MX2011006499A - Profarmacos derivados de espiroindolinona. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) y sales y ésteres y enantiómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde X, Y, V, R1, R2 y R son como se describen en la presente. Los compuestos tienen utilidad como agentes antiproliferativos, especialmente, como agentes anticancerígenos.

Description

PROFARMACOS DERIVADOS DE ESPIROINDOLINONA Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de espiroindolinona de la fórmula I y sales y esteres y enantiómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables en donde X, Y, V, R1, R2 y R son como se describen en la presente.

Los compuestos tienen utilidad como profármacos que conducen a otros agentes anticancerígenos.

Antecedentes de la Invención La p53 es una proteína supresora del tumor que juega un papel central en la protección contra el desarrollo de cáncer. Conserva la integridad celular y previene la propagación de clones permanentemente dañados de células por la inducción de detención de crecimiento o apoptosis . Al nivel molecular, la p53 es un factor de transcripción que puede activar un panel de genes implicados en la regulación del ciclo celular y apoptosis. La p53 es un inhibidor potente Ref.: 221053 del ciclo celular el cual es estrechamente regulado por MDM2 al nivel celular. MDM2 y p53 forman un bucle de control de retroalimentación. MDM2 puede unirse a p53 e inhibir su capacidad para transactivar genes regulados por p53. Además, MDM2 media la degradación dependiente de ubiquitina de p53. La p53 puede activar la expresión del gen DM2, de este modo elevando el nivel celular de la proteína MDM2. Este bucle de control de retroalimentación asegura que tanto MDM2 como p53 se mantengan a un bajo nivel en las células proliferantes normales. La MDM2 es también un cofactor para E2F, el cual juega un papel central en la regulación del ciclo celular.

La relación de MDM2 a p53 (E2F) es disregulada en muchos cánceres . Defectos moleculares que se originan frecuentemente en el sitio pl6INK4/pl9ARF, por ejemplo, han sido mostrados por afectar la degradación de la proteína MDM2. La inhibición de la interacción MDM2-p53 en células tumorales con p53 tipo nativo debe conducir a acumulación de p53, detención del ciclo celular y/o apoptosis. Los antagonistas de MDM2 , por lo tanto, pueden ofrecer un nuevo procedimiento para terapia de cáncer como agentes únicos o en combinación con un amplio espectro de otras terapias antitumorales . La factibilidad de esta estrategia ha sido mostrada por el uso de diferentes herramientas macromoleculares para inhibición de la interacción de MDM2-p53 (por ejemplo, anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, péptido) . La MDM2 también se une a E2F a través de una región de enlace conservada como p53 y activa la transcripción dependiente de E2F de ciclina A, sugiriendo que los antagonistas de MDM2 podrían tener efectos en las células mutantes p53.

Una serie de espiroindolinonas como antagonistas de MDM2 ha sido previamente descrita en J. Am Chem. Soc, 2005, 127, 10130 y también en US-2007-0213341-A1 publicada el 23 de Septiembre de 2007.

Un profármaco es en muchos casos un derivado farmacológicamente activo de una molécula de fármaco precursor que requiere transformación espontánea o enzimática dentro del cuerpo para liberar el fármaco activo, y que tiene propiedades de suministro mejoradas sobre la molécula de fármaco precursora. Se ha mostrado que una molécula con configuración estructural óptima y propiedades fisicoquímicas para estimular la respuesta terapéutica deseada en su sitio objetivo no necesariamente posee la mejor forma molecular y propiedades para su suministro a su punto de acción final. Usualmente, solamente una fracción menor de dosis administradas alcanza el área objetivo y puesto que la mayoría de los agentes interactúan sin sitios objetivos también, un suministro ineficiente puede resultar en efectos secundarios indeseable. Este hecho de diferencias en el transporte y en características en efecto in situ para muchas moléculas de fármaco es la razón básica porque la derivatización química biorreversible de fármacos, es decir la formación de profármaco es un medio por el cual un mejoramiento sustancial en la eficacia total de fármacos puede a menudo lograrse. Los profármacos son diseñados para superar problemas basados farmacéuticamente y/o farmacocinéticamente asociados con la molécula de fármaco precursor que podría de otro modo limitar la utilizad clínica del fármaco.

La ventaja de un profármaco depende de sus propiedades físicas, tales como solubilidad en agua mejorada para administración parenteral o administración oral comparada con el fármaco precursor, o mejora la absorción del tracto digestivo, o puede mejorar la estabilidad del fármaco para almacenaje a largo plazo. Los compuestos de la fórmula IA tienen biodisponibilidad oral limitada. Fue por lo tanto útil encontrar derivados de los compuestos de fórmula IA para proporcionar estos compuestos adecuados para administración oral. La presente invención proporciona profármacos derivados de espiroindolinona cuyos productos de degradación/desdoblamiento in vivo (fórmula IA) son inhibidores de molécula pequeña de la interacción MDM2-p53. Los presentes compuestos proporcionan entidades formulables, estables, que pueden conducir in vivo a agentes anticancerígenos orales selectivos y potentes.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere espiroindolinonas de la fórmula I en donde X es Cl o Br Y es H o F V es F o Cl R1 se selecciona de Me, Et o nPr R2 se selecciona de OH, OMe o NHS02Me R se selecciona de C(=0)R', CH2OH, CH2OR' , o CH2OC(=0)R' R' se selecciona de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi o cicloalcoxi sustituido, o una sal, éster o enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la fórmula I son profármacos de compuestos de la fórmula IA en donde los valores para V, X, Y, R1 son como anteriormente y R2 es OH o NHS02Me . Los compuestos de la fórmula IA son activos como agentes anticancerígenos y son reivindicados en las Solicitudes de Patente Estadounidenses Nos. 11/846,597 presentadas en Agosto 29 de 2007 y 12/273,035 presentada en Noviembre 18 de 2008.

Son compuestos preferidos de la fórmula I en donde X es Cl, Y es H, V es F o Cl, R1 es Me o Et, R2 se selecciona de OH, OMe o NHS02Me R es C(=0)R' y R' se selecciona de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi o cicloalcoxi sustituido.

Los compuestos más preferidos son aquellos de la fórmula : (2' S, 3S, 4'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-hidroxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona quiral; éster terc-butílico del ácido (2'S,3S,4'R) -6-cloro 41 - [5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2,3-dihidro-21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -2,6' -dioxoespiro [indol-3,3' -piperidina] -1-carboxílico quiral ; (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica; (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-41 - [5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3, 3' -piperidina] -2, 6 ! (1H) -diona quiral, (2'S,3S,4'R) -6-cloro- ' - [5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-nietil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1-hidroximetilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona racémica; (2'S,3S,4'R) -l-acetoximetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) espió [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica; (2 ' S, 3S , 4 ' R) -l-acetoximetil-6-cloro-41 - [5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H- indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' ( 1H) -diona quiral , (2'S, 3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1- metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metilfenil) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) espiro [3H-indol-3,3' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral ; (2 ' S, 3S, 4 ' R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-hidroxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metilfenil) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) espiro [3H-indol-3,3' -piperidina] -2,6' ( 1H) -diona racémica; (2'R,3R,4'S) -l-acetil-6-cloro-4¦ - [5-cloro-2- (2-metansulfonilamino- 1 , l-dimetil-2-oxo-etoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona quiral; (2 ' S , 3S , 4 ' R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (2-metansulfonilamino-1 , l-diraetil-2-oxo-etoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona quiral; (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica,- (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-41 - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona quiral; (2'R,3R,4'S) -l-acetil-6-cloro-41 - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5- fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral; (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5 -cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica; (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona quiral; (2'R,3R,4'S) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona quiral; (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-hidroxicarbonil-l-propil-butoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica; (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-hidroxicarbonil-l-propil-butoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona quiral; (2'R, 3R,4' S) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5 -cloro-2- (1-hidroxicarbonil-l-propil-butoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3; 3' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral; (2'S, 3S,4'R) -l-acetil-6-bromo-4 ' - [5-cloro-2- (1- etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona racémica; (2 ' S , 3S , 4 ' R) -l-acetil-6-bromo-41 - [5 -cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona quiral; (2'R,3R,4'S) -l-acetil-6-bromo- 1 - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2' - (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona quiral; (2' S, 3S; 4'R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -1- (2-etil-butiril) -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica; (2'S, 3S,4'R) -6-cloro-41 - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1-isobutirilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona racémica; (2'S, 3S, 4'R) -6-cloro-4 ' - [5 -cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1-propionilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica; (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4'- [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2- metil-fenil) -1-propionilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona quiral; (2 ' R, 3R, 4 ' R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1-propionilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral; (2' S, 3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1-isopropoxicarbonilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica; (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4'- [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1- (2-metoxi-etoxicarbonil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica; (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1-isobutoxicarbonilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica; (2' S, 3S, 4'R) -6-cloro-4 · - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1-hexiloxicarbonilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica; (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1- (2 , 2-dimetil-propoxicarbonil) espiro [3H-indol-3,3' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica; (2' S, 3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -1- (2-fluoro-etoxicarbonil) -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3, 3' -piperidina] -2, 6 ' (1H) -diona racémica; (2' S, 3S,4'R) -6-cloro-41 - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -1-etoxicarbonil-21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica; (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4'- [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1-metoxicarbonilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica; (2'S, 3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1-propoxicarbonilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica; éster terc-butílico del ácido (2'S, 3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -2,6' -dioxo-2 , 3-dihidroespiro [indol-3 , 3 ' -piperidina] -1-carboxílico racémica y (2' S, 3S, 4 'R) -l-acetil-6-cloro-4 · - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -5-fluoro-2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica.

En la especificación en donde se indica, los varios grupos pueden ser sustituidos por 1-5, o preferiblemente 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxoalquileno inferior (formando por ejemplo, un grupo benzodioxilo) , halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2( aminocarbonilo, carboxi, N02, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo-NH inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, carboxialcoxi inferior, carbamoilalcoxi inferior, hidroxialcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior) -alcoxi inferior, N (alquilo inferior) 2-alcoxi inferior, benciloxialcoxi inferior, aminosulfonilo mono o dialquilo inferior sustituido y alquilo inferior el cual puede ser opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o (alquilo inferior) 2. Sustituyentes preferidos para anillos arilo, heteroarilo y heterociclo son halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior y amino .

Si los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o similares están ligados a ambos extremos en la misma porción, pueden resultar estructuras cíclicas, en donde dos hidrógenos de la porción son reemplazados por los dos extremos del grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o similar, de este modo creando estructuras cíclicas, tales como compuestos tetralina, macrociclos o espiro.

El término "alquilo" se refiere a grupos de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tienen de 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono. En ciertas modalidades, sustituyentes alquilo pueden ser sustituyentes alquilo inferior. El término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen desde 1 a 8 átomos de carbono, y en modalidades preferidas de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, y s-pentilo.

Como se usa en la presente, "cicloalquilo" se pretende por referirse a cualquier sistema monocíclico o policíclico el cual consiste de átomos de carbono solamente, cualquier anillo del cual es saturado, y el término "cicloalquenilo" se pretende por referirse a cualquier sistema monocíclico o policíclico estable el cual consiste de átomos de carbono solamente, con al menos un anillo del mismo siendo parcialmente insaturado. Ejemplos de cicloalquilos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , adamantilo, ciclooctilo, bicicloalquilos , que incluyen biciclooctanos tales como [2.2.2] biciclooctano o [3.3.0] biciclooctano, biciclononanos tales como [4.3.0] biciclononano, y biciclodecanos tales como [4.4.0] biciclodecano (decalina), o compuestos espiro. Ejemplos de cicloalquenilos incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo o ciclohexenilo.

El término "alquenilo" como se usa en la presente significa un grupo hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada insaturado, que contiene un enlace doble y que tiene 2 a 8, preferiblemente 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tal "grupo alquenilo" son vinilo (etenilo) , alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo.

El término "alquinilo" como se usa en la presente significa un grupo hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada insaturado, que contiene un enlace triple y que tiene 2 a 6, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tal "grupo alquinilo" son etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.

El término "halógeno" como se usa en las definiciones significa fluoro, cloro, yodo o bromo, preferiblemente fluoro y cloro.

"Arilo" significa un radical hidrocarburo carbocíclico aromático, monocíclico o bicíclico, monovalente, preferiblemente un sistema de anillo aromático de 6-10 elementos. Grupos arilo preferidos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tolilo y xililo.

"Heteroarilo" significa un sistema de anillo heterocíclico aromático que contiene hasta dos anillos. Grupos heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a, tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiaxolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol y tetrazolilo.

En el caso de arilo o heteroarilo los cuales son bicíclicos, se debe entender que un anillo puede ser arilo mientras el otro es heteroarilo y ambos son sustituidos o insustituidos .

"Heterociclo" significa un hidrocarburo aromático o no aromático, mono o bicíclico, de 5 a 8 elementos, en donde 1 a 3 átomos de carbono son reemplazados por un heteroátomo seleccionado de átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos incluyen pirrolidin-2-ilo; pirrolidin-3-ilo piperidinilo ; morfolin-4 - ilo y similares.

"Heteroátomo" significa un heteroátomo seleccionado de N, O y S.

"Alcoxi, alcoxilo o alcoxi inferior" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo inferior anteriores unidos a un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi inferior típicos incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi o propoxi, butiloxi y similares. Además incluidas dentro del significado de alcoxi están cadenas laterales alcoxi múltiples, por ejemplo, etoxietoxi, metoxietoxi, metoxietoxietoxi y similares y cadenas laterales alcoxi sustituidas, por ejemplo, dimetilaminoetoxi , dietilaminoetoxi, dimetoxi-fosforilmetoxi y similares.

"Farmacéuticamente aceptable," tal como portador, excipiente, etc., farmacéuticamente aceptable, significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico al sujeto al cual es administrado el compuesto particular.

"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácido o sales de adición de base convencionales que retienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de la presente invención y son formados de bases inorgánicas u orgánicas o ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos adecuados. Sales de adición de ácido de muestra incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellas derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético y similares. Sales de adición de base de muestra incluyen aquellas derivadas de amonio, potasio, sodio e hidróxidos de amonio cuaternario, tales como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio . La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, fármaco) en una sal es una técnica bien conocida para los químicos farmacéuticos para obtener estabilidad química y física mejorada, higroscopicidad, fluidez y solubilidad de los compuestos. Véase por ejemplo, Ansel et al, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) en pp. 196 y 1456-1457.

Los compuestos de la fórmula I así como también sus sales tienen al menos un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto pueden estar presentes como mezclas racémicas o estereoisómeros diferentes. Los varios isómeros pueden ser aislados por métodos de separación conocidos, por ejemplo, cromatografía. La invención incluye todos los estereoisómeros .

Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o control de trastornos proliferativos celulares, en particular trastornos oncológicos. Estos compuestos y formulaciones que contienen los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento o control de tumores sólidos, tales como, por ejemplo, tumores de mama, colon, pulmón y próstata.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con esta invención, significa una cantidad de un compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto siendo tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está dentro de la habilidad en la técnica.

La cantidad o dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con esta invención puede variar dentro de amplios límites y puede ser determinada en una manera conocida en la técnica. Tal dosificación será ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular que incluyen, el (los) compuesto (s) específico (s) a ser administrados, la ruta de administración, la condición a ser tratada, así como también el paciente a ser tratado. En general, en el caso de administración oral o parenteral a humanos adultos que pesan aproximadamente 70 kg, una dosificación diaria de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 10,000 mg, preferiblemente de aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 1,000 mg, debe ser apropiada, aunque el límite superior puede exceder cuando se indique. La dosificación diaria puede ser administrada como una dosis única o en dosis divididas, o para administración parenteral, puede ser dada como infusión continua.

Formulaciones de la presente invención incluyen aquellas para administración oral, nasal, tópica (que incluye bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral . Las formulaciones pueden ser convenientemente preparadas en forma de dosificación unitaria y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. La cantidad de ingrediente activo el cual puede ser combinado con un material portador para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del hospedero a ser tratado, así como también del modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo el cual puede ser combinado con un material portador para producir una forma de dosificación individual en general será tal cantidad de un compuesto de fórmula I o II o III, el cual produce un efecto terapéutico.

En general, de un cien por ciento, esta cantidad variará desde aproximadamente 1 por ciento hasta aproximadamente noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, preferiblemente desde aproximadamente 5 por ciento hasta aproximadamente 70 porciento, muy preferiblemente desde aproximadamente 10 por ciento hasta aproximadamente 30 porciento.

Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de llevar en asociación un compuesto de la presente invención con el portador y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan uniformemente e íntimamente llevando en asociación un compuesto de la presente invención con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, conformar el producto .

Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, sellos, saquillos, pildoras, tabletas, grageas (usando una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto) , polvos, gránulos, o como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida aceite-en-agua o agua-en-aceite, o como un elixir o jarabe o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como enjuagues bucales y similares, cada uno que contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también puede ser administrado como un bolo, electuario o pasta.

"Cantidad efectiva" significa una cantidad que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto a ser tratado .

"IC50" se refiere a la concentración de un compuesto particular requerida para inhibir 50% de una actividad medida específica. El IC50 puede ser medido, entre otros, como se describe subsecuentemente.

Ester farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto convencionalmente esterificado de fórmula I que tiene un grupo carboxilo o grupo hidroxilo, en el cual los ésteres retienen la efectividad biológica y propiedades del compuesto de fórmula I y son desdoblados in vivo (en el organismo) al alcohol o ácido carboxílico activo correspondiente , respectivamente .

Síntesis Los compuestos de esta invención en la fórmula I pueden ser sintetizados de conformidad con el siguiente esquema de reacción general. Se entenderá fácilmente por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica que compuestos de la fórmula I pueden ser preparados por sustitución de los reactivos o agentes en las rutas de síntesis generales. Usando purificación por cromatografía quiral, los compuestos en la fórmula I se pueden obtener como enantiómeros enriquecidos u ópticamente puros.

Esquema de reacción 1 II En general, un aldehido apropiadamente seleccionado I se puede hacer reaccionar con hexametildisilamida de litio, clorotrialquilsilano y cloruro de acetilo en una manera de etapas múltiples de un recipiente para generar 2-aza-l,3-butadieno II (Esquema de reacción I) y se puede usar como un producto crudo. Ghosez, L. y otros, han reportado la preparación de 2 -aza-1, 3 -butadienos y su uso en una reacción aza Diesl-Alder para formar un heterociclo (Ref: Tetrahedron 1995, 11021; J. Am. Chem. Soc . 1999, 2617; y literaturas citadas en la presente) . Los aldehidos I apropiadamente seleccionados son ya sea comercialmente disponibles o pueden ser sintetizados por métodos de literatura múltiples bien establecidos .

Esquema de reacción 2 R1 es Me o Et o nPr, y R3 es alquilo Inferior Se puede hacer reaccionar oxindol III con un aldehido VIII apropiadamente sustituido en la presencia de una base bajo condición de calor en ya sea un solvente aprótico como metanol, etanol o uno aprótico como tolueno, o-xileno para dar el intermediario IV. La base comúnmente usada es ya sea pirrolidina o piperidina. El intermediario IV puede ser protegido para dar el intermediario V. El grupo protector puede ser unido usando cloroformiato de etilo, di-terc-butildicarbonato, SE -C1, bromuro de bencilo y una base como 4 - (dimetilamina) piridina (DMAP) , trietilamina, NaH, o LiH de conformidad con procedimientos de literatura bien establecidos. Ejemplos de formación de grupo protector y su desprotección se han descrito y revisado de manera comprensiva por Greene, T. W. et al. en "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition. John Wiley & Sons Inc.

Esquema de reacción 3 mezcla racémica 1 es Me o Et o nPr, y R3 es alquilo inferior El intermediario V se puede hacer reaccionar con un 2-aza-butadieno II seleccionado preparado en el Esquema de reacción 1 en tolueno u o-xileno bajo calentamiento de 110 °C a 160°C y condición anhidra para formar el intermediario VI y VI' como los principales productos mostrados como una mezcla racémica de dos enantiómeros . Una reacción subsecuente para remover el grupo protector (Pg) conduce a varios compuestos derivatizados R2 VII y VII' . (Esquema de reacción 3) . En el caso que Pg sea un grupo Boc, el grupo Boc puede ser removido por ya sea ácido trifluoroacético o calentamiento prolongado a una temperatura entre 110 a 116 °C durante la reacción Aza Diels-Alder entre V y II sin ácido trifluoroacético . La mezcla racémica de VI y VI' o VII y VII' puede ser fácilmente resuelta en dos enantiómeros quirales por Cromatografía de Fluido Súper quiral (SFC) o cromatografía en columna quiral o HPLC quiral .

Esquema de reacción 4 Cuando R1 es metilo, el intermediario VIII en el Esquema de reacción 2 puede ser preparado por tratamiento de 5-clorosalicilaldehído, y un reactivo comercialmente disponible IX, una base como K2C03 o CS2C03 en N,N-dimetilformamida anhidra bajo condiciones de calentamiento. (Esquema de reacción 4) . Cuando R1 es etilo o n-propilo, el intermediario VIII en el Esquema de reacción 2 puede ser preparado en una ruta sintética ilustrada en el Esquema de reacción 5.

Esquema de reacción 5 DMF, celentamiento XI LiHMDS Etl XIII ' R1 = Et, nPr Cuando R2 es NHS02Me u OMe en la fórmula I, los análogos correspondientes XVI y XVII son preparados de conformidad con los métodos ilustrados en el Esquema de reacción 6. El compuesto VII es hidrolizado al ácido XV, seguido por una reacción de acoplamiento usando métodos bien conocidos para proporcionar análogos XVI o XVII. Finalmente, XVI y XVII pueden ser convertidos en su profármaco correspondiente XVIII o XIX por selectivamente acilación de la posición NI bajo condiciones controladas.

Esquema de reacción 6 Reactivos y condiciones para: a) R'C(=0)20, DMAP, DC , temperatura ambiente; b) R'C(=0)CI, DI PEA, THF, temperatura ambiente; Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con los esquemas generales de reacción 1 a 6.

Los siguientes ejemplos y referencias se proporcionan para ayudar el entendimiento de la presente invención, el verdadero alcance del cual se expone en las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1 Preparación del intermediario éster etílico del ácido 2- (4-cloro-2-formil-fenoxi) -2-metil-propiónico P.M. 270.72 Ci3H15C104 5-Cloro-2-hidroxi-benzaldehído (7 g, 45 mmol) , éster etílico del ácido 2-bromo-2-metil-propiónico (11.4 g, 58 mmol), K2C03 (18.6 g, 135 mmol) y KI (0.97 g, 5.8 mmol) se mezclaron en DMF (20 mL) . Después, la mezcla de reacción se calentó a 110°C por 3 h. La mezcla se filtró y lo filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y lavó con NaOH 1N. Entonces la capa orgánica se separó, secó sobre Na2S04 y concentró para dar el compuesto del título (7 g) .

Ejemplo 2 Preparación del intermediario éster etílico del ácido E/Z-2 - {4-cloro-2- [6-cloro-2-oxo-l, 2 -dihidro- indol- ilidenmetil] - fenoxi} -2-metil-propiónico P.M. 420.30 C2iH19Cl2 04 Éster etílico del ácido 2- (4-cloro-2-formil-fenoxi) -2-metil-propiónico (7 g, 26 mmol) y 6-clorooxindol (3.6 g, 22 mmol) se mezclaron en metanol anhidro (30 mL) a temperatura ambiente. Después pirrolidina (1.85 g, 26 mmol) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se calentó a 70°C por 3 h. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y filtró. Lo precipitado se secó y recolectó para dar éster etílico del ácido E/Z-2- [4-cloro-2- (6-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil) -fenoxi] -2-metil-propiónico como un sólido amarillo (7.2 g) .

Ejemplo 3 Preparación del intermediario éster terc-butílico del ácido E/Z 6-cloro-3- [5-cloro-2- (1-etoxicarbonil-l-metil-etoxi) - benciliden] -2-oxo-2 , 3 -dihidro-indol-l-carboxílico P.M. 520.41 C26H27C12N06 A una solución de éster etílico del ácido E/Z 2-[4-cloro-2- (6-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil) -fenoxi] -2-metil-propiónico (7.2 g, 17.2 mmol) en diclorometano (50 mL) a temperatura ambiente se agregó di-tere-butil-dicarbonato (4.5 g, 20.6 mmol) , seguido por la adición de 4-dimetilaminopiridina (0.2 g, 1.72 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 0.5 h, después, la mezcla se lavó con solución acuosa de HC1 0.5N. La capa orgánica se separó, secó y concentró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (8 g) .

Ejemplo 4 Preparación del intermediario 1- (5-fluoro-2-metilfenil) -3- trimetilsilioxi-2-aza-l , 3-butadieno 251.38 C13Hi8FNOSi A 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2.18 mL, 10.5 mmol) (Aldrich) bajo nitrógeno a temperatura ambiente se agregó n-butilitio (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol) (Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Después, se agregó tetrahidrofurano seco (30 mL) , seguido por la adición de 5-fluoro-2-metil-benzaldehído (1.38 g, 10 mmol) (Platte) . Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 0.5 h, cloruro de trimetilsililo (1.33 mL, 10.5 mmol) (Aldrich) se agregó por goteo. Después, la temperatura de la mezcla se redujo a 0°C en un baño de hielo enfriante. A esta mezcla se agregó trietilamina (1.9 mL, 13.6 mmol) en una porción, seguido por la adición por goteo de una solución de cloruro de acetilo (0.97 mL, 13.6 mmol) en éter dietílico (50 mL) . El baño enfriante se removió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se filtró rápidamente en celite bajo nitrógeno, y lo filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 1- (5-fluoro-2-metilfenil) -3-trimetilsilioxi-2-aza-1,3-butadieno crudo como una goma amarilla y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 5 Preparación del intermediario (2'S, 3S,4'R) -6-cloro-41 - [5-cloro-2- (1- etoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2' - (5-fluoro-2-metil- fenil) espiro [3H-indol-3, 3' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica P.M. 599.49 C31H29Cl2F 205 A una solución de tolueno (50 mL) de 1- (5-fluoro-2-metil- fenil) -3-trimetilsilioxi-2-aza-l,3-butadieno (77 mmol) se agregó éster terc-butílico del ácido E/Z 6-cloro-3- [5-cloro-2- (1-etoxicarbonil-l-metil-etoxi) -benciliden] -2-oxo-2,3-dihidro-indol-l-carboxílico (8 g, 15.44 mmol) . Después, la mezcla de reacción se calentó a 130°C por 2. Después la solución se enfrió a temperatura ambiente, se agregó ¦metanol, y después, la mezcla se concentró. Después, se agregó una mezcla de ácido trifluoroacético (10 mL) y diclorometano (30 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 min. La solución se concentró y el residuo se purificó por Prep-HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.7 g) . m/z (M+H)+: 599 Ejemplo 6 Preparación del intermediario (21 S, 3S, 4 ' R) -6-cloro-41 - [5- cloro-2- (1-hidroxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -21 - (5- fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 61 ( 1H) -diona racémica P.M. 571.44 C29H25Cl2FN205 (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5 -cloro-2- (1- etoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 * - (5-fluoro-2-metil fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona Racémica (2.7 g, 4.5 mmol) se disolvió en THF (20 Después, se agregó solución acuosa (10 mL) de KOH (0.5 g) . La mezcla se sometió a reflujo por 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró y después, el residuo se acidificó a "pH" 2-3 por adición de solución acuosa concentrada de HC1. El sólido blanco se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (1.6 g) . m/z (M+H)+: 571 Ejemplo 7 Preparación del intermediario (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5 - cloro-2- (1-hidroxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -21 - (5- fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 6 ' (1H) -diona quiral P.M. 571.44 C29H25CI2F 2O5 La separación de los dos enantiómeros de (2 ' S, 3S, 4 ' R) -6-cloro-4 ' - [5 -cloro-2- (1-hidroxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica se condujo por HPLC quiral para proporcionar (2'S,3S,4'R) -6-cloro- 1 - [5 -cloro-2- (l-hidroxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral como un sólido blanco (8 mg) y (2'R,3R/4'S)- 6 -cloro- 1 - [5 -cloro- 2 - ( 1 -hidro xycarbonil-1-metil-etoxi) -fenil] -2'- (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral como un sólido blanco (8 mg) . m/z (M+H)+: 571 Ejemplo 8 Preparación de (2'S,3S,4'R) -1-acetil- 6-cloro-41 - [5-cloro-2 - (1-hidroxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2- metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral P.M. 613.48 C3iH27Cl2F 206 A temperatura ambiente, una mezcla de (2'S,3S,4'R) - 6 -cloro- 4 ' - [5 -cloro- 2 - (1-hidroxicarboni 1 -l-metil-etoxi) -fenil] -2' - (5-f luoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral (300 mg , 0.526 mmol) , anhídrido acético (107 mg, 1.053 mmol) y Et3N (159 mg , 1.579 mmol) en THF (5 mL) se agitó por lh. Después la solución se concentró, el residuo se purificó por Prep-HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco (138 mg) .

Ejemplo 9 Preparación del intermediario (2'S,3S,4'R) -6-cloro- 1 - [5-cloro-2- (1- metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2' - (5-fluoro-2-metil- fenil) espiro [3H-indol-3, 3' -piperidina] -2,6' (IH) -diona racémica P.M. 585.46 C3oH27Cl2F 205 A una mezcla de (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4'- [5-cloro-2- (1-hidroxicaronil-l-metil-etoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3,3' -piperidina] -2,6' (IH) -diona racémica (0.5 g, 0.88 mmol) preparada en el Ejemplo 6, EDCHC1 (0.33 g, 1.73 mmol) , HOBt (0.24 g, 1.78 mmol) y DIPEA. (0.46 mL, 2.64 mmol) en THF (3 mL) se agregó metanol (56 mg, 1.75 mmol). Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente por dos días, se concentró y el residuo se purificó por columna instantánea para dar el compuesto del título como un sólido blanco (450 mg) . m/z (M+H)+: 585 Ejemplo 10 Preparación del intermediario (2'S, 3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1- metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil- fenil) espiro [3H-indol-3,3' -piperidina] -2,6' (IH) -diona quiral 585.46 C30H27CI2FN2O5 La separación de los dos enantiómeros de (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica (450 mg) se condujo por SFC quiral para proporcionar (2'S,3S,4'R) - 6-cloro- ' - [5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral como un sólido blanco (165 mg) . m/z (M+H)+: 585 Ejemplo 11 Preparación de éster terc-butílico del ácido (2'S, 3S,4'R) -6- cloro-41 - [5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] - 2, 3-dihidro-2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -2,6'- dioxoespiro [indol-3 , 3 ' -piperidina] -1-carboxílico quiral P.M. 685.58 C35H35C12F 207 A temperatura ambiente, a una solución de (2'S, 3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3, 3' -piperidina] -2, 61 (1H) -diona quiral (250 mg, 0.428 mmol) en diclorometano (2 mL) se agregó di-terc-butil-dicarbonato (103 mg, 0.47 mmol), seguido por la adición de 4- dimetilaminopiridina (5 mg, 0.041 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Después, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título como un sólido blanco (205 mg) . m/z (M+H)+: 685 Ejemplo 12 Preparación de (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil- fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica P.M. 627.50 C32H29C12FN206 A 0°C, una mezcla de ( 2 ' S , 3S , 4 ' R) - 6 - cloro - 4 ' - [5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -21 - (5-f luoro- 2 -metil - fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 61 ( 1H) -diona racémica (1 g, 1.71 mmol) preparada en el Ejemplo 9, anhídrido acético (0.174 g, 1.71 mmol) y DMAP (0.02 g, 0.171 mmol) en CH2C12 (15 mL) se agitó por 1 h. Después, la solución se lavó con agua dos veces, secó y concentró. El residuo se lavó con metanol dos veces para dar el compuesto del título como un sólido blanco (800 mg) .

Ejemplo 13 Preparación de (2 ' S , 3S, 4 ' R) -l-acetil-6-cloro-41 - [5-cloro-2 -(1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil- fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral P.M. 627.50 C32H29C12FN206 La separación de los dos enantiómeros de (2'S, 3S,4'R) -1-acetil-6-cloro- 1 - [5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2' - (5-fluoro-2-metil-fenil)espiro [3H-indol-3, 3' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica se condujo por SFC quiral para proporcionar (2'S, 3S,4'R) -6-l-acetil-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etaxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro[3H-indol-3,3' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral cerno un sólido blanco (143 mg) . m/z (M+H)+: 627 Ejemplo 14 Preparación del intermediario éster metílico del ácido E/Z-2- {4-cloro-2- [6-cloro-2-oxo-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) - 1, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil] -fenoxi} -2-metil-propiónico P.M. 536.53 C26H31CI2 O5S Í A una solución de éster metílico del ácido E/Z-2- [4 -Cloro-2- (6-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil) -fenoxi] -2-metil-propiónico (14.2 g, 35.06 mmol) en N,N-dimetil-formamida (100 mL) a 0°C se agregó NaH (60% en aceite mineral) (1.4 g, 35.06 mmol) (Aldrich) , seguido por la adición por goteo de cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetilo (5.84 g, 35.06 mmol) en tetrahidrofurano (70 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 2 h, después, se vertió en agua helada. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, concentraron y el residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (14 g) .

Ejemplo 15 Preparación del intermediario (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5 -cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro- 2-metilfenil) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) espiro [3H- indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona racémica P. . 715.73 C36H4iCl2F 206Si Método a.

A una solución de 1- (5-fluoro-2-metilfenil) -3-trimetilsilioxi-2 -aza-1, 3 -butadieno (130 mm l) preparada en el Ejemplo 4 en tolueno (130 mL) se agregó éster metílico del ácido E/Z-2- {4-cloro-2- [6-cloro-2-oxo-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil] -fenoxi} -2-metil-propiónico (14 g, 26.2 mm 1) . Bajo nitrógeno la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó metanol (100 mL) . Después, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (2.4 g) .

Método b.

A 0°C, a una solución de (2'S,3S,4'R) -6-cloro-41 -[5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica (2.1 g, 3.59 mm 1) preparada en el Ejemplo 9 en DMF anhidro (30 mL) se agregó NaH (60% en aceite mineral) (0.158 g, 1.88 mm 1) (Aldrich) , seguido por la adición por goteo de cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetilo (0.6 g, 3.59 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) . Después de agitar a 0°C por 2 h, la mezcla de reacción se vertió en agua. Después, la fase acuosa se extrajo con EtOAc tres veces y las capas orgánicas combinadas se secaron, concentraron para dar el producto crudo.

Ejemplo 16 Preparación de (2'S,3S,4'R)- 6 -cloro-41 - [5 -cloro-2 - { 1- metoxicarbonil-l-metil-etoxí) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil- fenil) -1-hidroximetilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 61 (1H) -diona racémica P.M. 615.49 C3iH29Cl2FN20g A una solución de ( 2 ' S , 3 S , 4 ' R ) - 6 - c loro - 4 ' -[5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-f luoro-2-metilf enil) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) espiro [3H-indol-3, 3' - piperidina] -2,6' ( 1H) -diona racémica (1.4 g, 1.96 mmol ) en diclorometano (20 mL) se agregó ácido t r i f luoroacé t ico (10 mL) . Después de agitar por 0.5 h a temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo, lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y concentró. El residuo se usó para la siguiente etapa de reacción directamente sin purificación adicional.

Ejemplo 17 Preparación de (2 ' S, 3S, 4 ' R) -l-acetoximetil-6-cloro-41 - [5- loro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -21 - (5-f luoro- -metil-f enil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica P.M. 657.53 C33H31CI2FN2O7 A la solución de (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4' - [5-cloro-2- (1-metaxicarboml-l-nietil-etaxi) -fenil] -2 ' - (5-f luoro-2-metil-fenil) -1- <± sximetilespiro [3H- ndol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica cruda (1.2 g, 1.96 mol) en CH2C12 (10 mL) se agregó anhídrido acético (200 mg, 1.96 rom 1) y Et3N (396 mg, 3.92 mol) . Después de agitar por 0.5 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por Prep-HPLC para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (700 mg) .

Ejemplo 18 Preparación de (2'S, 3S,4'R) -l-acetoximetil-6-cloro- ' - [5-cloro-2- (1- metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -21 - (5-f luoro-2-metil- fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral P.M. 657.53 C33H3iCl2FN207 La separación de los dos enantióraeros de ( 2 ' S , 3S , ' R) -l-acetoximetil-6-cloro-4 ' - [5 -cloro- 2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica (700 mg) se condujo por SFC quiral para proporcionar (2'S, 3S,4'R) -l-acetoximetil-6-cloro-41 - [5 -cloro- 2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral como un sólido blanco (205 mg) . m/z (M+H)+: 657 Ejemplo 19 Preparación de (2'S,3S,4'R) -6-cloro- 1 - [5 -cloro- 2 - ( 1- metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2- metilfenil) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) espiro [3H-indol- 3,3' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral P.M. 715.73 C36H41Cl2FN206SÍ A 0°C, a una solución de (2'S,3S,4'R) - 6 -cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona quiral (400 mg, 0.684 mm 1) preparada en el Ejemplo 10 en DMF anhidro (5 mL) se agregó NaH (60% en aceite mineral) (30 mg, 0.753 mmol) (Aldrich) , seguido por la adición por goteo de cloruro de 2- ( trimetilsilil) etoximetilo (114 mg, 0.684 mm 1) en tetrahidrofurano (5 mL) . Después de agitar a 0°C por 2 h, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por Prep-HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco (184 mg) .

Ejemplo 20 Preparación de (2'S,3S,4'R) -6-cloro- 1 - [5 -cloro-2- (1- hidroxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2- metilfenil) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) espiro [3H-indol- 3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica P.M. 701.7 C35H39CI2F 2O6SÍ Una mezcla de (2'S,3S,4'R) -6-cloro- ' - [5 -cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metilfenil) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica cruda (0.6 g) preparada en el Ejemplo 15, NaOH (287 mg, 7.2 mm 1), H20 (5 mL) y metanol (5 mL) se calentó a 80°C por 1 h. Después, se removió metanol por vacío y la solución acuosa se acidificó por ácido clorhídrico concentrado a "pH" 1-2. Lo precipitado amarillo se recolectó por filtración y purificó por Prep-HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco (300 mg) . m/z (M+H) + : 701 Ejemplo 21 Preparación del intermediario (2 ' S, 3S, 4 ' R) -6-cloro- 1 - [5- cloro-2- (2-metansulfonilamino-l, l-dimetil-2-oxo-etoxi) - fenil] -2 ' - (5-fluoro-2 -metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' - piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica P.M. 648.54 C3oH28 l2FN306S Una solución de (2'S,3S,4'R)- 6 -cloro-41 - [5-cloro-2-(1-hidroxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona racémica (16 g, 0.028 m 1) preparada en el Ejemplo 6 y CDI (9 g, 0.056 m 1) en DMF (70 mL) se calentó a 65 °C por 2 h. Después, a esta solución se agregó una mezcla de metanosulfonamida (16 g, 0.168 m 1) y NaH (5.6 g, 60%, 0.14 mol) en DMF (100 mL) , la cual ha sido agitada por 2 h a temperatura ambiente. Después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h, se vertió en agua y la solución acuosa se acidificó a "pH" 1-2 por adición de ácido clorhídrico concentrado. Después la fase acuosa se extrajo con EtOAc dos veces, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, concentraron y el residuo se purificó por recristalización para dar el compuesto del título (11.4 g) . m/z (M+H)+: 648 Ejemplo 22 Preparación del intermediario quiral (2 ' S, 3S , 4 ' R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (2-metansulfonilamino-l, l-dimetil-2-oxo-etoxi) - fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' - piperidina] -2,6' (1H) -diona P.M. 648.54 C3oH28Cl2F 306S La separación de los dos enantiómeros de (2'S,3S,4'R) -6 -cloro- ' - [5 -cloro- 2- (2-metansulfonilamino- 1 , 1 - dimet i 1 - 2 - oxo- etoxi ) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil)espiro [3H- indol - 3,3'-piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica (50 mg) , se condujo por SFC quiral para proporcionar (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (2 -metansulfonilamino- 1 , l-dimetil-2 -oxo-etoxi) -fenil] -2' - (5-f luoro-2-metil-fenil) espiro [ 3H- indol - 3,3'-piperidina] - 2 , 61 ( 1H) - diona quiral como un sólido blanco (10 mg) . m/z (M+H)+: 648 Ejemplo 23 Preparación del intermediario (2 ' R, 3R, 4 ' S) -6-cloro-4 ' - [ cloro- 2- (2-metansulf oni lamino -1 , l-dimetil-2-oxo-etoxi) fenil] -21 - (5-f luoro-2-metil-f enil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' piperidina] -2 , 61 (lH)-diona quiral P.M. 648.54 C3oH28Cl2FN306S En la SFC quiral la separación de los dos enantióneros de (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4" - [5-cloro-2- (2-metansulfanilartu^-l,l-dimetil-2-C-¾o-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-f luoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (IH) -diana racé ica (50 mg) en el Ejemplo 22, se obtuvo (2'R,3R,4'S) -6-cloro-41 - [5-cloro-2- (2-metansulfoni].aTrajio-l, l-dimetil-2-oxo-etoxi) -fenil] -T-(5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3, 3' -piperidina] -2,6' (1H) -diana quiral ceno un sólido blanco (15 mg) . m/z (M+H)+: 648 Ejemplo 24 Preparación de (2'R, 3R,4'S) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (2- metansulfonilamino-l,l-dimetil-2-oxo-etoxi) -fenil] -2' - (5-fluoro-2- metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral P.M. 690.58 C32H30CI2FN3O7S A temperatura ambiente, a una mezcla de (2'R, 3R, 4' S) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (2-metansulfonilamino-l, 1-dimetil-2-oxo-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona quiral (300 mg, 0.46 mmol) preparada en el Ejemplo 23 y anhídrido acético (75 mg, 0.74 mmol) en DCM (5 mL) se agregó DMAP (100 mg, 0.82 mmol) lentamente. Después de agitar por 1 h, la solución se lavó por solución de HC1 0.5N dos veces, secó sobre Na2S04 anhidro y concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del título (200 mg) . m/z (M+H)+: 690 Ejemplo 25 Preparación de (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-41 - [5 -cloro-2- (2-metansulfonilamino-l, l-dimetil-2-oxo-etoxi) -fenil] -2 ' - (5- fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 6 ' (1H) -diona quiral P.M. 690.58 C32H3oCl2FN307S A temperatura ambiente, a una mezcla de (2'S,3S,4'R) -6-cloro-41 - [5-cloro-2- (2-metansulfonilamino-l, 1-dimetil-2-oxo-etoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral (406 mg, 0.63 mmol) preparada en el Ejemplo 22 y anhídrido acético (102 mg, 1 mmol) en DCM (8 mL) se agregó DMAP (100 mg, 0.82 mmol) lentamente. Después de agitar por 1 h, la solución se lavó por solución de HC1 0.5N dos veces, secó sobre Na2S04 anhidro y concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del título (300 mg) . m/z (M+H)+: 690.

Ejemplo 26 Preparación del intermediario éster metílico del ácido 2- (4- cloro-2-formil-fenoxi) -butírico Una mezcla de 5 - cloro- 2 -hidroxi -benzaldehído (156 g, 1 mol), éster metílico del ácido 2-bromo-butírico (271 g, 1.5 mol), KI (2 g, 0.012 mol) y K2C03 (276 g, 2 mol) en DMF (500 mL) se calentó a 130°C por 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, secó sobre Na2S04 anhidro y concentró para dar el compuesto del título (240 g) .

Ejemplo 27 Preparación del intermediario de éster metílico del ácido 2- (4-cloro-2- [1,3] dioxolan-2-il-fenoxi) -butírico Una mezcla de éster metílico del ácido 2- (4-cloro-2-formil-fenoxi) -butírico (50 g, 0.195 mol), etilenglicol (89 mL, 1.56 mol) y ácido p-toluensulfónico (2.8 g, 16.5 mmol) en tolueno (400 mL) se sometió a reflujo con una trama Dean-Stark unida para eliminar el agua. Después de 3 h, la reacción se enfrió y lavó con agua, NaHC03 saturado y agua, secó sobre Na2S04 anhidro y concentró para dar el compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo (40 g) .

Ejemplo 28 Preparación del intermediario de éster metílico del ácido 2- (4 -cloro- 2- [1,3] dioxolan-2-il-f enoxi) - 2 -e til -butírico Bis (trimetilsilil) amida de litio (60 mL, 60 mmol, 1 M en THF) se agregó lentamente a una solución de éster metílico del ácido 2- (4-cloro-2- [1, 3] dioxolan-2-il-f enoxi) -butírico (15 g, 50 mmol) en THF anhidro (150 mL) a-78°C. Después la mezcla se agitó por 15 min, se agregó yodoetano (9.3 g, 60 mmol) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó por 2 h. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, lavó con a solución acuosa saturada de NH4CI, secó sobre Na2S04 anhidro y concentró para dar el producto crudo como un aceite (16 g) .

Ejemplo 29 Preparación del intermediario de éster metílico del ácido 2- (4 -cloro-2-f ormil-f enoxi) - 2 -etil -butírico Una solución de éster metílico del ácido 2- (4-cloro-2- [l,3]dioxolan-2-il-fenoxi) -2-etil-butírico (16 g, 48.8 mmol) en ácido trifluoroacético (20 ttiL) se agitó a temperatura ambiente por 3 h. Después, la mezcla se concentró y el residuo se dividió entre EtQAc y agua. La capa orgánica se lavó can solución de NaOH 1 , agua, secó sobre Na2S0 anhidro y concentró para dar el compuesto del título (13 g) .

Ejemplo 30 Preparación del intermediario de éster metílico del ácido E/Z-2- [4 -cloro- 2- (6-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3- ilidenmetil) -fenoxi] -2-etil-butírico 434.32 C22H21CI2NO4 A la mezcla de 6-clorooxindol (8.3 g, 49.7 mmol) y éster metílico del ácido 2- (4 -cloro-2-formil-fenoxi) -2-etil-butírico (13 g, 45.8 mmol) en metanol (200 mL) se agregó pirrolidina (4.1 mL, 49.7 mmol) por goteo. La mezcla después se calentó a 70°C por 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y lo precipitado se recolectó, secó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (15.5 g) .

Ejemplo 31 Preparación del intermediario éster terc-butílico del ácido E/Z-3- [5-cloro-2- (1-etil-l-metoxicarbonil-propoxi) - benciliden] -6-cloro-2-oxo-2 , 3 -dihidro-indol-l-carboxílico P.M. 534.44 C27H29CI2 O6 A una solución de éster metílico del ácido E/Z-2- [4-cloro-2- (6-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil) -fenoxi] -2-etil-butírico (15.5 g, 36 mmol) en diclorometano (200 mL) a temperatura ambiente se agregó di-terc-butil-dicarbonato (8.6 g, 39 mmol), seguido por la adición de 4-dimetilaminopiridina (0.4 g, 3.3 mmol) . Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h, la solución se lavó con HCl 1M y salmuera dos veces, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (15 g) .

Ejemplo 32 Preparación del intermediario (2'S,3S,4,R) -6-cloro- 1 - [5- cloro-2- (1-etil-l-metoxicarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5- fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 6 ' (1H) -diona racémica P.M. 613.52 C32H31CI2F 2O5 En una manera similar al método descrito en el Ejemplo 5, éster terc-but í lico del ácido E/Z-3-[5-cloro-2- (1-etil-l-metoxicarbonil-propoxi) -benciliden] -6-cloro-2- oxo -2, 3-dihidro- indol - 1 -carboxílico (7.6 g, 15 mmol) se hizo reaccionar con 1- ( 5 - f luoro - 2 -met i 1 - f eni 1 ) - 3 - 1rimet i 1 s i 1 i loxi - 2 - aza -1 , 3 - butadieno (60 mmol) en tolueno para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.2 g) . m/z (M+H)+: 613 Ejemplo 33 Preparación del intermediario (2'S,3S,4'R) -6-cloro-41 - [5- cloro-2- (1-etil-l-hidroxicarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5- fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 6 ' (1H) -diona racémica P.M. 599.49 C3iH29Cl2F 205 Una mezcla de ( 2 ' S , 3 S , 4 · R) - 6 - c loro- 4 ' - [ 5 -cloro-2- (1-etil-l -metoxicarboni 1 -propoxi ) -fenil] -2 ' -(5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H- indol - 3,3'-piperidina] - 2 , 6 ' ( 1H ) - diona racémica (200 mg, 0.33 mmol) , LiOKH20 (69 mg , 1.16 mmol) , H20 (2 mL) y metanol (20 mL) se sometió a reflujo por 2 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se concentró y el residuo se acidificó a "pH" 2-3 por adición de solución de HC1 concentrada. Lo precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (57 mg) . m/z (M+H)+: 599 Ejemplo 34 Preparación del intermediario (21 S, 3S , 4 ' R) -6-cloro-41 - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 61 (1H) -diona racémica P.M. 676.60 C32H32CI2FN3O6S Una solución de (2'S,3S,4'R) -6 -cloro-4 ' - [5 -cloro-2-(l-etil-l-hidroxicarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 f -piperidina] -2,6" (1H) -diona racémica (30 mg, 0.05 mmol) y CDI (20 mg, 0.12 mmol) en DMF (1 mL) se calentó a 60 °C por 2 h. Entonces a esta solución se agregó una mezcla de metansulfonamida (28 mg, 0.3 mmol) y NaH (12 mg, 60%, 0.3 mmol) en DMF (1 mL) , la cual se ha agitado por 2 h a temperatura ambiente. Después de que la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h, se vertió en agua y la solución acuosa se acidificó a "pH" 1-2 por adición de solución de HC1 concentrada. La fase acuosa se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron y el residuo se purificó por columna instantánea para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (10 mg) . m/z (M+H)+: 676 Ejemplo 35 Preparación de (2'S,3S,4'R)-1 -acetil - 6 -cloro-41 - [5-cloro-2 - (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5- fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 6 ' (1H) -diona racémica P.M. 718.63 C34H34C12F 307S A temperatura ambiente, a una mezcla de (2 'S, 3S,4 'R) -6-cloro-41 - [5 -cloro-2- (l-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica (540 mg, 0.8 mmol) y anhídrido acético (98 mg, 0.96 mmol) en DC (20 mL) se agregó DMAP (10 mg, 0.08 mmol) lentamente. Después de que la mezcla se agitó por 2 h, la solución se lavó con solución HC1 0.5N dos veces, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por columna instantánea para dar el compuesto del título como un sólido blanco (450 mg) .

Ejemplo 36 Preparación de (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5- fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 31 -piperidina] - 2,6' (1H) -diona quiral P.M. 718.63 C34H34CI2FN3O7S La separación de los dos enant iómeros de (2,S,3S,4,R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-1-metansulfoni laminocarboni 1 -propoxi ) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3, 31 -piperidina] - 2 , 6 ' ( 1H) - diona racémica (50 mg) , se condujo por SFC quiral para proporcionar (2'S,3S,4IR) -1-acetil- 6 -cloro- 4 ' - [5-cloro-2 - (1-etil-1-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H- indol -3,3'-piperidina] - 2 , 6 ' ( 1H) - diona quiral como un sólido blanco (15 mg) . m/z (M+H)+: 718 Ejemplo 37 Preparación de (2'R/3R,4'S) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2 - (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5- fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 61 (1H) -diona quiral P. . 718.63 C34H34CI2FN3O7S En la SFC quiral, la separación de los dos enantiómeros de ( 2 ' S , 3 S , 41 R) - 1 - acet il - 6 - c loro- 4 ' - [ 5 -cloro-2- ( 1 - e t i 1 - 1 -me tansul foni laminocarboni 1 -propoxi) -fenil] -2' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 ,3'-piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica (50 mg) en el Ejemplo 36, ( 2 ' R , 3 R , 41 S ) - 1 -acetil-6-cloro- ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil -propoxi ) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil- fenil) -espi o [3H- indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 61 ( 1H) - diona quiral se obtuvo como un sólido blanco (17 mg) . m/z (M+H)+: 718 Ejemplo 38 Preparación del intermediario 1- (5-cloro-2-metil-fenil) -3- trimetilsililoxi-2-aza-l, 3 -butadieno P.M. 281.86 Ci4H20ClNOSi A tetrahidrofurano seco (100 mL) se agregó una solución de THF 1M de LiH DS (97 mmol, 97 mL) bajo Ar a temperatura ambiente, seguido por la adición de 5 -cloro- 2-metil-benzaldehído (15 g, 97 mml) . Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h, se agregó por goteo cloruro de trimetilsililo (12.3 mL, 97 mmol) . Después la temperatura de la mezcla se bajo a 0 °C en un baño enfriante de hielo. A esta mezcla se agregó trietilamina (17.6 mL, 126 mmol) en una porción, seguido por la adición por goteo de una solución de cloruro de acetilo (9 mL, 126 mmol) en éter dietílico (200 mL) . El baño enfriante se removió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla rápidamente se filtró en celite bajo nitrógeno, y lo filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 1- (5-cloro-2-metil-fenil) -3-trimetilsililoxi-2-aza-l, 3-butadieno crudo como una goma amarilla y se usó por la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 39 Preparación del intermediario (2 ' S, 3S, 4 ' R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] 2 ' - (5-cloro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 6 ' (1H) -diona racémica P.M. 629.97 C32H31Cl3 205 En una manera similar al método descrito en el Ejemplo 5, éster terc-butílico del ácido E/Z-3- [5-cloro-2- (1-etil-l-metcod.carbonil-propoxi) -benciliden] -6-cloro-2-co<o-2,3-di dro-inotol-l-carba>ílico (2.63 g, 4.9 mmol) preparado en el Ejemplo 31 se hizo reaccionar con l-(5-cloro-2-metilfenil) -3-trimetilsililoxi-2-aza-l, 3-butadieno (20 mml) preparado en el Ejemplo 4 en tolueno (20 mL) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (600 mg) . m/z (M+H) +: 629 Ejemplo 40 Preparación del intermediario (2'S,3S,4'R)- 6 -cloro-41 - [5- cloro-2- (l-etil-l-hidroxicarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5- cloro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 31 -piperidina] - 2 , 6 ' (1H) -diona racémica P.M. 615.95 C31H29C13N205 Una mezcla de (2'S,3S,4'R) -6 -cloro-4 ' - [5-cloro-2-(1-etil-l-metoxicarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-cloro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 31 -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica (100 mg, 0.159 mml) , LiOH (19.87 mg, 0.8 mmol) , H20 (2 mL) y metanol (3 mL) se calentó a 40 °C por 4 h. Después se removió metanol a vacío. La solución acuosa se acidificó a "pH" 1-2 por adición de ácido clorhídrico concentrado. Lo precipitado se recolectó por filtración y se purificó por Prep-HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco (50 mg) . m/z (M+H)+: 615 Ejemplo 41 Preparación del intermediario (21 S , 3S , 41 R) -6 -cloro- ' - [5 -cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] - 2 ' - (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 31 -piperidina] - 2 , 6 ' (1H) -diona racémica P. M. 693.05 Cazí^ClaNaOeS Una solución de (2'S,3S,4'R)- 6 -cloro-41 - [5-cloro-2 - (1-etil-l-hidroxicarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5 -cloro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica (150 mg, 0.244 mmol) y CDI (80 mg, 0.49 mmol) en DMF (2 mL) se calentó a 60 °C por 2 h. Entonces a esta solución se agregó una mezcla de metansulfonamida (231 mg, 2.44 mml) y NaH (78 mg, 60%, 1.95 mml) en DMF (3 mL) , la cual se ha agitado por 2 h a temperatura ambiente. Después de que la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h, se vertió en agua y la solución acuosa se acidificó a "pH" 2-3 por adición de solución de HC1 concentrada. Después de que la fase acuosa se extrajo con EtOAc dos veces, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron y el residuo se purificó por columna instantánea para dar el compuesto del título como un sólido blanco (10 mg) . m/z (M+H) + : 692 Ejemplo 42 Preparación de (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6 -cloro-4 ' - [5-cloro-2 - (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5- cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 31 -piperidina] - 2 , 61 ( 1H) -diona racémica P. M. 735.09 C34H34CI3N3O7S A temperatura ambiente, a una mezcla de (2 'S, 3S,4 'R) -6 -cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica (400 mg, 0.58 mmol) y anhídrido acético (71 mg, 0.69 mml) en DCM (20 mL) se agregó DMAP (7 mg, 0.06 mml) lentamente. Después la mezcla se agitó por 2 h, la solución se lavó con solución HC1 0.5N dos veces, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por Prep-HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg) .

Ejemplo 43 Preparación de (2'S,3S,4'R) - 1-acetil- 6 -cloro-4 ' - [5 -cloro- 2 - (1-etil-l-metansulf onilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5- cloro-2-metil-f enil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2,6' (lH)-diona quiral P. M. 735.09 C34H34CI3N3O7S La separación de los dos enantiómeros de (2 'S, 3S,4 ?) -1-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3, 3 ' -piperidina] -2, 61 (1H) -diona racémica (50 mg) se condujo por SFC quiral para proporcionar (2 ' S, 3S, 4 'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-1-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-cloro-2-metil-f enil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral como un sólido blanco (15 mg) . m/z (M+H)+: 734 Ejemplo 44 Preparación de (21 R, 3R, 4 ' S) -l-acetil-6-cloro-41 - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil -propoxi) -fenil] -2 ' - (5- cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 61 (1H) -diona quiral P. M. 735.09 C34H34CI3N3O7S En SFC quiral, la separación de los dos enantiómeros de (2 ' S, 3S, 4 'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metans\iLfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro[3H-indol-3,31 -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica (50 mg) en el Ejemplo 43, (2'R,3R,4 'S) -l-acetil-6-cloro- 1 - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral se obtuvo como un sólido blanco (15 mg) . m/z (M+H)+: 734 Ejemplo 45 Preparación del intermediario éster etílico del ácido 2- (4-cloro-2-formil-fenoxi) -pentanoico P.M. 284.74 Ci4Hi7C10 Una mezcla de 5-cloro-2-hidroxi-benzaldehído (15 g, 0.1 m 1), éster etílico del ácido 2-Bromo-pentanoico (27 g, 0.13 m 1) y K2C03 (27 g, 0.2 mol) en DMF (100 mL) se calentó a 140 °C por 1 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por columna instantánea para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (24 g) .

Ejemplo 46 Preparación del intermediario éster etílico del ácido 2- (4- cloro-2- [1, 3] dioxolan-2-il-fenoxi) -pentanoico Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (4-cloro-2-formil-fenoxi) -pentanoico (15 g, 53 mmol) , etilen glicol (25 mL, 440 mmol) y ácido p-toluensulfónico (0.8 g, 4.65 mmol) en tolueno (150 mL) se sometió a reflujo con una trampa Dean-Stark adjunta para remover agua. Después 3 h, la reacción se enfrió y lavó con agua, solución de NaHC03 saturada y agua, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo ligero (16 g) .

Ejemplo 47 Preparación del intermediario éster etílico del ácido 2- (4- cloro-2- [1,3] dioxolan-2-il-fenoxi) -2-propil-pentanoico Bis (trimetilsilil) amida de litio (26 mL, 26 mml, IM en THF) lentamente se agregó a una solución de éster etílico del ácido 2- (4-Cloro-2- [1, 3] dioxolan-2-il-fenoxi) -pentanoico (6.6 g, 20 mml) en 60 mL de THF anhidro a-78 °C. Después la mezcla se agitó por 30 min a-78 °C, se agregó 1-Yodopropano (4 mL, 40 mmol) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 2 h. Después la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de NH4CI, se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (5 g) .

Ejemplo 48 Preparación del intermediario éster etílico del ácido 2- (4- cloro-2-formil-fenoxi) -2-propil-pentanoico P.M. 326.82 C17H23CIO4 Una solución de éster etílico del ácido 2-(4-cloro-2- [1, 3] dioxolan-2-il-fenoxi) -2-propil-pentanoico (15 g, 42 mmol) en TFA (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después la mezcla se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con Una solución de NaOH 1N, agua, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (14 g) .

Ejemplo 49 Preparación del intermediario éster etílico del ácido E/Z-2- [4 -cloro-2- (6-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil) - fenoxi] -2-propil-pentanoico P.M. 476.40 C25H27C12N04 A la mezcla de 6 - c lorooxindol (9.3 g, 55.7 mmol) y éster etílico del ácido 2 - ( 4 - c loro - 2 - formi 1 -fenoxi ) - 2 -propil -pentanoico (14 g, 42.9 mml) en metanol (100 mL) se agregó pirrolidina (3.3 g, 47.2 mmol) por goteo. La mezcla después se calentó a 80 °C por 2 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por columna instantánea para dar el compuesto del título (4.2 g) .

Ejemplo 50 Preparación del intermediario éster terc-butílico del ácido E/Z-6-cloro-3 - [5-cloro-2- (1-etoxicarbonil-l-propil-butoxi) - benciliden] -2-oxo-2 , 3-dihidro-indol-l-carboxílico P.M. 576.52 C3oH35Cl2 06 A una solución de éster etílico del ácido E/Z-2- [4-cloro-2- (6-cloro-2-oxo-l,2-diliidro-irdol-3-ilidenmetil) -fenaxi] -2-propil-pentanoico (4.2 g, 8.8 mml) en diclorometano (100 mL) a temperatura ambiente, se agregó di-terc-butil-dicarbonato (2.2 g, 9.68 tmil) , seguido por la adición de 4-(±ütietilanúricpiri(±i-na (0.5 g, 4.1 trmol) . Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h, la solución se concentró. El residuo se purificó por columna instantánea para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (2.6 g) .

Ejemplo 51 Preparación del intermediario (2 ' S, 3S,4 'R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1- etoxicarbonil-l-propil-butoxi) -fenil] -2 ' - (5-f luoro-2-metil- f enil) espiro [3H-indol-3 , 31 -piperidina] -2,6* (1H) -diona racémica P. M. 655.60 C35H37C12FN205 En una manera similar al método descrito en el Ejemplo 5, éster terc-butílico del ácido E/Z-6-cloro-3- [5-cloro-2- (1-etoxicarbonil-l-propil-butoxi) -benciliden] -2-oxo-2 , 3-dihidro-indol-l-carboxílico (1.3 g, 2.3 mmol) se hizo reaccionar con 1- (5-fluoro-2-metil-fenil) -3-trimetilsililoxi-2-aza-l, 3-butadieno (10 mmol) preparado en el Ejemplo 4 en tolueno para dar el compuesto del título como un sólido blanco (150 mg) . m/z (M+H)+: 655 Ejemplo 52 Preparación del intermediario (21 S , 3S , ' R) -6-cloro-4 ' - [5- cloro-2- (1-hidroxicarbonil-l-propil-butoxi) -fenil] -2 ' - (5- fluoro-2 -metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2,6' (1H) -diona racémica P.M. 627.55 C33H33Cl2F 205 Una mezcla de (2'S,3S,4'R) -6-cloro-41 - [5 -cloro-2- (1-etoxicarbonil-l-propil-butoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica (130 mg, 0.198 mmol), LiOH.H20 (1 g, 24.6 mmol), H20 (5 mL) y metanol (15 mL) se sometió a reflujo por 2 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se concentró y después la fase acuosa se acidificó a "pH" 1-2 por adición de solución de HC1 concentrada y después se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido amarillo ligero (115 mg) . m/z (M+H)+: 627 Ejemplo 53 Preparación de (2'S,3S,4,R) -l-acetil-6-cloro- ' - [5-cloro-2- (1-hidroxicarbonil-l-propil-butoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2- metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 31 -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica P.M. 669.58 CasHasClzF zOe A temperatura ambiente, a una mezcla de (2 ' S, 3S, 41 R) -6 -cloro-4 ' - [5 -cloro-2- (1-hidroxicarbonil-1-propil-butoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica (200 mg, 0.32 mml) y anhídrido acético (40 mg, 0.38 mml) en THF (5 mL) se agregó DMAP (4 mg, 0.033 mmol) lentamente. Después la mezcla se agitó por 0.5 h, la solución se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc . La capa orgánica se lavó con HC1 0.5N, se secó y se concentró para dar el compuesto del título (210 mg) .

Ejemplo 54 Preparación de ( 21 S , 3 S , 4 ' R) - 1 - ace t i 1 - 6 - c loro- 1 - [ 5 - cloro-2- ( 1 - hidroxicarboni 1 - 1 -propi 1 -butoxi ) -fenil] - 2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 31 - piperidina] - 2 , 61 ( 1H ) - diona quiral P.M. 669.58 C35H3sCl2FN206 La separación de los dos enantiómeros de (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2 - (1-hidroxicarboni 1 - 1 - ropi 1 -butoxi ) -fenil] -21 - (5-fluoro-2 -me til- fenil) espiro [3H- indol-3 , 31 -piperidina] - 2 , 6 ' ( 1H) -diona racémica (50 mg) , se condujo por SFC quiral para proporcionar ( 21 S , 3S , 4 ' R) - l-acetil- 6 -cloro-41 - [5-cloro-2- (1 - hidroxicarboni 1 - 1 - propi 1 -butoxi ) -fenil] -2' - (5-f luoro-2-raetil-f enil) espi ro [ 3 H -indol - 3 , 31 -piperidina] - 2 , 61 ( 1H) - diona quiral como un sólido blanco (11 mg) . m/z (M+H)+: 669 Ejemplo 55 Preparación de (2'R,3R,4'S) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-hidroxicarbonil-l-propil-butoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2- metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 31 -piperidina] -2,6' (1H) -diona En el SFC quiral, la separación de los dos enantiómeros de (2 ' S, 3S, 4 'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-hidroxicarbonil-l- propil-butoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-raetil-fenil) espiro [3H-indol-3, 31 - piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica (50 mg) , (2 'R, 3R, 41S) -l-acetil-6- cloro- ' - [5-cloro-2- (1-hidroxicarbonil-l-propil-butoxi) -fenil] -21 - (5- fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3, 31 -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral se obtuvo como un sólido blanco (10 mg) . m/z (M+H)+: 669 Ejemplo 56 Preparación del intermediario éster metílico del ácido 2-{2- [6-bromo-2- oxo-1, 2-dihidro-indol- (3E) -ilidenmetil] -4-cloro-fenoxi}-2-etil-butírico P.M. 478.77 C22H2iBrClN04 A la mezcla de 6-bromooxindol (10.5 g, 49.7 mmol) y éster metílico del ácido 2- (4 -cloro-2-formil-fenoxi) -2-etil-butírico (13 g, 45.8 mml) en metanol (200 mL) se agregó pirrolidina (4.1 mL, 49.7 mml) por goteo. La mezcla después se calentó a 70 °C por 2 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y lo precipitado se recolectó, se secó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (16 g) .

Ejemplo 57 Preparación del intermediario éster terc-butílico del ácido E/Z-6-bromo-3- ti- [5-cloro-2- (1-etil-l-metoxicarbonil- propoxi) -fenil] -met- (E) -iliden] -2-oxo-2 , 3-dihidro-indol-l- carboxílico P.M. 578.89 C27H29BrClN06 A una solución de éster metílico del ácido E/Z-2- {2- [6-bromo-2-oxo-l, 2-dihidro-indol- (3E) -ilidenmetil] -4-cloro-fenoxi } -2-etil-butírico (16 g, 33.5 mml) en diclorometano (200 mL) a temperatura ambiente se agregó di-terc-butil-dicarbonato (8.6 g, 39 mmol), seguido por la adición de 4-dimetilaminopiridina (0.4 g, 3.3 mml). Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h, la solución se lavó con HC 1 N y salmuera dos veces, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (16 g) .

Ejemplo 58 Preparación del intermediario (2'S,3S,4'R) -6 -bromo-41 - [5- cloro-2- ( 1-etil-l-metoxicarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5- fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 6 ' ( 1H) -diona racémica P.M. 657.97 C32H3iBrClF 205 En una manera similar al método descrito en el Ejemplo 5, éster t ere -but í 1 ico del ácido E/Z-6- bromo-3- [1- [5-cloro-2- ( 1 - e t i 1 - 1 -me toxicarboni 1 - p opoxi ) -fenil] -raet- (E) -iliden] -2-oxo-2, 3-dihidro- indol- 1-carboxí lico (6 g, 10 mml) preparado en el Ejemplo 57 se hizo reaccionar con 1 - ( 5 - f luoro- 2 - metil-fenil) -3 - t rime t i 1 s i 1 i loxi -2-aza-l, 3- butadieno (40 mml) preparado en el Ejemplo 4 en tolueno para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.2 g) . m/z (M+H)+: 657 Ejemplo 59 Preparación del intermediario (2'S,3S,4'R) - 6 -bromo-4 ' - [5 - cloro-2- (1-hidroxicarbonil-l-etil-propoxi) -fenil] -21 - (5- fluoro-2 -metil - fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 6 ' (1H) -diona racémica P. . 643.94 C3iH29BrClFN205 Una mezcla de ( 21 S , 3 S , 41 R) - 6 -bromo- 4 ' - [ 5 -cloro-2- (1-etil-l-metoxicarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' -( 5 - f luoro- 2-metil-fenil) espiro [3H- indol -3,3 ' -piperidina] - 2 , 61 ( 1H) -diona racémica (1.2 g, 1.8 mmol) , LiOH.H20 (1.5 g, 36 mmol) , H20 (3 mL) y metanol (10 mL) se sometió a reflujo por 2 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se concentró. La fase acuosa se acidificó a "pH" 2-3 por adición de solución de HC1 concentrada y se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo se lavó con metanol para dar el compuesto del título (660 mg) . m/z (M+H)+: 643 Ejemplo 60 Preparación del intermediario (2IS,3S,4'R) - 6-bromo-4 ' - [5 -cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] - 2 ' - (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 61 (1H) -diona racémica P.M. 721.05 C32H32BrClFN306S Una solución de (2'S,3S,4'R) -6 -bromo-4 ' - [5-cloro-2-(1-hidroxicarbonil-l-etil-propoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 31 -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica (480 mg, 0.75 mml) y CDI (242 mg, 1.5 mml) en DMF (5 mL) se calentó a 60 °C por 2 h. Entonces a esta solución se agregó una mezcla de metansulfonamida (712 mg, 7.5 mml) y NaH (300 mg, 60%, 7.5 mmol) en DMF (5 mL) , la cual se ha agitado por 2 h a temperatura ambiente. Después de que la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h, se vertió en agua y la solución acuosa se acidificó por solución de HC1 concentrada. Después la fase acuosa se extrajo con EtOAc dos veces, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron y el residuo se purificó por columna instantánea para dar el compuesto del título como un sólido blanco (300 mg) . m/z (M+H)+: 720 Ejemplo 61 Preparación de (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-bromo-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5- cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 31 -piperidina] - 2, 6 ' (1H) -diona racémica P. M . 763.09 C34H34BrClF 307S A temperatura ambiente, a una mezcla de (2,S,3S,4'R) - 6 -bromo -4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil -propoxi ) -fenil] -2 ' - (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro [ 3H- indol - 3,3'- iperidina] -2,6' ( 1H ) - diona racémica (300 mg, 0.42 mmol) y anhídrido acético (52 mg, 0.50 mml) en THF (10 itiL) se agregó DMAP (5 mg , 0.04 mml) lentamente. Después la mezcla se agitó por 2 h, la solución se concentró. El residuo se purificó por Prep-HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco (300 mg) .

Ejemplo 62 Preparación de (2,S,3S,4'R)- 1 -acetil - 6 -bromo-4 ' - [5-cloro- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - ( cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 31 -piperidina] - 2,6' (1H) -diona quiral P. M. 763.09 C34H34BrClF 307S La separación de los dos enantiómeros de (2'S,3S,4'R) -1- acetil- 6 -bromo -41 - [5-cloro-2 - ( 1 -etil -1-metansulf onilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H- indol - 3,3'-piperidina] -2 , 6 ' ( 1H) -diona racémica (50 mg) , se condujo por SFC quiral para proporcionar (2'S,3S,4'R) -l-acetil- 6 -bromo -4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-1 -metansulf oni laminocarbonil -propoxi ) -fenil] -21 - (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H- indol - 3 , 31 -piperidina] - 2 , 61 ( 1H) - diona quiral como un sólido blanco (10 mg) . m/z (M+H)+: 762 Ejemplo 63 Preparación de (2 ' R( 3R, 41 S) -1-acetil- 6 -bromo-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5- cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2, 6 ' (1H) -diona quiral P. M . 763.09 C34H34BrClFN307S En el SFC quiral, la separación de los dos enantiómeros de ( 2 ' S , 3 S , 41 R) - 1 - acet il - 6 -bromo- 41 - [ 5 -cloro-2- (1-etil- 1 -metansul foni laminocarbóni 1 -propoxi) -fenil] -2'- (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol - 3 , 31 -piperidina] - 2 , 61 ( 1H )- diona racémica (50 mg) en el Ejemplo 62, ( 2 ' R , 3R , 41 S ) - 1 - cet i 1 - 6 - bromo - ' - [5-cloro-2- ( 1 - etil - 1 -me tansul foni laminocarbonil -propoxi ) -fenil] -2'- ( 5 - cloro- 2 -me ti 1 - fenil ) -espiro [3H-indol - 3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 6 ' ( 1H )- diona quiral se obtuvo como un sólido blanco (10 mg) . m/z (M+H)+: 762 Ejemplo 64 Preparación de (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5 -cloro-2- (1-etil-l- metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -1- (2-etil- butiril) -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' - piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica P.M. 774.74 C38H42Cl2FN307S A temperatura ambiente, a una mezcla de (2'S,3S,4'R) -6 -cloro- 4 ' - [5 -cloro- 2- (1-etil-l-metansulfoni laminocarboni 1 -propoxi ) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H- indol - 3,3'-piperidina] - 2 , 6 ' ( 1H ) - diona racémica (680 mg, 1 mml) preparada en el Ejemplo 34 y DMAP (183 mg, 1.5 mml) en THF (10 mL) se agregó cloruro de 2 -etil-butirilo (200 mg, 1.5 mml) lentamente. Después la mezcla se agitó por 1 h, la solución se concentró y el residuo se purificó por columna instantánea para dar el compuesto del título (500 mg) .

Ejemplo 65 Preparación de (2'S,3S,4'R) -6 -cloro-41 - [5 -cloro-2- (1-etil-l- metansulfonilaminocarboni1-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2- metil-fenil) -1-isobutirilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 61 (1H) -diona racémica P.M. 746.69 C36H38CI2FN3O7S A temperatura ambiente, a una mezcla de (2'S,3S,4'R) - 6 - cloro- 4 ' - [5 -cloro -2 - (1-etil-l-metansul foni laminocarboni 1 -propoxi ) -fenil] -21 - (5-f luoro-2 -metil-fenil) -espiro [3H-indol-3, 31 -piperidina] -2,6' ( 1H ) - diona racémica (680 mg , 1 mmol ) preparada en el Ejemplo 34 y DMAP (183 mg , 1.5 mml) en THF (10 mL) se agregó cloruro de isobutirilo (127 mg, 1.2 mml) lentamente. Después la mezcla se agitó por 2 h, la solución se concentró y el residuo se purificó por columna instantánea para dar el compuesto del título (450 mg) .

Ejemplo 66 Preparación de (2'S,3S,4'R)- 6 -cloro-41 - [5-cloro-2 - (1-etil-l- metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2- metil-fenil) -l-propionilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 6 ' (1H) -diona racémica P.M. 732.66 C35H36Cl2FN307S A temperatura ambiente, a una mezcla de (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4' - [5-cloro-2 - (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil -propoxi ) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H- indol -3,3'-pipe idina] - 2 , 6 ' ( 1H ) - diona racémica (68 mg, 0.1 mmol) preparada en el Ejemplo 34 y anhídrido propiónico (15.6 mg, 0.12 mml) en THF (2 mL) se agregó D AP (1 mg, 0.008 mml) lentamente. Después la mezcla se agitó por 4 h, la solución se concentró. Después se agregó metanol y lo precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (58 mg) .

Ejemplo 67 Preparación de (2'S/3S,4,R) -6 -cloro-4 ' - [5 -cloro-2- (1-etil-l- metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2- metil-fenil) -1-propionilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 6 ' (1H) -diona quiral P.M. 732.66 C35H36C12F 307S La separación de los dos enantiómeros de (2'S,3S,4'R) -6 -cloro- 41 - [5 -cloro- 2- (1-etil-l-me tansul foni laminocarbonil - propoxi ) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1 - propioni le spiro [ 3H- indol - 3,3' -piperidina] -2,6' (1H) - diona r cémica (30 mg) , se condujo por SFC quiral para proporcionar (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4'- [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil -propoxi ) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1 - propioni lespiro [3H- indol - 3,3' -piperidina] -2,6' ( 1H ) - diona quiral como un sól ido blanco (10 mg) . m/z (M+H)+: 732 Ejemplo 68 Preparación de (2'R,3R,4'R) -6 -cloro-4 ' - [5 -cloro-2- (1-etil-l- metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2- metil-fenil) -1-propionilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 61 (1H) -diona quiral P.M. 732.66 C35H36CI2FN3O7S En SFC quiral, la separación de los dos enantiómeros de ( 21 S , 3S , 4 ' R) - 6 - cloro - 41 - [ 5 - cloro - 2 -( 1 - eti 1 - 1 - me tansul foni laminocarboni 1 -propoxi ) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1-propionilespiro [3H-indol-3 , 31 -piperidina] -2 , 61 ( 1H) -diona racémica (30 mg) en el Ejemplo 67, ( 2 ' R , 3R , 4 ' S ) - 6 - cloro- 4 ' - [ 5 -cloro-2- (1-etil- 1 -metansul foni laminocarboni 1 -propoxi) - fenil] - 2 ' - ( 5 - f luoro - 2 -met i 1 - f eni 1 ) - 1 -propionilespiro [3H- indol -3,3 ' -piperidina] - 2,6' (1H) -diona quiral se obtuvo como un sólido blanco (10 mg) . m/z ( +H) + : 732 Ejemplo 69 Preparación de (2'S,3S,4'R)- 6 -cloro-41 - [5 -cloro-2 - (1-etil-l- metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2' - (5-fluoro-2- metil-fenil) -1-isopropoxicarbonilespiro [3H-indol-3, 31 - piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica P.M. 762.69 C36H38Cl2FN308S A temperatura ambiente, a una mezcla de (2'S,3S,4'R) -6-cloro-41 - [5-cloro-2 - (1-etil-l-metansulfoni laminocarboni 1 -propoxi ) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) - es iro [ 3H - indol - 3 , 31 -piperidina] - 2 ( 6 ' ( 1H) - diona racémica (50 mg , 0.074 mmol) preparada en el Ejemplo 34 y cloro formiato de isopropilo (0.48 mL , 0.48 mmol) en THF (0.5 mL) se agregó DMAP (99 mg , 0.81 mmol) lentamente. Después se agitó durante la noche, la mezcla se diluyó con EtOAc . La solución se lavó con solución HC1 1M, se secó y se concentró. El residuo se purificó por columna instantánea para dar el compuesto del título (36 mg) .

Ejemplo 70 Preparación de (2'S,3S,4'R)-6-cloro-41 - [5-cloro-2 - (1-etil-l- metansulfonilaminocarbonil -propoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2- metil-fenil) -1- (2-metoxi-etoxicarbonil) espiro [3H-indol-3 , 31 - piperidina] -2 , 61 ( 1H) -diona racémica P.M. 778.69 C36H38Cl2FN309S A temperatura ambiente, a una mezcla de (2'S,3S,4'R) -6 - cloro- 41 - [5 -cloro- 2 - (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil -propoxi ) -fenil] -21 - (5-f luoro-2-metil-fenil) -espiro [3H- indol - 3 , 1 -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica ( 50 mg , 0.07 mml) preparada en el Ejemplo 34 y 2-metoxietil cloroformiato (15.3 mg , 0.11 mml) en THF (1 mL) se agregó DMAP (27 mg, 0.22 mml) lentamente. Después se agitó durante la noche, la mezcla se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con solución HC1 1N, se secó y se concentró. El residuo se purificó por columna instantánea para dar el compuesto del título como un sólido blanco (29 mg) .

Ejemplo 71 Preparación de (2'S,3S,4'R) -6-cloro- 1 - [5 -cloro-2- (1-etil-l- metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2- metil- fenil) -1-isobutoxicarbonilespiro [3H-indol-3 ,3'- piperidina] -2 , 61 (lH)-diona racémica P.M. 776.72 C37H4oCl2F 308S A temperatura ambiente, a una mezcla de (2'S,3S,4'R) - 6 -cloro -4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-me tansul foni laminocarbonil -propoxi ) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H- indol -3,3'-piperidina] -2,6' (1H) - diona racémica (50 mg , 0.07 mmol) preparada en el Ejemplo 34 y isobutil cloroformiato (20 mg, 0.147 mmol) en THF (1 mL) se agregó DMAP (27 mg, 0.22 mmol) lentamente. Después se agitó durante la noche, la mezcla se diluyó con EtOAc . La solución se lavó con solución HC1 1N, se secó y se concentró. El residuo se purificó por columna instantánea para dar el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg) .

Ejemplo 72 Preparación de (2'S, 3S,4'R) -6-cloro-41 - [5-cloro-2- (1-etil-l- metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2- metil-fenil) -1-hexiloxicarbonilespiro [3H-indol-3 ,3'- piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racéraica P.M. 804.77 C39H44C12F 308S A temperatura ambiente, a una mezcla de (2'S,3S,4'R) -6- cloro- 4 * - [5 -cloro- 2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-f luoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica (50 mg , 0.074 mml) preparada en el Ejemplo 34 y hexil cloroformiato (24 mg, 0.146 mml) en THF (1 mL) se agregó DMAP (27 mg, 0.22 mml) lentamente. Después se agitó durante la noche, la mezcla se diluyó con EtOAc . La solución se lavó con solución HC1 1N, se secó y se concentró. El residuo se purificó por columna instantánea para dar el compuesto del título como un sólido blanco (25 mg) .

Ejemplo 73 Preparación de (2'S, 3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l- metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2- metil-fenil) -1- (2 , 2-dimetil-propoxicarbonil) espiro [3H-indol- 3 ; 31 -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica P.M. 790.74 C38H42Cl2FN308S A temperatura ambiente, a una mezcla de (2'S,3S,4'R) -6 -cloro- 4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 ,31 -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica (50 mg, 0.074 mmol) preparada en el Ejemplo 34 y neopentil cloroformiato (22 mg, 0.146 mml) en THF (1 mL) se agregó DMAP (27 mg, 0.22 mml) lentamente. Después se agitó durante la noche, la mezcla se diluyó con EtOAc . La solución se lavó con solución HC1 1N, se secó y se concentró. El residuo se purificó por columna instantánea para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (20 mg) .

Ejemplo 74 Preparación de (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5 -cloro-2 - (1-etil-l- raetansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -1- (2-fluoro- etoxicarbonil) -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol- 3 , 31 -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica P.M. 766.65 C35H35Cl2F2 308S A temperatura ambiente, a una mezcla de (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4'- [5-cloro-2 - (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil -propoxi ) -fenil] -2 ' - (5-f luoro -2-metil-fenil) -espiro [3H- indol - 3 , 31 -piperidina] - 2 , 6 ' ( 1H) - diona racémica (50 mg , 0.074 mml) preparada en el Ejemplo 34 y neopentil cloroformiato (18 mg , 0.143 mml) en THF (1 mL) se agregó DMAP (27 mg, 0.22 mml) lentamente. Después se agitó durante la noche, la mezcla se diluyó con EtOAc . La solución se lavó con solución HC1 1N, se secó y se concentró. El residuo se purificó por Prep-HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco (15 mg) .

Ejemplo 75 Preparación de (2'S,3S,4'R) - 6 -cloro-41 - [5-cloro-2 - (1-etil-l- metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -1-etoxicarbonil-2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 ( 6 ' (1H) -diona racémica P.M. 748.66 C35H3gCl2F 308S A temperatura ambiente, a una mezcla de (2'S,3S,4'R) -6-cloro- 1 - [5 -cloro- 2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil -propoxi ) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica (50 mg, 0.074 mml) preparada en el Ejemplo 34 y cloroformiato de etilo (16 mg, 0.148 mml) en THF (1 tnL) se agregó DMAP (27 mg, 0.22 mml) lentamente. Después se agitó durante la noche, la mezcla se diluyó con EtOAc . La solución se lavó con solución HC1 1N, se. secó y se concentró. El residuo se purificó por columna instantánea para dar el compuesto del título como un sólido blanco (42 mg) .

Ejemplo 76 Preparación de (2'S,3S,4'R) -6 -cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l- metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2- metil-fenil) -1-metoxicarbonilespiro [3H-indol-3 , 3 ' - piperidina] -2, 6' (1H) -diona racémica P.M. 734.63 C34H34C12F 308S A temperatura ambiente, a una mezcla de (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4' - [5-cloro-2 - (1-etil-l-metansul foni laminocarboni 1 -propoxi ) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) - espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 61 ( 1H) - diona racémica (50 mg , 0.074 mml) preparada en el Ejemplo 34 y metil clorocarbonato (14 mg , 0.149 mml) en THF (1 mL) se agregó DMAP (27 mg , 0.22 mml) lentamente. Después se agitó durante la noche, la mezcla se diluyó con EtOAc . La solución se lavó con solución HC1 1N, se secó y se concentró. El residuo se purificó por Prep-HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco (8 mg) .

Ejemplo 77 Preparación de (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5 -cloro-2 - (1-etil-l- metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2- metil-fenil) -1-propoxicarbonilespiro [3H-indol-3 , 3 ' - piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona racémica P.M. 762.69 C36H38Cl2F 308S A temperatura ambiente, a una mezcla de (2'S,3S,4'R) -6 -cloro-4 ' - [5 -cloro- 2 - (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H- indol - 3,3'-piperidina] - 2 , 6 ' ( 1H) -diona racémica (50 rag, 0.074 mml) preparada "en el Ejemplo 34 y propil clorocarbonato (22 mg, 0.18 mml) en THF (1 mL) se agregó DMAP (27 mg, 0.22 mml) lentamente. Después se agitó durante la noche, la mezcla se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con solución HC1 1N, se secó y se concentró. El residuo se purificó por Prep-HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco (9 mg) .

Ejemplo 78 Preparación de éster terc-butílico del ácido (2 ' S, 3S, 4 ' R) -6- cloro-4 ' - [5-cloro-2- (l-etil-l-raetansulfonilaminocarbonil- propoxi) - fenil] -21 - ( 5 -fluoro-2 -metil- fenil) -2,6' -dioxo-2 , 3 - dihidroespiro [indol-3 , 31 -piperidina] -1-carboxílico racéraica P.M. 776.72 C37H4oCl2F 308S A una solución de ( 2 ' S , 3 S , 4 ' R) - 6 - cloro- 4 ' - [ 5 -cloro-2- (1-etil-l -me t ansul foni laminocarbón i 1 -propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H- indol - 3, 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) - diona racémica (50 mg, 0.074 mmol) preparada en el Ejemplo 34 en dic lorome taño (2 mL) a temperatura ambiente se agregó di - tere - but i 1 - dicarbonato (24 mg, 0.11 mml) , seguido por la adición de 4 -dimetilaminopiridina (20 mg, 0.164 mml) . Después se agitó por 1 h, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por Prep-HPLC para dar el compuesto del título (30 mg) .

Ejemplo 79 Preparación del intermediario éster metílico del ácido E/Z-2- [4 -cloro-2- ( 6 -cloro-5-fluoro-2 -oxo-1,2-dihidro-indol -3 - ilidenmetil) -fenoxi] -2 -etil-butírico P.M. 452.31 C22H20CI2FNO4 A la mezcla de 6 - cloro - 5 - f luoro- 1 , 3 - dihidro -indol-2-one (500 mg, 2.7 mml) y éster metílico del ácido 2- ( 4 - Cloro - 2 - formi 1 - fenoxi ) - 2 -etil-butírico (844 mg, 2.97 mml) (CGENETECH) en metanol (5 mL) se agregó pirrolidina (95 mg, 1.35 mml) por goteo. La mezcla después se calentó a 70°C por 1 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre EtOAc y HCl diluido. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para dar el producto crudo como un sólido amarillo rojizo, el cual usó por la siguiente etapa de reacción sin purificación adic ional .

Ejemplo 80 Preparación del intermediario éster terc-butílico del ácido E/Z-6-cloro-3- [5-cloro-2- (1-etil-l-metoxicarbonil-propoxi) - benciliden] -5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-indol-l-carboxílico P.M. 552.43 C27H28C12FN06 A una solución de éster metílico del ácido E/Z-2- [4-cloro-2- ( 6 - c loro - 5 - f luoro - 2 - oxo - 1 , 2 - dihidro - indol - 3 - il idenmet il ) - fenoxi] - 2 - et i 1 -but í rico (1.22 g, 2.7 mml) en diclorometaño (10 mL) a temperatura ambiente se agregó di - tere - but i 1 - di carbonato (0.7 g, 3.24 mml), seguido por la adición de 4- dimetilaminopiridina (0.05 g, 0.41 mml) . Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h, la solución se concentró. El residuo se purificó por columna instantánea para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1.4 g) .

Ejemplo 81 Preparación del intermediario (2 ' S, 3S, 4 ' R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-etil-propoxi) -fenil] -5-fluoro-21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 31 -piperidina] - 2 , 61 (1H) -diona racémica P.M. 631.51 C32H3oCl2F2 205 En una manera similar al método descrito en el Ejemplo 5, éster tere -but í lico del ácido E/Z-6-cloro-3- [5-cloro-2- ( 1 - et il - 1 -metoxicarboni 1 -propoxi ) -benciliden] - 5 - f luoro - 2 - oxo - 2 , 3 - dihidro - indol - 1 -carboxílico (1.4 g, 2.5 mml) se hizo reaccionar con 1 - ( 5 - f luoro - 2 -met il - f eni 1 ) - 3 - 1rimet i lsi li loxi - 2 - aza-1 , 3 -butadieno (8 mmol) preparado en el Ejemplo 4 en tolueno (8 mL) para dar el compuesto del título (300 mg) . m/z (M+H) + : 631 Ejemplo 82 Preparación del intermediario (2' S, 3S, 4'R) -6-cloro-4 ' - [5- cloro-2- (1-hidroxicarbonil-l-etil-propoxi) -fenil] -5-fluoro- 2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2 , 6 ' (1H) -diona racémica P.M. 617.48 C31H28CI2F2 2O5 Una mezcla de ( 2 ' S , 3 S , 4 ' R) - 6 - cloro- 41 - [ 5 -cloro-2- ( 1 -metoxicarboni 1 - 1 - et il -propoxi ) -fenil] -5-fluoro-21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indo1-3,3' -piperidina] -2,6' (1H) - diona racémica (120 mg , 0.19 mral) , LiOKH20 (140 mg , 3.3 mml), H20 (1.25 mL) y metanol (3.75 mL) se calentó a 80°C por 1 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó por adición de 0.5 N HC1 y dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para dar el producto crudo, el cual se usó por la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. m/z (M+H)+: 617 Ejemplo 83 Preparación del intermediario (2 ' S , 3S , 4 ' R) -6-cloro- ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] - 5-fluoro-21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' - piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona racémica P.M. 694.59 C32H3iCl2F2N306S Una solución de (2'S,3S,4'R) -6 -cloro-41 - [5-cloro-2 -(1-hidroxicarbonil-l-etil-propoxi) -fenil] -5-fluoro-21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) spiro [3H-indol-3 , 31 -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona racémica (100 mg, 0.16 mmol) y CDI (123 mg, 0.64 mml) en D F (3 mL) se calentó a 75 °C por 3 h. Entonces a esta solución se agregó una mezcla de metansulfonamida (144 mg, 1.5 mmol) y NaH (53 mg, 60%, 1.3 mml) en DMF (1.5 mL) , la cual se ha agitado por 2 h a temperatura ambiente . Después de que la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 20 min, se -vertió en agua y la solución acuosa se acidificó por solución diluida de HCl . Después la fase acuosa se extrajo con EtOAc dos veces, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron y el residuo se purificó por columna instantánea para dar el compuesto del título (50 mg) . m/z (M+H)+: 694 Ejemplo 84 Preparación de (2' S,3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -5- f luoro-2 ' - (5-f luoro-2-metil-f enil) espiro [3H-indol-3 , 31 - piperidina] -2 , 61 (lH)-diona racémica P.M. 736.62 C34H33CI2F2N3O-7S A temperatura ambiente, a una mezcla de (2'S,3S,4'R) -6-cloro-41 - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -5-f luoro-2' - (5-f luoro-2-metil-f enil) espiro [3H-indol-3, 3 ' -piperidina] -2, 6 ' (1H) -diona racémica (30 mg, 0.043 mml) y anhídrido acético (13 mg, 0.13 mml) en THF (5 mL) se agregó DMAP (4.9 mg, 0.04 mml) lentamente. Después la mezcla se agitó por 0.5 h, la solución se lavó con solución HC1 0.5N dos veces, se secó sobre anhidro Na2S04 y se concentró para dar el compuesto del título (20 mg) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque X es Cl o Br Y es H o F V es F o Cl R1 se selecciona de Me, Et o nPr R2 se selecciona de OH, OMe o NHS02Me R se selecciona de C (=0) R' , CH20H, CH20R o CH20C(=0)R R' se selecciona de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi o cicloalcoxi sustituido, o una sal, éster o enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es Cl, Y es H V es F o Cl, R1 es Me o Et, R2 se selecciona de OH, OMe o NHS02Me, R es C(=0)R' y R' se selecciona de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi o cicloalcoxi sustituido.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5 -cloro- 2- (1-hidroxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H- indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral ; éster terc-butílico del ácido (2 ' S, 3S, 4 ' R) -6-cloro-41 - [5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 , 3-dihidro-21 - (5-fluoro-2-metil -fenil) -2,6'-dioxoespiro [indol-3 , 3 ' -piperidina] -1-carboxílico quiral; (2'S, 3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-41 - [5 -cloro- 2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil- fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica; (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral ; (2'S, 3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1-hidroximetilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica; (2'S/3S,4'R) -l-acetoximetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica; (2'S,3S,4'R) -l-acetoximetil-6-cloro-4 ' - [5 -cloro-2-(l-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2 -metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona quiral; (2'S, 3S,4'R) -6-Cloro-4 ' - [5-Cloro-2- (1-metoxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metilfenil) -1- (2- rimetilsilanil-etoximetil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona quiral; (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4'- [5-cloro-2- (1-hidroxicarbonil-l-metil-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metilfenil) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica y (2'R,3R,4'S) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (2- metansulfonilamino-1, l-diraetil-2-oxo-etoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-raetil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona quiral.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (2-metansulfonilamino-1, l-dimetil-2-oxo-etoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona quiral; ( 2 ' S , 3S , 4 ' R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5 -cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3' -piperidina] -2 , 61 ( 1H) -diona racémica; (2' S, 3S, 4'R) -l-acetil-6-cloro-41 - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona quiral; (2'R,3R,4'S) -l-acetil-6-cloro-41 - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral; (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5 -cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] - 2, 6 ' (1H) -diona racémica; (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5 -cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona quiral; (2'R,3R,4'S) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5 -cloro-2- (1-etil-l-raetansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral; (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5 -cloro-2- (1-hidroxicarbonil-l-propil-butoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2 -metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica; (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-hidroxicarbonil-1-propil-butoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol- , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral y (2'R,3R,4'S) -l-acetil-6-cloro-4 ' - [5 -cloro-2- (1-hidroxicarbonil-l-propil-butoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral .

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de (2 ' S , 3S, 4 ' R) -l-acetil-6-bromo-4 · - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5- cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 ( 1H) -diona racémica; (2'S,3S,4'R) -l-acetil-6-bromo- ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona quiral; (2'R,3R,4'S) -l-acetil-6-bromo-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-cloro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona quiral; (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -1- (2-etil-butiril) -21 - (5-fluoro-2-metil- fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica; (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -l-isobutirilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica,- (2'S,3S,4'R) -S-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1-propionilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona racémica; (2' S, 3S, 4'R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1-propionilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2,6' (lH)-diona quiral; (2 ' R, 3R, 4 ' R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilarainocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1-propionilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona quiral; (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4 » - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1-isopropoxicarbonilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica y (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4 · - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1- (2-metoxi-etoxicarbonil) espiro [3H- indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona racémica.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4 » - [5 -cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -l-isobutoxicarbonilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona racémica; (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5 -cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1-hexiloxicarbonilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona racémica; (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l- metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1- (2 , 2-dimetil-propoxicarbonil) espiro [3H-indol-3,3' -piperidina] -2, 61 (1H) -diona racémica; (2 ' S, 3S, 4 ' R) -6-cloro-41 - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -1- (2-fluoro-etoxicarbonil) -21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3,3' -piperidina] -2,6' (1H) -diona racémica; (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4*- [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -1-etoxicarbonil-21 - (5-fluoro-2-metil-fenil) -espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' (1H) -diona racémica; (2'S,3S,4'R) -6-cloro-4*- [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1-metoxicarbonilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2, 6 ' (1H) -diona racémica; (2 ' S, 3S, 4 ' R) -6-cloro-4 ' - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi ) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -1-propoxicarbonilespiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 61 (1H) -diona racémica; éster terc-butílico del ácido (2'S, 3S,4'R) -6-cloro- 41 - [5-cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) -2,6' -dioxo-2 , 3-dihidroespiro [indol-3 , 3 ' -piperidina] -l-carboxílico racémica y (2'S, 3S,4'R) -l-acetil-6-cloro-41 - [5 -cloro-2- (1-etil-l-metansulfonilaminocarbonil-propoxi) -fenil] -5-fluoro- 2 ' - (5-fluoro-2-metil-fenil) espiro [3H-indol-3 , 3 ' -piperidina] -2 , 6 ' ( 1H) -diona racémica.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula caracterizada porque X es Cl o Br, Y es H o F, V es F o Cl, R1 se selecciona de Me, Et o nPr, R2 se selecciona de OH, OMe o NHS02Me, R se selecciona de C(=0)R', o CH2OC(=0)R y R' se selecciona de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. o una sal, éster o enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque es para el tratamiento o control de cáncer, en particular tumores sólidos, más particularmente tumores de mama, colon, pulmón y próstata.

9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque es para el uso como un medicamento.

10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque es para el tratamiento o control de cáncer, en particular tumores sólidos, más particularmente tumores de mama, colon, pulmón y próstata.

11. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la manufactura de medicamentos para el tratamiento o control de cáncer, en particular tumores sólidos, más particularmente tumores de mama, colon, pulmón y próstata.