丙酮(0.8毫摩尔，1eq)和59.2g的甲酸乙酯(0.8毫摩尔，1eq)的混合物。在冰浴在场的情况下，继续搅拌15分钟，然后在将其移走之后搅拌1小时。在通过NMR检查形成产物1之后，除去乙醚。然后将固体溶解于1L的EtOH中，将其在冰浴中冷却，并且在搅拌的情况下，通过滴液漏斗加入在500ml的EtOH中的40ml的H2SO4。在加入后将混合物于rt.搅拌过夜。然后，用3M KOH的EtOH溶液中和，并且将盐滤出。在常压下除去溶剂，然后在减压下得到33g产物2(收率：26％)Bp：60～80℃/＜1毫巴。(实际上，申请人得到43g产物，其包括10g的乙醇！由NMR检查)
步骤3
在100mL的烧瓶中，将24g的4，4-二乙氧基-丁-2-酮(150mmol，1eq)(实际上包括5.5g的乙醇)与25ml的甲苯混合。将混合物加热以蒸馏溶剂，直到蒸出物的沸点高于107℃。冷却之后，将混合物分配到10个管。每个管中，加入1.3g的二乙酸钠(15mmol，1eq)和2g的丙酮，然后将管密封，并且将混合物于180℃由微波加热1小时。由NMR检查，反应平稳地进行，只有约低于10％原料余下。过滤后，在常压下除去大部分溶剂。在减压下蒸馏剩余物，得到7.9g纯产物3(收率：60％)，其Bp：60～80℃/＜1毫巴。(实际上申请人得到15.8g粗产物，其包括7.9的甲苯！由NMR检查)
步骤4
在N2气氛下，在250mL三颈烧瓶中，向7.2g的4-乙氧基-丁-3-烯-2-酮(63mmol，1eq)和12.7g的TEA(126mmol，2eq)在THF中的于-78℃的溶液中，在40mins滴加21g的TMSOTf(95mmol，1.5eq)。于0～-30℃继续搅拌60mins。在转化完全(由NMR检查)后，将反应用5％NaHCO3猝灭，用己烷萃取，并且用Na2SO4干燥。在除去溶剂后，将粗制产物通过再蒸馏(油泵，＜＜1毫毫巴：Bp，40℃，甲苯；Bp，115℃，产物)纯化，得到9.1g纯产物。收率：72.2％。
制备外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙氧基-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮
向在密封管中的E/Z-6-氯-3-(3-氯-苯亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.45g，15.0mmol)在甲苯(20mL)中的悬浮液中，加入(3-乙氧基-1-亚甲基-烯丙基氧基)-三甲基-硅烷(1.24g，7.5mmol)。将反应混合物于140℃搅拌16hrs。通过浓缩除去溶剂。将剩余物溶解于MeOH(50mL)中，并且用4NNaOH(5mL)于rt处理0.5h。然后将反应混合物用AcOEt稀释，并且用水和盐水洗涤。在浓缩之后，将剩余物由快速柱(5％-30％AcOEt在Hex中的溶液)纯化，得到(1.2g)的外消旋-(1R，2R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮和外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙氧基-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(0.46g，18.6％)的混合物，为白色无定形物，将其在没有进一步纯化的情况下用于下面的步骤。少量的混合物由正相HPLC分离，得到外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙氧基-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮。MS+：358(M+1)。
以与实施例2(方法B)中所述的方法类似的方式，将外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙氧基-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(150.0mg，0.34毫摩尔)与NH2OH-HCl(119.5mg，1.72mmol)，NaOH(68.8mg，1.72毫摩尔)在EtOH-水(3/2，10mL)中，在回流下反应2hrs，随后与对-甲苯磺酰氯(133.1mg，0.70mmol)在二氯甲烷(10mL)中，于室温反应2hrs，并且在微波辐照下于90℃加热20min。在用AcOEt稀释后，将混合物用水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由手性柱色谱纯化，得到(3S，4S，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-乙氧基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(10.2mg)，(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-乙氧基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(10.8mg)，(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-乙氧基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(3.8mg)和(3R，4S，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-乙氧基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(3.6mg)。
实施例24
制备3R，4S，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-(2，2-二甲基丙氧基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，和(3S，4S，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
M.W.461.4 C24H26Cl2N2O3
步骤1
制备中间体(E)-4-(2，2-二甲基丙氧基)丁-3-烯-2-酮(38192-200-1)
将家用真空(House vacuum)应用到4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(14.0g，140mmol)(Fisher Scientific)，新戊醇(18.0g.200mmol)，对-甲苯磺酸嘧啶鎓(0.45g，1mmol)和甲苯(50mL)的混合物中。将其于25-30℃搅拌14h。通过真空除去所有溶剂和挥发物，并且将剩余物溶解于己烷(75mL)中。将其由色谱(30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(E)-4-(2，2-二甲基丙氧基)丁-3-烯-2-酮。
步骤2
制备[(E)-3-(2，2-二甲基丙氧基)-1-亚甲基烯丙基氧基]三甲基硅烷(38192-200-2)
将(E)-4-(2，2-二甲基丙氧基)丁-3-烯-2-酮(14g，90mmol)和三乙胺(10g，101mmol)合并在乙醚(200mL)中。于-5℃，在0.5hr内，加入在四氯化碳(30mL)中的三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸酯(20g，90mmol)(Aldrich)。将其于0℃搅拌0.5hr。将其倾倒入冷的5％碳酸氢钠(50mL)中，并且将有机物萃取入己烷中。将其用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并且蒸发，得到21g的[(E)-3-(2，2-二甲基丙氧基)-1-亚甲基-烯丙基氧基]三甲基硅烷。
步骤3
制备外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(2，2-二甲基丙氧基)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮
将在密封管中的E/Z-6-氯-3-(3-氯-苯亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.50g，1.72mmol)和[(E)-3-(2，2-二甲基丙氧基)-1-亚甲基烯丙基氧基]三甲基硅烷(1.1g，5.5毫摩尔)的混合物加热至150℃1.5hrs。将反应混合物用MeOH(10mL)稀释，并且用2.0mL的4N NaOH于rt处理1h。然后将混合物用AcOEt然释，并且用饱和NH4Cl，盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在浓缩之后，将剩余物由快速柱(2％-25％AcOEt在Hex中的溶液)纯化，得到外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(2，2-二甲基丙氧基)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(310.4mg，43.1％)和外消旋-(1R，2S)-6’-氯-2-(3-氯苯基)螺[5-环己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(201.2mg，32.3％)。
步骤4
以与实施例2(方法B)中所述的方法类似的方式，将外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(2，2-二甲基丙氧基)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(167.0mg，0.37毫摩尔)与NH2OH-HCl(52.0mg，0.74mmol)，NaOH(30.0mg，0.74毫摩尔)在EtOH-水(3/2，7.5mL)中，在回流下反应1h，随后与对-甲苯磺酰氯(102.0mg，0.51mmol)在二氯甲烷(10mL)中，于室温反应2hrs，并且在微波辐照于100℃加热30min。
在用AcOEt稀释后，将混合物用水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由手性柱色谱纯化，得到(3R，4S，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(11.0mg)：HRMS(ES+)m/z对于C24H26Cl2N2O3+H[(M+H)+]计算值：461.1393，实测值：461.1393；(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(7.0mg)：HRMS(ES+)m/z对于C24H26Cl2N2O3+H[(M+H)+]计算值：461.1393，实测值：461.1393；(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-(2，2-二甲基丙氧基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(7.0mg)：HRMS(ES+)m/z对于C24H26Cl2N2O3+H[(M+H)+]计算值：461.1393，实测值：461.1394；(3 S，4S，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(7.0mg)：HRMS(ES+)m/z对于C24H26Cl2N2O3+H[(M+H)+]计算值：461.1393，实测值：461.1394。
实施例25
制备(3S，4S，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙氧基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙氧基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙氧基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，和(3R，4S，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙氧基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮
M.W.433.3 C22H22Cl2N2O3
(E)-4-异丙氧基-丁-3-烯-2-酮是以与实施例24，步骤1的相同方式制备的(38192-201-1)
((E)-3-异丙氧基-1-亚甲基-烯丙基氧基)-三甲基硅烷是以与实施例24，步骤2的相同方式制备的(38192-201-1)
外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(1-甲基乙氧基)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮是以与实施例24，步骤3的相同方式制备的。
以与实施例2(方法A)中所述的方法类似的方式，外消旋-(1R，2S，6R)-6’-氯-2-(3-氯苯基)-6-(1-甲基乙氧基)-螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1’H)-二酮(138.0mg，0.33毫摩尔)用NaN3(54.0mg，0.83毫摩尔)在TiCl4(1.0M在CH2Cl2中的溶液，0.33mL)(Aldrich)存在下，在乙腈(10mL)中，于回流处理6hrs，随后进行手性色谱，得到(3S，4S，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙氧基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(14.0mg)：HRMS(ES+)m/z对于C22H22Cl2N2O3+H[(M+H)+]计算值：433.1080，实测值：433.1080；(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙氧基)-螺[4H-氮杂-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(14.0mg)：HRMS(ES+)m/z对于C22H22Cl2N2O3+H[(M+H)+]计算值：433.1080，实测值：433.1080；
(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙氧基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(9.0mg)：HRMS(ES+)m/z对于C22H22Cl2N2O3+H[(M+H)+]计算值：433.1080，实测值：433.1081；和(3R，4S，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙氧基)-螺[4H-氮杂
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮(12.0mg)：HRMS(ES+)m/z对于C22H22Cl2N2O3+H[(M+H)+]计算值：433.1080。实测值：433.1081。
实施例26
体外活性试验
由HTRF(均相时间分辨荧光)试验，测量化合物抑制p53和MDM2蛋白之间相互作用的能力，在HTRF(均相时间分辨荧光)试验中，重组GST-标记的MDM2结合到肽上，所述的肽类似于p53的MDM2-相互作用区(Lane等)。GST-MDM2蛋白和p53-肽(在其N-末端上生物素酰化)的结合是由在铕(Eu)-标记的抗-GST抗体和链酶抗生物素-结合的别藻蓝蛋白(APC)之间的FRET(荧光共振能量传递)记录的。
在总容积为40uL，容纳有：90nM生物素酰化肽，160ng/mlGST-MDM2，20nM链酶抗生物素-APC(PerkinElmerWallac)，2nM Eu-标记的抗-GST-抗体(PerkinElmerWallac)，0.2％牛血清清蛋白(BSA)，1mM二硫苏糖醇(DTT)和20mM Tris-硼酸盐盐水(TBS)缓冲液的黑色平底384-孔板(Costar)中，如下进行测试：将10uL在反应缓冲液中的GST-MDM2(640ng/ml工作溶液)加入到每个孔中。将10uL稀释的化合物(在反应缓冲液中以1∶5稀释)加入到每个孔中，通过振动混合。将20uL在反应缓冲液中的生物素酰化p53肽(180nM工作溶液)加入到每个孔中，并且在振动器上混合。于37℃温育1h。加入20uL在含有0.2％BSA的TBS缓冲液中的链酶抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗体混合物(6nMEu-抗-GST和60nM链酶抗生物素-APC工作溶液)，于室温振动30分钟，并且使用能够TRF的板读数器于665和615nm(Victor 5，PerkinElmerWallac)读数。如果没有指定，试剂购自Sigma Chemical Co.。
显示本发化合物的生物活性的各个IC50显示低于约10uM的活性。
Claims (10)
1.下式的化合物：
其中
X是卤素，
Y是氢，
R1，R2，R3和R4选自：氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯基，苯基，被卤素或C1-6烷基取代的苯基，C3-C6环烷基，条件是R1/R2或R3/R4中的一个是氢，而另一个不是氢，
R5选自：氢或C1-C6烷基，
及其药用盐。
2.下式的化合物：
其中
X是卤素，
Y是氢，
R1，R2，R3和R4选自：氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯基，苯基，被卤素或C1-6烷基取代的苯基，C3-C6环烷基，条件是R1/R2或R3/R4中的一个是氢，而另一个不是氢，
R5选自：氢或C1-C6烷基，
及其药用盐。
3.下式的化合物：
其中
X是卤素，
Y是氢，
R2是氢，
R4是氢，并且
R1和R3选自：氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯基，苯基，被卤素或C1-C6烷基取代的苯基，C3-C6环烷基，条件是R1/R3中的一个是间-卤素取代的苯基，所述的苯基被卤素或C1-C6烷基进一步取代或不被进一步取代，
R5选自：氢或C1-C6烷基，
及其药用盐。
4.下式的化合物：
其中
X是卤素，
Y是氢，
R2是氢，
R4是氢，并且
R1/R3中的一个是间-卤素取代的苯基，所述的苯基被卤素或C1-C6烷基进一步取代或不被进一步取代，并且R1/R3中的另一个选自：C1-C6烷基，C2-C6烯基，苯基，和被卤素或C1-C6烷基取代的苯基，
R5选自：氢和C1-C6烷基，
及其药用盐。
5.权利要求1的化合物，所述的化合物选自：
外消旋-(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-螺[4H-氮杂 -4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
外消旋-(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂 -4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙烯基螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙烯基螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
外消旋-(3S，4R，5R)-6′-氯-3，5-双-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3(E)-(1-甲基-1-丙烯基)-螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5(E)-(1-甲基-1-丙烯基)-螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
外消旋-(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(4-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-螺[4H-氮杂 -4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
外消旋-(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(4-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，和
(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮。
6.权利要求1的化合物，所述的化合物选自：
(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(3-甲基苯基)-螺[4H-氮杂 -4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(3-甲基苯基)-螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(2-甲基苯基)-螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(2-甲基苯基)-螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3R，4S，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(2-甲基丙基)-螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(2-甲基丙基)-螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-环丙基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-环丙基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂 -4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3R，4S，5R)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙基)-螺[4H-氮杂 -4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，和
(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙基)-螺[4H-氮杂 -4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮。
7.权利要求1的化合物，所述的化合物选自：
(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3R，4S，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-苯基-螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-苯基-螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
外消旋-(3S，4R，5S)-6′-溴-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
外消旋-(3R，4R，5S)-6′-溴-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3R，4S，5S)-6′-溴-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙烯基螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3S，4R，5R)-6′-溴-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙烯基螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
外消旋-(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-1-甲基-螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，和
外消旋-(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-1-甲基-螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮。
8.权利要求1的化合物，所述的化合物选自：
外消旋-(3S，4R，5R)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1-乙基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-甲氧基-螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
外消旋-(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1-乙基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-甲氧基-螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-乙氧基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂 -4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-乙氧基-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂 -4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-3-(1-甲基乙氧基)-螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢-5-(1-甲基乙氧基)-螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，
(3S，4R，5S)-6′-氯-3-(3-氯苯基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮，和
(3R，4R，5S)-6′-氯-5-(3-氯苯基)-3-(2，2-二甲基丙氧基)-1，1′，2，2′，3，5，6，7-八氢螺[4H-氮杂 
-4，3′-[3H]-吲哚]-2′，7-二酮。
9.一种用于治疗癌症的药物制剂，其包含权利要求1中任何一项的化合物。
10.根据权利要求1至8中任何一项的化合物在制备用于治疗癌症的药剂中的应用。
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|---|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120627 Termination date: 20130506 |