KR20110096174A - 스피로인돌리논 유도체 전구약물 - Google Patents

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에프. 호프만-라 로슈 아게
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

X, Y, V, R1, R2 및 R 가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I 의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르 및 거울상이성질체가 제공된다. 상기 화합물은 항증식 약제, 특히 항암제로서의 효용성을 갖는다.

Description

스피로인돌리논 유도체 전구약물{SPIROINDOLINONE DERIVATIVE PRODRUGS}
본 발명은 화학식 I 의 스피로인돌리논 유도체, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르 및 거울상이성질체를 제공한다:
Figure pct00001
[식 중, X, Y, V, R1, R2 및 R 은 본원에 기재된 바와 같음].
상기 화합물에는 여타 항암제를 유도하는 전구약물로서의 효용성이 있다.
p53 은 암의 발생에 대항하는 보호에서 중심적인 역할을 하는 종양 억제 단백질이다. 이는 세포 통합성을 보위하며, 성장 중단 또는 아폽토시스의 유도로 세포의 영구적으로 손상된 클론의 전파를 방지한다. 분자적 수준에서, p53 은 세포 주기 및 아폽토시스의 조절에서 중요한 유전자의 패널을 활성화할 수 있는 전사 인자이다. p53 은 세포 수준에서 MDM2 에 의해 탄탄하게 조절되는 강력한 세포 주기 저해제이다. MDM2 및 p53 은 피드백 제어 루프를 형성한다. MDM2 는 p53 에 결합하여, p53-조절 유전자들을 전사활성화하는 그의 능력을 저해할 수 있다. 추가로, MDM2 는 p53 의 유비퀴틴-의존적 분해를 중재한다. p53 은 MDM2 유전자의 발현을 활성화할 수 있고, 따라서 MDM2 단백질의 세포적 수준을 상승시킨다. 이러한 피드백 제어 루프는 MDM2 및 p53 의 두가지 모두가 정상 증식 세포에서는 낮은 수준으로 유지되도록 해 준다. MDM2 는 또한 세포 주기 조절에서 중심적인 역할을 하는 E2F 에 대한 보조인자이다.
MDM2 대 p53 (E2F) 의 비율은 많은 암에 있어서 잘못되어 있다. 종종 일어나는 p16INK4/p19ARF 위치에서의 분자적인 결함은, 예를 들어, MDM2 단백질 분해에 영향을 주는 것으로 나타났다. 야생형 p53 가 있는 종양 세포에서의 MDM2-p53 상호작용의 저해는 p53 의 축적, 세포 주기 중단 및/또는 아폽토시스를 유도할 것이다. 따라서, MDM2 안타고니스트는, 단독제제로서 또는 광범위한 스펙트럼의 기타 항암 요법과 병용되어, 암 치료요법에 대한 신규한 접근법을 제공할 수 있다. 이러한 전략의 실행가능성은 MDM2-p53 상호작용의 저해를 위한 상이한 거대분자 도구들 (예를 들어, 항체, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 펩티드) 의 이용으로 드러났다. MDM2 은 또한 p53 와 같은 보존성 결합 영역을 통해 E2F 에 결합하고 싸이클린 A 의 E2F-의존성 전사를 활성화시켜, MDM2 안타고니스트가 p53 돌연변이 세포에서 유효하다는 점을 시사했다.
MDM2 의 안타고니스트로서의 일련의 스피로인돌리논이 선행기술에서는 J. Am Chem. Soc., 2005, 127, 10130 및 2007 년 9 월 13 일에 공개된 US-2007-0213341-A1 에서 개시된 바 있다.
전구약물은 대부분의 경우 활성 약물을 방출하기 위해 체내에서 자발적 또는 효소적 변형이 요구되며 모체 약물 분자보다 전달 특성이 개선된 모체 약물 분자의 생리학적 불활성 유도체이다. 표적 부위에서 목적하는 치료 반응을 유도하기 위한 물리화학적 특성 및 최적의 구조 배위를 갖는 분자에서는, 그의 궁극적인 작용점으로의 전달을 위해 최고의 분자 형태 및 특성을 가질 필요가 없는 것으로 나타났다. 통상적으로, 단지 투약된 투약량의 최소량만이 표적 부위에 도달할 뿐이며, 대부분의 제제가 또한 표적 이외의 부위와도 상호작용을 하기 때문에, 비효율적인 전달은 원하지 않는 부작용을 초래할 수 있다. 많은 약물 분자에 있어 전달시와 제자리(in-situ)의 효과 특징이 상이하다는 이러한 사실은, 약물의 생체-가역성(bioreversible) 화학적 유도화, 즉 전구약물 형성이 약물의 전반적 효능면에서 실질적인 개선을 종종 달성할 수 있는 수단이라는 기본적인 이유가 된다. 전구약물은 모체 약물 분자와 관련된 약학 및/또는 약물동태학에 기초한 문제를 해결하도록 설계되는데, 이는 달리 약물의 임상적 유용성을 제한할 수도 있다.
전구약물의 장점은 그의 물리적 특성, 예컨대 생리학적 pH에서 비경구 투여시 모체 약물에 비해 향상된 수 용해성에 있으며, 이는 소화관으로부터의 흡수성을 향상시키거나 장기간 저장을 위한 약물 안정성을 향상시킬 수 있다는 점에 있다. 화학식 IA 의 화합물은 제한된 경구 생물이용능을 갖고 있다. 따라서, 화학식 IA 의 화합물의 유도체는 상기 화합물로 하여금 이들 화합물이 경구 투여에 적합하게 하는데 유용하다는 것을 발견했다. 본 발명은 그의 생체내 분해/절단 생성물 (화학식 IA) 이 MDM2-p53 상호작용의 소분자 저해제인 스피로인돌리논 유도체를 제공한다. 본 발명의 화합물은 생체내에서 강력하고 선별적인 경구용 항암제를 유도할 수 있는 안정한, 제형화가능한 실체를 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I 의 스피로인돌리논, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 에스테르 또는 거울상이성질체를 제공한다:
Figure pct00002
[식 중,
X 는 Cl 또는 Br 이고,
Y 는 H 또는 F 이고,
V 는 F 또는 Cl 이고,
R1 은 Me, Et 또는 nPr 로부터 선택되고,
R2 은 OH, OMe 또는 NHSO2Me 로부터 선택되고
R 은 C(=O)R', CH2OH, CH2OR' 또는 CH2OC(=O)R' 로부터 선택되고,
R' 은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시 또는 치환된 시클로알콕시로부터 선택됨].
화학식 I 의 화합물은 화학식 IA 의 화합물의 전구약물이다:
Figure pct00003
[식 중, V, X, Y, R1 에 대한 값은 상기와 같고, R2 은 OH 또는 NHSO2Me 임].
화학식 IA 의 화합물은 항암제로서 활성이며, 2007 년 8 월 29 일에 출원된 U.S. 특허 출원 번호 1/846,597 및 2008 년 11 월 18 일에 출원된 U.S. 특허 출원 번호 12/273,035 에서 청구되어 있다.
다음의 화학식 I 의 화합물이 바람직하다:
X 는 Cl 이고,
Y 는 H 이고,
V 는 F 또는 Cl 이고,
R1 은 Me 또는 Et 이고,
R2 는 OH, OMe 또는 NHSO2Me 로부터 선택되고,
R 은 C(=O)R' 이고,
R' 은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시 또는 치환된 시클로알콕시로부터 선택됨.
가장 바람직한 화합물은 다음의 것들이다:
키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,3-디히드로-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,6'-디옥소스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-히드록시메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세톡시메틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세톡시메틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
키랄 (2'R,3R,4'S)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(2-메탄술포닐아미노-1,1-디메틸-2-옥소-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(2-메탄술포닐아미노-1,1-디메틸-2-옥소-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
키랄 (2'R,3R,4'S)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
키랄 (2'R,3R,4'S)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-프로필-부톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-프로필-부톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
키랄 (2'R,3R,4'S)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-프로필-부톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-브로모-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-브로모-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
키랄 (2'R,3R,4'S)-1-아세틸-6-브로모-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-1-(2-에틸-부티릴)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-이소부티릴 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-프로피오닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-프로피오닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
키랄 (2'R,3R,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-프로피오닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-이소프로폭시카르보닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
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라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-1-(2-플루오로-에톡시카르보닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-1-에톡시카르보닐-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-메톡시카르보닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-프로폭시카르보닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,6'-디옥소-2,3-디히드로 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
본 명세서에서, 나타낸 다양한 기들은 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌 (예를 들어, 벤조디옥실기를 형성), 할로겐, 히드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노-술포닐 및, 할로겐, 히드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2 로 임의로 치환될 수 있는 저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개, 또는 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있다. 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로싸이클 고리에 대한 바람직한 치환기는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬 및 아미노이다.
알킬, 알케닐, 알키닐 또는 유사한 기들이 양 말단에서 동일한 잔기에 연결되어 있는 경우, 환형 구조가 결과로서 제공될 수 있는데, 이 때 상기 잔기의 2 개의 수소는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 유사한 기의 두 말단에 의해 치환되어 있으며, 따라서 환형 구조, 예컨대 테트랄린, 거대고리 또는 스피로 화합물이 만들어진다.
용어 "알킬" 은 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알킬 치환기는 저급 알킬 치환기일 수 있다. 용어 "저급 알킬" 은 1 내지 8 개의 탄소 원자, 특정 구현예에서는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 s-펜틸이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "시클로알킬" 은 탄소 원자만으로 이루어지고, 그의 임의의 고리가 포화되어 있는 임의의 안정한 단환 또는 다환 시스템을 지칭하는 것을 의도로 하며, 용어 "시클로알케닐" 은 탄소 원자만으로 이루어지고, 그의 하나 이상의 고리가 부분적으로 불포화되어 있는 임의의 안정한 단환 또는 다환 시스템을 지칭하는 것을 의도로 한다. 시클로알킬의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, 비시클로옥탄, 예컨대 [2.2.2]비시클로옥탄 또는 [3.3.0]비시클로옥탄, 비시클로노난, 예컨대 [4.3.0]비시클로노난, 및 비시클로데칸, 예컨대 [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린) 을 포함하는 비시클로알킬, 또는 스피로 화합물이 포함된다. 시클로알케닐의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "알케닐" 은 1 개의 이중 결합 및 2 내지 8 개, 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기를 의미한다. 상기 "알케닐기" 의 예시는 비닐 (에테닐), 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐이다.
본원에 사용된 용어 "알키닐" 은 1 개의 삼중 결합 및 2 내지 6 개, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기를 의미한다. 상기 "알키닐기" 의 예시는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐이다.
정의에서 사용되는 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 및 염소를 의미한다.
"아릴" 은 1 가, 단환 또는 이환의, 방향족 탄소환 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 6 내지 10 원 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴기에는, 이에 제한되지 않으나, 페닐, 나프틸, 톨릴 및 자일릴이 포함된다.
"헤테로아릴" 은 2 개 이하의 고리를 포함하는 방향족 복소환 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기에는, 이에 제한되지 않으나, 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸 및 테트라졸릴이 포함된다.
이환성인 아릴 또는 헤테로아릴의 경우, 1 개의 고리가 아릴이면서, 나머지는 헤테로아릴일 수 있고, 두가지 모두 치환 또는 비치환성임이 이해될 것이다.
"복소환" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자로 치환된, 치환 또는 비치환 5 내지 8 원의, 단환- 또는 이환성의, 비-방향족 탄화수소를 의미한다. 예시는 피롤리딘-2-일; 피롤리딘-3-일; 피페리디닐; 모르폴린-4-일 등을 포함한다.
"헤테로 원자" 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 원자를 의미한다.
"알콕시, 알콕실 또는 저급 알콕시" 는 산소 원자에 결합되어 있는 임의의 상기 저급 알킬기를 의미한다. 전형적인 저급 알콕시에는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시, 부틸옥시 등이 포함된다. 알콕시의 의미에 추가로 포함되는 것은, 다중 알콕시 측쇄, 예를 들어 에톡시 에톡시, 메톡시 에톡시, 메톡시 에톡시 에톡시 등, 및 치환된 알콕시 측쇄, 예를 들어 디메틸아미노 에톡시, 디에틸아미노 에톡시, 디메톡시-포스포릴 메톡시 등이다.
약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 등과 같은 "약제학적으로 허용되는" 은 약학적으로 허용되며, 특정 화합물이 투여될 대상체에게 실질적으로 무독성임을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염" 은 생물학적 유효성 및 본 발명의 화합물의 특성을 보유하며, 적합한 무독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적인 산 부가염 또는 염기 부가염을 의미한다. 샘플 산 부가염에는, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산 말산, 락트산, 푸마르산, 트리플루오로 아세트산 등으로부터 유도된 것이 포함된다. 샘플 염기 부가염에는 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4 차 암모늄 히드록시드로부터 유도된 것, 예컨대 테트라메틸암모늄 히드록시드가 포함된다. 약제학적 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 개질은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하기 위해 약제화학 분야에 널리 공지된 기법이다. 참고문헌은, 예를 들어 Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (제 6 판 1995) 의 pp. 196 및 1456- 1457.
하나 이상의 비대칭 탄소를 가진 화학식 I 의 화합물 및 그의 염은 라세미 혼합물로서 또는 상이한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 각종 이성질체들은 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피로 분리될 수 있다. 본 발명은 모든 입체이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 세포 증식 장애, 특히 종양학적 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 상기 화합물들 및 상기 화합물들을 포함하는 제형물들은, 예를 들어 유방, 대장, 폐 및 전립선 종양과 같은 고형 종양의 치료 또는 제어에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은 치료할 대상의 질환의 징후를 예방, 경감 또는 개선하거나, 또는 생존을 연장시키기 위해 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료 유효량의 결정은 당업자의 재량이다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량 또는 투여량은 광범위하게 가변적일 수 있으며, 당업계에 공지된 방법으로 결정될 수 있다. 상기 투여량은, 투여할 구체적인 화합물(들), 투여 경로, 치료할 상태 뿐만 아니라 치료할 환자를 포함하는 각각의 특수한 경우에 있어서의 개별적인 필요조건에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 체중이 약 70 kg 인 성인 인간에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우, 표시되는 경우 상한은 초과될 수 있지만, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 의 매일 투여량이 적당할 것이다. 매일 투여량은 단독 투여량으로 또는 나누어진 투여량으로 투여될 수 있거나, 또는 비경구 투여를 위해서는 연속적인 주입으로 제공될 수 있다.
본 발명의 제형물은 경구, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장내, 직내 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제형물은 통상적으로는 단위 투여량 형태로 제시될 수 있고, 약업 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 단독 투여량 형태 제공을 위해 담체 물질과 병용될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 대상 뿐만 아니라 특정 투여 양태에 좌우되어 다양할 것이다. 단독 투여량 형태를 제공하기 위해 담체 물질과 병용될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 제공하는 화학식 I 또는 II 또는 III 의 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트를 벗어나, 상기 양은 약 1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트의 활성 성분의 범위일 것이다.
상기 제형물 및 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물들을 담체 및, 임의로는 하나 이상의 부속 성분들과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형물들은 본 발명의 화합물들을 액체 담체, 또는 미세하게 나뉘어진 고체 담체, 또는 이들 두가지 모두와 균일하고 친밀하게 회합시키고, 이후 필요한 경우 제품을 성형하여 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형물은 캡슐, 교갑, 샤쉐, 필, 정제, 마름모정제 (일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트인 풍미 베이스를 이용), 산제, 과립제의 형태 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 에멀전, 또는 엘릭서 또는 시럽, 또는 향정 (젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 이용) 및/또는 마우스 워시 등의 형태일 수 있고, 각각은 예정된 양의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
"유효량" 은 치료할 대상의 질환의 징후를 예방, 경감 또는 개선하거나, 또는 생존을 연장시키기에 유효한 양을 의미한다.
"IC50" 는 특정 측정 활성의 50% 를 저해하기 위해 필요한 특정 화합물의 농도를 의미한다. IC5O 은 특히 후속하여 기재되는 바와 같이 측정될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 에스테르" 는, 해당 에스테르가 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생체내 (유기체내) 에서는 해당하는 활성 카르복실산 또는 알콜로 각각 절단되는, 카르복실기 또는 히드록실기를 가진 화학식 I 의 통상적으로 에스테르화된 화합물을 지칭한다.
합성
화학식 I 의 본 발명의 화합물은 하기의 일반적인 반응식에 따라 합성될 수 있다. 화학식 I 의 화합물이 일반적인 합성 경로에서 반응시약 또는 약제를 대체하여 제조될 수도 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 키랄 크로마토그래피에 의한 정제는 화학식 I 의 화합물을 광학적으로 순수하거나 또는 풍부한 거울상이성질체로서의 수득할 수 있게 한다.
Figure pct00004
일반적으로, 적당하게 선택된 알데히드 I 은 리튬 헥사메틸디실아미드, 클로로트리알킬실란 및 아세틸 클로라이드와 1-용기, 다중 단계 방식으로 반응하여 2-아자-1,3-부타디엔 II 을 생성할 수 있고 (반응식 I), 미정제 생성물로 사용될 수 있다. Ghosez, L. 및 그의 동료들은 2-아자-1,3-부타디엔의 제법 및 헤테로싸이클을 형성하기 위한 그의 용도를 보고한 바 있다 (참고문헌: Tetrahedron 1995, 11021; J. Am. Chem. Soc. 1999, 2617; 및 이에 인용된 문헌). 적당하게 선택된 알데히드 I 은 시판되어 입수가능하거나, 또는 잘 확립되어 있는 여러 문헌 방법에 의해 합성될 수 있다.
Figure pct00005
옥소인돌 III 은 적절하게 치환된 알데히드 VIII 와, 염기의 존재 하에 가열 조건 하에, 메탄올, 에탄올과 같은 양성자성 용매 또는 톨루엔, o-자일렌과 같은 비양성자성 용매에서 반응시켜 중간체 IV 를 수득할 수 있다. 일반적으로 사용되는 염기는 피롤리딘 또는 피페리딘이다. 중간체 IV 는 보호되어 중간체 V 를 제공할 수 있다. 보호기는 에틸 클로로포르메이트, 디-tert-부틸 디카르보네이트, SEM-Cl, 벤질 브로마이드, 및 염기, 예컨대 4-(디메틸아민)피리딘 (DMAP), 트리에틸아민, NaH 또는 LiH 를 이용하여 잘 확립된 문헌 과정에 따라 결합될 수 있다. 보호기 형성 및 그의 탈보호의 예시는 문헌 [Greene, T.W. et al in "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition. John Wiley & Sons Inc.] 에서 총괄적으로 기재 및 검토된 바 있다.
Figure pct00006
중간체 V 는 반응식 1 에서 제조된 선택된 2-아자-부타디엔 II 과, 톨루엔 또는 o-자일렌 중에서, 110℃ 내지 160℃ 의 가열 및 무수 조건 하에 반응하여, 두 거울상이성질체의 라세미 혼합물로서의 중간체 VI 및 VI' 를 형성할 수 있다. 보호기 (Pg) 를 제거하기 위한 후속 반응은 다양한 R2 유도체화 화합물 VII 및 VII' 을 유도한다 (반응식 3). Pg 가 Boc 기인 경우, Boc 기는 트리플루오로아세트산에 의해 또는 트리플루오로아세트산 없이 V 및 II 사이의 아자 Diels-Alder 반응 동안 110 내지 116℃ 의 온도에서의 연장된 가열에 의해 제거될 수 있다. VI 및 VI' 또는 VII 및 VII' 의 라세미 혼합물은 키랄 초유체 크로마토그래피 (SFC) 에 의해 또는 키랄 HPLC 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의해 2 개의 키랄 거울상이성질체로 쉽게 분할될 수 있다.
Figure pct00007
R1 이 메틸인 경우, 반응식 2 에서의 중간체 VIII 는 5-클로로살리실알데히드, 및 시판되어 입수가능한 반응시약 IX, 염기, 예컨대 K2CO3 또는 Cs2CO3 를 이용한 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서의 가열 조건 하의 처리에 의해 제조될 수 있다 (반응식 4). R1 이 에틸 또는 n-프로필인 경우, 반응식 2 에서의 중간체 VIII 는 반응식 5 에 제시한 합성 경로에서 제조될 수 있다.
Figure pct00008
화학식 I 에서 R2 이 NHSO2Me 또는 OMe 인 경우, 상응하는 유사체 XVI 및 XVII 는 반응식 6 에 제시한 방법에 따라 제조된다. 화합물 VII 은 산 XV 로 가수분해 후, 널리 공지된 방법을 이용하는 커플링 반응을 후속하여, 유사체 XVI 또는 XVII 를 제공한다. 최종적으로, XVI 및 XVII 는 제어 조건 하에 N1 위치의 선택적인 아실화에 의해 그의 상응하는 전구약물 XVIII 또는 XIX 로 변환될 수 있다.
Figure pct00009
본 발명의 추가 구현예는 반응식 1 내지 6 에 따른 화학식 I 의 화합물을 위한 합성 방법에 관한 것이다.
하기의 실시예 및 참고예는 본 발명의 이해를 돕고자 제공되며, 그의 진정한 범위는 첨부된 특허청구범위에 제시된다.
실시예 1
중간체 2-(4-클로로-2-포르밀-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00010
5-클로로-2-히드록시-벤즈알데히드 (7 g, 45 mmol), 2-브로모-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (11.4 g, 58 mmol), K2CO3 (18.6 g,135 mmol) 및 KI (0.97 g, 5.8 mmol) 를 DMF (20 mL) 중에서 혼합했다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N NaOH 로 세척했다. 이어서, 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여, 표제 화합물을 수득했다 (7 g).
실시예 2
중간체 E/Z-2-{4-클로로-2-[6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-일리덴메틸]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00011
2-(4-클로로-2-포르밀-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르(7 g, 26 mmol) 및 6-클로로옥소인돌 (3.6 g, 22 mmol) 을 무수 메탄올 (30 mL) 에서 실온에서 혼합했다. 이어서, 피롤리딘 (1.85 g, 26 mmol) 을 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 70℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과했다. 석출물을 건조시키고 수집하여, E/Z-2-[4-클로로-2-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 황색 고체로 수득했다 (7.2 g).
실시예 3
중간체 E/Z 6-클로로-3-[5-클로로-2-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-벤질리덴]-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00012
E/Z 2-[4-클로로-2-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (7.2 g, 17.2 mmol) 의 디클로로메탄 (50 mL) 중 용액에 실온에서 디-tert-부틸-디카르보네이트 (4.5 g, 20.6 mmol) 를 첨가한 후, 4-디메틸아미노피리딘 (0.2 g, 1.72 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0.5N HCl 수용액으로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 농축하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다 (8 g).
실시예 4
중간체 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00013
1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.18 mL, 10.5 mmol) (Aldrich) 에, 질소 하에 실온에서 n-부틸리튬 (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol) (Aldrich) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 이어서, 무수 테트라히드로퓨란 (30 mL) 을 첨가한 후, 5-플루오로-2-메틸-벤즈알데히드 (1.38 g, 10 mmol) (Platte) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 트리메틸실릴 클로라이드 (1.33 mL, 10.5 mmol) (Aldrich) 를 적가했다. 이어서, 혼합물을 온도를 냉각 얼음 조에서 0℃ 로 강하시켰다. 상기 혼합물에 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.6 mmol) 을 한번에 첨가한 후, 아세틸 클로라이드 (0.97 mL, 13.6 mmol) 의 디에틸 에테르 (50 mL) 중 용액을 적가했다. 냉각조를 치우고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 질소 하에 셀라이트 상에서 신속하게 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로 수득하여, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
실시예 5
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00014
1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (77 mmol) 의 톨루엔 용액 (50 mL) 에 E/Z 6-클로로-3-[5-클로로-2-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-벤질리덴]-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8 g, 15.44 mmol) 을 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 130℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올을 첨가하고, 이어서 혼합물을 농축했다. 이어서, 트리플루오로 아세트산 (10 mL) 및 디클로로메탄 (30 mL) 의 혼합물을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 용액을 농축하고, 잔사를 Prep-HPLC 로 정제해 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (2.7 g).
m/z (M+H)+: 599
실시예 6
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00015
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (2.7 g, 4.5 mmol) 을 THF (20 mL) 에 용해시켰다. 이어서, KOH (0.5 g) 의 수용액 (10 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 농축한 후, 잔사를 진한 HCl 수용액을 첨가하여 "pH" 2 내지 3 로 산성화시켰다. 백색 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득했다 (1.6 g).
m/z (M+H)+: 571
실시예 7
중간체 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00016
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온으로부터의 2 가지 거울상이성질체의 분리는 키랄 HPLC 로 수행하여, 백색 고체로서의 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (8 mg) 및 백색 고체로서의 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (8 mg) 을 수득했다.
m/z (M+H)+: 571
실시예 8
키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00017
실온에서, 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (300 mg, 0.526 mmol), 무수 아세트산 (107 mg, 1.053 mmol) 및 Et3N (159 mg,1.579 mmol) 의 THF (5 mL) 중 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 용액을 농축한 후, 잔사를 Prep-HPLC 로 정제해, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (138 mg).
실시예 9
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00018
실시예 6 에서 제조한 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.5 g, 0.88 mmol), EDC·HCl (0.33 g, 1.73 mmol), HOBt (0.24 g, 1.78 mmol) 및 DIPEA (0.46 mL, 2.64 mmol) 의 THF (3 mL) 중 혼합물에 메탄올 (56 mg, 1.75 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반한 후, 이를 농축하고, 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제해 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (450 mg).
m/z (M+H)+: 585
실시예 10
중간체 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00019
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (450 mg) 으로부터의 두 거울상이성질체의 분리는 키랄 SFC 로 수행하여, 백색 고체로서의 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 수득했다 (165 mg).
m/z (M+H)+: 585
실시예 11
키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,3-디히드로-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,6'-디옥소스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00020
실온에서, 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (250 mg, 0.428 mmol) 의 디클로로메탄 (2 mL) 증 용액에 디-tert- 부틸-디카르보네이트 (103 mg, 0.47 mmol) 를 첨가한 후, 4-디메틸아미노피리딘 (5 mg, 0.041 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (205 mg).
m/z (M+H)+: 685
실시예 12
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00021
0℃ 에서, 실시예 9 에서 제조한 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (1 g, 1.71 mmol), 무수 아세트산 (0.174 g, 1.71 mmol) 및 DMAP (0.02 g, 0.171 mmol) 의 CH2Cl2 (15 mL) 중 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 상기 용액을 물로 2 회 세척하고, 건조시키고 농축했다. 잔사를 메탄올로 2 회 세척하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (800 mg).
실시예 13
키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00022
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온으로부터의 두 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 로 수행하여, 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-1-아세틸-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로 수득했다 (143 mg).
m/z (M+H)+: 627
실시예 14
중간체 E/Z-2-{4-클로로-2-[6-클로로-2-옥소-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00023
E/Z-2-[4-클로로-2-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-페녹시]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (14.2 g, 35.06 mmol) 의 N,N-디메틸-포름아미드 (100 mL) 중 용액에 0℃ 에서 NaH (미네랄 오일 중 60%) (1.4 g, 35.06 mmol) (Aldrich) 를 첨가한 후, 테트라히드로퓨란 (70 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (5.84 g, 35.06 mmol) 를 적가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 얼음-물에 부었다. 상기 수용액을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득했다 (14 g).
실시예 15
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00024
방법 a.
실시예 4 에서 제조된 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (130 mml) 의 톨루엔 (130 mL) 중 용액에 E/Z-2-{4-클로로-2-[6-클로로-2-옥소-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (14 g, 26.2 mml) 를 첨가했다. 질소 하에, 반응 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각 후, 메탄올 (100 mL) 을 첨가했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다 (2.4 g).
방법 b.
0℃ 에서, 실시예 9 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (2.1 g, 3.59 mml) 의 무수 DMF (30 mL) 중 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%) (0.158 g, 1.88 mml) (Aldrich) 를 첨가한 후, 테트라히드로퓨란 (10 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.6 g, 3.59 mmol) 를 적가했다. 0℃ 에서 2 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 이어서, 수상을 EtOAc 로 3 회 추출하고, 조합한 유기층을 건조시키고, 농축하여 미정제 생성물을 수득했다.
실시예 16
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-히드록시메틸스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00025
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (1.4 g, 1.96 mmol) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중 용액에 트리플루오르아세트산 (10 mL) 을 첨가했다. 0.5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 용액을 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액, 식염수로 세척하고, 농축했다. 추가 정제없이 잔사를 후속 단계에서 사용했다.
실시예 17
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세톡시메틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00026
미정제 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-히드록시메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (1.2 g, 1.96 mmol) 의 CH2Cl2 (10 mL) 중 용액에 무수 아세트산 (200 mg, 1.96 mml) 및 Et3N (396 mg, 3.92 mmol) 를 첨가했다. 0.5 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 Prep-HPLC 로 정제해 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (700 mg).
실시예 18
키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세톡시메틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00027
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세톡시메틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (700 mg) 로부터의 두 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 로 수행하여 키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세톡시메틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로 수득했다 (205 mg).
m/z (M+H)+: 657
실시예 19
키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00028
0℃ 에서, 실시예 10 에서 제조한 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (400 mg, 0.684 mml) 의 무수 DMF (5 mL) 중 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%) (30 mg, 0.753 mmol) (Aldrich) 를 첨가한 후, 테트라히드로퓨란 (5 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (114 mg, 0.684 mml) 를 적가했다. 0℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 잔사를 Prep-HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (184 mg).
실시예 20
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00029
실시예 15 에서 제조된 미정제 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.6 g), NaOH (287 mg, 7.2 mml), H2O (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 가열했다. 이어서, 메탄올을 진공으로 제거하고, 수용액을 진한 염산으로 "pH" 1 내지 2 로 산성화시켰다. 황색 석출물을 여과로 수집하고, Prep-HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (300 mg).
m/z (M+H)+: 701
실시예 21
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(2-메탄술포닐아미노-1,1-디메틸-2-옥소-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00030
실시예 6 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (16 g, 0.028 ml) 및 CDI (9 g, 0.056 ml) 의 DMF (70 mL) 중 용액을 65℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 이어서, 상기 용액에 메탄술폰아미드 (16 g, 0.168 ml) 및 NaH (5.6 g, 60%, 0.14 mol) 의 DMF (100 mL) 중 혼합물을 첨가해, 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 물에 붓고, 상기 수용액을 진한 염산의 첨가로 "pH" 1 내지 2 로 산성화시켰다. 수상을 EtOAc 로 2 회 추출한 후, 조합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 잔사를 재결정화시켜 정제해 표제 화합물을 수득했다 (11.4 g).
m/z (M+H)+: 648
실시예 22
중간체 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(2-메탄술포닐아미노-1,1-디메틸-2-옥소-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00031
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(2-메탄술포닐아미노-1,1-디메틸-2-옥소-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg) 으로부터의 두 거울상이성질체의 분리는 키랄 SFC 로 수행하여 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(2-메탄술포닐아미노-1,1-디메틸-2-옥소-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로 수득했다 (10 mg).
m/z (M+H)+: 648
실시예 23
중간체 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(2-메탄술포닐아미노-1,1-디메틸-2-옥소-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00032
실시예 22 에서의 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(2-메탄술포닐아미노-1,1-디메틸-2-옥소-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg) 로부터의 두 거울상이성질체의 SFC 키랄 분리에서, 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(2-메탄술포닐아미노-1,1-디메틸-2-옥소-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로 수득했다 (15 mg).
m/z (M+H)+: 648
실시예 24
키랄 (2'R,3R,4'S)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(2-메탄술포닐아미노-1,1-디메틸-2-옥소-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00033
실온에서, 실시예 23 에서 제조된 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(2-메탄술포닐아미노-1,1-디메틸-2-옥소-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (300 mg, 0.46 mmol) 및 무수 아세트산 (75 mg, 0.74 mmol) 의 DCM (5 mL) 중 혼합물에 DMAP (100 mg, 0.82 mmol) 를 서서히 첨가했다. 1 시간 동안의 교반 후, 용액을 0.5N HCl 용액으로 2 회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여, 미정제 생성물을 수득했다. 상기 미정제 생성물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득했다 (200 mg).
m/z (M+H)+: 690
실시예 25
키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(2-메탄술포닐아미노-1,1-디메틸-2-옥소-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00034
실온에서, 실시예 22 에서 제조된 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(2-메탄술포닐아미노-1,1-디메틸-2-옥소-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (406 mg, 0.63 mmol) 및 무수 아세트산 (102 mg, 1 mmol) 의 DCM (8 mL) 중 혼합물에 DMAP (100 mg, 0.82 mmol) 를 서서히 첨가했다. 1 시간 동안 교반 후, 용액을 0.5N HCl 용액으로 2 회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여, 미정제 생성물을 수득했다. 상기 미정제 생성물을 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 수득했다 (300 mg).
m/z (M+H)+: 690.
실시예 26
중간체 2-(4-클로로-2-포르밀-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00035
5-클로로-2-히드록시-벤즈알데히드 (156 g, 1 mol), 2-브로모-부티르산 메틸 에스테르 (271 g, 1.5 mol), KI (2 g, 0.012 mol) 및 K2CO3 (276 g, 2 mol) 의 DMF (500 mL) 중 혼합물을 130℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축했다. 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여, 표제 화합물을 수득했다 (240 g).
실시예 27
2-(4-클로로-2-[1,3]디옥솔란-2-일-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르 중간체의 제조
Figure pct00036
2-(4-클로로-2-포르밀-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르 (50 g, 0.195 mol), 에틸렌 글리콜 (89 mL, 1.56 mol) 및 p-톨루엔술폰산 (2.8 g, 16.5 mmol) 의 톨루엔 (400 mL) 중 혼합물을 물을 제거하기 위해 부착된 Dean-Stark 트랩을 이용해 환류시켰다. 3 시간 후, 반응물을 냉각시키고, 물, 포화 NaHCO3 및 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 연황색 오일로 수득했다 (40 g).
실시예 28
2-(4-클로로-2-[1,3]디옥솔란-2-일-페녹시)-2-에틸-부티르산 메틸 에스테르의 중간체의 제조
Figure pct00037
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (60 mL, 60 mmol, THF 중 1 M) 를 2-(4-클로로-2-[1,3]디옥솔란-2-일-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르 (15 g, 50 mmol) 의 무수 THF (150 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 서서히 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 요오도에탄 (9.3 g, 60 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 2 시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NH4Cl 의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 미정제 생성물을 오일로 수득했다 (16 g).
실시예 29
2-(4-클로로-2-포르밀-페녹시)-2-에틸-부티르산 메틸 에스테르의 중간체의 제조
Figure pct00038
2-(4-클로로-2-[1,3]디옥솔란-2-일-페녹시)-2-에틸-부티르산 메틸 에스테르 (16 g, 48.8 mmol) 의 트리플루오로 아세트산 (20 mL) 중 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 1N NaOH 용액, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 수득했다 (13 g).
실시예 30
E/Z-2-[4-클로로-2-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-페녹시]-2-에틸-부티르산 메틸 에스테르의 중간체의 제조
Figure pct00039
6-클로로옥스인돌 (8.3 g, 49.7 mmol) 및 2-(4-클로로-2-포르밀-페녹시)-2-에틸-부티르산 메틸 에스테르 (13 g, 45.8 mmol) 의 메탄올 (200 mL) 중 혼합물에 피롤리딘 (4.1 mL, 49.7 mmol) 을 적가했다. 이어서, 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 석출물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다 (15.5 g).
실시예 31
중간체 E/Z-3-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메톡시카르보닐-프로폭시)-벤질리덴]-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00040
E/Z-2-[4-클로로-2-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-페녹시]-2-에틸-부티르산 메틸 에스테르 (15.5 g, 36 mmol) 의 디클로로메탄 (200 mL) 중 용액에 실온에서 디-tert-부틸-디카르보네이트 (8.6 g, 39 mmol) 를 첨가한 후, 4-디메틸아미노피리딘 (0.4 g, 3.3 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 1 M HCl 및 식염수로 2 회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다 (15 g ).
실시예 32
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메톡시카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00041
실시예 5 에 기재한 방법과 유사한 방식으로, E/Z-3-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메톡시카르보닐-프로폭시)-벤질리덴]-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.6 g, 15 mmol) 를 1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (60 mmol) 과 톨루엔 중에서 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (2.2 g).
m/z (M+H)+: 613
실시예 33
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-히드록시카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00042
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메톡시카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (200 mg, 0.33 mmol), LiOH·H2O (69 mg, 1.16 mmol), H2O (2 mL) 및 메탄올 (20 mL) 의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 농축하고, 잔사를 진한 HCl 용액을 첨가해 "pH" 2 내지 3 으로 산성화시켰다. 석출물을 여과로 수집해 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (57 mg).
m/z (M+H)+: 599
실시예 34
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00043
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-히드록시카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (30 mg, 0.05 mmol) 및 CDI (20 mg, 0.12 mmol) 의 DMF (1 mL) 중 용액을 60℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 이어서, 상기 용액에 메탄술폰아미드 (28 mg, 0.3 mmol) 및 NaH (12 mg, 60%, 0.3 mmol) 의 DMF (1 mL) 중 혼합물을 첨가하고, 이를 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 이를 물에 붓고, 상기 수용액에 진한 HCl 용액을 첨가해 "pH" 1 내지 2 로 산성화시켰다. 수상을 EtOAc 로 2 회 추출하고, 조합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (10 mg).
m/z (M+H)+: 676
실시예 35
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00044
실온에서, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (540 mg, 0.8 mmol) 및 무수 아세트산 (98 mg, 0.96 mmol) 의 DCM (20 mL) 중 혼합물에 DMAP (10 mg, 0.08 mmol) 를 서서히 첨가했다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 상기 용액을 0.5N HCl 용액으로 2 회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (450 mg).
실시예 36
키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00045
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg) 로부터의 두 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 로 수행하여, 키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로 수득했다 (15 mg).
m/z (M+H)+: 718
실시예 37
키랄 (2'R,3R,4'S)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00046
실시예 36 에서의 라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg) 으로부터의 두 거울상이성질체의 SFC 키랄 분리에서, 키랄 (2'R,3R,4'S)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로 수득했다 (17 mg).
m/z (M+H)+: 718
실시예 38
중간체 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure pct00047
무수 테트라히드로퓨란 (100 mL) 에, LiHMDS (97 mmol, 97 mL) 의 1M THF 용액을 Ar 하에 실온에서 첨가한 후, 5-클로로-2-메틸-벤즈알데히드 (15 g, 97 mml) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 트리메틸실릴 클로라이드 (12.3 mL, 97 mmol) 를 적가했다. 이어서, 혼합물의 온도를 냉각 얼음 조에서 0℃ 로 강하시켰다. 상기 혼합물에 트리에틸아민 (17.6 mL, 126 mmol) 을 한번에 첨가한 후, 아세틸 클로라이드 (9 mL, 126 mmol) 의 디에틸 에테르 (200 mL) 중 용액을 적가했다. 냉각조를 치우고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 질소 하에 셀라이트 상에서 신속히 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로 수득하여, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
실시예 39
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00048
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 31 에서 제조된 E/Z-3-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메톡시카르보닐-프로폭시)-벤질리덴]-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.63 g, 4.9 mmol) 을 실시예 4 에서 제조된 1-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (20 mml) 와 톨루엔 (20 mL) 에서 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (600 mg).
m/z (M+H)+: 629
실시예 40
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-히드록시카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00049
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메톡시카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (100 mg, 0.159 mml), LiOH (19.87 mg, 0.8 mmol), H2O (2 mL) 및 메탄올 (3 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 4 시간 동안 가열했다. 이어서, 메탄올을 진공으로 제거했다. 상기 수용액을 진한 염산의 첨가로 "pH" 1 내지 2 로 산성화시켰다. 석출물을 여과로 수집하고, Prep-HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (50 mg).
m/z (M+H)+: 615
실시예 41
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00050
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-히드록시카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (150 mg, 0.244 mmol) 및 CDI (80 mg, 0.49 mmol) 의 DMF (2 mL) 중 용액을 60℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 이어서, 상기 용액에 메탄술폰아미드 (231 mg, 2.44 mml) 및 NaH (78 mg, 60%, 1.95 mml) 의 DMF (3 mL) 중 혼합물을 첨가하고, 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 물에 붓고, 상기 수용액을 진한 HCl 의 첨가로 "pH" 2 내지 3 로 산성화시켰다. 수상을 EtOAc 로 2 회 추출한 후, 조합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (10 mg).
m/z (M+H)+: 692
실시예 42
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00051
실온에서, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (400 mg, 0.58 mmol) 및 무수 아세트산 (71 mg, 0.69 mml) 의 DCM (20 mL) 중 혼합물에 DMAP (7 mg, 0.06 mml) 를 서서히 첨가했다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 0.5N HCl 용액으로 2 회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 Prep-HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (100 mg).
실시예 43
키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00052
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg) 로부터의 두 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 로 수행하여 키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노 카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로 수득했다 (15 mg).
m/z (M+H)+: 734
실시예 44
키랄 (2'R,3R,4'S)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00053
실시예 43 에서의 라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg) 의 두 거울상이성질체의 SFC 키랄 분리에서, 키랄 (2'R,3R,4'S)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로 수득했다 (15 mg).
m/z (M+H)+: 734
실시예 45
중간체 2-(4-클로로-2-포르밀-페녹시)-펜탄산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00054
5-클로로-2-히드록시-벤즈알데히드 (15 g, 0.1 ml), 2-브로모-펜탄산 에틸 에스테르 (27 g, 0.13 ml) 및 K2CO3 (27 g, 0.2 mol) 의 DMF (100 mL) 중 혼합물을 140℃ 에서 1 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 수상을 EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합한 유기상을 물 및 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득했다 (24 g).
실시예 46
중간체 2-(4-클로로-2-[1,3]디옥솔란-2-일-페녹시)-펜탄산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00055
2-(4-클로로-2-포르밀-페녹시)-펜탄산 에틸 에스테르 (15 g, 53 mmol), 에틸렌 글리콜 (25 mL, 440 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.8 g, 4.65 mmol) 의 톨루엔 (150 mL) 중 혼합물을 물을 제거하기 위해 부착한 Dean-Stark 트랩을 이용해 환류시켰다. 3 시간 후, 반응물을 냉각시키고, 물, NaHCO3 포화 용액 및 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여, 표제 화합물을 연황색 오일로 수득했다 (16 g).
실시예 47
중간체 2-(4-클로로-2-[1,3]디옥솔란-2-일-페녹시)-2-프로필-펜탄산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00056
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (26 mL, 26 mm 1, THF 중 1M) 를 2-(4-클로로-2-[1,3]디옥솔란-2-일-페녹시)-펜탄산 에틸 에스테르 (6.6 g, 20 mml) 의 60 mL 의 무수 THF 중 용액에 -78℃ 에서 서서히 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 -78℃ 에서 교반한 후, 1-요오도프로판 (4 mL, 40 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 2 시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NH4Cl 의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여, 표제 화합물을 황색 오일로 수득했다 (5 g).
실시예 48
중간체 2-(4-클로로-2-포르밀-페녹시)-2-프로필-펜탄산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00057
2-(4-클로로-2-[1,3]디옥솔란-2-일-페녹시)-2-프로필-펜탄산 에틸 에스테르 (15 g, 42 mmol) 의 TFA (30 mL) 중 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 분배했다. 유기상을 1N NaOH 용액, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여, 표제 화합물을 수득했다 (14 g).
실시예 49
중간체 E/Z-2-[4-클로로-2-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-페녹시]-2-프로필-펜탄산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00058
6-클로로옥스인돌 (9.3 g, 55.7 mmol) 및 2-(4-클로로-2-포르밀-페녹시)-2-프로필-펜탄산 에틸 에스테르 (14 g, 42.9 mml) 의 메탄올 (100 mL) 중 혼합물에 피롤리딘 (3.3 g, 47.2 mmol) 을 적가했다. 이어서, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 수득했다 (4.2 g).
실시예 50
중간체 E/Z-6-클로로-3-[5-클로로-2-(1-에톡시카르보닐-1-프로필-부톡시)-벤질리덴]-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00059
E/Z-2-[4-클로로-2-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-페녹시]-2-프로필-펜탄산 에틸 에스테르 (4.2 g, 8.8 mml) 의 디클로로메탄 (100 mL) 중 용액에 실온에서 디-tert-부틸-디카르보네이트 (2.2 g, 9.68 mml), 4-디메틸아미노피리딘 (0.5 g, 4.1 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다 (2.6 g).
실시예 51
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에톡시카르보닐-1-프로필-부톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00060
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, E/Z-6-클로로-3-[5-클로로-2-(1-에톡시카르보닐-1-프로필-부톡시)-벤질리덴]-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.3 g, 2.3 mmol) 를 실시예 4 에서 제조된 1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (10 mmol) 과 톨루엔에서 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (150 mg).
m/z (M+H)+: 655
실시예 52
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-프로필-부톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00061
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에톡시카르보닐-1-프로필-부톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (130 mg, 0.198 mmol), LiOH·H2O (1 g, 24.6 mmol), H2O (5 mL) 및 메탄올 (15 mL) 의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 농축시키고, 수상을 진한 HCl 용액의 첨가로 "pH" 1 내지 2 로 산성화시키고, EtOAc 로 추출했다. 조합한 유기상을 물 및 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여, 표제 화합물을 연황색 고체로 수득했다 (115 mg).
m/z (M+H)+: 627
실시예 53
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-프로필-부톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00062
실온에서, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-프로필-부톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (200 mg, 0.32 mml) 및 무수 아세트산 (40 mg, 0.38 mml) 의 THF (5 mL) 중 혼합물에 DMAP (4 mg, 0.033 mmol) 를 서서히 첨가했다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하고, 잔사를 EtOAc 에 용해시켰다. 유기상을 0.5N HCl 로 세척하고, 건조시키고 농축하여, 표제 화합물을 수득했다 (210 mg).
실시예 54
키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-프로필-부톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00063
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-프로필-부톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg) 으로부터의 두 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 로 수행하여 키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-프로필-부톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로 수득했다 (11 mg).
m/z (M+H)+: 669
실시예 55
키랄 (2'R,3R,4'S)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-프로필-부톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00064
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-프로필-부톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg) 로부터의 두 거울상이성질체의 SFC 키랄 분리에서, 키랄 (2'R,3R,4'S)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-프로필-부톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로 수득했다 (10 mg).
m/z (M+H)+: 669
실시예 56
중간체 2-{2-[6-브로모-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3E)-일리덴메틸]-4-클로로-페녹시}-2-에틸-부티르산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00065
6-브로모옥스인돌 (10.5 g, 49.7 mmol) 및 2-(4-클로로-2-포르밀-페녹시)-2-에틸-부티르산 메틸 에스테르 (13 g, 45.8 mml) 의 메탄올 (200 mL) 중의 혼합물에 피롤리딘 (4.1 mL, 49.7 mml) 을 적가했다. 이어서, 상기 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 석출물을 수집하고 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다 (16 g).
실시예 57
중간체 E/Z-6-브로모-3-[1-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메톡시카르보닐-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00066
E/Z-2-{2-[6-브로모-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-(3E)-일리덴메틸]-4-클로로- 페녹시}-2-에틸-부티르산 메틸 에스테르 (16 g, 33.5 mml) 의 디클로로메탄 (200 mL) 중 용액에 실온에서 디-tert-부틸-디카르보네이트 (8.6 g, 39 mmol) 를 첨가한 후, 4-디메틸아미노피리딘 (0.4 g, 3.3 mml) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 1 N HCl 및 식염수로 2 회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다 (16 g ).
실시예 58
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-브로모-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메톡시카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00067
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 57 에서 제조된 E/Z-6-브로모-3-[1-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메톡시카르보닐-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6 g, 10 mml) 를 실시예 4 에서 제조된 1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (40 mml) 과 톨루엔 중에서 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (1.2 g).
m/z (M+H)+: 657
실시예 59
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-브로모-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-에틸-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00068
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-브로모-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메톡시카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (1.2 g, 1.8 mmol), LiOH·H2O (1.5 g, 36 mmol), H2O (3 mL) 및 메탄올 (10 mL) 의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 농축했다. 수상을 진한 HCl 용액의 첨가로 "pH" 2 내지 3 로 산성화시키고, EtOAc 로 추출했다. 조합한 유기상을 물 및 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 수득했다 (660 mg).
m/z (M+H)+: 643
실시예 60
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-브로모-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00069
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-브로모-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-에틸-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (480 mg, 0.75 mml) 및 CDI (242 mg, 1.5 mml) 의 DMF (5 mL) 중 용액을 60℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 이어서, 상기 용액에 메탄술폰아미드 (712 mg, 7.5 mml) 및 NaH (300 mg, 60%, 7.5 mmol) 의 DMF (5 mL) 중 혼합물을 첨가하고, 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이것을 물에 붓고, 상기 수용액을 진한 HCl 용액의 첨가로 산성화시켰다. 수층을 EtOAc 로 2 회 추출한 후, 조합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (300 mg).
m/z (M+H)+: 720
실시예 61
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-브로모-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00070
실온에서, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-브로모-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (300 mg, 0.42 mmol) 및 무수 아세트산 (52 mg, 0.50 mml) 의 THF (10 mL) 중 혼합물에 DMAP (5 mg, 0.04 mml) 를 서서히 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축했다. 잔사를 Prep-HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (300 mg).
실시예 62
키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-브로모-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00071
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-브로모-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg) 으로부터의 두 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 로 수행하여 키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-브로모-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로 수득했다 (10 mg).
m/z (M+H)+: 762
실시예 63
키랄 (2'R,3R,4'S)-1-아세틸-6-브로모-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00072
실시예 62 에서의 라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-브로모-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg) 로부터의 두 거울상이성질체의 SFC 키랄 분리에서, 키랄 (2'R,3R,4'S)-1-아세틸-6-브로모-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로 수득했다 (10 mg).
m/z (M+H)+: 762
실시예 64
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-1-(2-에틸-부티릴)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00073
실온에서, 실시예 34 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (680 mg, 1 mml) 및 DMAP (183 mg, 1.5 mml) 의 THF (10 mL) 중 혼합물에 2-에틸-부티릴 클로라이드 (200 mg, 1.5 mml) 를 서서히 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하고, 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 수득했다 (500 mg).
실시예 65
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-이소부티릴 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00074
실온에서, 실시예 34 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (680 mg, 1 mmol) 및 DMAP (183 mg, 1.5 mml) 의 THF (10 mL) 중 혼합물에 이소부티릴 클로라이드 (127 mg, 1.2 mml) 를 서서히 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하고, 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (450 mg).
실시예 66
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-프로피오닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00075
실온에서, 실시예 34 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (68 mg, 0.1 mmol) 및 무수 프로피온산 (15.6 mg, 0.12 mml) 의 THF (2 mL) 중 혼합물에 DMAP (1 mg, 0.008 mml) 를 서서히 첨가했다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축했다. 이어서, 메탄올을 첨가하고, 석출물을 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득했다 (58 mg).
실시예 67
키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-프로피오닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00076
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-프로피오닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (30 mg) 으로부터의 두 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 로 수행하여, 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-프로피오닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로 수득했다 (10 mg).
m/z (M+H)+: 732
실시예 68
키랄 (2'R,3R,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-프로피오닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00077
실시예 67 에서의 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-프로피오닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (30 mg) 으로부터의 두 거울상이성질체의 SFC 키랄 분리에서, 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-프로피오닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로 수득했다 (10 mg).
m/z (M+H)+: 732
실시예 69
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-이소프로폭시카르보닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00078
실온에서, 실시예 34 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg, 0.074 mmol) 및 이소프로필 클로로 포르메이트 (0.48 mL, 0.48 mmol) 의 THF (0.5 mL) 중 혼합물에 DMAP (99 mg, 0.81 mmol) 를 서서히 첨가했다. 밤새 교반 후, 혼합물을 EtOAc 로 희석했다. 상기 용액을 1N HCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 수득했다 (36 mg).
실시예 70
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-(2-메톡시-에톡시카르보닐)스피로 [3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00079
실온에서, 실시예 34 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg, 0.074 mml) 및 2-메톡시에틸 클로로 포르메이트 (15.3 mg, 0.11 mml) 의 THF (1 mL) 중 혼합물에 DMAP (27 mg, 0.22 mml) 를 서서히 첨가했다. 밤새 교반 후, 혼합물을 EtOAc 로 희석했다. 용액을 1N HCl 용액으로 세척하고 건조시키고 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (29 mg).
실시예 71
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-이소부톡시카르보닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00080
실온에서, 실시예 34 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg, 0.074 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (20 mg, 0.147 mmol) 의 THF (1 mL) 중 혼합물에 DMAP (27 mg, 0.22 mmol) 를 서서히 첨가했다. 밤새 교반 후, 혼합물을 EtOAc 로 희석했다. 용액을 1N HCl 용액으로 세척하고 건조시키고 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (30 mg).
실시예 72
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-헥실옥시카르보닐 스피로 [3H-인돌-3,3'-피페리딘] -2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00081
실온에서, 실시예 34 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg, 0.074 mml) 및 헥실 클로로포르메이트 (24 mg, 0.146 mml) 의 THF (1 mL) 중 혼합물에 DMAP (27 mg, 0.22 mml) 를 서서히 첨가했다. 밤새 교반 후, 혼합물을 EtOAc 로 희석했다. 상기 용액을 1N HCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (25 mg).
실시예 73
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-(2,2-디메틸-프로폭시카르보닐)스피로 [3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00082
실온에서, 실시예 34 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg, 0.074 mmol) 및 네오펜틸 클로로포르메이트 (22 mg, 0.146 mml) 의 THF (1 mL) 중 혼합물에 DMAP (27 mg, 0.22 mml) 를 서서히 첨가했다. 밤새 교반 후, 상기 혼합물을 EtOAc 로 희석했다. 용액을 1N HCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (20 mg).
실시예 74
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-1-(2-플루오로-에톡시카르보닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00083
실온에서, 실시예 34 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg, 0.074 mml) 및 네오펜틸 클로로포르메이트 (18 mg, 0.143 mml) 의 THF (1 mL) 중 혼합물에 DMAP (27 mg, 0.22 mml) 를 서서히 첨가했다. 밤새 교반 후, 혼합물을 EtOAc 로 추출했다. 용액을 1N HCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 농축했다. 잔사를 Prep-HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (15 mg).
실시예 75
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-1-에톡시카르보닐-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00084
실온에서, 실시예 34 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg, 0.074 mml) 및 에틸 클로로포르메이트 (16 mg, 0.148 mml) 의 THF (1 mL) 중 혼합물에 DMAP (27 mg, 0.22 mml) 를 서서히 첨가했다. 밤새 교반 후, 혼합물을 EtOAc 로 희석했다. 용액을 1N HCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제해 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (42 mg).
실시예 76
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-메톡시카르보닐 스피로 [3H-인돌-3 ,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00085
실온에서, 실시예 34 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg, 0.074 mml) 및 메틸 클로로카르보네이트 (14 mg, 0.149 mml) 의 THF (1 mL) 중 혼합물에 DMAP (27 mg, 0.22 mml) 를 서서히 첨가했다. 밤새 교반 후, 혼합물을 EtOAc 로 희석했다. 용액을 1N HCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 농축했다. 잔사를 Prep-HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (8 mg).
실시예 77
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-프로폭시카르보닐 스피로 [3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00086
실온에서, 실시예 34 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg, 0.074 mml) 및 프로필 클로로카르보네이트 (22 mg, 0.18 mml) 의 THF (1 mL) 중 혼합물에 DMAP (27 mg, 0.22 mml) 를 서서히 첨가했다. 밤새 교반 후, 혼합물을 EtOAc 로 추출했다. 용액을 1N HCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 농축했다. 잔사를 Prep-HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (9 mg).
실시예 78
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,6'-디옥소-2,3-디히드로 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00087
실시예 34 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg, 0.074 mmol) 의 디클로로메탄 (2 mL) 중 용액에 실온에서 디-tert-부틸-디카르보네이트 (24 mg, 0.11 mml) 를 첨가한 후, 4-디메틸아미노피리딘 (20 mg, 0.164 mml) 을 첨가했다. 1 시간 동안 교반 후, 혼합물을 농축하고, 잔사를 Prep-HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득했다 (30 mg).
실시예 79
중간체 E/Z-2-[4-클로로-2-(6-클로로-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-페녹시]-2-에틸-부티르산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00088
6-클로로-5-플루오로-1,3-디히드로-인돌-2-온 (500 mg, 2.7 mml) 및 2-(4- 클로로-2-포르밀-페녹시)-2-에틸-부티르산 메틸 에스테르 (844 mg, 2.97 mml) (CGENETECH) 의 메탄올 (5 mL) 중 혼합물에 피롤리딘 (95 mg, 1.35 mml) 를 적가했다. 이어서, 혼합물을 70℃ 에서 1 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc 및 묽은 HCl 사이에 분배했다. 유기상을 물, 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여, 미정제 생성물을 적황색 고체로 수득해, 추가 정제없이 후속 단계 반응에 사용했다.
실시예 80
중간체 E/Z-6-클로로-3-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메톡시카르보닐-프로폭시)-벤질리덴]-5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00089
E/Z-2-[4-클로로-2-(6-클로로-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-페녹시]-2-에틸-부티르산 메틸 에스테르 (1.22 g, 2.7 mml) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중 용액에 실온에서 디-tert-부틸-디카르보네이트 (0.7 g, 3.24 mml) 를 첨가한 후, 4-디메틸아미노피리딘 (0.05 g, 0.41 mml) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다 (1.4 g).
실시예 81
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-에틸-프로폭시)-페닐]-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00090
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, E/Z-6-클로로-3-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메톡시카르보닐-프로폭시)-벤질리덴]-5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.4 g, 2.5 mml) 를 실시예 4 에서 제조된 1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (8 mmol) 과 톨루엔 (8 mL) 에서 반응시켜 표제 화합물을 수득했다 (300 mg).
m/z (M+H)+: 631
실시예 82
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-에틸-프로폭시)-페닐]-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00091
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-에틸-프로폭시)-페닐]-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (120 mg, 0.19 mml), LiOH·H2O (140 mg, 3.3 mml), H2O (1.25 mL) 및 메탄올 (3.75 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 0.5 N HCl 의 첨가로 산성화시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배했다. 유기상을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여, 미정제 생성물을 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
m/z (M+H)+: 617
실시예 83
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00092
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-에틸-프로폭시)-페닐]-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (100 mg, 0.16 mmol) 및 CDI (123 mg, 0.64 mml) 의 DMF (3 mL) 중 용액을 75℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 이어서, 상기 용액에 메탄술폰아미드 (144 mg, 1.5 mmol) 및 NaH (53 mg, 60%, 1.3 mml) 의 DMF (1.5 mL) 중 혼합물을 첨가하고, 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 이를 물에 붓고, 수용액을 묽은 HCl 용액으로 산성화시켰다. 수상을 EtOAc 로 2 회 추출한 후, 조합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하고, 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 수득했다 (50 mg).
m/z (M+H)+: 694
실시예 84
라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure pct00093
실온에서, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (30 mg, 0.043 mml) 및 무수 아세트산 (13 mg, 0.13 mml) 의 THF(5 mL) 중 혼합물에 DMAP (4.9 mg, 0.04 mml) 를 서서히 첨가했다. 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후, 용액을 0.5N HCl 용액으로 2 회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 수득했다 (20 mg).

Claims (11)

  1. 화학식 I 의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 에스테르 또는 거울상이성질체:
    Figure pct00094

    [식 중,
    X 는 Cl 또는 Br 이고,
    Y 는 H 또는 F 이고,
    V 는 F 또는 Cl 이고,
    R1 은 Me, Et 또는 nPr 로부터 선택되고,
    R2 은 OH, OMe 또는 NHSO2Me 로부터 선택되고
    R 은 C(=O)R', CH2OH, CH2OR' 또는 CH2OC(=O)R' 로부터 선택되고,
    R' 은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시 또는 치환된 시클로알콕시로부터 선택됨].
  2. 제 1 항에 있어서,
    X 이 Cl 이고,
    Y 가 H 이고,
    V 가 F 또는 Cl 이고,
    R1 이 Me 또는 Et 이고,
    R2 가 OH, OMe 또는 NHSO2Me 로부터 선택되고,
    R 은 C(=O)R' 이고,
    R' 이 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시 또는 치환된 시클로알콕시로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:
    키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,3-디히드로-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,6'-디옥소스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-히드록시메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세톡시메틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세톡시메틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    키랄 (2'R,3R,4'S)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(2-메탄술포닐아미노-1,1-디메틸-2-옥소-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:
    키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(2-메탄술포닐아미노-1,1-디메틸-2-옥소-에톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    키랄 (2'R,3R,4'S)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    키랄 (2'R,3R,4'S)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-프로필-부톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-프로필-부톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    키랄 (2'R,3R,4'S)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-히드록시카르보닐-1-프로필-부톡시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-브로모-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    키랄 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-브로모-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    키랄 (2'R,3R,4'S)-1-아세틸-6-브로모-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-1-(2-에틸-부티릴)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-이소부티릴 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-프로피오닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-프로피오닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    키랄 (2'R,3R,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-프로피오닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-이소프로폭시카르보닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-(2-메톡시-에톡시카르보닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-이소부톡시카르보닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-헥실옥시카르보닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-(2,2-디메틸-프로폭시카르보닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-1-(2-플루오로-에톡시카르보닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-1-에톡시카르보닐-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-메톡시카르보닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1-프로폭시카르보닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온;
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,6'-디옥소-2,3-디히드로 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및
    라세미 (2'S,3S,4'R)-1-아세틸-6-클로로-4'-[5-클로로-2-(1-에틸-1-메탄술포닐아미노카르보닐-프로폭시)-페닐]-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  7. 화학식 I 의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 에스테르 또는 거울상이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 함유하는 약제학적 조성물:
    Figure pct00095

    [식 중,
    X 는 Cl 또는 Br 이고,
    Y 는 H 또는 F 이고,
    V 는 F 또는 Cl 이고,
    R1 은 Me, Et 또는 nPr 로부터 선택되고,
    R2 은 OH, OMe 또는 NHSO2Me 로부터 선택되고
    R 은 C(=O)R' 또는 CH2OC(=O)R' 로부터 선택되고,
    R' 은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬로부터 선택됨].
  8. 제 7 항에 있어서, 암, 특히 고형 종양, 더욱 특별하게는 유방, 대장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 제어를 위한 약제학적 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 특히 고형 종양, 더욱 특별하게는 유방, 대장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 제어를 위한 화합물.
  11. 암, 특히 고형 종양, 더욱 특별하게는 유방, 대장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 제어를 위한 의약 제조를 위한 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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