JP2010527340A - ３，３−スピロインドリノン誘導体 - Google Patents

３，３−スピロインドリノン誘導体 Download PDF

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Abstract

一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、本明細書に説明されているものである。）が提供される。これらの化合物は、抗癌活性を示す。

Description

本発明は、ＭＤＭ２相互作用のアンタゴニストとして作用し、その結果強力かつ選択的抗癌剤として有用である、オキシインドール誘導体に関する。
本化合物は、下記一般式：
Figure 2010527340
（式中：
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｙは、水素であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素、低級アルキル、低級アルコキシル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群から選択され、但しＲ1／Ｒ2又はＲ3／Ｒ4の一方は、水素であり、他方は水素ではないことを条件とし、
Ｒ5は、水素、低級アルキル又は置換低級アルキルである。）
で表される化合物、並びにその薬学的に許容される塩及びエステルである。
ｐ５３は、癌の発生に対する防御において中心的役割を果たす腫瘍抑制タンパク質である。これは、細胞完全性を保護し、かつ成長停止又はアポトーシスの誘導により永久的に損傷された細胞クローンの増殖を防止する。分子レベルで、ｐ５３は、細胞周期及びアポトーシスの調節に関与した遺伝子の一団を活性化することができる転写因子である。ｐ５３は、細胞レベルでＭＤＭ２により厳密に調節される強力な細胞周期阻害因子である。ＭＤＭ２及びｐ５３は、フィードバック制御ループを形成する。ＭＤＭ２はｐ５３に結合し、ｐ５３により調節された遺伝子をトランス活性化するｐ５３の能力を阻害することができる。加えてＭＤＭ２は、ｐ５３のユビキチン−依存型分解を媒介する。ｐ５３は、ＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化することができ、その結果ＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇する。このフィードバック制御ループは、ＭＤＭ２及びｐ５３の両方が、正常な増殖細胞において低レベルを維持することを確実にする。ＭＤＭ２は、細胞周期調節において中心的役割を果たすＥ２Ｆの共因子でもある。
ＭＤＭ２のｐ５３（Ｅ２Ｆ）に対する比は、多くの癌において調節不全とされる。例えば、ｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦ遺伝子座において頻繁に生じる分子欠損は、ＭＤＭ２タンパク質分解に影響を及ぼすことが示されている。野生型ｐ５３による腫瘍細胞におけるＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害は、ｐ５３の蓄積、細胞周期の停止及び／又はアポトーシスに繋がり得る。従ってＭＤＭ２アンタゴニストは、単剤として又は広範なスペクトルの抗腫瘍療法との併用として、癌療法に新規アプローチをもたらすことができる。この戦略の実現可能性は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害のための様々な巨大分子ツール（例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチドなど）の使用により示されている。ＭＤＭ２は、ｐ５３として保存された結合領域を介して、Ｅ２Ｆにも結合し、かつサイクリンＡのＥ２Ｆ−依存型転写を活性化し、このことは、ＭＤＭ２アンタゴニストはｐ５３変異細胞において作用を持ち得ることを示唆している。
本発明の化合物により、下記式Ｉ：
Figure 2010527340
（式中：
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｙは、水素又はフルオロであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素、低級アルキル、低級アルコキシル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群から選択され、但しＲ1／Ｒ2又はＲ3／Ｒ4の一方は、水素であり、他方は水素ではないことを条件とし、
Ｒ5は、水素、低級アルキル又は置換低級アルキルからなる群から選択される。）
で表される化合物、並びにその薬学的に許容される塩が包含される。
好ましいのは、Ｘが、ハロゲンであり、
Ｙが、水素であり、
Ｒ2が、水素であり、
Ｒ4が、水素であり、
Ｒ1及びＲ3が、水素、低級アルキル、低級アルコキシル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群から選択され、但しＲ1／Ｒ3の一方は、更なる置換を伴う又は伴わないメタ−ハロゲン置換されたフェニルであることを条件とし、
Ｒ5が、水素、低級アルキル又は置換低級アルキルである、式Ｉの化合物である。
更に好ましいのは、Ｘが、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｙが、水素であり、
Ｒ2が、水素であり、
Ｒ4が、水素であり、
Ｒ1／Ｒ3の一方が、更なる置換を伴う又は伴わないメタ−ハロゲン置換されたフェニルであり、Ｒ1／Ｒ3の他方が、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、並びに
Ｒ5が、水素、低級アルキル又は置換低級アルキルである、式Ｉの化合物である。
前記実施態様の全てにおいて、Ｒ1〜Ｒ4の１つ以上が置換アリールである場合、これらの置換基は、ハロ（好ましくはＣｌ若しくはＦ）又は低級アルキルからなる群から選択することができる。
特に好ましいのは、下記からなる群から選択される化合物である：
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエテニルスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエテニルスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３，５−ビス−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３（Ｅ）−（１−メチル−１−プロペニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５（Ｅ）−（１−メチル−１−プロペニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（３−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（３−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（２−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（２−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（２−メチルプロピル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエチル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエチル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−フェニル−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−フェニル−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエテニルスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエテニルスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−１−メチル−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−１−メチル−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１−エチル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１−エチル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−エトキシル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−エトキシル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエトキシ）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエトキシ）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン。
用語「アルキル」は、炭素原子１〜約７個を有する基を含む、炭素原子１〜約２０個を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基をいう。ある実施態様において、アルキル置換基は、低級アルキル置換基であってよい。用語「低級アルキル」は、炭素原子１〜６個、及びある実施態様においては炭素原子１〜４個を有するアルキル基をいう。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書において使用される「シクロアルキル」は、炭素原子のみからなり、その環はいずれも飽和されている、任意の安定した単環又は多環システムをいうことが意図されており、並びに用語「シクロアルケニル」は、炭素原子のみからなり、その少なくとも１個の環は、部分的に不飽和である、任意の安定した単環又は多環システムをいうことが意図されている。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［２．２．２］ビシクロオクタン若しくは［３．３．０］ビシクロオクタンなどのビシクロオクタン類、［４．３．０］ビシクロノナンなどのビシクロノナン類、及び［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）などのビシクロデカン類を含むビシクロアルキル、又はスピロ化合物を含むが、これらに限定されるものではない。好ましいシクロアルキルは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルである。シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語「アルケニル」は、１個の二重結合を含み、かつ炭素原子を２〜６個、好ましくは２〜４個有する、不飽和の直鎖又は分枝した脂肪族炭化水素基を意味する。そのような「アルケニル基」の例は、ビニル、エテニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルである。
本明細書において使用される用語「アルキニル」は、１個の三重結合を含み、炭素原子を２〜６個、好ましくは２〜４個有する、不飽和の直鎖又は分枝した脂肪族炭化水素基を意味する。そのような「アルキニル基」の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルである。
定義において使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
「アリール」は、一価の、単環又は二環の芳香族炭素環式炭化水素ラジカル、好ましくは６〜１０員の芳香環システムを意味する。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルを含むが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロアリール」は、最大２個の環を含む、芳香族複素環式環システムを意味する。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルを含むが、これらに限定されるものではない。
二環式であるアリール又はヘテロアリールの場合、１個の環はアリールであるのに対し、他方はヘテロアリールであり、両方とも置換又は非置換であってよいことは理解されなければならない。
「ヘテロシクリル」は、１〜３個の炭素原子が、窒素、酸素又はイオウ原子から選択されたヘテロ原子により置換されている、置換又は非置換の５〜８員の、単環もしくは二環式の非芳香族炭化水素を意味する。例は、ピロリジン−２−イル；ピロリジン−３−イル；ピペリジニル；モルホリン−４−イルなどを含む。
「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された原子を意味する。
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」は、酸素原子に結合された前記低級アルキル基のいずれかをいう。典型的低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシなどを含む。更にアルコキシの意味に含まれるのは、複数のアルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシなど、及び置換アルコキシ側鎖、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ-ホスホリルメトキシなどである。
様々な基は、本明細書において指摘された場合、低級アルキル、低級−アルケニル、低級−アルキニル、ジオキソ−低級−アルキレン（例えばベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、Ｎ（低級−アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ2、低級−アルコキシ、チオ−低級−アルコキシ、低級−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級−アルキルカルボニル、低級−アルキルカルボニルオキシ、低級−アルコキシカルボニル、低級−アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、カルボキシ−低級−アルコキシ、カルバモイル−低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、ＮＨ2−低級−アルコキシ、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）−低級−アルコキシ、Ｎ（低級−アルキル）2−低級−アルコキシ、ベンジルオキシ−低級−アルコキシ、モノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル、並びにハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）又はＮ（低級−アルキル）2により任意に置換されることができる低級−アルキルからなる群から独立して選択された１〜５個、又は好ましくは１〜３個の置換基により置換されてよい。シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの環に関して好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、カルボキシ、カルボキシ低級アルコキシ及びＣＮである。アルキルに関して好ましい置換基は、アルコキシ及びＮ（低級アルキル）2である。
薬学的に許容される担体、賦形剤などの「薬学的に許容される」は、薬理学的に許容することができ、かつ特定の化合物が投与される被験者に対し実質的に無毒であることを意味する。
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ好適な無毒の有機酸若しくは無機酸又は有機塩基若しくは無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩をいう。サンプルとなる酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸に由来するもの、並びにp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸に由来するものを含む。サンプルとなる塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び例えば水酸化テトラメチルアンモニウムのような水酸化第四級アンモニウムに由来するものを含む。医薬化合物（すなわち薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解度を得るための、薬化学者にとって周知の技術である。例えば、Anselらの著書「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems」(第6版、1995)、196頁及び1456-1457頁を参照のこと。
少なくとも１個の不斉炭素原子を有する式Ｉａ及びＩｂの化合物に加えそれらの塩は、ラセミ混合物又は異なる立体異性体として存在することができる。様々な異性体を、例えばクロマトグラフィーなどの公知の分離法により単離することができる。
本明細書に開示されかつ前記式Ｉａ及びＩｂにより表される化合物は、互変異性又は構造異性を示すことができる。本発明は、これらの化合物のいずれかの互変異性体若しくは構造異性体の型、又はそのような型の混合物を包含し、並びに前記式Ｉａ及びＩｂに示された互変異性体又は構造異性体の型のいずれかひとつに限定されるものではないことが意図されている。
本発明の化合物は、細胞増殖性障害、特に腫瘍学的障害の治療又は管理において有用である。これらの化合物及び該化合物を含有する製剤は、固形腫瘍、例えば乳房、結腸、肺及び前立腺などの腫瘍の治療又は管理において有用であることができる。
本発明の化合物の治療的有効量は、疾患の症状を予防、緩和若しくは改善するか、又は治療される被験者の生存を延長するのに有効である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当該技術分野の技術内である。
本発明の化合物の治療的有効量又は用量は、広い限界内を変動することができ、かつ当該技術分野において公知の方式で決定されてよい。このような用量は、投与される具体的な化合物（類）、投与経路、治療される状態、更には治療される患者を含む、特定の症例の各々における個別の必要要件に適合される。概して体重約７０Ｋｇの成人への経口又は非経口的投与の場合において、１日量約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇが適しているが、指定される場合にはこの上限を超えてよい。この１日量は、単回量として、又は分割量で投与されることができるか、又は非経口的投与に関して、これは連続注入として投与されてよい。
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所（口腔内及び舌下を含む）、経直腸、経膣及び／又は非経口の投与に適したものを含んでいる。これらの製剤は好都合なことに、単位剤形で存在してよく、かつ調剤の技術分野において周知の任意の方法により調製されてよい。単位剤形を作製するために担体材料と組合せることができる活性成分の量は、治療される宿主、更には特定の投与様式に応じて変動するであろう。単位剤形を作製するために担体材料と組合せることができる活性成分の量は、一般に治療作用を生じる式Ｉの化合物の量であろう。概してこの量は、１００％中、活性成分約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲であろう。
これらの製剤又は組成物の調製法は、本発明の化合物を担体、及び任意に１種又は複数の付属成分と会合させる工程を含む。概して本製剤は、本発明の化合物を液体担体又は微粉化された固形担体と、又は両方と均質かつ緊密に会合させ、並びに必要ならばその後この生成物を造形することにより調製される。
経口投与に適している本発明の製剤は、各々活性成分として本発明の化合物を予め決定された量含有する、カプセル剤、カシェ剤、サシェ剤、丸剤、錠剤、舐剤（香料基剤、通常ショ糖及びアカシアガム又はトラガカントガムを使用する）、散剤、顆粒剤、又は水性若しくは非水性の液体中の液剤若しくは懸濁剤、又は水中油型若しくは油中水型の乳剤、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤、又は香錠（ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシアガムなどの不活性基剤を使用する）及び／又は洗口剤などの形状であってよい。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤又は泥膏剤として投与されてもよい。
「有効量」は、疾患の症状を予防、緩和若しくは改善するか、又は治療される被験者の生存を延長するのに有効である量を意味する。
「ＩＣ50」は、測定された比活性の５０％を阻害するのに必要とされる特定の化合物の濃度をいう。ＩＣ50は、とりわけ引き続き説明されたように測定することができる。
本発明は、スピロインドリノンの合成法を提供する。本発明の化合物は、当該技術分野において公知のプロセスにより調製することができる。これらの化合物の合成に適したプロセスは、実施例に提示されている。一般に本発明の化合物は、以下に提示された合成スキームに従い調製することができる。
下記の合成スキームは、本発明の化合物、すなわち式Ｉの化合物の調製に関する３つの一般的方法を提供する。スキーム１に例示されている方法Ａにおいて、式ＩＩの化合物は、酸触媒の存在下で、ＮａＮ3との加熱により、式Ｉの化合物へ転換される。
Figure 2010527340
スキーム２に示されている方法Ｂにおいて、式ＩＩの化合物は、ＮＨ2ＯＨ−ＨＣｌ及びｐ−ＴｓＣｌとの反応により、式Ｉの化合物へ転換され、オキシム中間体ＩＩＩ及びＩＶを形成し、引き続き酸触媒の存在下マイクロウェーブ照射で加熱される。
スキーム２
Figure 2010527340
方法Ｃにおいて、式ＩＩの保護型ＩＩａは、ＮＨ2ＯＨ−ＨＣｌ及びｐ−ＴｓＣｌとの反応により、式Ｉｄの化合物へ転換され、オキシム中間体ＩＩＩ及びＩＶを形成し、酸触媒の存在下、マイクロウェーブ照射下で加熱され、Ｉｃを形成し、引き続き脱保護される（スキーム３）。
スキーム３
Figure 2010527340
式ＩＩの出発材料は、インドロンＶ及びアルデヒドＶＩから、縮合、引き続きのシリルエノールエーテルＶＩＩＩとのディールスアルダー反応により調製される（スキーム４）。
スキーム４
Figure 2010527340
あるいは、スキーム５に示されているように、式ＩＩの化合物は、グリニャール試薬による１，４−付加反応により、式ＩＸの化合物から製造することができる。
スキーム５
Figure 2010527340
実施例
本発明の化合物は、公知の技術に従い合成されてよい。下記実施例及び参考文献は、本発明の理解を助けるために提示されており、本発明の真の範囲は添付された請求項に記されている。
実施例１
全般的合成工程及び出発材料
実施例１ａ
中間体Ｅ／Ｚ−［置換−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンＶＩＩの調製
Figure 2010527340
メタノール（１００ｍＬ）中の好適なオキシインドール（９２ｍｍｏｌ）及びアルデヒド（９２ｍｍｏｌ）の混合物へ、ピロリジン（９２ｍｍｏｌ）を滴下した。その後この混合物を、７０℃で３時間加熱した。４℃へ冷却後、この混合物を濾過し、得られた沈殿物を収集し、乾燥し、Ｅ／Ｚ−置換−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンＶＩＩの混合物を得た（＞９０％）。
実施例１ｂ
ｒａｃ−（６−アルコキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンＩＩ及びｒａｃ−スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンＩＸの調製（スキーム４）
Figure 2010527340
密封した試験管に入ったトルエン（５０ｍＬ）中のＥ／Ｚ−置換−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンＶＩＩ（１５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（３．４４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を、１４０℃で２４時間攪拌した。この溶媒を、濃縮により除去した。残渣を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、４Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で室温で２時間処理した。その後この反応混合物を、ＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで洗浄した。濃縮後、残渣をフラッシュカラムにより精製し、ｒａｃ−（６−アルコキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンＩＩ及びｒａｃ−スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンＩＸを得た。
実施例１ｃ
ｒａｃ−スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンＩＸからのｒａｃ−（６−置換−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンＩＩの調製（スキーム５）
Figure 2010527340
隔膜及び攪拌棒を装備したフラスコ内で、ＣｕＣｌ（１７．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（７６．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に懸濁した。アルゴン下室温で３０分間攪拌した後、ｒａｃ−スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンＩＸ（０．２８ｍｍｏｌ）を一気に添加した。添加後１０分間攪拌し、得られた混合物に、Ｒ3ＭｇＸ（０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて滴下した。アルゴン下０℃〜−１０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を、氷浴により一晩攪拌した。その後この反応混合液へ、飽和ＮＨ4Ｃｌを添加した。有機相を分離した。その後この混合物を、フラッシュカラムにより分離し、ｒａｃ−（６−置換−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンＩＩ＊を得た。
実施例２
化合物Ｉ調製の全般的手順
方法Ａ
ｒａｃ−（６−置換）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンＩＩからの塩化チタン−媒介した環拡大による化合物Ｉの調製
Figure 2010527340
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の好適なｒａｃ−（６−置換）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンＩＩ（０．２９ｍｍｏｌｅ）及びＮａＮ3（０．７２ｍｍｏｌｅ）の懸濁液へ、ＴｉＣｌ4（０．２９ｍｍｏｌｅ）を添加し、この反応混合液を、６〜８時間還流した。この反応液は、室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ3の添加により反応停止した。反応混合液を、ＡｃＯＥｔにより抽出し、溶媒を濃縮により除去した。残渣を、フラッシュカラムにより精製し（ヘキサン中１５％〜１００％ＡｃＯＥｔ）、Ｉａ及びＩｂの混合物を得た。この混合物を、化合物(comound)Ｉａ及びＩｂのラセミ型を生じる通常のフラッシュカラム、又は化合物Ｉａ及びＩｂの純粋なエナンチオマー(entantiomer)を生じるキラルカラムのいずれかにより、更に分離した。
方法Ｂ
ｒａｃ−（６−置換）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンＩＩからの塩化チタン−媒介した環拡大による化合物Ｉの調製
Figure 2010527340
工程１
ＥｔＯＨ−水（３／２、２０ｍＬ）中のｒａｃ−（６−置換）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンＩＩ（０．５２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．５２ｍｍｏｌｅ）及びＮＨ2ＯＨ−ＨＣｌ（０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１〜３時間還流した。この反応液を室温に冷却し、水を添加した。この混合液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。この残渣を、クロマトグラフィーにより精製し、対応するオキシムを白色固形物として得た。
工程２
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の先に得られたｒａｃ−Ｅ／Ｚ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−オキシム（０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。この反応混合物を、室温で１時間攪拌した。その後この反応液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−（Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル）−オキシムの対応するＥ及びＺ異性体を白色固形物として得た。
工程３
工程２で調製したｒａｃ−Ｚ又はＥ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−（Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル）−オキシム（１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０／５ｍＬ）中に溶解し、密封した試験管内でマイクロウェーブ照射下１００℃で３０分間加熱した。ＡｃＯＥｔで希釈した後、この混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーにより精製し、対応するｒａｃ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−アゾパン］−２，７’（１’Ｈ）−ジオンＩａ又はＩｂを得、これはキラルカラムクロマトグラフィーにより更に分離し、化合物Ｉａ及びＩｂの純粋なエナンチオマーを得ることができる。
実施例３
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン及びｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
実施例２（方法Ａ）に説明した方法に類似した方式で、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＴｉＣｌ4（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ、０．８ｍＬ）(Aldrich)の存在下で、ＮａＮ3（５２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌｅ）と反応し、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（２５．３ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４０５．０７６７、実測値：４０５．０７６５、及びｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４０５．０７６７、実測値：４０５．０７６８を得た。
実施例４
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエテニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエテニルスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエテニルスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン及び（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエテニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
実施例２（方法Ａ）に説明した方法に類似した方式で、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソ−プロペニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＴｉＣｌ4（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ、０．３ｍＬ）(Aldrich)の存在下で、ＮａＮ3（３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌｅ）と反応し、その後キラルクロマトグラフィー分離し、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエテニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（２５．９ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４１５．０９７５、実測値：４１５．０９７４；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７オクタヒドロ−３−（１−メチルエテニルスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（２８．８ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４１５．０９７５、実測値：４１５．０９７５；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエテニルスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（２０．７ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４１５．０９７５、実測値：４１５．０９７４；及び、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエテニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（２１．６ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４１５．０９７５、実測値：４１５．０９７４を得た。
実施例５
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３，５−ビス−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
実施例２（方法Ａ）に説明した方法に類似した方式で、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’［３Ｈ］インドール］−２’，４［１’Ｈ］−ジオン（１４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＴｉＣｌ4（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ、０．３ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下で、ＮａＮ3（３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌｅ）と反応し、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３，５−ビス−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ25Ｈ19Ｃｌ3Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４８５．０５８５、実測値：４８５．０５８５を得た。
実施例６
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５（Ｅ）−（１−メチル−１−プロペニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３（Ｅ）−（１−メチル−１−プロペニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５（Ｅ）−（１−メチル−１−プロペニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン；及び、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３（Ｅ）−（１−メチル−１−プロペニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
実施例２（方法Ａ）に説明した方法に類似した方式で、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチル−プロペニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４−（１’Ｈ）−ジオン（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＴｉＣｌ4（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ、０．２９ｍＬ）(Aldrich)の存在下で、ＮａＮ3（４７．１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌｅ）と反応し、その後キラルクロマトグラフィー分離し、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５（Ｅ）−（１−メチル−１−プロペニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１３．５ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ23Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４２９．１１３１、実測値：４２９．１１３１；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３（Ｅ）−（１−メチル−１−プロペニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１５．８ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ23Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４２９．１１３１、実測値：４２９．１１３１；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５（Ｅ）−（１−メチル−１−プロペニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１３．７ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ23Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４２９．１１３１、実測値：４２９．１１３１；及び、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３（Ｅ）−（１−メチル−１−プロペニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１４．５ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ23Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４２９．１１３１、実測値：４２９．１１３１を得た。
実施例７
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン及びｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
実施例２（方法Ａ）に説明した方法に類似した方式で、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（３１２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＴｉＣｌ4（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ、０．８ｍＬ）(Aldrich）の存在下で、ＮａＮ3（１０４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌｅ）と反応し、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１８．６ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４０５．０７６７、実測値：４０５．０７６８；及び、ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１９．７ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４０５．０７６７、実測値：４０５．０７６８を得た。
実施例８
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン及び（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
実施例２（方法Ａ）に説明した方法に類似した方式で、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＴｉＣｌ4（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ、０．８ｍＬ）(Aldrich）の存在下で、ＮａＮ3（５２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌｅ）と反応し、引き続きキラルクロマトグラフィーにかけ、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１７．６ｍｇ）及び（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンを得た。
実施例９
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（３−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（３−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（３−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン及び（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（３−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
実施例２（方法Ａ）に説明した方法に類似した方式で、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＴｉＣｌ4（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ、０．３１ｍＬ）(Aldrich)の存在下で、ＮａＮ3（５０．１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌｅ）と反応し、その後キラルクロマトグラフィーにかけ、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（３−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１１．２ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ26Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４６５．１１３１、実測値：４６５．１１３２；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（３−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１０．７ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ26Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４６５．１１３１、実測値：４６５．１１３１；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（３−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１０．３ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ26Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４６５．１１３１、実測値：４６５．１１３１；及び、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（３−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１０．１ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ26Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４６５．１１３１、実測値：４６５．１１３１を得た。
実施例１０
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（２−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（２−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（２−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、及び（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（２−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
実施例２（方法Ａ）に説明した方法に類似した方式で、ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（２−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１１５．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌｅ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＴｉＣｌ4（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ、０．２６ｍＬ）(Aldrich)の存在下で、ＮａＮ3（４２．３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌｅ）と反応し、引き続きキラルクロマトグラフィーにかけ、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（２−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１１．０ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ26Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４６５．１１３１、実測値：４８５．１１３１；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（２−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１０．６ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ26Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４６５．１１３１、実測値：４６５．１１３０；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（２−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１０．１ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ26Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４６５．１１３１、実測値：４６５．１１３１；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（２−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１０．２ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ26Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４６５．１１３１、実測値：４６５．１１３１を得た。
実施例１１
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（２−メチルプロピル）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製（スキーム２）の調製
Figure 2010527340
隔膜及び攪拌棒を装備したフラスコ内で、ＣｕＣｌ（４９．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（１８１．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁した。アルゴン下室温で３０分間攪拌した後、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１７９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を一気に添加した。添加後１０分間攪拌し、得られた混合物に、臭化２−メチルプロピルマグネシウム（エーテル中２．０Ｍ、１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて滴下した。この反応混合物を、アルゴン下０℃〜−１０℃で２．５時間攪拌した。その後この反応液に、飽和ＮＨ4Ｃｌを添加し、反応停止した。有機相を分離した。ＴＬＣ／ＭＳ（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ＝１／２）は、所望の生成物のふたつの異性体の混合物を示し、出発材料(SM)は示さなかった。次にこの混合物を、フラッシュカラムにより分離し、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（２−メチルプロピル）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１６５．１ｍｇ、８０．３％）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ23Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４１６．１１７９、実測値：４１６．１１７９を得た。
実施例１２
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（２−メチルプロピル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（２−メチルプロピル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、及び（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
工程１
ＥｔＯＨ−水（３／２、５ｍＬ）中のｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（２−メチルプロピル）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１３５．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１００．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌｅ）及びＮＨ2ＯＨ−ＨＣｌ（１７３．８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３時間還流した。この反応液を、室温に冷却し、水を添加した。この混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、対応するオキシム（１３６．２ｍｇ、９７．４％）を白色固形物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
工程２
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の先に得たｒａｃ−Ｅ／Ｚ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−オキシム（１３０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８０．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１２５．９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。この反応混合液を、室温で１時間攪拌した。その後反応液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−（Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル）−オキシム（１３５．９ｍｇ、７７．３％）の対応するＥ及びＺ異性体を白色固形物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
工程３
工程２で調製したｒａｃ−Ｚ−又は−Ｅ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−（Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル）−オキシム（１２０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（３／１．５ｍＬ）に溶解し、密封した試験管内でマイクロウェーブ照射下１００℃で２０分間加熱した。ＡｃＯＥｔで希釈した後、この混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をキラルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（２−メチルプロピル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１３．８ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ23Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４３１．１２８８、実測値：４３１．１２８７；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１５．１ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ23Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４３１．１２８８、実測値：４３１．１２８７；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（２−メチルプロピル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１４．１ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ23Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４３１．１２８８、実測値：４３１．１２８７；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１５．２ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ23Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４３１．１２８８、実測値：４３１．１２８８を得た。
実施例１３
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、及び（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
実施例２（方法Ｂ）に説明した方法に類似した方式で、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１４８．１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌｅ）を、ＥｔＯＨ−水（３／２、１０ｍＬ）中のＮＨ2ＯＨ−ＨＣｌ（１２８．６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（７４．０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌｅ）と、還流温度で２時間反応し、引き続きジクロロメタン（１ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４１．１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と室温で３０分間反応し、マイクロウェーブ照射下、９０℃で２０分間加熱した。ＡｃＯＥｔで希釈した後、この混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、キラルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（２２．５ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４１５．０９７５、実測値：４１５．０９７４；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（２５．８ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４１５．０９７５、実測値：４１５．０９７４；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１４．１ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４１５．０９７５、実測値：４１５．０９７５；及び、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１５．２ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４１５．０９７５、実測値：４１５．０９７５を得た。
実施例１４
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエチル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエチル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエチル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエチル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
実施例２（方法Ｂ）に説明した方法に類似した方式で、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（４０２．３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌｅ）を、ＥｔＯＨ−水（３／２、１５ｍＬ）中のＮＨ2ＯＨ−ＨＣｌ（３４７．５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２００．０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌｅ）と、還流温度で３時間反応し、引き続きジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（７６２．８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）と室温で２時間反応し、マイクロウェーブ照射下、１００℃で２０分間加熱した。ＡｃＯＥｔで希釈した後、この混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、キラルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエチル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１８，９ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４１７．１１３１、実測値：４１７．１１３２；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエチル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１８．２ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４１７．１１３１、実測値：４１７．１１３２；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエチル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１７．６ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４１７．１１３１、実測値：４１７．１１３２；及び、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエチル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１５．１ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４１７．１１３１、実測値：４１７．１１３２を得た。
実施例１５
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
実施例２（方法Ｂ）に説明した方法に類似した方式で、ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１３０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌｅ）を、ＥｔＯＨ−水（３／２、５ｍＬ）中のＮＨ2ＯＨ−ＨＣｌ（９７．３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（５６．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌｅ）と、還流温度で３時間反応し、引き続きジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１４．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と室温で２時間反応し、マイクロウェーブ照射下、１００℃で２０分間加熱した。ＡｃＯＥｔで希釈した後、この混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、キラルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１５．９ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ26Ｈ21Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４８３．１０３７、実測値：４８３．１０３６；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１１．３ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ26Ｈ21Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４８３．１０３７、実測値：４８３．１０３７；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（８．３ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ26Ｈ21Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４８３．１０３７、実測値：４８３．１０３６；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１２．５ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ26Ｈ21Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４８３．１０３７、実測値：４８３．１０３８を得た。
実施例１６
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−フェニル−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−フェニル−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−フェニル−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−フェニル−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
実施例２（方法Ｂ）に説明した方法に類似した方式で、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−フェニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１５０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌｅ）を、ＥｔＯＨ−水（３／２、１０ｍＬ）中のＮＨ2ＯＨ−ＨＣｌ（１１９．５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６８．８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌｅ）と、還流温度で２時間反応し、引き続きジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１３３．１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と室温で２時間反応し、マイクロウェーブ照射下、９０℃で２０分間加熱した。ＡｃＯＥｔで希釈した後、この混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、キラルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−フェニル−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１９．４ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ25Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４５１．０９７５、実測値：４５１．０９７４；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−フェニル−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（２０．１ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ25Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４５１．０９７５、実測値：４５１．０９７４；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−フェニル−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（２０．５ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ25Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４５１．０９７５、実測値：４５１．０９７４；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−フェニル−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（２１．６ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ25Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４５１．０９７５、実測値：４５１．０９７４を得た。
実施例１７
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
工程１
中間体Ｅ／Ｚ−６−ブロモ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
Figure 2010527340
メタノール（５０ｍＬ）中の６−ブロモオキシインドール（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）(Combi-blocks)及び３−クロロ−ベンズアルデヒド（３．３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）(Aldrich)の混合物に、ピロリジン（１．７ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）(Aldrich)を滴下した。その後この混合物を、９０℃で４時間加熱した。０℃に冷却後、混合物を濾過し、得られた沈殿物を収集し、乾燥し、Ｅ／Ｚ−６−ブロモ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を明黄色固形物として得た（収量５ｇ、６３％）。
工程２
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及びｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
Figure 2010527340
密封した試験管内のトルエン（５０ｍＬ）中のＥ／Ｚ−６−ブロモ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４．３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を、１５０℃で２４時間攪拌した。溶媒を濃縮により除去した。残渣をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）により室温で２時間処理した。その後反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで洗浄した。濃縮後、残渣を、フラッシュカラムにより精製し（ヘキサン中１１％〜２５％ＡｃＯＥｔ）、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．４ｇ、７．７％）を白色固形物：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ13ＢｒＣｌＮＯ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４０１．９８９１、実測値：４０１．９８９１として；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１．２ｇ、２３％）を白色固形物：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ13ＢｒＣｌＮＯ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４０１．９８９１、実測値：４０１．９８９１として；及び、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（２．１ｇ、３９．８％）を乳白色の固形物：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ17ＢｒＣｌＮＯ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４３４．０１５３、実測値：４３４．０１５３として得た。
工程３
ｒａｃ−Ｅ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−オキシム及びｒａｃ−Ｚ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−オキシムの調製
Figure 2010527340
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１．６９ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及びＮＨ4ＯＨ−ＨＣｌ（０．２７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１時間還流加熱した。ＴＬＣ分析は、所望の生成物の形成及び出発材料の完全な消費を示した。この反応液を室温に冷却し、水を添加した。この混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３、１：２、その後１：１）により精製し、低い極性の生成物ｒａｃ−Ｅ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−オキシムを白色固形物（０．８ｇ、４６％）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ18ＢｒＣｌＮ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４４９．０２６２、実測値：４４９．０２６０として；ｒａｃ−Ｚ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−オキシムを白色固形物（０．８ｇ、４６％）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ18ＢｒＣｌＮ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４４９．０２６２、実測値：４４９．０２６１として得た。
工程４
ｒａｃ−Ｅ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−（Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル）−オキシム、及びｒａｃ−Ｚ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−（Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル）−オキシムの調製
Figure 2010527340
ジクロロメタン（３５ｍＬ）中のｒａｃ−Ｅ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−オキシム（０．７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応混合液を、室温で１時間攪拌した。その後混合物を濃縮し、かつ残渣をクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中２０％〜４０％ＡｃＯＥｔ）、ｒａｃ−Ｅ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−（Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−オキシム）を白色固形物（０．７２ｇ、７７％）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ27Ｈ24ＢｒＣｌＳＮ2Ｏ5＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：６０３．０３５１、実測値：６０３．０３５２として得た。
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｒａｃ−Ｚ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−オキシム（０．６７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．２８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応混合液を、室温で１時間攪拌した。その後混合物を濃縮し、かつ残渣をクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中２０％〜４０％ＡｃＯＥｔ）、ｒａｃ−Ｅ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−（Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル）−オキシムを白色固形物（０．７ｇ、７８％）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ27Ｈ24ＢｒＣｌＳＮ2Ｏ5＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：６０３．０３５１、実測値：６０３．０３５１として得た。
工程５
ｒａｃ−（３’Ｓ，３Ｓ，５’Ｓ）−６−ブロモ−３’−（３−クロロフェニル）−５’−メトキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−アゾパン］−２，７’（１’Ｈ）−ジオン及びｒａｃ−（３’Ｒ，３Ｓ，５’Ｓ）−６−ブロモ−５’−（３−クロロフェニル）−３’−メトキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−アゾパン］−２，７’（１’Ｈ）−ジオンの調製
工程４において調製したｒａｃ−Ｚ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−（Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル）−オキシム（０．６ｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０／５ｍＬ）中に溶解し、密封した試験管内で、マイクロウェーブ照射下、１００℃で３０分間加熱した。ＡｃＯＥｔで希釈した後、この混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）により精製し、ｒａｃ−（３’Ｓ，３Ｓ，５’Ｓ）−６−ブロモ−３’−（３−クロロフェニル）−５’−メトキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−アゾパン］−２，７’（１’Ｈ）−ジオンを白色固形物（０．２５ｇ、５８％）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ18ＢｒＣｌＮ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４４９．０２６２、実測値：４４９．０２６１として得た。
工程４において調製したｒａｃ−Ｅ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−（Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル）−オキシム（０．４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０／５ｍＬ）中に溶解し、密封した試験管内で、マイクロウェーブ照射下、１００℃で３０分間加熱した。ＡｃＯＥｔで希釈した後、この混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）により精製し、ｒａｃ−（３’Ｒ，３Ｓ，５’Ｓ）−６−ブロモ−５’−（３−クロロフェニル）−３’−メトキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−アゾパン］−２，７’（１’Ｈ）−ジオンを白色固形物（０．１５ｇ、５１％）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ18ＢｒＣｌＮ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４４９．０２６２、実測値：４４９．０２８２として得た。
実施例１８
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエテニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−ブロモ−５−（３−クロロフェニル））−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエテニルスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−ブロモ−３−（３−クロロフェニル））−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエテニルスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、及び（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエテニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
工程１
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチルエテニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
Figure 2010527340
隔膜及び攪拌棒を装備したフラスコ内で、ＣｕＣｌ（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（０．４１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁した。アルゴン下室温で３０分間攪拌した後、実施例１７の工程２で調製したｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を一気に添加した。添加後１０分間攪拌した後、臭化イソプロペニルマグネシウム（エーテル中０．５Ｍ、１１ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて得られた混合物へ滴下した。アルゴン下０℃〜−１０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を、室温にゆっくり温め、２時間攪拌した。その後この反応混合液へ、飽和ＮＨ4Ｃｌを添加した。有機相を分離した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の形成及び出発材料のほぼ完全な消費を示した。その後この混合物を、フラッシュカラムにより分離し、ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチルエテニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．２４ｇ、４９％）を白色固形物：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ19ＢｒＣｌＮＯ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４４４．０３６１、実測値：４４４．０３６１として得た。
工程２
ｒａｃ−Ｅ／Ｚ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチルエテニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−オキシムの調製
Figure 2010527340
ＥｔＯＨ−水（３／２、２０ｍＬ）中のｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソプロペニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．２３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮＨ4ＯＨ−ＨＣｌ（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１時間還流した。ＴＬＣ分析は、所望の生成物の形成及び出発材料の完全な消費を示した。この反応液を室温に冷却し、水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２、その後１：１）により精製し、標題化合物を白色固形物（０．１８ｇ、７５％）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ20ＢｒＣｌＮ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４５９．０４７０、実測値：４５９．０４７０として得た。
工程３
ｒａｃ−Ｅ／Ｚ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソ−プロペニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−（Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル）−オキシムの調製
Figure 2010527340
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｒａｃ−Ｅ／Ｚ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソ−プロペニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−オキシム（０．１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。その後この反応液を濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜４０％ＡｃＯＥｔ）により精製し、ｒａｃ−Ｅ／Ｚ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソ−プロペニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−（Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル）−オキシムを白色固形物（０．１２ｇ、５０％）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ29Ｈ26ＢｒＣｌＳＮ2Ｏ4＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：６１３．０５５８、実測値：６１３．０５５８として得た。
工程４
ｒａｃ−Ｅ／Ｚ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソ−プロペニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−（Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−オキシム）（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０／５ｍＬ）中に溶解し、密封した試験管内で、マイクロウェーブ照射下、１００℃で２５分間加熱した。ＡｃＯＥｔで希釈した後、この混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｒａｃ−（３’Ｓ，３Ｒ，５’Ｒ）−６−ブロモ−３’−（３−クロロフェニル）−５’−イソ−プロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−アゾパン］−２，７’（１’Ｈ）−ジオン及びｒａｃ−（３’Ｒ，３Ｒ，５’Ｓ）−６−ブロモ−５’−（３−クロロフェニル）−３’−イソ−プロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−アゾパン］−２，７’（１’Ｈ）−ジオンの混合物を白色固形物（８１ｍｇ）として得た。この混合物をキラルＳＦＣにより更に分離し、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエテニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ20ＢｒＣｌＮ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４５９．０４７０、実測値：４５９．０４７０；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエテニルスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ20ＢｒＣｌＮ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４５９．０４７０、実測値：４５９．０４６８；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−ブロモ−３−（３−クロロフェニル））−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエテニルスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ20ＢｒＣｌＮ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４５９．０４７０、実測値：４５９．０４７０；及び、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエテニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ20ＢｒＣｌＮ2Ｏ2＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４５９．０４７０、実測値：４５９．０４６８を得た。
実施例１９
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−１−メチル−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製（スキーム３）
Figure 2010527340
工程１
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、ＮａＨ（６０％、５２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌｅ）を室温で添加した。３０分間攪拌した後、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）を添加し、反応混合液を更に２０分間攪拌した。その後反応混合物を０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２１３．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌｅ）の溶液を添加した。同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−１’−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（３７０．０ｍｇ、５７．０％）を得た。
工程２
ＥｔＯＨ−水（３／２、１５ｍＬ）中のｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−１’−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（３６０．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（５５．２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌｅ）及びＮＨ2ＯＨ−ＨＣｌ（９５．９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１．５時間還流した。反応液を室温に冷却し、水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーにより精製し、対応するオキシムを生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した。
工程３
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の先に得られたｒａｃ−Ｅ／Ｚ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−オキシム及びＤＭＡＰ（１２７．１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１９７．４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。その後反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−（Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル）−オキシムの対応するＥ異性体（１１０．５ｍｇ、２工程で２２．７％）を得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
工程４
工程３で調製したｒａｃ−Ｅ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−（Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル）−オキシム（１１０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（５／５ｍＬ）に溶解し、密封した試験管内で、マイクロウェーブ照射下、９０℃で２０分間加熱した。ＡｃＯＥｔで希釈した後、この混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−１’−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（５８．３ｍｇ、６９．７％）を得た。
工程５
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−１’−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ（６０％、８．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）を０℃で添加した。同じ温度で１０分間攪拌した後、ＭｅＩ（７１．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）を注射により添加した。この反応混合物を、０℃から室温で２時間攪拌した。ＡｃＯＥｔで希釈した後、この混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、更に精製することなく次工程で使用した。
工程６
先に得られた残渣を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、０．４ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を、還流下で１６時間加熱した。ＡｃＯＥｔで希釈した後、この混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−１−メチル−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ21Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４１９．０９２４、実測値：４１９．０９２５を得た。
実施例２０
ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−１−メチル−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
実施例１８工程４−８に説明した方法に類似した方式で、先に工程３で調製したｒａｃ−Ｚ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−（Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル）−オキシム（１５０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、密封した試験管内で、マイクロウェーブ照射下、９０℃で２０分間加熱し、引き続きメチル化、脱保護し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−１−メチル−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（４８．０ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ21Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４１９．０９２４、実測値：４１９．０９２３を得た。
実施例２１
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１−エチル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
実施例１８工程４−６に説明した方法に類似した方式で、先に工程３で調製したｒａｃ−Ｅ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−（Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル）−オキシム（１００．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、密封した試験管内で、マイクロウェーブ照射下、９０℃で２０分間加熱し、引き続きエチル化、脱保護（５０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2）し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１−エチル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（２６．０ｍｇ、３工程で６０％）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４３３．１０８０、実測値：４３３．１０８１を得た。
実施例２２
ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１−エチル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
実施例１８工程４−６に説明した方法に類似した方式で、先に工程３で調製したｒａｃ−Ｚ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン−４−（Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル）−オキシム（２２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、密封した試験管内で、マイクロウェーブ照射下、９０℃で２０分間加熱し、引き続きエチル化、脱保護（５０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2）し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１−エチル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（３６．０ｍｇ、３工程で４２％）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４３３．１０８０、実測値：４３３．１０８０を得た。
実施例２３
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−エトキシ−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−エトキシル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−エトキシ−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、及び（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−エトキシ−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
（３−エトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シランの調製
Figure 2010527340
工程１及び工程２
潤滑にしたゴムスリーブにより密封したＨｅｒｓｈｂｅｒｇスターラー、滴下漏斗、及び塩化カルシウム乾燥試験管に接続した還流冷却器を装着した三つ口フラスコに、ナトリウムメトキシド４６．５ｇ（０．８６ｍｍｏｌｅ、１．０当量）及びエーテル１Ｌを投入した。このフラスコを氷浴中で冷却し、アセトン４６．２ｇ（０．８ｍｍｏｌｅ、１当量）及びギ酸エチル５９．２ｇ（０．８ｍｍｏｌｅ、１当量）の混合物を、滴下漏斗を通じて、１秒間に約２滴の速度で、約１時間にわたり攪拌しながら添加した。攪拌は、定位置の氷浴中で１５分間より長く継続し、次に１時間後に氷浴を取り外した。ＮＭＲにより生成物１の形成をチェックした後、エーテルを除去した。次に固形物を、ＥｔＯＨ １Ｌ中に溶解し、これを氷浴中で冷却し、ＥｔＯＨ ５００ｍｌ中のＨ2ＳＯ4 ４０ｍｌを、滴下漏斗を通して攪拌しながら添加した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。その後、３Ｍ ＫＯＨでＥｔＯＨ溶液を中和し、塩を濾過除去した。溶媒を常圧下で除去し、その後減圧下で生成物２の３３ｇ（収率：２６％）を得た。沸点：６０〜８０℃／＜１ミリバール。（実際には本発明者らは、生成物４３ｇを得、これはＮＭＲによるチェックでは、エタノール１０ｇを含有している。)。
工程３
１００ｍＬフラスコ中で、４，４−ジエトキシ−ブタン−２−オン２４ｇ（１５０ｍｍｏｌ、１当量）（実際にはエタノール５．５ｇを含有）を、トルエン２５ｍｌと混合した。この混合物を、蒸留液の沸点が１０７℃よりも高くなるまで、溶媒を蒸留するように加熱した。冷却後、この混合物を、１０本の試験管に分けた。各試験管には、二酢酸ナトリウム１．３ｇ（１５ｍｍｏｌ、１当量）及びアセトン２ｇを添加し、その後試験管を密封し、この混合物を、マイクロウェーブにより１８０℃で１時間加熱した。ＮＭＲによるチェックでは、この反応は円滑に進行し、わずかに約１０％未満の出発材料が残留した。濾過後、ほとんどの溶媒は、常圧下で除去された。減圧下での残渣の蒸留は、純粋な生成物３の７．９ｇ（収率：６０％）を生じた。沸点：６０〜８０℃／＜１ミリバール（実際には本発明者らは、ＮＭＲによるチェックでトルエン７．９を含有している粗生成物１５．８ｇを得た。)。
工程４
Ｎ2大気下２５０ｍＬの三つ口フラスコ中で、ＴＨＦ中の４−エトキシ−ブテ−３−エン−２−オン７．２ｇ（６３ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ １２．７ｇ（１２６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、−７８℃で、ＴＭＳＯＴｆ ２１ｇ（９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を４０分間で滴下した。攪拌を０〜−３０℃で６０分間継続した。転相が完了した後（ＮＭＲでチェック）、５％ＮａＨＣＯ3で反応を停止し、ヘキサンで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒の除去後、粗生成物を、再蒸留（油圧ポンプ、≪１ミリバール：沸点４０℃、トルエン；沸点１１５℃、生成物）により精製し、純粋な生成物９．１ｇを得た。収率：７２．２％。
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エトキシ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
密封した試験管内のトルエン（２０ｍＬ）中のＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．４５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、（３−エトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（１．２４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１４０℃で１６時間攪拌した。溶媒を濃縮により除去した。残渣を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）により室温で０．５時間処理した。その後反応混合物を、ＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで洗浄した。濃縮後、残渣を、フラッシュカラムにより精製し（ヘキサン中５％〜３０％ＡｃＯＥｔ）、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン及びｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エトキシ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．４６ｇ、１８．６％）の混合物（１．２ｇ）を白色非晶形として得、更に精製することなく次工程で使用した。少量の混合物を、順相ＨＰＬＣにより分離し、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エトキシ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン：ＭＳ+：３５８（Ｍ＋１）を得た。
実施例２（方法Ｂ）に説明した方法に類似した方式で、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エトキシ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１５０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌｅ）を、ＥｔＯＨ−水（３／２、１０ｍＬ）中のＮＨ2ＯＨ−ＨＣｌ（１１９．５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６８．８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌｅ）と、還流温度で２時間反応し、引き続きジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１３３．１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と室温で２時間反応し、マイクロウェーブ照射下、９０℃で２０分間加熱した。ＡｃＯＥｔで希釈した後、この混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、キラルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−エトキシ−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１０．２ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−エトキシル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１０．８ｍｇ）、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−エトキシ−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（３．８ｍｇ）及び（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−エトキシ−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（３．６ｍｇ）を得た。
実施例２４
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、及び（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
工程１
中間体（Ｅ）−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）ブテ−３−エン−２−オン（３８１９２−２００−１）の調製
Figure 2010527340
自家の真空(house vacuum)を、４−メトキシ−３−ブテン−２−オン（１４．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）(Fisher Scientific)、ネオペンチルアルコール（１８．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．４５ｇ、１ｍｍｏｌ）及びトルエン（５０ｍＬ）の混合物へ適用した。これを、２５〜３０℃で１４時間攪拌した。全ての溶媒及び揮発物を、真空で除去し、残渣をヘキサン（７５ｍＬ）に溶解した。これを、クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、（Ｅ）−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）ブテ−３−エン−２−オンを得た。
工程２
［（Ｅ）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−メチレンアリルオキシ］トリメチルシラン（３８１９２−２００−２）の調製
Figure 2010527340
（Ｅ）−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）ブテ−３−エン−２−オン（１４ｇ、９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を、エチルエーテル（２００ｍＬ）中で一緒にした。四塩化炭素（３０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）(Aldrich)を、−５℃で０．５時間かけて添加した。これを、０℃で０．５時間攪拌した。これを、冷い５％炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）へ注ぎ、有機物を、ヘキサンに抽出した。これを、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、［（Ｅ）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−メチレン−アリルオキシ］トリメチルシラン２１ｇを得た。
工程３
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
Figure 2010527340
密封した試験管中のＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．５０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び［（Ｅ）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−メチレンアリルオキシ］トリメチルシラン（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌｅ）の混合物を、１５０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、４Ｎ ＮａＯＨ ２．０ｍＬにより室温で１時間処理した。その後混合物を、ＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濃縮後、残渣をフラッシュカラム（ヘキサン中２％〜２５％ＡｃＯＥｔ）により精製し、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（３１０．４ｍｇ、４３．１％）及びｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（２０１．２ｍｇ、３２．３％）を得た。
工程４
実施例２（方法Ｂ）に説明した方法に類似した方式で、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１６７．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌｅ）を、ＥｔＯＨ−水（３／２、７．５ｍＬ）中のＮＨ2ＯＨ−ＨＣｌ（５２．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３０．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌｅ）と、還流温度で１時間加熱し、その後ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０２．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と室温で２時間反応し、マイクロウェーブ照射下、１００℃で３０分間加熱した。ＡｃＯＥｔで希釈した後、混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、キラルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１１．０ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ24Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４６１．１３９３、実測値：４６１．１３９３；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（７．０ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ24Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４６１．１３９３、実測値：４６１．１３９３；（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（７．０ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ24Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４６１．１３９３、実測値：４６１．１３９４；（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（７．０ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ24Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４６１．１３９３、実測値：４６１．１３９４を得た。
実施例２５
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエトキシ）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエトキシ）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエトキシ）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、及び（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエトキシ）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオンの調製
Figure 2010527340
（Ｅ）−４−イソプロポキシ−ブテ−３−エン−２−オンを、実施例２４工程１と同じ方式で調製した（３８１９２−２０１−１）。
（（Ｅ）−３−イソプロポキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチルシランを、実施例２４工程２と同じ方式で調製した（３８１９２−２０１−１）。
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチルエトキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンを、実施例２４工程３と同じ方式で調製した。
実施例２（方法Ａ）に説明した方法に類似した方式で、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチルエトキシ）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１３８．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ）を、ＮａＮ3（５４．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌｅ）と、アセトニトリル（１０ｍＬ）中ＴｉＣｌ4（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ、０．３３ｍＬ）(Aldrich)の存在下で、還流温度で６時間処理し、引き続きキラルクロマトグラフィーにかけ、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエトキシ）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１４．０ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４３３．１０８０、実測値：４３３．１０８０；（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエトキシ）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１４．０ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４３３．１０８０、実測値：４３３．１０８０；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエトキシ）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（９．０ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４３３．１０８０、実測値：４３３．１０８１；及び、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエトキシ）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン（１２．０ｍｇ）：ＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］の理論値：４３３．１０８０、実測値：４３３．１０８１を得た。
実施例２６
インビトロ活性アッセイ
本化合物のｐ５３とＭＤＭ２タンパク質の間の相互作用を阻害する能力を、組み換えＧＳＴ−タグ付きＭＤＭ２が、ｐ５３のＭＤＭ２−相互作用領域に類似したペプチドへ結合する、ＨＴＲＦ（均質時間分解蛍光）アッセイにより測定した(Laneら)。ＧＳＴ−ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３−ペプチド（そのＮ末端がビオチン化されている）との結合は、ユーロピウム（Ｅｕ）−標識した抗−ＧＳＴ抗体とストレプトアビジン−複合アロフィコシアニン（ＡＰＣ）の間のＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）により記録した。
試験は、黒色平底３８４−ウェルプレート(Costar)において以下を含有する総容量４０μＬ中で、以下に説明するように行った：９０ｎＭビオチン化ペプチド、１６０ｎｇ／ｍｌ ＧＳＴ−ＭＤＭ２、２０ｎＭストレプトアビジン−ＡＰＣ(PerkinElmerWallac)、２ｎＭ Ｅｕ−標識した抗−ＧＳＴ−抗体(PerkinElmerWallac)、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、及び２０ｍＭトリス−ホウ酸食塩水（ＴＢＳ）緩衝液：反応緩衝液中ＧＳＴ−ＭＤＭ２（６４０ｎｇ／ｍｌ作業液）１０μＬを、各ウェルに添加した。希釈した化合物（反応緩衝液中１：５希釈）１０μＬを各ウェルに添加し、振盪により混合した。反応緩衝液中ビオチン化したｐ５３ペプチド２０μＬ（１８０ｎＭ作業液）を、各ウェルに添加し、振盪機上で混合した。３７℃で１時間インキュベーションした。０．２％ＢＳＡを含むＴＢＳ緩衝液中のストレプトアビジン−ＡＰＣ及びＥｕ−抗−ＧＳＴ抗体混合物２０μＬ（６ｎＭ Ｅｕ−抗−ＧＳＴ及び６０ｎＭストレプトアビジン−ＡＰＣ作業液）を添加し、室温で３０分間振盪し、ＴＲＦ−可能なプレートリーダーを用い、６６５及び６１５ｎｍで測定した(Victor 5, Perkin ElmerWallac)。これらの試薬は、特定されない場合、Sigma Chemical Co.から購入した。
本発明の化合物の生物活性を示すＩＣ50値は、約１０μＭ未満の活性を示す。
Figure 2010527340
Figure 2010527340

Claims (11)

  1. 下記式：
    Figure 2010527340
     [式中：
    Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
    Ｙは、水素又はフルオロであり、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素、低級アルキル、低級アルコキシル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群から選択され、但しＲ1／Ｒ2又はＲ3／Ｒ4の一方は、水素であり、他方は水素ではないことを条件とし、
    Ｒ5は、水素、低級アルキル又は置換低級アルキルからなる群から選択される。]
    で表される化合物、並びにその薬学的に許容される塩。
  2. 下記式：
    Figure 2010527340
     [式中：
    Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
    Ｙは、水素又はフルオロであり、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素、低級アルキル、低級アルコキシル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群から選択され、但しＲ1／Ｒ2又はＲ3／Ｒ4の一方は、水素であり、他方は水素ではないことを条件とし、
    Ｒ5は、水素、低級アルキル又は置換低級アルキルからなる群から選択される。]
    で表される化合物、並びにその薬学的に許容される塩。
  3. 下記式：
    Figure 2010527340
     [式中：
    Ｘは、ハロゲンであり、
    Ｙは、水素であり、
    Ｒ2は、水素であり、
    Ｒ4は、水素であり、並びに
    Ｒ1及びＲ3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群から選択され、但しＲ1／Ｒ3の一方は、更なる置換を伴う又は伴わないメタ−ハロゲン置換されたフェニルであることを条件とし、
    Ｒ5は、水素、低級アルキル又は置換低級アルキルからなる群から選択される。]
    で表される化合物、並びにその薬学的に許容される塩。
  4. 下記式：
    Figure 2010527340
     [式中：
    Ｘは、ハロゲンであり、
    Ｙは、水素であり、
    Ｒ2は、水素であり、
    Ｒ4は、水素であり、及び
    Ｒ1／Ｒ3の一方は、更なる置換を伴う又は伴わないメタ−ハロゲン置換されたフェニルであり、並びに、Ｒ1／Ｒ3の他方は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
    Ｒ5は、水素、低級アルキル及び置換低級アルキルからなる群から選択される。]
    で表される化合物、並びにその薬学的に許容される塩。
  5. 下記：
    ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエテニルスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエテニルスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３，５−ビス−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３（Ｅ）−（１−メチル−１−プロペニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５（Ｅ）−（１−メチル−１−プロペニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、及び
    （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン
    からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  6. 下記：
    （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（３−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（３−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（２−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（２−メチルフェニル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（２−メチルプロピル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエチル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、及び
    （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエチル）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン
    からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  7. 下記：
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−フェニル−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−フェニル−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６’−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエテニルスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエテニルスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−１−メチル−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、及び
    ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−１−メチル−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン
    からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  8. 下記：
    ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１−エチル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１−エチル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−メトキシ−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−エトキシル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−エトキシル−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−３−（１−メチルエトキシ）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロ−５−（１−メチルエトキシ）−スピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、
    （３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン、及び
    （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６’−クロロ−５−（３−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１，１’，２，２’，３，５，６，７−オクタヒドロスピロ［４Ｈ−アゼピン−４，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’，７−ジオン
    からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  9. 癌の治療に有用な、請求項１記載のいずれかひとつの化合物を含む、医薬製剤。
  10. 癌の治療に有用な医薬の製造のための請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
  11. 前述のような発明。
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