CN101821247A - 作为hsp90抑制剂的抗癌用5-(2-羟基苯基)四唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了四唑化合物和制备这些化合物的方法。本发明还涉及包含四唑化合物的药用组合物。本发明提供了治疗细胞增殖病症如癌症的方法，所述方法为给予需要其的受试者治疗有效量的本发明化合物。

Description

作为HSP90抑制剂的抗癌用5-(2-羟基苯基)四唑化合物
相关申请的交叉参考
该申请要求了2007年10月12日提交的U.S.临时申请No.60/979,601的权益，其内容通过引用以其整体并入本文。
发明背景
在美国，癌症为导致死亡的第二大原因，仅次于心脏病(CancerFacts and Figures 2004(癌症事实与数字2004)，American Cancer Society，Inc.)。尽管最近在癌症诊断和治疗方面取得一些进展，手术和放射疗法可治愈早期癌症，但目前对转移性疾病的药物疗法大多为姑息治疗，很少能提供长期的治疗。尽管有一些新的化疗药物上市，但仍持续需要有效的单一治疗或与现有药物联用作为一线治疗药物，以及作为耐药性肿瘤的二线和三线治疗药物的新药。
提高用于治疗癌症的药物的特异性非常令人感兴趣，因为如果能降低与服用这些药物有关的副作用，其治疗益处才会被认识到。一种治疗癌症的方法为靶向哺乳动物细胞的分子伴侣蛋白。
分子伴侣蛋白在确保适当折叠、稳定性和细胞环境中其它蛋白的功能方面非常重要。不断增加的证据表明蛋白伴侣不仅与自身稳定功能有关，也与疾病病理学有关。特别地，HSP90，热休克蛋白，对广谱客户蛋白(client protein)的稳定性非常重要，许多客户蛋白在肿瘤细胞中经常发生突变、过度表达或组成性激活。这些客户蛋白中的畸变除了会诱导其它致癌效应外，还尤其会诱导生长信号的自给以及对抗生长信号、组织侵袭和和细胞凋亡逃脱的不敏感性。
HSP90的抑制通过泛素蛋白酶体途径耗竭这些致癌客户(oncogenicclients)。有趣的是，HSP90抑制剂对存在于癌症细胞的复合物的活化形式比存在于正常细胞的潜伏形式展现出推定的更高的亲和力。因此，HSP90抑制剂具有在肿瘤中累积的潜力，与正常细胞相比，可选择性杀死癌细胞，创造这些化合物的独特治疗窗。
目前存在几种已知的HSP90抑制剂，包括天然产物根赤壳菌素(RDC)和格尔德霉素(GDA)以及格尔德霉素的衍生物17-AAG和17-DMAG。亲和快速色谱实验和共结晶结构提供了GDA和RDC通过与其N末端ATP结合位点(Ref 1)结合而抑制HSP90的证据。格尔德霉素(GDA)提供细胞内抗肿瘤活性，但其肝毒性证明在临床试验中存在问题(Ref 1)。此外，GDA在水溶液中溶解性很差。这两个问题导致了对改善的GDA衍生物的研发。目前正在对17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)和17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(DMAG)进行作为抗癌药物的临床评价。这些分子仍受其低溶解度、复杂的制剂和中等的效力以及如在狗中描述的潜在的肝毒性问题的限制。
也已鉴定出有限数量的小分子抑制剂，包括基于Conforma嘌呤(Conforma purine-based)的抑制剂系列(WO 2006105372，WO 2005028434，WO 2003037860)，Kyowa Hakko根赤壳菌素胺类(WO 2006051808，WO2005063222，20050007782005063222)和Vernalis吡唑(Vernalis pyrazole)系列(WO 2004050087，WO 2003055860，WO 2004072051，WO2004096212)。这些药物的每一种都还处于临床前阶段，鉴定HSP90的小分子抑制剂仍有机会具有巨大的医疗价值。
一些吡唑化合物和异噁唑化合物被证明是HSP90抑制剂(参见，如WO2003055860、WO2004050087、JP2005225787、WO2006018082、JP2006306755 AND WO2004072051)。此外，HSP90抑制剂还包括具有与吡唑环或异噁唑环结构类似的5元杂环环系的化合物(参见，如FR2005-1801 20050222、WO2005/000300、WO2006117669、WO2006087077、WO2006010594、WO2006 1011052、WO2006 055760和US2007155809)。
需要开发更多的HSP90抑制剂用于治疗癌症。
本文所引用的参考文献不能认为是本发明权利要求的先有技术。
发明简述
本发明提供了式I化合物或其药学可接受盐
Figure GPA00001099120800031
其中：
R1选自氢、CH3、F、Cl、Br和I；
R2选自氢、OH、SH、CH3、-CONH2、NHR16、-CH2OH、-CH2SH和-CH2NH2；R16为氢、CH3或C2H5；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、NO2、CN、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、C2-C6烯基、(C3-C9)环烷基、(C3-C9)取代环烷基；-OR8、-NR9R10、-C(＝O)-WR11、-C(＝O)-NR12R13和
Figure GPA00001099120800032
R4选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基、(C3-C9)环烷基、(C3-C9)取代环烷基；芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-OR14和
Figure GPA00001099120800033
M为1或2；
N为1、2或3；
R5和R6独立选自氢、F、Cl、Br、I、NO2、CN、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代环烷基；-OR8、芳基、杂芳基、杂环基、-NR9R10、-C(＝O)-WR11、-C(＝O)-NR12R13、-S(＝O)2R15；
R7选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代环烷基；-C(＝O)-OR11、-C(＝O)-NR12R13、-S(＝O)2R15；
每个R8独立选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基、(C3-C9)环烷基；和(C3-C9)取代环烷基；
每个R9和每个R10独立选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C9)环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基；
每个W独立为O或S；
每个R11独立选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基、芳基和杂芳基；
每个R12和每个R13独立选自氢、(C1-C6)烷基、杂芳基烷基和芳基；
每个R14独立选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代烷基、(C3-C9)环烷基、(C3-C9)取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；和
每个R15独立选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基和NR12R13。
本发明还提供了药用组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物和药学可接受载体或赋形剂。
本发明还提供了治疗细胞增殖病症的方法，所述方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的权利要求1定义的式I化合物或其药学可接受盐或其前药或代谢物，以及药学可接受载体，其中治疗的是细胞增殖病症。
在一个实施方案中，式I化合物或其药学可接受盐或其前药或代谢物与第二种化疗药物一起给药。
从本文提供的所附说明书包括不同的实施例可了解本发明的其它特征和优点。所提供的实施例说明了用于实践本发明的不同组分和方法。所述实施例不限制所要求的发明。根据本公开，熟练技术人员可鉴别和使用其它可用于实践本发明的组分和方法。
发明详述
1.四唑化合物
本发明涉及五元四唑化合物及其作为HSP90抑制剂用于癌症治疗的用途。
本发明提供了式I化合物和制备式I化合物或其盐、水合物或溶剂合物的方法。
其中：
R1选自氢、CH3、F、Cl、Br和I；
R2选自氢、OH、SH、CH3、-CONH2、NHR16、-CH2OH、-CH2SH和-CH2NH2；R16为氢、CH3或C2H5；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、NO2、CN、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、C2-C6烯基、(C3-C9)环烷基、(C3-C9)取代环烷基；-OR8、-NR9R10、-C(＝O)-WR11、-C(＝O)-NR12R13和
Figure GPA00001099120800052
R4选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基、(C3-C9)环烷基、(C3-C9)取代环烷基；芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-OR14和
Figure GPA00001099120800053
M为1或2；
N为1、2或3；
R5和R6独立选自氢、F、Cl、Br、I、NO2、CN、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代环烷基；-OR8、芳基、杂芳基、杂环基、-NR9R10、-C(＝O)-WR11、-C(＝O)-NR12R13、-S(＝O)2R15；
R7选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代环烷基；-C(＝O)-OR11、-C(＝O)-NR12R13、-S(＝O)2R15；
每个R8独立选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基、(C3-C9)环烷基；和(C3-C9)取代环烷基；
每个R9和每个R10独立选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C9)环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基；
每个W独立为O或S；
每个R11独立选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基、芳基和杂芳基；
每个R12和每个R13独立选自氢、(C1-C6)烷基、杂芳基烷基和芳基；
每个R14独立选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代烷基、(C3-C9)环烷基、(C3-C9)取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；和
每个R15独立选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基和NR12R13。
在一个实施方案中，R1为氢。
在一个实施方案中，R2为OH。
在一个实施方案中，R3为
Figure GPA00001099120800061
在另外的实施方案中，R5在邻位-、间位-或对位-：
在一个实施方案中，R5选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、三氟甲基、甲氧基、苯氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、氯和氟。
在一个实施方案中，R6为氢。
在另一实施方案中，R5和R6都不为氢。
在一个实施方案中，其中R3为
Figure GPA00001099120800072
在一个实施方案中，R4选自乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环己基、环丙基甲基、3-苯基丙基、4-氟苯基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-异丙氧基丙基和四氢呋喃-2-基甲基。
在另外的实施方案中，R4为
Figure GPA00001099120800073
其中m为1或2；n为1、2或3。
在另外的实施方案中，m为2且n为2。在又另外的实施方案中，R7为氢或乙基。
在一个实施方案中，所述化合物选自2′，4′-二羟基-5′-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-四唑-5-基]联苯-3-甲酸甲酯、5′-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-2′，4′-二羟基联苯-3-甲酸甲酯、4-[5-(4，6-二羟基-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-3-基)-1H-四唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯、5′-异丙基-2′-甲氧基-5-(1-哌啶-4-基-1H-四唑-5-基)联苯-2，4-二醇、5′-异丙基-2′-甲氧基-5-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-四唑-5-基]联苯-2，4-二醇、5-[1-(3-乙氧基丙基)-1H-四唑-5-基]-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇、5-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇、5-[1-(3-异丙氧基丙基)-1H-四唑-5-基]-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇、5′-异丙基-2′-甲氧基-5-[1-(3-苯基丙基)-1H-四唑-5-基]联苯-2，4-二醇、5′-异丙基-2′-甲氧基-5-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-四唑-5-基]联苯-2，4-二醇、5-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇、3-[5-(4，6-二羟基-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-3-基)-1H-四唑-1-基]二氢呋喃-2(3H)-酮、5-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇、5-(1-环丁基-1H-四唑-5-基)-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇、5′-异丙基-5-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇、5-[1-(4-氟苯基)-1H-四唑-5-基]-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇、5-(1-环己基-1H-四唑-5-基)-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇、5-[1-(环丙基甲基)-1H-四唑-5-基]-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇、5′-异丙基-2′-甲氧基-5-(1-丙基-1H-四唑-5-基)联苯-2，4-二醇、5-(1-异丁基-1H-四唑-5-基)-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇和5-[1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-四唑-5-基]-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇。
实施例中显示了本发明代表性的化合物。
除非另有说明，本文所用所有技术和科学术语均具有本发明所属领域中的普通技术人员通常所理解的同样的意义。术语冲突时，以本发明说明书为准。下面的术语通常具有以下意义。
本文所用术语“烷基”包括饱和脂肪族基团，包括直链烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)、支链烷基(如异丙基、叔丁基、异丁基)。“烷基”还包括具有置换一个或多个烃基骨架碳原子的氧、氮或硫原子的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有6个或更少碳原子(如C1-C6直链、C3-C6支链)，更优选4个或更少。
术语“烷基”还包括“未取代”和“取代烷基”，后者是指烷基部分具有置换烃骨架上的一个或多个碳原子上的氢的取代基。所述取代基可包括，如烷基、烯基、炔基、羟基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯(sulfonato)、氨磺酰基(S(O)2NH2)、胺亚砜(NHS(O)或S(O)NH)、磺酰胺(NHS(O)2或S(O)2NH)、硝基、-CF3、卤素、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳香族部分。“烷基芳基”或芳基烷基部分为被芳基(如甲基苯基(苄基))取代的烷基部分。“烷基”还包括天然和非天然氨基酸侧链。
芳基包括具有芳香性的基团，包括可包含1-4个杂原子的5-和6-元“非共轭的”或单环芳香性基团，以及“共轭的”或具有至少一个芳香性环的多环系统。芳基的实例包括苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。另外，术语“芳基”包括多环基团如三环、双环如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶(napthridine)、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、deazapureine或吲嗪。那些环结构中具有杂原子的芳基也可被称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂环基”、“杂芳基”或“杂芳族化合物”如吡啶、吡唑、嘧啶、呋喃、异噁唑、咪唑[2，1，b]噻唑、三唑、吡嗪、苯并噻吩、咪唑或噻吩。
芳香环可在一个或多个环位置上被上述取代基取代，如卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫基羰基、羧基烷基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳族化合物部分。芳基还可与非芳香性脂环或杂环稠合或桥接形成多环系统(如四氢萘、亚甲二氧基苯基)。
“烯基”包括与上述烷基在长度和可能的取代方面都类似的但至少包含一个双键的的不饱和脂肪族基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基(如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、支链烯基、环烯基(如脂环)(如环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或烯基取代的环烯基和环烷基或环烯基取代的烯基。术语“烯基”还包括其中包含置换一个或多个烃骨架碳的氧、氮或硫的烯基。在某些实施方案中，直链或支链烯基在其骨架中具有6个或更少碳原子(如C2-C6直链、C3-C6支链)。同样，环烯基在其环结构上具有3-8个碳原子，更优选在环结构上具有5或6个碳原子。术语“C2-C6”包括包含3-6个碳原子的烯基。
术语“烯基”还包括“未取代烯基”和“取代烯基”，后者是指烯基部分具有置换一个或多个烃骨架碳原子上的氢的取代基。所述取代基可包括，如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、苯基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳香族部分。
“炔基”包括与上述烷基在长度和可能的取代方面都类似的但包含至少一个叁键的脂肪族基团。例如，“炔基”包括直链炔基(如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、支链炔基和环烷基或环烯基取代的炔基。术语“炔基”还包括具有置换一个或多个烃骨架碳原子的氧、氮硫或磷原子的炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其骨架中具有6个或更少碳原子(如C2-C6直链、C3-C6支链)。术语“C2-C6”包括包含2-6个碳原子的炔基。
术语“炔基”还包括“未取代炔基”和“取代炔基”，后者是指炔基部分具有置换一个或多个烃骨架碳原子上的氢的取代基。所述取代基可包括，如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳香族部分。
除非另外指定碳原子的数目，否则“低级烷基”包括如上定义的但在其骨架结构中具有1-10个更优选1-6个碳原子的烷基。“低级烯基”和“低级炔基”的链长如2-5个碳原子。
本文所用“胺”或“氨基”包括其中氮原子与至少一个碳或杂原子共价结合的化合物。“烷基氨基”包括其中氮与至少一个另外的烷基连接的化合物基团。烷基氨基的实例包括苄基氨基、甲基氨基、乙基氨基和苯乙基氨基。“二烷基氨基”包括其中氮原子与至少两个其它烷基连接的基团。二烷基氨基的实例包括二甲基氨基和二乙基氨基。“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别与至少一个或两个基团连接的基团。“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指与至少一个烷基和至少一个芳基连接的氨基。“烃基氨基烷基(Alkaminoalkyl)”是指与氮原子连接的烷基、烯基或炔基，其中该氮原子还与烷基连接。
术语“酰胺”或“氨基羧基”包括包含与羰基或硫代羰基碳连接的氮原子的化合物或部分。该术语包括包括烷基、烯基或炔基与氨基连接、该氨基又与羧基连接的“烃基氨基羧基(alkaminocarboxy)”。其包括包括芳基或杂芳基部分与氨基连接、该氨基又与羰基或硫代羰基的碳连接的芳基氨基羧基。术语“烷基氨基羧基”、“烯基氨基羧基”、“炔基氨基羧基”和“芳基氨基羧基”包括其中烷基、烯基、炔基和芳基部分分别与氮原子连接，该氮原子又与羰基碳连接的部分。酰胺可被取代基如直链烷基、支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环取代。酰胺上的取代基可被进一步取代。
“酰基”包括包含酰基(CH3CO-)或羰基的化合物。“取代酰基”包括其中一个或更多氢被以下基团取代的酰基，如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或芳香族或杂芳香族部分。
“酰基氨基”包括其中酰基部分与氨基连接。如，该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“烷氧基”或“烷氧基”包括取代和未取代的烷基、烯基和炔基与氧原子共价连接。烷氧基(或烷氧基(radicals))的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。取代烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可被如下基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳族部分。卤代烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
术语“环烷基”包括饱和脂环基团(acyclic groups)(如环丙基、环戊基、环己基、环己基、环庚基、环辛基)。优选的环烷基在其环结构中具有3-8个碳原子，更优选在其环结构上具有5或6个碳原子。环烷基包括包括“未取代环烷基”和“取代环烷基”，后者是指置换一个或多个环结构中的碳原子上的氢。所述取代基可包括，如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳香族部分。
术语“杂环基”或“杂环基团”包括闭环结构，如包含一个或多个杂原子的3-10-或4-7-元环。“杂原子”包括除碳或氢外的任何元素的原子。杂原子的实例包括氮、氧或硫。
杂环基可为饱和的或不饱和的，包括吡咯烷、吡嗪、嘧啶、氧杂环戊烷(oxolane)、1，3-二氧戊环、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺如氮杂环丁酮和吡咯烷酮、磺内酰胺和磺内酯。杂环基团如吡咯和呋喃可具有芳香性。它们包括稠合环结构如喹啉和异喹啉。杂环基团的其它实例包括吡啶和嘌呤。杂环可在一个或多个位置被上述取代基取代，如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基或芳香族或杂芳香族部分。杂环基团还可在一个或多个构成原子上被低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷基氨基、低级烷基羧基、硝基、羟基、-CF3或-CN等取代。
术语“硫基烷基”包括其中包含与硫原子连接的烷基的化合物或部分。硫基烷基可被以下基团取代，如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳族部分。
术语“羰基”或“羧基”包括其中包含用双键与氧原子连接的碳的化合物或部分。包含羰基的部分的实例包括但不限于醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括其中包含用双键与硫原子连接的碳的化合物和部分。
术语“羟基的”或“羟基”包括具有-OH或-O-的基团。
术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘等。术语“全卤代的”通常是指其中所有氢都被卤素原子置换的部分。
术语“C1-C6”包括1-6个碳原子(C1、C2、C3、C4、C5或C6)。术语“C2-C6”包括2-6个碳原子(C2、C3、C4、C5或C6)。术语“C3-C6”包括3-6个碳原子(C3、C4、C5或C6)。术语“C3-C8”包括3-8个碳原子(C3、C4、C5、C6、C7或C8)。术语“C5-C8”包括5-8个碳原子(C5、C6、C7或C8)。
应注意任何具有不饱和效价的杂原子或碳原子被假定具有使效价饱和的氢原子。
本文描述的化合物可具有不对称中心。包含不对称取代原子的本发明的化合物可被分离为旋光活性形式或外消旋形式。本领域人员都知道如何制备旋光活性形式，如通过外消旋形式的拆分或通过从旋光活性起始原料合成。本文描述的化合物还可存在烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体，所有稳定的异构体都考虑在本发明内。本发明描述的化合物的顺式和反式异构体可被分离为异构体的混合物或单独的异构体形式。除非指明特定的立体化学或异构体形式，否则应包括所有手性、非对映异构、外消旋和几何异构体形式。所显示或描述的所有互变异构体也视为本发明的一部分。
因此，除非另有说明，应了解从这些不对称得到的异构体(如所有对映异构体和非对映异构体)都包含在本发明的范围内。通过经典分离技术以及通过立体化学控制合成可获得基本纯的这些异构体。此外，本申请中讨论的结构和其它化合物和部分还包括其所有互变异构体。如果合适，烯烃包括E-或Z-几何构型。
本文所用术语″取代的″是指任何指定原子上的一个或多个氢被选自所述基团的基团取代，条件是未超出所指定原子的正常效价，且所述取代产生稳定的化合物。当取代基为酮(即＝O)时，原子上的2个氢被置换。酮取代基不存在于芳香族部分。本文所用的环双键为两个相邻的环原子之间形成的双键(如C＝C、C＝N或N＝N)。″稳定的化合物″和″稳定结构″是指足以从反应混合物中被分离成有效纯度并被制成有效治疗药物的化合物。
当取代基的键显示为穿过环上连接两个原子的键时，所述取代基可与环上任何原子连接。当取代基被列出而并未指出这些取代基通过哪个原子与给定式的化合物的剩余部分连接时，这些取代基可通过这些取代基上的任何原子连接。仅当这些组合能产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才为允许的。
在说明书中，除非文中明确指出，否则单数形式(singular forms)还包括复数(plural)。
本文所用HBTU为O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐。DIPEA为二-异丙基乙基胺。DCM为二氯甲烷。DMSO：二甲基亚砜。CDCl3为氘代氯仿。PCl5为五氯化磷。DMF为二甲基甲酰胺。TMSN3为三甲基甲硅烷基叠氮化物。Boc为叔丁基氧基羰基氯。Hz为hertz。DMA为二甲基乙酰胺。Pd/C为钯-碳。Pd/Al2O3为钯-氧化铝催化剂。LiOH为氢氧化锂。Et3SiH为三乙基甲硅烷。Na2SO4为硫酸钠。
2.化合物的合成
本发明还提供了合成式I化合物的方法。在一个实施方案中，本发明提供了按照下面的方案和实施例中所示的实验设计来合成化合物的方法。
在整个说明书中，当组合物被描述为具有、包括或包含特定组分时，意思是说所述组合物基本上或完全由所指出的组分组成。同样，当方法或过程被描述为具有、包括或包含特定的方法步骤时，所述方法基本上或完全由所指出的处理步骤组成。另外，应了解只要本发明依然可行，则步骤的次序或执行某些行动的次序为无关紧要的。而且，两个或更多步骤或行动可同时进行。
本发明的合成方法可允许多种官能团存在，因此可用各种渠道的起始原料。在所有方法的最后或接近最后时，本发明的方法通常提供所需的终化合物，尽管在某些例子中还需将化合物转化为其药学可接受盐、酯或前药。
本发明的化合物可用多种方法制备，其中一些方法为本领域已知的。通常，本发明化合物可从市售起始原料、文献中已知的化合物或从容易制备的中间体通过使用本领域熟练技术人员已知的或在本文指导下熟练技术人员可理解的标准合成方法和程序制备。从相关科学文献或从本领域中的标准课本中可获得制备有机分子和官能团转化物的标准合成方法和程序以及操作方法。尽管未限制任何一种或几种来源，但还是将经典的原文如Smith，M.B.；March，J.March’s AdvancedOrganic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure(高等有机化学：反应，机理和结构)，5th ed.；John Wiley&Sons：New York，2001；and Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)，3rd ed.；John Wiley & Sons：NewYork，1999通过引用并入本文，它们都是本领域人员已知的有用和公认的有机合成参考教科书。下面的合成方法的描述是为了示例而不是为了限制本发明化合物制备的通用方法。
具有通式(I)的本发明化合物可按照下面的方案从市售起始原料或看用文献中的方法制备的起始原料制备。这些方案显示了本发明代表性化合物的制备。
3.治疗方法
本发明还提供了治疗哺乳动物的细胞增殖病症的方法，所述方法包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的式I化合物。本发明还提供了式I化合物在制备用于治疗细胞增殖病症的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物的癌症或癌前病症的方法，所述方法包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的式I化合物。所述哺乳动物可为，如任何哺乳动物如人、灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、猪。例如，哺乳动物为人。
在方法中使用式I化合物的有效量治疗哺乳动物的细胞增殖病症而不影响哺乳动物的正常细胞。例如，在方法中使用式I化合物的治疗有效量通过诱导癌细胞的细胞死亡而不影响哺乳动物的正常细胞来治疗哺乳动物的癌症。细胞死亡可通过细胞凋亡或坏死机制而发生。在另一实例中，给予治疗有效量的式I化合物诱导异常增殖细胞的细胞死亡而不诱导正常细胞的细胞死亡。
本发明还提供了通过给予哺乳动物治疗有效量的式I化合物预防哺乳动物的细胞增殖病症的方法。本发明还提供了式I化合物在制备用于预防细胞增殖病症的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供了预防哺乳动物癌症的方法，所述方法包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的式I化合物。
本发明化合物以本文所述的药用组合物形式给药。
本文所用″受试者″可为任何哺乳动物如人、灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、绵羊、山羊、骆驼。在优选的方面，所述受试者为人。
本文所用“需要其的受试者”为具有细胞增殖病症的受试者或相对于普通人群具有不断增加的发展为细胞增殖病症的风险的受试者。在一个方面，需要其的受试者具有癌前症状。在优选的方面，需要其的受试者患有癌症。
本文所用术语“细胞增殖病症”是指其中细胞生长失调和/或异常会导致发生不希望的病症或疾病的病症，其可为癌性的或非癌性的，如牛皮癣性病症。本文所用术语“牛皮癣性病症”是指涉及角质化细胞过度增殖、炎症细胞浸润和细胞因子变化的病症。
在一个实施方案中，所述细胞增殖病症为癌症。本文所用术语“癌症”包括实体瘤如肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、恶性黑素瘤、非黑素瘤性皮肤癌，以及血癌和/或恶性肿瘤，如儿童白血病和淋巴瘤、多发性骨髓瘤、Hodgkin′s病、淋巴细胞和皮肤起源的淋巴瘤(lymphomas of lymphocytic and cutaneous origin)、急性和慢性白血病如急性成淋巴细胞性、急性髓细胞性或慢性髓细胞性白血病、浆细胞瘤、淋巴样瘤和与AIDS相关的癌症。
除牛皮癣性病症外，可用本发明治疗的增殖疾病的类型还有表皮和皮样囊肿、脂肪瘤、腺瘤、毛细血管和皮肤血管瘤、淋巴管瘤、痣损伤(nevi lesions)、畸胎瘤、肾瘤、肌纤维瘤、成骨细胞瘤(osteoplastictumors)和其它发育异常的团块(dysplastic masses)等。在一个实施方案中，增殖性疾病包括发育异常和类似病症。
本文所用″单一疗法″是指给予需要其的受试者单个活性或治疗化合物。优选地，单一疗法包括给予治疗有效量的活性化合物。例如，用一种本发明化合物或其药学可接受盐、前药、代谢物、类似物或衍生物对需要治疗癌症的受试者进行癌症单一疗法。单一疗法可与联合疗法对照，其中联合疗法为给予多种活性化合物的组合，优选组合中的每种组分都为治疗有效量。在一个方面，用本发明化合物的单一疗法在诱导所需生物效应方面比联合疗法更有效。
本文所用“治疗”描述了为了与疾病、症状或病症做斗争的目的对患者进行的管理和护理，包括给予本发明的化合物以阻止症状或并发症的发生、减轻症状或并发症或消除疾病、症状或病症。
在一个方面，治疗癌症导致肿瘤大小减小。在另一方面，治疗癌症导致肿瘤体积减小。在另一方面治疗癌症导致肿瘤数目减少。在另一方面，治疗癌症导致在远离原发性肿瘤位点的其它组织和器官中转移病灶的数目减少。在另一方面，与仅接受载体的组群相比，治疗癌症导致所治疗的受试者群的平均存活时间增加。在另一方面，与未接受治疗的受试者群相比，治疗癌症导致所治疗的受试者群的平均存活时间增加。在另一方面，与接受非本发明化合物或其药学可接受盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的药物进行单一治疗的组群相比，治疗癌症导致所治疗的受试者群的平均存活时间增加。在另一方面，与仅接受载体的组群相比，治疗癌症导致所治疗受试者群的死亡率降低。在另一方面，与未接受治疗的受试者群相比，治疗癌症导致所治疗受试者群的死亡率降低。在另外的方面，与接受非本发明化合物或其药学可接受盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的药物进行单一治疗的组群相比，治疗癌症导致所治疗受试者群的死亡率降低。在另一方面，治疗癌症导致肿瘤生长率降低。在另一方面，治疗癌症导致肿瘤再生减少。
在另一方面，治疗或预防细胞增殖病症导致细胞增殖率降低。在另一方面，治疗或预防细胞增殖病症导致增殖细胞比例降低。在另一方面，治疗或预防细胞增殖病症导致细胞增殖面积或区域的大小减小。在另一方面，治疗或预防细胞增殖病症导致具有异常表象或形态的细胞的数目或比例减少。
在另外的方面，本发明化合物或其药学可接受盐、代谢物、类似物或衍生物可与化疗药物联合给药。具有抗细胞增殖病症活性的示例性化疗药物为本领域普通技术人员所已知，可在参考文献如Physician′sDesk Reference(内科医生案头参考)，59th Edition，Thomson PDR(2005)中找到。例如，所述化疗药物可为紫杉烷、芳香酶抑制剂、蒽环类抗生素、微管靶向药物(microtubule targeting drug)、拓扑异构酶毒性药物(topoisomerase poison drug)、靶向单克隆或多克隆抗体、分子靶或酶抑制剂(如激酶抑制剂)或胞苷类似物药物。在优选的方面，所述化疗药物可为但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、顺铂、卡铂、
Figure GPA00001099120800211
(紫杉醇)、环磷酰胺、洛伐他汀、美诺四环素、(吉西他滨HCl)、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤(MTX)、
Figure GPA00001099120800213
(多西紫杉醇)、
Figure GPA00001099120800214
(戈舍瑞林)、长春花新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、埃坡霉素、诺维本、喜树碱、柔红霉素(daunonibicin)、更生霉素、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星(adriamycin)、表柔比星、伊达比星或(伊马替尼)、
Figure GPA00001099120800216
(吉非替尼)、
Figure GPA00001099120800217
(厄洛替尼)、
Figure GPA00001099120800218
(索拉非尼)、
Figure GPA00001099120800219
(苹果酸舒尼替尼)、
Figure GPA000010991208002110
(曲妥单抗)、
Figure GPA000010991208002111
(利妥昔单抗)、
Figure GPA000010991208002112
(西妥昔单抗)、(贝伐单抗)或http：//www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp中列出的药物。在另一方面，所述化疗药物可为细胞因子如G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。在另一方面，本发明化合物或其药学可接受盐、代谢物、类似物或衍生物可与放射疗法联合给药。在又另一方面，本发明化合物或其药学可接受盐、代谢物、类似物或衍生物可与标准化疗组合如但不限于CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)、CAF(环磷酰胺、阿霉素和5-氟尿嘧啶)、AC(阿霉素和环磷酰胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)、ACT或ATC(阿霉素、环磷酰胺和紫杉醇)或CMFP(环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和泼尼松)联合给药。
4.药用组合物和制剂
本公开化合物的″药学可接受盐″或“盐”为包含离子键的、通常通过将本公开化合物与酸或碱反应制得的、适于给予受试者的产物。药学可接受盐可包括但不限于酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐和酒石酸盐；碱金属阳离子盐如Na盐、K盐、Li盐，碱土金属盐如Mg盐或Ca盐，或有机胺盐。
″药用组合物″为包含本公开化合物的适于给予受试者的制剂。在一个实施方案中，药用组合物可为大批(bulk)剂型或单位剂型。单位剂型可为任何多种形式，包括，如胶囊、IV包、片剂、气雾剂吸入器上的单个泵(single pump on an aerosol inhaler)或药水瓶。组合物单位剂量中活性成分的量(如本公开化合物或其盐的制剂)为有效量并根据相关特定治疗而变化。本领域熟练技术人员明白根据患者的年龄和条件有时需要变更给药途径。剂量也要取决于给药途径。可考虑多种途径，包括口服、肺部给药、直肠给药、胃肠外给药、经皮给药、皮下给药、静脉给药、肌内给药、腹膜内给药、鼻内给药等。用于局部或经皮给药的本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，活性化合物在无菌条件下与药学可接受载体以及所需的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
本发明还提供了包含式I化合物与至少一种药学可接受赋形剂或载体的药用组合物。本文所用“药学可接受赋形剂”或″药学可接受载体″包括适于给药的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。“Remington：The Science and Practice ofPharmacy，Twentieth Edition(药剂学科学与实践，第20版)”LippincottWilliams & Wilkins，Philadelphia，PA.中描述了合适的载体，其通过引用并入本文。所述载体或稀释剂的实例包括但不限于水、生理盐水、Ringer’s溶液、葡萄糖溶液和5％人血清白蛋白。也可用脂质体和非水载体如不挥发性油。这些用于药学活性物质的介质和试剂的用途为本领域众所周知。除了不能与活性化合物配伍的任何常规介质或试剂外，其它都可用于组合物中。补充的活性化合物也可掺入组合物。
PCT国际申请PCT/US02/24262(WO03/011224)、公开号为2003/0091639的U.S.专利申请和公开号为2004/0071775的U.S.专利申请中公开了制剂方法，上述每种文献都通过引用并入本文。
式I化合物以合适的剂型给药，所述合适的剂型通过将治疗有效量(如足以通过抑制肿瘤生长、杀死肿瘤细胞、治疗或预防细胞增殖病症等达到所需治疗效果的有效水平)的式I化合物(作为活性成分)与标准药学可接受载体或稀释剂按照常规方法(即通过制备本发明的药用组合物)混合而制备。这些方法可包括混合、制粒和压片或溶解活性成分以适于获得所需制剂。在另一实施方案中，式I化合物的治疗有效量以没有标准药学可接受载体或稀释剂的适当剂型给药。
药学可接受载体包括固体载体如乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性的液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、水等。同样，载体或稀释剂可包括本领域已知的时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独使用或与蜂蜡、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸甲酯等联用。其它填充剂、赋形剂、调味剂和其它添加剂如本领域已知的添加剂也可包含在本发明的药用组合物中。
包含本发明活性化合物的药用组合物可用通常已知的方式如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭(dragee-making)、磨细、乳化、装胶囊、包埋(entrapping)或冻干方法制备。可采用一种或多种生理学可接受载体用常规方式制备药用组合物，所述生理学可接受载体包括可促使活性化合物加工成制剂并可药用的赋形剂和/或助剂。当然，适当的制剂取决于给药途径的选择。
本发明的化合物或药用组合物可用目前化疗所用的多种众所周知的方法给予受试者。例如，对于治疗癌症，本发明的化合物可直接注射到肿瘤中，注射到血流或体腔中或口服或用贴剂透过皮肤使用。对于治疗牛皮癣性病症，全身给药(如口服给药)或局部给药至皮肤受侵袭部位为优选的给药途径。剂量选择应足以产生有效治疗作用而不高至引起不希望的副作用。在治疗期间和治疗后的适当时期内应密切监控疾病(如癌症、牛皮癣等)的状态和患者的健康状况。
实施例
下面提供的实施例进一步示例了本发明的不同特征。这些实施例还示例了实践本发明的有用的方法学。这些实施例不限制发明的权利要求。
实施例1
通用实验方法A：5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-3’-三氟甲 基-联苯-2，4-二醇(7)的合成方案1：
Figure GPA00001099120800241
实施例1.1：2，4-双-苄氧基-5-溴-苯甲酸苄基酯(2)。
将2，4-二羟基-5-溴苯甲酸(23.3g，0.1mol)、BnBr(54g，0.33mol)和过量的K2CO3(80g，0.58mol)的混合物在丙酮(500ml)中在85℃下搅拌过夜。HPLC显示反应完成。冷至室温后，过滤反应，浓缩滤液，得到2，4-双-苄氧基-5-溴-苯甲酸苄基酯，为白色固体(47.8g，95％).M.p.：74-76℃；400MHz1H NMR(CDCl3)δ：8.13(s，1H)，7.41-7.28(m，15H)，6.53(s，1H)，5.32(s，2H)；5.12(s，2H)，5.08(s，2H)；LCMS：503，505[M+H]。
实施例1.2：2，4-双-苄氧基-5-溴苯甲酸(3)。
然后将2，4-双-苄氧基-5-溴-苯甲酸苄基酯(47.8g，95mmol)溶于四氢呋喃(150ml)和水(150ml)的混合物中。加入LiOH(7.2g，0.3mol)，所得混合物在80℃下搅拌过夜。反应完全后，将反应冷至室温，用1M HCl酸化至pH＝1。用Et2O(500mlX3)萃取后，用水(250ml)和饱和盐水(250ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩后，得到2，4-双-苄氧基-5-溴苯甲酸，为白色固体(37.7g，96％)。M.p.：116-119℃；400MHz1H NMR(CDCl3)δ：8.36(s，1H)，7.45-7.33(m，10H)，6.59(s，1H)；5.19(s，2H)，5.17(s，2H)；LCMS：413，415[M+H]。
实施例1.3：2，4-双-苄氧基-5-溴-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺(4)。
Figure GPA00001099120800251
将2，4-双-苄氧基-5-溴苯甲酸(13.5g，33mmol)溶于DMF(无水，100ml)，加入羰二咪唑(CDI)(6.1g，37mmol)，所得溶液在室温下搅拌2小时。加入3-甲氧基丙基胺(3.6g，40mmol)的DMF(25ml)溶液，所得溶液在室温下搅拌直至反应完全。用水(250ml)稀释反应，用乙酸乙酯(250mlX3)萃取，合并的有机层用水彻底洗涤除去DMF，硫酸钠干燥。过滤，浓缩后，残留物用硅胶快速色谱法纯化，得到2，4-双-苄氧基-5-溴-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺(15.8g，99％)。M.p.：104-106℃；400MHz1H NMR(CDCl3)δ：8.41(s，1H)，7.85(t，J＝5.2Hz，1H)，7.45-7.32(m，10H)，6.53(s，1H)，5.14(s，2H)，5.09(s，2H)，3.47-3.41(q，J＝5.2Hz，2H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.22(s，3H)，1.72-1.65(五重峰，J＝6.4Hz，2H)；LCMS：484，486[M+H]。
实施例1.4：5-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四 唑(5)。
Figure GPA00001099120800261
将2，4-双-苄氧基-5-溴-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺(3.3g，6.8mmole)溶于无水二氯甲烷(20ml)，然后加入PCl5(1.77g，8.2mmol)，所得溶液在氮气下在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物冷至0℃，在0℃下加入TMSN3(6ml，净)，所得混合物在室温下搅拌3小时。用NaHCO3溶液猝灭反应后，将反应混合物用二氯甲烷(30ml x 3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层。过滤，浓缩后，残留物用硅胶快速色谱法纯化，得到5-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑(2.8g，82％)。M.p.：92-93℃；400MHz1H NMR(CDCl3.)δ：7.68(s，1H)，7.44-7.31(m，8H)，7.19-7.15(m，2H)，6.64(s，1H)，5.17(s，2H)，4.99(s，2H)，4.28(t，J＝7.2Hz，2H)，3.22(t，J＝6.0Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.03(五重峰，J＝6.4Hz，2H)；LCMS：509，511[M+H]。
实施例1.5：5-(4，6-双-苄氧基-3’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-(3-甲氧基- 丙基)-1H-四唑(6)。
Figure GPA00001099120800262
将5-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑(110mg，0.22mmol)和3-三氟甲基苯基硼酸(83mg，0.44mmol)的混合物在氮气下在甲苯(2ml)、乙醇(2ml)和饱和碳酸氢钠(2ml)的混合物中在催化量的Pd(PPh3)4(20mg)存在下在80℃加热2-3小时。反应完全后，用乙酸乙酯(15mlX3)萃取反应混合物，合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩后，残留物用硅胶快速色谱法纯化，得到5-(4，6-双-苄氧基-3’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑(90mg，72％)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ：7.84(s，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58-7.48(m，3H)，7.39-7.22(m，10H)，6.77(s，1H)，5.11(s，2H)，5.10(s，2H)，4.33(t，J＝7.6Hz，2H)，3.25(t，J＝6.0Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.10-2.09(m，2H)；LCMS：575[M+H]。
实施例1.6：5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-3’-三氟甲基-联 苯-2，4-二醇(7)。
Figure GPA00001099120800271
在N2下用MeOH将5％Pd/C小心浸湿，然后加入5-(4，6-双-苄氧基-3’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑(90mg，0.16mmol)的甲醇溶液。反应系统抽真空并充入氢气3次。反应在氢气下在室温搅拌过夜。通过硅藻土滤去催化剂后，浓缩滤液，得到5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-3’-三氟甲基-联苯-2，4-二醇(50mg，82％)。M.p.：144-182℃；400MHz1H NMR(CDCl3.)δ：10.82(s，1H)，7.62(s，1H)，7.72-7.58(m，4H)，6.76(s，1H)，5.70(s，1H)，4.74(t，J＝7.6Hz，2H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.31-2.23(m 2H)；LCMS：395[M+H]。
实施例1.7：5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-3’-甲基-联苯-2，4- 二醇(8)。
该产物用通用实验方法A合成，只不过用3-甲基苯基硼酸代替3-三氟甲基苯基硼酸。M.p.：137-140℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6.)δ：10.42(s，1H)，10.13(s，1H)，7.31(br，2H)，7.27-7.22(m，2H)，7.07(d，J＝7.2Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.36(t，J＝7.2Hz，2H)，3.26(t，J＝6.0Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.32(s，3H)，2.05-1.97(m，2H)；LCMS：341[M+H]。
实施例1.8：5’-异丙基-2’-甲氧基-5-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-四唑-5- 基]-联苯-2，4-二醇(9)。
该产物用通用实验方法A合成，只不过用2-甲氧基乙基胺代替3-甲氧基丙基胺，用5-异丙基-2-甲氧基-苯基硼酸代替3-三氟甲基苯基硼酸。M.p.：161-163℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6).δ：10.32(s，1H)，9.78(s，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.01(s，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.50(br，2H)，3.73-3.64(m，5H)，3.10(s，3H)，2.88-2.78(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)；LCMS：385[M+H]。
实施例1.9：2’-氟-5-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-四唑-5-基]-5’-三氟甲 基-联苯-2，4-二醇(10)。
Figure GPA00001099120800291
该产物用通用实验方法A合成，只不过用2-甲氧基乙基胺代替3-甲氧基丙基胺，用2-氟-5-三氟甲基苯基硼酸代替3-三氟甲基苯基硼酸。M.p.：90-94℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6.)δ：10.65(s，1H)，10.41(s，1H)，7.75(br，2H)，7.49(t，J＝8.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.74(s，1H)，4.51(br，2H)，3.69(br，2H)，3.10(s，3H)；LCMS：399[M+H]。
实施例1.10：5-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-四唑-5-基]-3’-三氟甲氧基- 联苯-2，4-二醇(11)。
Figure GPA00001099120800292
该产物用通用实验方法A合成，只不过用2-甲氧基乙基胺代替3-甲氧基丙基胺，用3-三氟甲氧基苯基硼酸代替3-三氟甲基苯基硼酸。400MHz1H NMR(DMSO-d6.)δ：10.58(s，1H)，10.42(s，1H)，7.58-7.48(m，3H)，7.34(s，1H)，7.28-7.25(m，1H)，6.73(s，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，2H)，3.69(t，J＝5.2Hz，2H)，3.11(s，3H)；LCMS：397[M+H]。
实施例1.11：5-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-四唑-5-基]-3’-三氟甲基-联 苯-2.4-二醇(12)。
Figure GPA00001099120800301
该产物用通用实验方法A合成，只不过用2-甲氧基乙基胺代替3-甲氧基丙基胺。M.p.：115-156℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6.)δ：10.59(s，1H)，10.43(s，1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.65-7.60(m，2H)，7.37(s，1H)，6.74(s，1H)，4.50(t，J＝5.2Hz，2H)，3.69(t，J＝5.2Hz，2H)，3.11(s，3H)；LCMS：381[M+H]。
实施例1.12：5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-2’-三氟甲基-联 苯-2，4-二醇(13)。
Figure GPA00001099120800302
该产物用通用实验方法A合成，只不过用2-三氟甲基苯基硼酸代替3-三氟甲基苯基硼酸。M.p.：207-210℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6.)δ：10.45(s，1H)，10.07(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.67(s，1H)，4.36(t，J＝7.2Hz，2H)，3.24-3.17(m，2H)，3.09(s，3H)，2.00-1.93(m，2H)；LCMS：395[M+H]。
实施例2
通用实验方法B：5’-异丙基-2’-甲氧基-5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四 唑-5-基]-联苯-2，4-二醇(16)
方案2：
Figure GPA00001099120800311
实施例2.1：2，4-双-苄氧基-5-溴-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺(4)。
Figure GPA00001099120800312
将2，4-双-苄氧基-5-溴苯甲酸(13.5g，33mmol)溶于DMF(无水，100ml)，加入羰二咪唑(CDI)(6.1g，37mmol)，所得溶液在室温下搅拌2小时。加入3-甲氧基丙基胺(3.6g，40mmol)的DMF(25ml)溶液，所得溶液在室温下搅拌至反应完全。用水(250ml)稀释反应，用乙酸乙酯(250mlX3)萃取，合并的有机层用水彻底洗涤除去DMF，用硫酸钠干燥。过滤，浓缩后，残留物用硅胶快速色谱法纯化，得到2，4-双-苄氧基-5-溴-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺(15.8g，99％)。M.p.：104-106℃；400MHz1H NMR(CDCl3)δ：8.41(s，1H)，7.85(t，J＝5.2Hz，1H)，7.45-7.32(m，10H)，6.53(s，1H)，5.14(s，2H)，5.09(s，2H)，3.47-3.41(q，J＝5.2Hz，2H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.22(s，3H)，1.72-1.65(五重峰，J＝6.4Hz，2H)；LCMS：484，486[M+H]。
实施例2.2：4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-甲酸-(3-甲 氧基丙基)-酰胺(14)。
将2，4-双-苄氧基-5-溴-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺(484mg，1mmol)和5-异丙基-2-甲氧基-苯基硼酸(388mg，2mmol)的混合物在氮气下在甲苯(5ml)、乙醇(5ml)和饱和NaHCO3(5ml)的混合物中在催化量的Pd(PPh3)4(60mg，0.056mmol)存在下在80℃加热2-3小时。反应完全后，反应混合物用乙酸乙酯(25mlX3)萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩后，残留物用硅胶快速色谱法纯化，得到508mg 4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-甲酸-(3-甲氧基丙基)-酰胺(92％产率)。M.p.：142-144℃；400MHz 1HNMR(CDCl3)δ：8.16(s，1H)，7.92(t，J＝5.6Hz，1H)，7.43-7.38(m，5H)，7.33-7.26(m，5H)，7.17(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.12(d，J＝1.6Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.11(s，2H)，5.-06(s，2H)，3.72(s，3H)，3.44(q，J＝5.6Hz，2H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.22(s，3H)，2.87(m，1H)，1.69(五重峰，J＝6.4Hz，2H)，1.23(d，J＝6.8Hz，6H)；LCMS：554[M+H]。
实施例2.3：5-(4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-1-(3- 甲氧基-丙基)-1H-四唑(15)。
Figure GPA00001099120800321
将4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-甲酸-(3-甲氧基丙基)-酰胺(183mg，0.33mmole)溶于无水二氯甲烷(5ml)，然后加入PCl5(0.5mmol)，所得溶液在室温下搅拌3小时。加入TMSN3(0.3ml，净，过量)，所得混合物在室温下搅拌3小时。用NaHCO3溶液猝灭反应后，用二氯甲烷(20mlx3)萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤，浓缩后，残留物用硅胶快速色谱法纯化，得到产物5-(4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑(166mg，87％)。M.p.：102-104℃；400MHz1H NMR(CDCl3)δ：7.43(s，1H)，7.35-7.13(m，12H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.07(s，2H)，5.03(s，2H)，4.34(t，J＝7.2Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.24(t，J＝6.0Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.93-2.81(m，1H)，2.06(五重峰，J＝6.4Hz，2H)，1.23(d，J＝6.9Hz，6H)；LCMS：579[M+H]。
实施例2.4：5’-异丙基-2’-甲氧基-5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5- 基]-联苯-2，4-二醇(16)。
在氮气下将5％Pd/C用甲醇小心浸湿，然后加入5-(4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑(100mg，0.17mmol)的甲醇(5ml)溶液。将反应系统抽真空并充入氢气3次，将反应在氢气下在室温搅拌过夜。通过硅藻土滤去催化剂后，浓缩滤液，得到产物5’-异丙基-2’-甲氧基-5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯-2，4-二醇(49mg，71％)。M.p.：174-176℃；400MHz1H NMR(CDCl3.)δ：10.58(s，1H)，7.60(s，1H)，7.28(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.62(s，1H)，4.73(t，J＝6.8Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.38(t，J＝5.6Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.99-2.87(m，1H)，2.28(五重峰，J＝6.4Hz，2H)，1.27(d，J＝7.2Hz，6H)；LCMS：399[M+H]。
实施例2.5：5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-3’-三氟甲氧基-联 苯-2，4-二醇(17)。
Figure GPA00001099120800341
该产物用通用实验方法B合成，只不过用3-三氟甲氧基苯基硼酸代替5-异丙基-2-甲氧基-苯基硼酸。M.p.：117-120℃；400MHz1HNMR(CDCl3.)δ：10.79(s，1H)，7.65(s，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(dt，J＝8.0，2.5Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.29-7.25(m，1H)，6.76(s，1H)，5.89(s，1H)，4.75(t，J＝7.6Hz，2H)，3.42(t，J＝5.2Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.30-2.23(m，2H)；LCMS：411[M+H]。
实施例2.6：5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-4’-三氟甲基-联 苯-2，4-二醇(18)。
Figure GPA00001099120800342
该产物用通用实验方法B合成，只不过用4-三氟甲基苯基硼酸代替5-异丙基-2-甲氧基-苯基硼酸。M.p.：98-104℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6.)δ：10.61(s，1H)，10.43(s，1H)，7.78-7.67(m，4H)，7.37(s，1H)，6.75(s，1H)，4.36(t，J＝7.6Hz，2H)，3.26(t，J＝7.6Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.05-1.97(m，2H)；LCMS：395[M+H]。
实施例2.7：5’-异丙基-2’-甲氧基-3-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5- 基]-联苯-4-醇(19)。
Figure GPA00001099120800351
该产物用通用实验方法B合成，只不过用2-苄氧基-5-溴-苯甲酸代替2，4-双-苄氧基-5-溴-苯甲酸。M.p.：142-145℃；400MHz1HNMR(DMSO-d6.)δ：10.57(br，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.41-6.95(m，4H)，4.38(t，J＝6.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.26(t，J＝6.4Hz，2H)，3.08(s，3H)，2.94-2.82(m，1H)，2.07-1.92(m，2H)，1.20(d，J＝6.0Hz，6H)；LCMS：383[M+H]。
实施例2.8：3-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-3’-三氟甲氧基-联 苯-4-醇(20)
Figure GPA00001099120800352
该产物用通用实验方法B合成，只不过用2-苄氧基-5-溴-苯甲酸代替2，4-双-苄氧基-5-溴-苯甲酸，用3-三氟甲氧基苯基硼酸代替5-异丙基-2-甲氧基-苯基硼酸。M.p.：65-74℃；400MHz1H NMR(CDCl3.)δ：10.59(s，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.55-7.43(m，3H)，7.30-7.21(m，2H)，4.85(t，J＝7.2Hz，2H)，3.48(t，J＝5.6Hz，2H)，3.25(s，3H)，2.36-2.32(m，2H)；LCMS：395(M+H)。
实施例2.9：2’，4’-二羟基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联 苯-3-甲酸甲酯(21)。
该产物用通用实验方法B合成，只不过用3-甲氧基羰基苯基硼酸代替5-异丙基-2-甲氧基-苯基硼酸。M.p.：60-64℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ：10.56(s，1H)，10.38(s，1H)，8.14(s，1H)，7.90(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.82(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.54(t，J＝7.2Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.75(s，1H)，4.37(t，J＝6.8Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.27(t，J＝6.0Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.03(m，2H)；LCMS：385[M+H]。
实施例2.10：5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-2’，4’-二羟基-联苯-3-甲酸甲 酯(22)。
Figure GPA00001099120800362
该产物用通用实验方法B合成，只不过用n-丁基胺代替3-甲氧基丙基胺，用3-甲氧基羰基苯基硼酸代替5-异丙基-2-甲氧基-苯基硼酸。M.p.：93-97℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ：10.56(s，1H)，10.37(s，1H)，8.13(s，1H)，7.89(s，1H)，7.77(s，1H)，7.54(s，1H)，7.32(s，1H)，6.74(s，1H)，4.31(t，J＝7.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，1.77(m，2H)，1.20(m，2H)，0.81(t，J＝7.6Hz，3H)；LCMS：369[M+H]。
实施例2.11：2’，4’-双-苄氧基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]- 联苯-3-甲酸甲酯(23)。
Figure GPA00001099120800371
该产物用通用实验方法B合成，只不过用3-甲氧基羰基苯基硼酸代替5-异丙基-2-甲氧基-苯基硼酸，未进行氢解步骤。M.p.：105-108℃；400MHz 1H NMR(DMSO)δ：8.19(t，J＝2.0Hz，1H)，7.90(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.82(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.46-7.31(m，10H)，7.29(s，1H)，5.32(s，2H)，5.31(s，2H)，4.27(t，J＝7.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，3.06(s，3H)，1.93(m，2H)；LCMS：565[M+H]。
实施例2.12：2’，4’-双-苄氧基-5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-联苯-3-甲 酸甲酯(24)。
Figure GPA00001099120800372
该产物用通用实验方法B合成，只不过用n-丁基胺代替3-甲氧基丙基胺，3-甲氧基羰基苯基硼酸代替5-异丙基-2-甲氧基-苯基硼酸，未进行氢解步骤。400MHz 1HNMR(DMSO)δ：8.20(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.46-7.31(m，10H)，5.33(s，2H)，5.32(s，2H)，4.20(t，J＝7.2Hz，2H)，3.97(s，3H)，1.66(五重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.14(m，2H)，0.72(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS：549[M+H]。
实施例2.13：4-溴-6-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-苯-1，3-二醇 (25)
在氮气下在室温向5-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑(110mg，0.22mmol)的无水二氯甲烷(4ml)溶液中加入三氯化硼(0.15ml，净)，所得混合物在50℃下加热过夜。LC/MS检测反应完全后，用冰水冷却反应混合物，用甲醇猝灭。浓缩后，残留物用反相HPLC纯化，得到4-溴-6-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-苯-1，3-二醇(20mg，22％)。M.p.：174-175℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6.)δ：10.83(s，1H)，10.59(s，1H)，7.46(s，1H)，6.71(s，1H)，4.30(t，J＝7.2Hz，2H)，3.23(t，J＝5.6Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.02-1.94(m，2H)；LCMS：329，331[M+H]。
实施例3
5’-异丙基-2’-甲氧基-5-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)-联苯-2，4-二醇(26) 的合成
方案3：
实施例3.1：4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-甲酸苄基 酯(27)。
在氮气下将2，4-双-苄氧基-5-溴-苯甲酸苄基酯(503mg，1mmol)和5-异丙基-2-甲氧基-苯基硼酸(388mg，2mmol)的混合物在甲苯(5ml)、乙醇(5ml)和饱和NaHCO3(5ml)的混合物中在催化量的Pd(PPh3)4(60mg，0.052mmol)存在下在80℃加热2-3小时。反应完全后，将反应混合物用乙酸乙酯(25mlX3)萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩后，残留物用硅胶快速色谱法纯化，得到4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-甲酸苄基酯(481mg，84％)。M.p.：139-141℃；400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.44-7.22(m，16H)，7.17(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.58(s，1H)，5.32(s，2H)，5.11(s，2H)，5.04(s，2H)，3.71(s，3H)，2.87(hept，J＝7.2Hz，1H)，1.23(d，J＝7.6Hz，6H)；LCMS：573[M+H].
实施例3.2：4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-甲酸(28)。
将4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-甲酸苄基酯(573mg，1mmol)溶于THF(5ml)和水(5ml)的混合物。加入LiOH(72mg，3mmol)，将所得混合物在90℃下搅拌过夜。反应完全后，将反应混合物冷至室温，用1M HCl酸化至pH＝1。用Et2O(25mlx3)萃取后，合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩后，得到4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-甲酸，为白色固体(463mg，96％)。M.p.：181-182℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：7.56-7.53(m，2H)，7.43-7.39(m，2H)，7.36-7.28(m，7H)，7.16(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.03(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98-6.93(m，2H)，5.27(s，2H)，5.17(s，2H)，3.65(s，3H)，2.84(hept，J＝6.8Hz，1H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H)；LCMS：483[M+1]。
实施例3.3：4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-甲酸苯乙 基-酰胺(29)。
Figure GPA00001099120800401
将4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-甲酸(965mg，2mmol)溶于DMF(无水，10ml)，加入CDI(324mg，2mmol)，所得溶液在室温下搅拌2小时。加入2-苯乙基胺(267mg，2.2mmol)的DMF(5ml)溶液，所得溶液在室温下搅拌至反应完全。用水(50ml)稀释反应，用二氯甲烷(50mlx3)萃取，合并的有机层用水彻底洗涤除去DMF，用硫酸钠干燥。过滤，浓缩后，残留物用硅胶快速色谱法纯化，得到4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-甲酸苯乙基-酰胺(1101mg，94％)。M.p.：138-140℃；400MHz1H NMR(CDCl3)δ：8.17(s，1H)，7.87(t，J＝5.6Hz，1H)，7.40-7.36(m，3H)，7.32-7.11(m，14H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(s，1H)，5.03(s，2H)，5.00(s，2H)，3.72(s，3H)，3.64(q，J＝6.4Hz，2H)，2.92-2.81(m，1H)，2.75(t，J＝7.2Hz，2H)，1.23(d，J＝7.2Hz，6H)；LCMS：586[M+H]。
实施例3.4：5-(4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-1-苯 乙基-1H-四唑(30)。
Figure GPA00001099120800411
将4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-甲酸苯乙基-酰胺(193mg，0.33mmole)溶于无水二氯甲烷(5ml)，然后加入五氯化磷(104mg，0.5mmol)，所得溶液在室温下搅拌3小时。加入TMSN3(0.3ml，净)，所得混合物在室温下搅拌3小时。用碳酸氢钠溶液猝灭反应后，所得混合物用二氯甲烷(3X20ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤，浓缩后，残留物用硅胶快速色谱法纯化，得到5-(4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-1-苯乙基-1H-四唑(201mg，89％)。M.p.：118-120℃；400MHz1H NMR(CDCl3.)δ：7.32-7.23(m，8H)，7.19-7.07(m，8H)，6.92(s，1H)，6.90(s，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.05(s，2H)，4.99(s，2H)，4.43(t，J＝7.6Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.11(t，J＝7.6Hz，2H)，2.92-2.84(m，1H)，1.24(d，J＝7.2Hz，6H)；LCMS：611[M+H]。
实施例3.5：5’-异丙基-2’-甲氧基-5-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)-联苯- 2，4-二醇(26)的合成。
Figure GPA00001099120800421
在氮气下在25ml圆底烧瓶中将5％Pd/C(30mg)用甲醇小心浸湿，然后加入5-(4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-1-苯乙基-1H-四唑(100mg，0.16mmol)的甲醇(10ml)溶液。将反应烧瓶抽真空并充入氢气3次。然后将反应在氢气下在室温搅拌过夜。通过硅藻土滤去催化剂后，浓缩滤液，得到5’-异丙基-2’-甲氧基-5-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)-联苯-2，4-二醇(44mg，63％)。M.p.：206-209℃；400MHz1HNMR(DMSO-d6.)δ：10.22(s，1H)，9.64(s，1H)，7.19-7.08(m，4H)，7.02-6.97(m，3H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.61(s，1H)，4.55(t，J＝7.2Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.11(t，J＝7.2Hz，2H)，2.90-2.81(m，1H)，1.20(d，J＝7.2Hz，6H)；LCMS：431[M+H]。
实施例4
方案4
Figure GPA00001099120800431
实施例4.1：4-[(4，6-双-苄氧基-5’异丙基-2’甲氧基-联苯-3-羰基)-氨 基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(31)的合成
Figure GPA00001099120800432
向4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-甲酸(4.4g，9.2mmol)、二异丙基乙基胺(3.2ml，18.3mmol)和HBTU(5.2g，13.7mmol)的无水DMF(44ml)溶液中加入4-氨基-1-N-Boc-哌啶(2.3g，11.4mmol)。混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。然后干燥(Na2SO4)有机物，过滤，蒸发，得到4-[(4，6-双-苄氧基-5’异丙基-2’甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为棕色固体(6.1g，定量)，未经进一步纯化用于后面的反应。M.p.：168-170℃；400MHz1H NMR(CDCl3)δ：8.16(s，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(s，4H)，7.34-7.26(m，6H)，7.18(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(s，1H)，5.12(s，2H)，5.05(s，2H)，4.07(m，1H)，3.73(s，3H)，3.56(br s，2H)，2.90(m，2H)，1.78(d，J＝7.2Hz，2H)，1.57(s，1H)，1.47(s，9H)，1.24(d，J＝7.2Hz，6H)，1.08(m，2H)；LCMS：576[M+H]。
实施例4.2：3-[(4，6-双-苄氧基-5’异丙基-2’甲氧基-联苯-3-羰基)-氨 基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(32)。
Figure GPA00001099120800441
该产物用与化合物31同样的方法合成，只不过用3-氨基-1-N-Boc-吡咯烷代替4-氨基-1-N-Boc-哌啶。M.p.：151-154℃；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ：8.15(s，1H)，7.91(m，1H)，7.44(m，5H)，7.34-7.26(m，5H)，7.18(dd，J＝8.4，3.0Hz，1H)，7.13(d，J＝1.6Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，6.63(s，1H)，5.12(s，2H)，5.06(s，2H)，4.48(m，1H)，3.72(s，3H)，3.59(m，1H)，3.28(m，1H)，3.10(s，1H)，3.07-3.01(m，2H)，2.88(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，1.99(m，1H)，1.39(s，9H)，1.24(br，6H)；LCMS：651[M+H]。
实施例4.3：4-[5-(4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)- 四唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(33)的合成。
Figure GPA00001099120800451
将4-[(4，6-双-苄氧基-5’异丙基-2’甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(6.1g，9.2mmol)、PCl5(2.9g，13.8mmol)的无水二氯甲烷(120ml)溶液在室温下搅拌4小时。然后加入TMSN3(10.4ml，1.7体积)，混合物再搅拌7小时。将反应用饱和NaHCO3溶液(100ml)小心猝灭，再搅拌1小时。然后分出有机物，水层用二氯甲烷洗涤。然后将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到粗产物，为黄色固体。将该物质用快速柱色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/己烷)，得到4-[5-(4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-四唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为白色固体(3.7g，59％)。M.p.：77-81℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：7.45-7.09(m，14H)，6.96(d，J＝6.4Hz，1H)，5.26(s，2H)，5.23(s，2H)，4.45(br s，1H)，3.86(m，2H)，3.67(s，3H)，2.84(m，3H)，1.67(m，4H)，1.40(s，9H)，1.16(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS：690[M+H]。
实施例4.4：3-[5-(4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)- 四唑-1-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(34)。
Figure GPA00001099120800452
该产物用与化合物33同样的方法合成，只不过用3-[(4，6-双-苄氧基-5’异丙基-2’甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯作为起始原料。M.p.：73-77℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：7.39-7.28(m，11H)，7.20-7.10(m，2H)，7.10(s，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，5.27(s，2H)，5.23(s，2H)，5.03(br s，1H)，3.67(s，3H)，3.62-3.36(m，4H)，2.84(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.21(m，1H)，2.10-1.98(m，1H)，1.41(s，3H)，1.35(s，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，9H)；LCMS：676[M+H]。
实施例4.5：5-(4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-1-哌 啶-3-基-1H-四唑(35)的合成
Figure GPA00001099120800461
将4-[5-(4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-四唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.7g，5.4mmol)和4M HCl在二噁烷中的混合物在室温下搅拌4小时。提取(stripped)反应混合物，干燥，得到5-(4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-1-哌啶-3-基-1H-四唑，为白色粉末(4.2g，定量)。LCMS：590[M+H]。
实施例4.6：5-(4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-1-吡 咯烷-3-基-1H-四唑(36)。
该产物用与化合物35同样的方法制备，只不过用3-[5-(4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-四唑-1-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯作为起始原料。M.p.：85-87℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：7.34-7.10(m，15H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，5.26(s，2H)，5.21(s，2H)，4.79(br s，1H)，3.67(s，3H)，3.01(m，2H)，2.81(m，2H)，2.07(m，2H)，1.92(m，1H)，1.16(d，J＝6.0Hz，6H)；LCMS：576[M+H]。
实施例4.7：通用实验方法C：{4-[5-(4，6-二羟基-5’-异丙基-2’-甲氧 基-联苯-3-基)-四唑-1-基]-哌啶-1-基}-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(37)的合成
方案4.1：
Figure GPA00001099120800471
将5-(4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-1-哌啶-3-基-1H-四唑35(150mg，0.24mmol)、乙腈(3ml)、K2CO3(132mg，0.93mmol)和p-甲氧基苯甲酰氯(49μL，0.36mmol)的混合物在65℃下加热6小时。冷至室温后，过滤反应混合物，蒸发溶剂，残留物再加入到MeOH中。向反应管形瓶中加入5％Pd-C催化剂(15mg，10％w/w)，在60psi H2(g)下氢化4小时。滤出催化剂，提取滤液(filtrate stripped)，残留物用快速柱色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/己烷)。在乙酸乙酯/己烷中研磨纯化后的物质，得到{4-[5-(4，6-二羟基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-四唑-1-基]-哌啶-1-基}-(4-甲氧基-苯基)-甲酮，为黄色固体(59mg，45％)。M.p.：230-233℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：10.38(s，1H)，9.80(s，1H)，7.40(s，2H)，7.13(s，1H)，7.06-6.93(m，5H)，6.64(s，1H)，4.63(s，1H)，3.79(s，3H)，3.67(s，3H)，3.11(m，4H)，2.83(m，1H)，2.02(m，4H)，1.17(br，6H)；LCMS：544[M+H]。
实施例4.7：5-[1-(1-乙基-哌啶-4-基)-1H-四唑-5-基]-5’-异丙基-2’- 甲氧基-联苯-2，4-二醇(38)。
Figure GPA00001099120800481
该产物用通用实验方法C合成，只不过用乙基碘化物代替p-甲氧基苯甲酰胺。M.p.：144-147℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：10.31(d，J＝1.6Hz，1H)，9.79(s，1H)，7.13(s，1H)，7.04(d，J＝11.2Hz，2H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.32(m，1H)，3.68(s，3H)，3.05(m，2H)，2.84(s，2H)，2.40(m，2H)，2.05(m，5H)，1.17(br，6H)，1.04(s，3H)；LCMS：438[M+H]。
实施例4.8：4-[5-(4，6-二羟基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-四 唑-1-基]-哌啶-1-甲酸乙基酰胺(39)。
Figure GPA00001099120800491
该产物用通用实验方法C合成，只不过用异氰酸乙酯代替p-甲氧基苯甲酰胺。M.p.：223-226℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：10.33(s，1H)，9.79(s，1H)，7.14(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.04(m，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.57(t，J＝5.2Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.07(d，J＝13.6Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.07(m，2H)，2.83(m，3H)，1.93-1.83(m，4H)，1.18(d，J＝7.2Hz，6H)，1.02(m，3H)；LCMS：481[M+H]。
实施例4.9：1-{4-[5-(4，6-二羟基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)- 四唑-1-基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮(40)。
Figure GPA00001099120800492
该产物用通用实验方法C合成，只不过用3-甲基丁酰氯代替p-甲氧基苯甲酰胺。M.p.：220-224℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ：10.34(s，1H)，9.79(s，1H)，7.13(s，1H)，7.04(d，J＝14.4Hz，2H)，6.94(m，1H)，6.64(s，1H)，4.57(m，2H)，4.01(m，1H)，3.68(s，3H)，3.17(m，1H)，2.83(m，1H)，2.71(m，1H)，2.24(m，2H)，2.02(m，4H)，1.80(m，1H)，1.18(br，6H)，0.91(d，J＝3.6Hz，6H)；LCMS：494[M+H]。
实施例4.10：5’-异丙基-2’-甲氧基-5-(1-哌啶-4-基-1H-四唑-5-基)- 联苯-2，4-二醇(41)。
Figure GPA00001099120800501
该产物采用通用实验方法A步骤5中描述的方法通过5-(4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-1-哌啶-3-基-1H-四唑的氢解作用合成。M.p.：217-220℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：9.78(br s，1H)，7.14(dd，J＝11.2，3.2Hz，1H)，7.04(s，2H)，6.94(d，J＝11.2Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.35(m，1H)，3.68(s，3H)，3.06(d，J＝16.8Hz，2H)，2.84(m，1H)，2.54(m，2H)，1.93(s，4H)，1.18(d，J＝9.2Hz，6H)；LCMS：410[M+H]。
实施例4.11：3-[5-(4，6-二羟基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-四 唑-1-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(42)。
该化合物采用通用实验方法A中描述的方法，通过3-[(4，6-双-苄氧基-5’异丙基-2’甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(32)的氢解作用合成。M.p.：100-104℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：10.36(s，1H)，9.80(s，1H)，7.14(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.02(s，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(s，1H)，5.06(br s，1H)，3.76(m，1H)，3.68(s，3H)，3.62(t，J＝8.4Hz，1H)，3.54(d，J＝10.8Hz，1H)，3.47(m，1H)，2.84(五重峰，J＝7.2Hz，1H)，2.41(m，1H)，2.25(m，1H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，1.18(d，J＝7.2Hz，9H)；LCMS：496[M+H]。
实施例4.12：3-[5-(4，6-二羟基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-四 唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(43)。
该产物采用通用实验方法A中描述的方法通过4-[5-(4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-四唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(31)的氢解作用合成。M.p.：227-229℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：10.34(s，1H)，9.79(s，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.04(d，J＝10.8Hz，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.52(m，1H)，4.04(d，J＝9.6Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.00-2.82(m，3H)，2.02(m，2H)，1.90(m，2H)，1.42(s，9H)，1.18(d，J＝7.2Hz，6H)；LCMS：510[M+H]。
实施例5
方案5：
Figure GPA00001099120800512
实施例5.1：2’，4’-双-苄氧基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]- 联苯-3-甲酸(44)。
Figure GPA00001099120800521
将2’，4’-双-苄氧基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯-3-甲酸甲酯(1mmol)溶于THF(5ml)和水(5ml)的混合物。加入LiOH(72mg，3mmol)，所得混合物在80℃下搅拌过夜。反应完全后，将反应冷至室温，用1M HCl酸化至pH＝1。用醚(25mlx3)萃取后，合并的有机物用水(25ml)和饱和盐水(25ml)洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩后，得到2’，4’-双-苄氧基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯-3-甲酸，为白色固体，定量产率。M.p.：59-63℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：12.98(br s，1H)，8.18(t，J＝1.6Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54-7.28(m，13H)，5.32(s，2H)，5.31(s，2H)，4.27(t，J＝7.2Hz，2H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，3.06(s，3H)，1.93(五重峰，J＝6.8Hz，2H)；LCMS：551[M+H]。
实施例5.2：2’，4’-双-苄氧基-5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-联苯-3-甲酸 (45)。
该产物用与化合物44同样的方法合成，只不过用2’，4’-双-苄氧基-5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-联苯-3-甲酸甲酯作为起始原料。M.p.：69-73℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：13.00(br s，1H)，8.18(s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54-7.29(m，13H)，5.33(s，2H)，5，31(s，2H)，4.19(t，J＝7.2Hz，2H)，1.65(m，2H)，1.13(m，2H)，0.74(t，J＝7.6Hz，3H)；LCMS：535[M+H]。
实施例5.3：5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-2’，4’-二羟展-联苯-3-甲酸 (46)。
该产物用通用实验方法A中描述的同样的氢解方法，用2’，4’-双-苄氧基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯-3-甲酸作为起始原料合成。M.p.：261-264℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：13.00(br s，1H)，10.54(s，1H)，10.33(s，1H)，8.10(t，J＝2.0Hz，1H)，7.84(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.75(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.73(s，1H)，4.30(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76(pent，J＝7.2Hz，2H)，1.19(m，2H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS：355[M+H]。
实施例5.4：2’，4’-二羟基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联 苯-3-甲酸(47)。
Figure GPA00001099120800532
该产物用通用实验方法A步骤5中描述的同样的氢解方法，用2’，4’-双-苄氧基-5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-联苯-3-甲酸作为起始原料合成。M.p.：232-235℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ：12.95(br s，1H)，10.53(s，1H)，10.32(s，1H)，8.12(s，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.74(s，1H)，4.36(t，J＝6.8Hz，2H)，3.26(t，J＝5.6Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.02(m，2H)；LCMS：371[M+H]。
实施例6
方案6：
Figure GPA00001099120800541
通用实验方法D：(化合物48-72的合成)
向23或24(150μmol)、DIPEA(2.0当量)、HBTU(1当量)和胺(1当量)的混合物中加入二甲基乙酰胺(2ml)，反应在室温下搅拌24小时。然后干燥反应混合物，残留物用乙酸乙酯(3X 2mL)萃取，用水(2ml)洗涤有机层。合并的有机层在真空离心浓缩仪(genevac)中干燥。向残留物中加入钯/氧化铝(100μL)，然后加入MeOH(2ml)。向反应中加入三乙基甲硅烷(0.5ml)，所得混合物在室温下搅拌70小时。向反应混合物中加入己烷(2ml)。将顶上的4.5ml溶液通过Baker过滤筒过滤，然后在真空离心浓缩仪中浓缩。残留物用反相HPLC纯化。
实施例6.1：5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-2’，4’-二羟基-联苯-3-甲酸(2- 甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺(48)。
Figure GPA00001099120800551
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-联苯-3-甲酸和2-甲氧基异丙基胺如通用实验方法D所述合成。LCMS：426[M+H]。
实施例6.1：[5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-2’，4’-二羟基-联苯-3-基]-(4- 吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(49)。
Figure GPA00001099120800552
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-联苯-3-甲酸和4-(1-吡咯烷基)哌啶如通用实验方法D所述合成。LCMS：491[M+H]。
实施例6.2：[5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-2’，4’-二羟基-联苯-3-基]-(4- 乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(50)。
Figure GPA00001099120800553
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-联苯-3-甲酸和N-乙基哌嗪如通用实验方法D所述合成。LCMS：451[M+H]。
实施例63：1-[5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-2’，4’-二羟基-联苯-3-羰 基]-哌啶-3-甲酸二乙基酰胺(51)。
Figure GPA00001099120800561
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-联苯-3-甲酸和N，N-N，N-二乙基尼哌丁酰胺如通用实验方法D所述合成。LCMS：521[M+H]。
实施例6.4：5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-2’，4’-二羟基-联苯-3-甲酸(3- 二甲基氨基-丙基)-甲基-酰胺(52)。
Figure GPA00001099120800562
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-联苯-3-甲酸和N，N，N’-三甲基-1，3-丙二胺如通用实验方法D所述合成。LCMS：453[M+H]。
实施例65：[5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-2’，4’-二羟基-联苯-3-基]-(4- 乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(53)。
Figure GPA00001099120800571
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-联苯-3-甲酸和1-乙基磺酰基-哌嗪如通用实验方法D所述合成。LCMS：514[M+H]。
实施例6.6：5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-2’，4’-二羟基-联苯-3-甲酸(3- 吗啉-4-基-丙基)-酰胺(54)。
Figure GPA00001099120800572
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-联苯-3-甲酸和N-(3-氨基丙基)吗啉如通用实验方法D所述合成。LCMS：481[M+H]。
实施例6.7：5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-2’，4’-二羟基-联苯-3-甲酸(3- 吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺(55)。
Figure GPA00001099120800573
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-联苯-3-甲酸和1-(3-氨基丙基)吡咯烷如通用实验方法D所述合成。LCMS：465[M+H]。
实施例6.8：[5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-2’，4’-二羟基-联苯-3-基]-[4- (3-吗啉-4-基丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(56)。
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-联苯-3-甲酸和1-(3-吗啉代丙基)-哌嗪如通用实验方法D所述合成。LCMS：550[M+H]。
实施例69：5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-2’，4’-二羟基-联苯-3-甲酸[2- (3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺(57)。
Figure GPA00001099120800582
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-联苯-3-甲酸和3-甲氧基苯乙基胺如通用实验方法D所述合成。LCMS：488[M+H]。
实施例6.10：5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-2’，4’-二羟基-联苯-3-甲酸 (2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(58)。
Figure GPA00001099120800591
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-联苯-3-甲酸和N，N-二亚甲基二胺如通用实验方法D所述合成。LCMS：425[M+H]。
实施例6.11：5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-2’，4’-二羟基-联苯-3-甲酸 [2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-酰胺(59)。
Figure GPA00001099120800592
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-联苯-3-甲酸和2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷如通用实验方法D所述合成。LCMS：465[M+H]。
实施例6.12：5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-2’，4’-二羟基-联苯-3-甲酸 (2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-酰胺(60)。
Figure GPA00001099120800593
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-联苯-3-甲酸和1-(二甲基氨基)异丙基胺如通用实验方法D所述合成。LCMS：439[M+H]。
实施例6.13：5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-2’，4’-二羟基-联苯-3-甲酸 (2-羟基-乙基)-(2-甲基-丁基)-酰胺(61)。
Figure GPA00001099120800601
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-联苯-3-甲酸和2-(2-甲基丁基氨基)-乙醇如通用实验方法D所述合成。LCMS：468[M+H]。
实施例6.14：2’，4’-二羟基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联 苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺(62)。
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯-3-甲酸和2-甲氧基异丙基胺如通用实验方法D所述合成。LCMS：442[M+H]。
实施例6.15：2’，4’-二羟基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联 苯-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺(63)。
Figure GPA00001099120800611
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯-3-甲酸和N，N，N-三甲基亚乙基二胺如通用实验方法D所述合成。LCMS：455[M+H]。
实施例6.16：2’，4’-二羟基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联 苯-3-甲酸(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-酰胺(64)。
Figure GPA00001099120800612
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯-3-甲酸和N，N，N’-三甲基-1，3-丙二胺如通用实验方法D所述合成。LCMS：469[M+H]。
实施例6.17：2’，4’-二羟基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联 苯-3-甲酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺(65)。
Figure GPA00001099120800613
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯-3-甲酸和N，N-二甲基-1，3-丙二胺如通用实验方法D所述合成。LCMS：455[M+H]。
实施例6.18：{2’，4’-二羟基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]- 联苯-3-基}-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(66)。
Figure GPA00001099120800621
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯-3-甲酸和1-乙基磺酰基哌嗪如通用实验方法D所述合成。LCMS：531[M+H]。
实施例6.19：2’，4’-二羟基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联 苯-3-甲酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺(67)。
Figure GPA00001099120800622
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯-3-甲酸和N-(3-氨基丙基)吗啉如通用实验方法D所述合成。LCMS：497[M+H]。
实施例6.20：2’，4’-二羟基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联 苯-3-甲酸[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-酰胺(68)。
Figure GPA00001099120800631
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯-3-甲酸和2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷如通用实验方法D所述合成。LCMS：481[M+H]。
实施例6.21：{2’，4’-二羟基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]- 联苯-3-基}-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-甲酮(69)。
Figure GPA00001099120800632
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯-3-甲酸和1-(N-甲基哌啶-4-基-甲基)哌嗪如通用实验方法D所述合成。LCMS：550[M+H]。
实施例6.22：2’，4’-二羟基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联 苯-3-甲酸(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-酰胺(70)。
Figure GPA00001099120800633
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯-3-甲酸和1-(二甲基氨基)-异丙基胺如通用实验方法D所述合成。LCMS：455[M+H]。
实施例6.23：2’，4’-二羟基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联 苯-3-甲酸(2-羟基-乙基)-(2-甲基-丁基)-酰胺(71)。
Figure GPA00001099120800641
该产物用2’，4’-双-苄氧基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯-3-甲酸和2-(2-甲基丁基氨基)-乙醇如通用实验方法D所述合成。LCMS：484[M+H]。
实施例6.24：{2’，4’-二羟基-5’-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]- 联苯-3-基}-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(72)。
Figure GPA00001099120800642
该产物用样板2’，4’-双-苄氧基-5’-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-联苯-3-甲酸(44)和1-(2-吡咯烷乙基)-哌嗪如通用实验方法D所述合成。LCMS：536[M+H]。
实施例7
方案7：通用方法E
Figure GPA00001099120800651
1.实施例7.1：通用实验方法E示例5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑- 5-基]-4’-三氟甲氧基-联苯-2，4-二醇(73)。
2.向5-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑(200μmol)和4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(2当量)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(45mg)，然后加入甲苯(1.2ml)、乙醇(1.2ml)和饱和NaHCO3溶液(1.2ml)。所得混合物在80℃搅拌12小时。产物用乙酸乙酯(3X 2000μL)萃取，合并的有机层用NaCl(2ml)洗涤，干燥。向残留物中加入钯/氧化铝(100μL)，然后加入MeOH(2ml)。向反应中加入三乙基甲硅烷(0.5ml)，所得混合物在室温下搅拌70小时。向反应混合物中加入己烷(2ml)，将顶上的4.5ml溶液通过Baker过滤筒过滤，然后在真空离心浓缩仪中干燥。残留物用反相HPLC纯化，得到5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-4’-三氟甲氧基-联苯-2，4-二醇。LCMS：411[M+H]。
实施例7.2：5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-4’-苯氧基-联苯- 2，4-二醇(74)。
Figure GPA00001099120800661
该产物采用4-苯氧基苯基硼酸如通用实验方法E所述合成。LCMS：419[M+H]。
实施例7.3：2’-乙基-5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯-2，4- 二醇(75)。
Figure GPA00001099120800662
该产物采用2-乙基苯基硼酸如通用实验方法E所述合成。LCMS：355[M+H]。
实施例7.4：3’-异丙基-5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯- 2，4-二醇(76)。
Figure GPA00001099120800663
该产物采用3-异丙基苯基硼酸如通用实验方法E所述合成。LCMS：369[M+H]。
实施例7.5：3’-乙氧基-5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯- 2，4-二醇(77)。
Figure GPA00001099120800671
该产物采用3-乙氧基苯基硼酸如通用实验方法E所述合成。LCMS：371[M+H]。
实施例7.6：4-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-6-萘-2-基-苯-1，3- 二醇(78)。
Figure GPA00001099120800672
该产物采用2-萘硼酸如通用实验方法E所述合成。LCMS：377[M+H]。
实施例7.7：4’-异丙基氧基-5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联 苯-2，4-二醇(79)。
Figure GPA00001099120800681
该产物采用4-异丙基氧基苯基硼酸如通用实验方法E所述合成。LCMS：385[M+H]。
实施例7.8：3’-氟-4’-甲氧基-5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]- 联苯-2，4-二醇(80)。
Figure GPA00001099120800682
该产物采用3-氟-4-甲氧基苯基硼酸如通用实验方法E所述合成。LCMS：375[M+H]。
实施例7.9：4’-叔丁基-5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯- 2，4-二醇(81)。
Figure GPA00001099120800683
该产物采用4-叔丁基苯硼酸如通用实验方法E所述合成。LCMS：383[M+H]
实施例7.10：2’，4’-二氯-5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯- 2，4-二醇(82)。
Figure GPA00001099120800691
该产物采用2，4-二氯苯基硼酸如通用实验方法E所述合成。LCMS：396[M+H]。
实施例7.11：2’，4’-二氟-5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯- 2，4-二醇(83)。
Figure GPA00001099120800692
该产物采用2，4-二氟苯基硼酸如通用实验方法E所述合成。LCMS：363[M+H]。
实施例7.12：5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-[1，1’，4’，1”]三联 苯基-2，4-二醇(84)。
Figure GPA00001099120800701
该产物采用4-联苯硼酸如通用实验方法E所述合成。LCMS：403[M+H]。
实施例7.13：3’-甲氧基-5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-联苯- 2，4-二醇(85)。
Figure GPA00001099120800702
该产物采用3-甲氧基苯基硼酸如通用实验方法E所述合成。LCMS：357[M+H]。
实施例7.14：5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-2’-苯氧基-联苯- 2，4-二醇(86)。
Figure GPA00001099120800703
该产物采用(2-苯氧基)苯基硼酸如通用实验方法E所述合成。LCMS：419[M+H]。
实施例8
方案8：通用方法F：
通用方法F
向4，6-双-苄氧基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-甲酸(200μmol)的DMF(无水，400μL)溶液中加入羰二咪唑(200μmol)的DMF(无水，400μL)溶液，所得溶液在室温下搅拌2小时。加入胺(200μmol)的DMF(400μL)溶液，所得溶液在室温下搅拌24小时。将反应在真空离心浓缩仪中干燥。残留物用水(2000μL)处理，用二氯甲烷(2500μLX3)萃取。合并的有机层在真空离心浓缩仪中干燥。将残留物溶于无水二氯甲烷(1000μL)，然后加入五氯化磷(0.5mmol)，所得溶液在室温下搅拌3小时。加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.3ml，过量)，所得混合物在室温下搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠溶液小心猝灭反应后，将混合物用二氯甲烷(2mlx3)萃取。合并的有机层在真空离心浓缩仪中干燥。向残留物中加入钯/氧化铝(100μL)，然后加入MeOH(2ml)和三乙基甲硅烷(0.5ml)。所得混合物在室温下搅拌70小时。向反应混合物中加入己烷(2ml)，将顶上的4.5ml溶液通过Baker过滤筒过滤，然后在真空离心浓缩仪中干燥。残留物用反相HPLC纯化。
实施例8.1：5-[1-(3-乙氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-5’-异丙基-2’-甲氧 基-联苯-2，4-二醇(87)。
Figure GPA00001099120800721
该产物采用3-乙氧基丙基胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：413[M+H]。
实施例8.2：5-[1-(3-氯-苯基)-1H-四唑-5-基]-5’-异丙基-2’甲氧基- 联苯-2，4-二醇(88)。
Figure GPA00001099120800722
该产物采用3-氯苯胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：437[M+H]。
实施例8.3：5-[1-(3-氟-苯基)-1H-四唑-5-基]-5’-异丙基-2’-甲氧基- 联苯-2，4-二醇(89)。
该产物采用3-氟苯胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：421[M+H]。
实施例8.4：5-[1-(3-异丁氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-5’-异丙基-2’-甲 氧基-联苯-2，4-二醇(90)。
Figure GPA00001099120800732
该产物采用3-异丁氧基丙基胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：441[M+H]。
实施例8.5：5-[1-(2-环己基-乙基)-1H-四唑-5-基]-5’-异丙基-2’-甲氧 基-联苯-2，4-二醇(91)。
Figure GPA00001099120800733
该产物采用2-环己基-乙基胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：437[M+H]。
实施例8.6：5’-异丙基-2’-甲氧基-5-[1-(3-甲氧基-苯基)-1H-四唑-5- 基]-联苯-2，4-二醇(92)。
该产物采用间甲氧基苯胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：433[M+H]。
实施例8.7：5’-异丙基-2’-甲氧基-5-[1-(3-丙氧基-丙基)-1H-四唑-5- 基]-联苯-2，4-二醇(93)。
该产物采用3-N-丙氧基丙基胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：427[M+H]。
实施例8.8：5-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-四唑-5-基]-5’-异丙基-2’-甲 氧基-联苯-2，4-二醇(94)。
Figure GPA00001099120800751
该产物采用2-氨基乙基异丙基醚如通用实验方法F所述合成。。LCMS：413[M+H]。
实施例8.9：5-(1-乙基)-1H-四唑-5-基)-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯- 2，4-二醇(95)。
Figure GPA00001099120800752
该产物采用乙胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：355[M+H]。
实施例8.10：5-[1-(3，3-二甲基-丁基)-1H-四唑-5-基]-5’异丙基-2’- 甲氧基-联苯-2，4-二醇(96)。
Figure GPA00001099120800753
该产物采用3，3-二甲基丁基胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：411[M+H]。
实施例8.11：5’-异丙基-2’-甲氧基-5-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-四唑- 5-基]-联苯-2，4-二醇(97)。
该产物采用3-甲氧基苄基胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：447[M+H]。
实施例8.12：5-[1-(4-氟-苄基)-1H-四唑-5-基]-5’-异丙基-2’-甲氧基- 联苯-2，4-二醇(98)。
该产物采用4-氟苄基胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：435[M+H]。
实施例8.12：5-[1-(3-异丙氧基-丙基)-1H-四唑-5-基]-5’-异丙基-2’- 甲氧基-联苯-2，4-二醇(99)。
Figure GPA00001099120800771
该产物采用3-异丙氧基丙基胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：427[M+H]。
实施例8.13：5’-异丙基-2’-甲氧基-5-[1-(3-苯基-丙基)-1H-四唑-5- 基]-联苯-2，4-二醇(100)。
Figure GPA00001099120800772
该产物采用3-苯基丙基胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：445[M+H]。
实施例8.14：5’-异丙基-2’-甲氧基-5-[1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H- 四 唑-5-基]-联苯-2，4-二醇(101)。
Figure GPA00001099120800773
该产物采用四氢呋喃基胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：411[M+H]。
实施例8.15：5’-异丙基-2’-甲氧基-5-{1-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙 基]-1H-四唑-5-基}-联苯-2，4-二醇(102)。
Figure GPA00001099120800781
该产物采用2-(4-甲氧基苯氧基)乙基胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：477[M+H]。
实施例8.16：5-(1-丁基-1H-四唑-5-基]-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯- 2，4-二醇(103)。
Figure GPA00001099120800782
该产物采用丁胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：383[M+H]。
实施例8.16：3-[5-(4，6-二羟基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-四 唑-1-基]-二氢-呋喃-2-酮(104)。
Figure GPA00001099120800783
该产物采用丁胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：411[M+H]。
实施例8.17：5-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯- 2，4-二醇(105)。
Figure GPA00001099120800791
该产物采用苄基胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：417[M+H]。
实施例8.18：5-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)-5’-异丙基-2’-甲氧基-联 苯-2，4-二醇(106)。
Figure GPA00001099120800792
该产物采用环丙基胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：367[M+H]。
实施例8.19：5-(1-茚满-5-基-1H-四唑-5-基)-5’-异丙基-2’-甲氧基- 联苯-2，4-二醇(107)。
Figure GPA00001099120800801
该产物采用5-氨基茚满如通用实验方法F所述合成。LCMS：443[M+H]。
实施例8.20：5-(1-环丁基-1H-四唑-5-基)-5’-异丙基-2’-甲氧基-联 苯-2，4-二醇(108)。
Figure GPA00001099120800802
该产物采用环丁基胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：381[M+H]。
实施例8.21：4-[5-(4，6-二羟基-5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-3-基)-四 唑-1-基]-苯甲酸甲酯(109)。
Figure GPA00001099120800803
该产物采用4-氨基苯甲酸甲酯如通用实验方法F所述合成。LCMS：461[M+H]。
实施例8.22：5’-异丙基-5-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)-2’-甲氧基-联 苯-2，4-二醇(110)。
Figure GPA00001099120800811
该产物采用异丙基胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：369[M+H]。
实施例8.23：5-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-四唑-5-基]-5’-异丙基-2’-甲 氧基-联苯-2，4-二醇(111)。
该产物采用2-乙氧基乙基胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：399[M+H]。
实施例8.24：5-[1-(4-氟-苯基)-1H-四唑-5-基]-5’-异丙基-2’-甲氧基- 联苯-2，4-二醇(112)。
Figure GPA00001099120800813
该产物采用4-氟苯胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：421[M+H]。
实施例8.25：5-(1-环己基-1H-四唑-5-基)-5’-异丙基-2’-甲氧基-联 苯-2，4-二醇(113)。
Figure GPA00001099120800821
该产物采用环己胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：409[M+H]。
实施例8.26：5-[1-(3-氟-苄基)-1H-四唑-5-基]-5’-异丙基-2’-甲氧基- 联苯-2，4-二醇(114)。
Figure GPA00001099120800822
该产物采用3-氟苄基胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：435[M+H]。
实施例8.27：5’-异丙基-2’-甲氧基-5-[1-(3-甲基-丁基)-1H-四唑-5- 基]-联苯-2，4-二醇(115)。
该产物采用异戊胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：397[M+H]。
Figure GPA00001099120800831
实施例8.28：5-(1-环丙基甲基-1H-四唑-5-基)-5’-异丙基-2’-甲氧基- 联苯-2，4-二醇(116)。
Figure GPA00001099120800832
该产物采用环丙烷甲基胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：381[M+H]。
实施例8.29：5’-异丙基-2’-甲氧基-5-(1-丙基-1H-四唑-5-基)-联苯- 2，4-二醇(117)。
Figure GPA00001099120800833
该产物采用丙胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：369[M+H]。
实施例8.30：5-(1-异丁基-1H-四唑-5-基)-5’-异丙基-2’-甲氧基-联 苯-2，4-二醇(118)。
Figure GPA00001099120800841
该产物采用异丁胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：383[M+H]。
实施例8.31：5’-异丙基-2’-甲氧基-5-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-联苯- 2，4-二醇(119)。
Figure GPA00001099120800842
该产物采用苯胺如通用实验方法F所述合成。LCMS：403[M+H]。
实施例9：HSP90分析
格尔德霉素是一种已知的HSP90天然抑制剂，以此为基础，我们开发了生物学分析来评价蛋白伴侣的小分子抑制剂。与根赤壳菌素相比，格尔德霉素对HSP90具有更低的亲和力。因此，结合分析能够鉴定比基于较高亲和力的根赤壳菌素的类似测定中更低亲和力竞争者。生物化学分析如下所述。
材料和方法
纯化的HSP90α激酶购自Stressgen Lot B506492。制备1.15mg/ml母液的单个使用等分部分，并在-80℃下储存，以免多次冷冻-融化循环。
96孔透明底Maxisorb聚苯乙烯板购自Nunc。
Bio-格尔德霉素购自InvivoGen，cat#ant-bgl-1。
17AAG购自Sigma Aldrich，批号#A476工作母液(Working stocks)在DMSO中制备为30mM，在-20℃冷冻。
格尔德霉素购自Sigma Aldrich，批号#G3381工作母液在DMSO中制备为30mM，在-20℃冷冻。
根赤壳菌素购自Calbiochem，批号#553400工作母液在DMSO中制备。
碱性磷酸酯酶标记的链霉亲和素购自Pierce，目录号21323。工作母液制备为4.65mg/ml，在4℃储存。
Attophos试剂购自Promega，为试剂盒，按照每个试剂盒的说明书重新配制使用。
实施例9.1：HSP90结合分析
开发了荧光ELISA分析来鉴别和鉴定HSP90α的抑制剂。该异种分析采用重组蛋白测定与生物素酰化的格尔德霉素的结合，格尔德霉素是一种已知的HSP90复合物的抑制剂。
将溶于DPBS的200ng HSP90/孔涂渍的Nunc Maxisorb板在4℃下过夜。第二天，将板用TBST洗涤，并在室温下用封闭缓冲液(20mMHEPES pH 7.3，1mM EDTA，5mM MgCl2，100mM KCl，5％BSA)封闭2小时。用TBST洗涤板，除去封闭缓冲液，向板中加入溶于测定缓冲液(20mM HEPES pH 7.3，1mM EDTA，5mM MgCl2，100mM KCl，1％BSA)的试验化合物。然后立即向板中加入含30ng/孔的生物素酰化的格尔德霉素的溶液。将反应在室温下孵育60分钟。当反应进行时，bio-格尔德霉素与HSP90结合。竞争性抑制化合物会从开始封闭这种相互作用。
用TBST洗涤板终止反应。加入碱性磷酸酯酶标记的链霉亲和素分子检测bio-GM的结合。用TBST洗液除去任何未结合的检测剂，加入碱性磷酸酶底物Attophos。该底物在490nM被激发时，在572nM产生荧光信号。这些板可在Victor 5或Perkin Elmer Envision multilabel读数器上检测。该信号直接与生物素酰化的格尔德霉素的结合成正比，HSP90的化合物抑制作用由信号减少监控。
该测定采用已知抑制剂根赤壳菌素、格尔德霉素和17-AAG验证。每种都展现出如当前文献所报道的适当等级次序抑制作用。
实施例9.2：检测HSP活性抑制作用的分析
建立第二种细胞为基础的分析来检测包括Her2、Raf-1、pERK和CDK4的已知客户蛋白的降解。对Her2/Neu的方法描述如下：
用10％FBS使SkBR3乳腺癌细胞(ATCC#HTB30)在DMEM中膨胀，然后置于6-孔组织培养板中，至第二天(处理时间)约40-60％融合。将化合物在DMSO中稀释至适当浓度，加入到单个孔中(终DMSO浓度为0.1％)。
接触化合物8小时后，从每个孔中除去培养基，用150ml E-Page加样缓冲液(Invitrogen product EPBUF-01)代替。把细胞从孔中刮出，转移到单个试管中，在其中用Branson超声仪超声15分钟。
将溶胞产物在70℃加热10分钟，然后在14000RPM离心5-10分钟。收集可溶性蛋白的上清液，将7.5μl载上e-page SDS page gel，进行30分钟电泳。将分离的蛋白转移到PVDF膜(Millipore，product IPFF-00010)，用LICOR封闭缓冲液(LICOR product 927-4000)封闭1小时。将膜用以1∶500稀释的抗her2/ErbB2兔多克隆抗体(Cell Signalingproduct#2242)和兔多克隆多克隆抗肌动蛋白(rabbit polyclonalpolyclonal anti Actin)(Sigma product#A2066)(1∶3000)在4℃下检测过夜。
第二天，用TBST彻底洗涤膜，用第二种抗体IR800山羊抗兔IgG(Rockland product 611-132-122)检测60分钟。将其再用TBST彻底洗涤，在Licor Odyssey系统上读数，鉴别并定量谱带。
  Ab名称   公司   来源   稀释倍数   孵育时间
  Raf-1   BD Transduction Lab   小鼠   500   O/N
  Akt   Cell signaling   兔   500   O/N
  p-AK(Ser473)   Cell signaling   兔   500   O/N
  P-Erk1/2   Cell signaling   兔   2000   O/N
  Erk1/2   Cell signaling   兔   1000   O/N
  CDK4(C-22)   Santa Cruz   兔   500   O/N
  IKB-α   Cell signaling   兔   500   O/N
  ER   ZYMED   小鼠   500   O/N
  HIF-1α   Cayman   兔   500   O/N
第二Ab(来自ROCKLAND)
抗-兔：IRDye800共轭亲和纯化的抗兔IgG(GOAT)，稀释倍数20000。
抗-小鼠：IRDye800共轭亲和纯化抗小鼠IgG(GOAT)，稀释倍数20000。
其它客户蛋白降解在多种癌细胞中追踪，所述癌细胞包括DLD-1、SW480和HT29(结肠)、NCI-H460和A549(肺)、BT474和MCF-7和MDA-MB-231(乳腺)、A2058和SK-MEL-28(黑素瘤)、Paca 2(胰腺)、Du145(前列腺)和N87(胃)细胞系。方法与下面列出的抗体取代相同。
采用MTS分析测定生物化学活性的化合物的抗增殖效果。通用方法描述如下：
用10％FBS将适当的细胞系在DMEM或适于该细胞系的类似培养基中膨胀。然后将细胞胰酶化并以生长72小时后能达到约50％融合的密度重新置于130μl/孔生长培养基的96-孔无菌细胞培养板中。这些起始密度因细胞系而不同，取决于各自的倍增时间。置于板中的第二天，将细胞用在DMSO中稀释的适当浓度的化合物处理。让细胞板在在37℃，5％CO2下安静生长72小时。72小时后，向孔中直接加入30μl的0.046mg/ml Phemazine methosulfate(PMS)溶液(Fluka product68600)和1.9mg/ml MTS试剂([3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓内盐-(Promega product G1111)。将板在37℃，5％CO2下重新孵育4小时。然后将板在Perkin Elmer Envision上读数，测定在490nM的吸收度。
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表1总结了上述分析的一些结果。
表1
Figure GPA00001099120800891
HSP90活性以IC50的范围记录；A＝IC50＜1μM；B＝IC501-10μM；
C＝IC50 10-50μM；D＝IC50＞50μM
实施例10：MTS分析
通过采用四唑鎓化合物MTS测定代谢活性细胞中的脱氢酶活性来检测细胞的生存力。按照Promega Technical Bulletin No.169(CellTiter96Aqueous非放射性细胞增殖分析)中的描述进行分析。分析了10种人癌细胞系(参见，如表1)。将细胞在加有10％热灭活FBS、10mM L-谷酰胺和10mM Hepes pH 7.5的DMEM培养基(4.5g/L葡萄糖)中在37℃和5％CO2下保存。简单地说，如表1所阐述将细胞在96-孔板中接种并孵育16-24小时。将候选化合物在DMSO中连续稀释，再在培养基中稀释，然后加入到细胞中(终DMSO浓度0.33％)。将细胞在候选化合物存在下孵育72小时。将MTS母液(MTS 2gm/L，PMS 46.6mg/ml的PBS溶液)加入到细胞中(终浓度MTS 2gm/L和PMS 7.67mg/L)，孵育4小时。将SDS加入到终浓度1.4％中，在2小时内用板读数器测定在490nM的吸收度。IC50被定义为与仅用DMSO(0.33％)处理的对照组相比，导致活细胞数目减少50％的化合物浓度，用非线性回归分析计算。表3中给出了所列化合物的IC50值。
表2
  细胞系   癌症类型   细胞/孔
  A549   非小细胞肺癌   400
  NCI-H460   非小细胞肺癌   180
  DU-145   前列腺癌   1000
  SKOV-3   卵巢癌   1800
  PACA2   胰腺癌   1000
  MDA-MB-231   乳腺癌   3500
  MCF7   乳腺癌   8000
  HT29   结肠癌   1800
  DLD-1   结肠癌   1000
  NCM460   结肠癌   5000
表3
  化合物编号   IC50′S(SK-BR-3)
  110   1.581957
  106   2.35968
  100   3.222758
  112   3.411876
  113   10.266881
  116   11.095416
  99   13.489607
  108   13.665888
  109   13.677644
  95   14.694437
  7   15.303624
IC50以M记录。
其它实施方案包含在下面的权利要求中。对于所显示和描述的几种实施方案，可进行各种修改而不偏离本发明的精神和范围。

Claims (25)

1.式I的化合物或其药学可接受盐
Figure FPA00001099120700011
其中：
R1选自氢、CH3、F、Cl、Br和I；
R2选自氢、OH、SH、CH3、-CONH2、NHR16、-CH2OH、-CH2SH和-CH2NH2；R16为氢、CH3或C2H5；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、NO2、CN、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、C2-C6烯基、(C3-C9)环烷基、(C3-C9)取代环烷基；-OR8、-NR9R10、-C(＝O)-WR11、-C(＝O)-NR12R13和
R4选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基、(C3-C9)环烷基、(C3-C9)取代环烷基；芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-OR14和
Figure FPA00001099120700013
m为1或2；
n为1、2或3；
R5和R6独立选自氢、F、Cl、Br、I、NO2、CN、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代环烷基；-OR8、芳基、杂芳基、杂环基、-NR9R10、-C(＝O)-WR11、-C(＝O)-NR12R13、-S(＝O)2R15；
R7选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代环烷基；-C(＝O)-OR11、-C(＝O)-NR12R13、-S(＝O)2R15；
每个R8独立选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基、(C3-C9)环烷基；和(C3-C9)取代环烷基；
每个R9和每个R10独立选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C9)环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基；
每个W独立为O或S；
每个R11独立选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基、芳基和杂芳基；
每个R12和每个R13独立选自氢、(C1-C6)烷基、杂芳基烷基和芳基；
每个R14独立选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代烷基、(C3-C9)环烷基、(C3-C9)取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；和
每个R15独立选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)取代烷基和NR12R13。
2.权利要求1的化合物，其中R1为氢。
3.权利要求1的化合物，其中R2为OH。
4.权利要求1的化合物，其中R3为
Figure FPA00001099120700021
5.权利要求4的化合物，其中R5在邻位-、间位-或对位-。
6.权利要求4的化合物，其中R5选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、三氟甲基、甲氧基、苯氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、氯和氟。
7.权利要求4的化合物，其中R6为氢。
8.权利要求5的化合物，其中R5和R6都不为氢。
9.权利要求1的化合物，其中R3为
Figure FPA00001099120700031
Figure FPA00001099120700032
10.权利要求1的化合物，其中R4选自乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环己基、环丙基甲基、3-苯基丙基、4-氟苯基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-异丙氧基丙基和四氢呋喃-2-基甲基。
11.权利要求1的化合物，其中R4为
Figure FPA00001099120700033
12.权利要求7的化合物，其中m为1或2；n为1、2或3。
13.权利要求7的化合物，其中m为2且n为2。
14.权利要求7的化合物，其中R7为氢或乙基。
15.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自2′，4′-二羟基-5′-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-四唑-5-基]联苯-3-甲酸甲酯、5′-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-2′，4′-二羟基联苯-3-甲酸甲酯、4-[5-(4，6-二羟基-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-3-基)-1H-四唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯、5′-异丙基-2′-甲氧基-5-(1-哌啶-4-基-1H-四唑-5-基)联苯-2，4-二醇、5′-异丙基-2′-甲氧基-5-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-四唑-5-基]联苯-2，4-二醇、5-[1-(3-乙氧基丙基)-1H-四唑-5-基]-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇、5-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇、5-[1-(3-异丙氧基丙基)-1H-四唑-5-基]-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇、5′-异丙基-2′-甲氧基-5-[1-(3-苯基丙基)-1H-四唑-5-基]联苯-2，4-二醇、5′-异丙基-2′-甲氧基-5-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-四唑-5-基]联苯-2，4-二醇、5-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇、3-[5-(4，6-二羟基-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-3-基)-1H-四唑-1-基]二氢呋喃-2(3H)-酮、5-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇、5-(1-环丁基-1H-四唑-5-基)-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇、5′-异丙基-5-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇、5-[1-(4-氟苯基)-1H-四唑-5-基]-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇、5-(1-环己基-1H-四唑-5-基)-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇、5-[1-(环丙基甲基)-1H-四唑-5-基]-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇、5′-异丙基-2′-甲氧基-5-(1-丙基-1H-四唑-5-基)联苯-2，4-二醇、5-(1-异丁基-1H-四唑-5-基)-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇和5-[1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-四唑-5-基]-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2，4-二醇。
16.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1的化合物和药学可接受载体或赋形剂。
17.权利要求3的药用组合物，还包含第二种化疗药物。
18.一种治疗细胞增殖病症的方法，所述方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的权利要求1定义的式I化合物或其药学可接受盐或其前药或代谢物和药学可接受载体，其中所述细胞增殖病症被治疗。
19.权利要求19的方法，其中细胞增殖病症为癌前病症或癌症。
20.权利要求19的方法，其中细胞增殖病症为癌症。
21.权利要求20的方法，其中所述癌症为原发性癌或转移癌。
22.权利要求18的方法，其中所述细胞增殖病症选自腺癌、鳞状细胞癌、肉瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、急性白血病、慢性白血病、多发性黑素瘤、卵巢癌、恶性胶质瘤、平滑肌肉瘤、肝癌和头和颈部癌。
23.权利要求18的方法，其中所述式I化合物或其药学可接受盐或其前药或代谢物与第二种化疗药物联合给药。
24.权利要求23的方法，其中所述第二种化疗药物选自他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、顺铂、卡铂、紫杉醇、环磷酰胺、洛伐他汀、美诺四环素、吉西他滨、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、多西紫杉醇、戈舍瑞林、长春花新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、埃坡霉素、诺维本、喜树碱、柔红霉素、更生霉素、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星、表柔比星、去甲氧基柔红霉素、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、曲妥单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗和贝伐单抗。
25.权利要求20的方法，其中所述治疗癌症包括肿瘤大小减小、肿瘤生长延迟、患者存活率提高或患者生活质量提高。
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