JP2011500603A - 癌に対するhsp90阻害剤としての5−(2−ヒドロキシフェニル)テトラゾール - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年10月12日出願の米国仮出願第60/979,601号の利益を主張し、この仮出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
R1は、水素、CH3、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択され;
R2は、水素、OH、SH、CH3、−CONH2、NHR16、−CH2OH、−CH2SHおよび−CH2NH2からなる群から選択され;R16は、水素、CH3またはC2H5であり;
R3は、水素、F、Cl、Br、I、NO2、CN、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)置換アルキル、C2−C6アルケニル、(C3−C9)シクロアルキル、(C3−C9)置換シクロアルキル;−OR8、−NR9R10、−C(=O)−WR11、−C(=O)−NR12R13および
R4は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)置換アルキル、(C3−C9)シクロアルキル、(C3−C9)置換シクロアルキル;アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−OR14および
mは1または2であり;
nは、1、2または3であり;
R5およびR6は、水素、F、Cl、Br、I、NO2、CN、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)置換アルキル、−(C3−C9)シクロアルキル、−(C3−C9)置換シクロアルキル;−OR8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NR9R10、−C(=O)−WR11、−C(=O)−NR12R13、−S(=O)2R15からなる群から独立に選択され;
R7は−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)置換アルキル、−(C3−C9)シクロアルキル、−(C3−C9)置換シクロアルキル;−C(=O)−OR11、−C(=O)−NR12R13、−S(=O)2R15から選択され;
各R8は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)置換アルキル、(C3−C9)シクロアルキル;および(C3−C9)置換シクロアルキルからなる群から独立に選択され;
各R9および各R10は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C9)シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され;
各Wは独立にOまたはSであり;
各R11は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)置換アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
各R12および各R13は、水素、(C1−C6)アルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され;
各R14は、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C3−C9)シクロアルキル、(C3−C9)置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され;
各R15は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)置換アルキルおよびNR12R13からなる群から独立に選択される)。
本発明は、5員テトラゾール化合物、および癌治療薬としてのその使用のためのHSP90阻害剤としての使用に関する。
R1は、水素、CH3、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択され;
R2は、水素、OH、SH、CH3、−CONH2、NHR16、−CH2OH、−CH2SHおよび−CH2NH2からなる群から選択され;R16は、水素、CH3またはC2H5であり;
R3は、水素、F、Cl、Br、I、NO2、CN、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)置換アルキル、C2−C6アルケニル、(C3−C9)シクロアルキル、(C3−C9)置換シクロアルキル;−OR8、−NR9R10、−C(=O)−WR11、−C(=O)−NR12R13および
R4は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)置換アルキル、(C3−C9)シクロアルキル、(C3−C9)置換シクロアルキル;アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−OR14および
mは1または2であり;
nは、1、2または3であり;
R5およびR6は、水素、F、Cl、Br、I、NO2、CN、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)置換アルキル、−(C3−C9)シクロアルキル、−(C3−C9)置換シクロアルキル;−OR8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NR9R10、−C(=O)−WR11、−C(=O)−NR12R13、−S(=O)2R15からなる群から独立に選択され;
R7は−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)置換アルキル、−(C3−C9)シクロアルキル、−(C3−C9)置換シクロアルキル;−C(=O)−OR11、−C(=O)−NR12R13、−S(=O)2R15から選択され;
各R8は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)置換アルキル、(C3−C9)シクロアルキル;および(C3−C9)置換シクロアルキルからなる群から独立に選択され;
各R9および各R10は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C9)シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され;
各Wは独立にOまたはSであり;
各R11は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)置換アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
各R12および各R13は、水素、(C1−C6)アルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され;
各R14は、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C3−C9)シクロアルキル、(C3−C9)置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され;
各R15は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)置換アルキルおよびNR12R13からなる群から独立に選択される)。
本発明は、式Iの化合物の合成方法も提供する。一実施形態では、本発明は、以下のスキーム、および実施例で示す手順による化合物の合成方法を提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む、哺乳動物における細胞増殖性障害の治療方法も提供する。本発明はさらに、細胞増殖性障害の治療に有用な医薬品の調製ための式Iの化合物の使用を提供する。一実施形態では、そうした治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む、哺乳動物の癌または前癌状態の治療を提供する。哺乳動物は、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタであってよい。例えば、哺乳動物はヒトである。
開示した化合物の「薬学的に許容される塩」または「塩」は、イオン結合を含む開示化合物の産物であり、一般に、開示化合物を、対象に投与するのに適した酸かまたは塩基と反応させることによって得られる。薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩および酒石酸塩を含む酸付加塩;Na、K、Liなどのアルカリ金属カチオン、MgもしくはCaなどのアルカリ土類金属塩または有機アミン塩を含むことができる。
基本手順A:5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2,4−ジオール(7)の合成
スキーム1
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−ブロモ−安息香酸ベンジルエステル(2)。
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−ブロモ安息香酸(3)。
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−ブロモ−N−(3−メトキシ−プロピル)−ベンズアミド(4)
5−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−ブロモ−フェニル)−1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール(5)。
5−(4,6−ビス−ベンジルオキシ−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル)−1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール(6)。
5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2,4−ジオール(7)。
5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−3’−メチル−ビフェニル−2,4−ジオール(8)。
5’−イソプロピル−2’−メトキシ−5−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−2,4−ジオール(9)。
2’−フルオロ−5−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−5’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2,4−ジオール(10)。
5−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−3’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(11)。
5−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2,4−ジオール(12)。
5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2,4−ジオール(13)。
基本手順B:5’−イソプロピル−2’−メトキシ−5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−2,4−ジオール(16)
スキーム2
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−ブロモ−N−(3−メトキシ−プロピル)−ベンズアミド(4)。
4,6−ビス−ベンジルオキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸−(3−メトキシプロピル)−アミド(14)。
5−(4,6−ビス−ベンジルオキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール(15)。
5’−イソプロピル−2’−メトキシ−5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−2,4−ジオール(16)。
5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−3’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(17)。
5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2,4−ジオール(18)。
5’−イソプロピル−2’−メトキシ−3−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5イル]−ビフェニル−4−オル(19)。
3−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−3’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−オル(20)
2’,4’−ジヒドロキシ−5’−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(21)。
5’−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2’,4’−ジヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(22)。
2’,4’−ビス−ベンジルオキシ−5’−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(23)。
2’,4’−ビス−ベンジルオキシ−5’−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(24)。
4−ブロモ−6−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ベンゼン−1,3−ジオール(25)
5’−イソプロピル−2’−メトキシ−5−(1−フェネチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−2,4−ジオール(26)の合成
スキーム3
4,6−ビス−ベンジルオキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸ベンジルエステル(27)。
4,6−ビス−ベンジルオキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(28)。
4,6−ビス−ベンジルオキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸フェネチル−アミド(29)。
5−(4,6−ビス−ベンジルオキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−1−フェネチル−1H−テトラゾール(30)。
5’−イソプロピル−2’−メトキシ−5−(1−フェネチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−2,4−ジオール(26)の合成。
スキーム4
4−[(4,6−ビス−ベンジルオキシ−5’イソプロピル−2’メトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ter−ブチルエステル(31)の合成
3−[(4,6−ビス−ベンジルオキシ−5’イソプロピル−2’メトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(32)。
4−[5−(4,6−ビス−ベンジルオキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−テトラゾール−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(33)の合成。
3−[5−(4,6−ビス−ベンジルオキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−テトラゾール−1−イル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(34)。
5−(4,6−ビス−ベンジルオキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−1−ピペリジン−3−イル−1H−テトラゾール(35)の合成
5−(4,6−ビス−ベンジルオキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−1−ピロリジン−3−イル−1H−テトラゾール(36)。
基本手順C:{4−[5−(4,6−ジヒドロキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−テトラゾール−1イル]−ピペリジン−1−イル}−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン(37)の合成
スキーム4.1
5−[1−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−1H−テトラゾール−5−イル]−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(38)。
4−[5−(4,6−ジヒドロキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−テトラゾール−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルアミド(39)。
1−{4−[5−(4,6−ジヒドロキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−テトラゾール−1イル]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−ブタン−1−オン(40)。
5’−イソプロピル−2’−メトキシ−5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−2,4−ジオール(41)。
3−[5−(4,6−ジヒドロキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−テトラゾール−1−イル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(42)。
3−[5−(4,6−ジヒドロキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−テトラゾール−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(43)。
スキーム5
2’,4’−ビス−ベンジルオキシ−5’−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−3−カルボン酸(44)。
2’,4’−ビス−ベンジルオキシ−5’−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−3−カルボン酸(45)。
5’−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2’,4’−ジヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(46)。
2’,4’−ジヒドロキシ−5’−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−3−カルボン酸(47)。
スキーム6
23かまたは24(150μモル)、DIPEA(2.0当量)、HBTU(1当量)およびアミン(1当量)の混合物に、ジメチルアセトアミド(2ml)を加え、反応物を室温で24時間撹拌した。次いで、反応混合物を乾燥し、残留物を酢酸エチル(3×2mL)で抽出し、有機層を水(2ml)で洗浄した。一緒にした有機層をgenevacで乾燥した。アルミナ(100μL)担持のパラジウムを残留物に注加し、続いてMeOH(2ml)を加えた。トリエチルシラン(0.5ml)を反応物に加え、得られた混合物を室温で70時間撹拌した。反応混合物にヘキサン(2ml)を加えた。溶液の頂部4.5mlをBakerフィルターカートリッジでろ過し、次いでgenevacで濃縮した。残留物を逆相HPLCで精製した。
5’−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2’,4’−ジヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(48)。
[5’−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2’,4’−ジヒドロキシ−ビフェニル−3−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(49)。
[5’−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2’,4’−ジヒドロキシ−ビフェニル−3−イル]−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(50)。
1−[5’−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2’,4’−ジヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボニル]−ピペリジン−3−カルボン酸ジエチルアミド(51)。
5’−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2’,4’−ジヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミド(52)。
[5’−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2’,4’−ジヒドロキシ−ビフェニル−3−イル]−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(53)。
5’−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2’,4’−ジヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミド(54)。
5’−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2’,4’−ジヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−アミド(55)。
[5’−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2’,4’−ジヒドロキシ−ビフェニル−3−イル]−[4−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(56)。
5’−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2’,4’−ジヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド(57)。
5’−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2’,4’−ジヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド(58)。
5’−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2’,4’−ジヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アミド(59)。
5’−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2’,4’−ジヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−1−メチル−エチル)−アミド(60)。
5’−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2’,4’−ジヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−(2−メチル−ブチル)−アミド(61)。
2’,4’−ジヒドロキシ−5’−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(62)。
2’,4’−ジヒドロキシ−5’−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド(63)。
2’,4’−ジヒドロキシ−5’−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−3−カルボン酸(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミド(64)。
2’,4’−ジヒドロキシ−5’−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−3−カルボン酸(3−ジメチルアミノp−プロピル)−アミド(65)。
{2’,4’−ジヒドロキシ−5’−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−3−イル}−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(66)。
2’,4’−ジヒドロキシ−5’−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−3−カルボン酸(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミド(67)。
2’,4’−ジヒドロキシ−5’−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アミド(68)。
{2’,4’−ジヒドロキシ−5’−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−3−イル}−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(69)。
2’,4’−ジヒドロキシ−5’−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−1−メチル−エチル)−アミド(70)。
2’,4’−ジヒドロキシ−5’−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−(2−メチル−ブチル)−アミド(71)。
{2’,4’−ジヒドロキシ−5’−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−3−イル}−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(72)。
スキーム7:基本手順E
5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(73)について例示された基本手順E。
5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−4’−フェノキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(74)。
2’−エチル−5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−2,4−ジオール(75)。
3’−イソプロピル−5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−2,4−ジオール(76)。
3’−エトキシ−5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−2,4−ジオール(77)。
4−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−6−ナフタレン−2−イル−ベンゼン−1,3−ジオール(78)。
4’−イソプロピルオキシ−5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−2,4−ジオール(79)。
3’−フルオロ−4’−メトキシ−5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−2,4−ジオール(80)。
4’−tert−ブチル−5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−2,4−ジオール(81)。
(実施例7.10)
2’,4’−ジクロロ−5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−2,4−ジオール(82)。
2’,4’−ジフルオロ−5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−2,4−ジオール(83)。
5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−[1,1’,4’,1”]terフェニル−2,4−ジオール(84)。
3’−メトキシ−5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−2,4−ジオール(85)。
5−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−2’−フェノキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(86)。
スキーム8:基本手順F
DMF(無水、400μL)中の4,6−ビス−ベンジルオキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(200μモル)の溶液に、DMF(無水、400μL)中のカルボジイミダゾール(200μモル)の溶液を加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。DMF(400μL)中のアミン(200μモル)を加え、得られた溶液を室温で24時間撹拌した。反応物をgenevacで乾燥した。残留物を水(2000μL)で処理し、ジクロロメタン(2500μL×3)で抽出した。一緒にした有機物をgenevacで乾燥した。残留物を無水ジクロロメタン(1000μL)に溶解し、次いで、五塩化リン(0.5ミリモル)を加え、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。トリメチルシリルアジド(0.3ml、過剰)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム溶液で注意深くクエンチした後、混合物をジクロロメタン(2ml×3)で抽出した。一緒にした有機物をgenevacで乾燥した。アルミナ(100μL)担持のパラジウムを残留物に注加し、続いてMeOH(2ml)およびトリエチルシラン(0.5ml)を加えた。得られた混合物を室温で70時間撹拌した。ヘキサン(2ml)を反応混合物に加え、溶液の頂部4.5mlをBakerフィルターカートリッジでろ過し、次いでgenevacで乾燥した。残留物を逆相HPLCで精製した。
5−[1−(3−エトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(87)。
5−[1−(3−クロロ−フェニル)−1H−テトラゾール−5−イル]−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(88)。
5−[1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−テトラゾール−5−イル]−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(89)。
5−[1−(3−イソブトキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(90)。
5−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(91)。
5’−イソプロピル−2’−メトキシ−5−[1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−2,4−ジオール(92)。
5’−イソプロピル−2’−メトキシ−5−[1−(3−プロポキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−2,4−ジオール(93)。
5−[1−(2−イソプロポキシ−エチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(94)。
5−(1−エチル)−1H−テトラゾール−5−イル)−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(95)。
5−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(96)。
5’−イソプロピル−2’−メトキシ−5−[1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−2,4−ジオール(97)。
5−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(98)。
5−[1−(3−イソプロポキシ−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(99)。
5’−イソプロピル−2’−メトキシ−5−[1−(3−フェニル−プロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−2,4−ジオール(100)。
5’−イソプロピル−2’−メトキシ−5−[1−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−2,4−ジオール(101)。
5’−イソプロピル−2’−メトキシ−5−{1−[2−(4−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−1H−テトラゾール−5−イル}−ビフェニル−2,4−ジオール(102)。
5−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル]−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(103)。
3−[5−(4,6−ジヒドロキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−テトラゾール−1−イル]−ジヒドロ−フラン−2−オン(104)。
5−(1−ベンジル−1H−テトラゾール−5−イル)−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(105)。
5−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(106)。
5−(1−インダン−5−イル−1H−テトラゾール−5−イル)−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(107)。
5−(1−シクロブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(108)。
4−[5−(4,6−ジヒドロキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−テトラゾール−1−イル]−安息香酸メチルエステル(109)。
5’−イソプロピル−5−(1−イソプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(110)。
5−[1−(2−エトキシ−エチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(111)。
5−[1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−テトラゾール−5−イル]−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(112)。
5−(1−シクロヘキシル−1H−テトラゾール−5−イル)−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(113)。
5−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(114)。
5’−イソプロピル−2’−メトキシ−5−[1−(3−メチル−ブチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−ビフェニル−2,4−ジオール(115)。
5−(1−シクロプロピルメチル−1H−テトラゾール−5−イル)−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(116)。
5’−イソプロピル−2’−メトキシ−5−(1−プロピル−1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−2,4−ジオール(117)。
5−(1−イソブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2,4−ジオール(118)。
5’−イソプロピル−2’−メトキシ−5−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−2,4−ジオール(119)。
HSP90アッセイ
HSP90の公知の天然産物阻害剤であるゲルダナマイシンをもとにして、我々は、シャペロンの小分子阻害剤を評価するための生化学的アッセイを開発した。ゲルダナマイシンは、ラディシコールより低い親和性のHSP90阻害剤である。その結果、その結合アッセイは、より高い親和性のラディシコールをもとにした同様のアッセイより、低い親和性の競合相手の特定を可能にする。その生化学的アッセイを以下で説明する。
精製されたHSP90αキナーゼはStressgen(ロットB506492)から購入した。凍結融解サイクルに数多くかけるのを避けるために、1.15mg/mlの単回使用分量のストック液を調製し、−80℃で貯蔵した。
HSP90結合アッセイ
HSP90αの阻害剤を特定し特性評価するために、蛍光ELISAアッセイを開発した。この異種アッセイは、組み換えタンパク質を利用して、HSP90複合体の公知の阻害剤であるビオチン化ゲルダナマイシンとの結合を測定する。
HSP90活性の阻害を測定するアッセイ
Her2、Raf−1、pERKおよびCDK4を含む公知のクライアントタンパク質の分解を測定するための二次細胞ベースのアッセイ法を確立した。Her2/Neuのための手順を以下に説明する:
SkBR3乳癌細胞(ATCC#HTB30)を、10%FBSを含むDMEM中で拡げ、続いて、翌日(治療の時間)約40〜60%のコンフルエントとなるように6ウェル組織培養プレートに播種する。化合物をDMSO中で適切な濃度に希釈し、個々のウェルに加えた(最終DMSO濃度0.1%)。
適切な細胞株をDMEM中、または10%FBSを含む細胞株に適した匹敵する培地に拡げる。次いで細胞をトリプシン処理し、96ウェルの滅菌した細胞培養プレートに130μl/ウェル増殖媒体で、増殖の72時間後に約50%のコンフルエンシーが可能となる密度で再播種する。これらの出発密度は、個々の倍加時間にもとづいて細胞株にわたって変化する。播種の翌日に、細胞を、DMSO中に溶解した適切な濃度の化合物で処理した。細胞プレートを、37℃、5%CO2で72時間、乱されない状態で増殖させた。72時間後、0.046mg/mlフェナジンメトサルフェート(PMS)(Fluka社製品68600)と1.9mg/ml MTS試薬([3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、内塩(Promega社製品G1111)の溶液30μlをウェルに直接加える。プレートを37℃、5%CO2で4時間再インキュベートする。次いでプレートをPerkin Elmer Envisionで読み取って490nMの吸収を判定した。
参考文献:
MTSアッセイ
細胞生存率を、テトラゾリウム化合物、MTSを用いて代謝的に活性な細胞中でデヒドロゲナーゼ酵素の活性を測定することによって判定した。アッセイは、Promega Technical Bulletin、第169巻(CellTiter 96 Aqueous Non−Radioactive Cell Proliferation Assay)に記載されているようにして実施した。10個のヒト癌細胞株をアッセイした(例えば表1を参照されたい)。細胞を、10%の加熱不活性化FBS、10mM L−グルタミンおよび10mM Hepes pH7.5で補充したDMEM媒体(4.5g/Lグルコース)中に37℃、5%CO2で保持した。簡潔には、細胞を、表1に示したように96ウェルプレートに播種し、16〜24時間インキュベートした。候補化合物をDMSO中に連続的に希釈し、細胞培養媒体中にさらに希釈し、次いで細胞に加えた(0.33%の最終DMSO濃度)。細胞を候補化合物の存在下で72時間インキュベートした。MTSストック溶液(MTS2gm/L、PBS中にPMS46.6mg/ml)を細胞に加え(最終濃度MTS2gm/LおよびPMS7.67mg/L)、4時間インキュベートした。SDSを1.4%の最終濃度になるように加え、490nMでの吸収を、プレートリーダーで2時間以内に測定した。IC50を、DMSO(0.33%)だけで処理した対照ウェルと比較して生存細胞数の50%の減少をもたらす化合物濃度と定義し、それを、非線形回帰分析を用いて計算した。列挙した化合物について、IC50値を表3に示した。
Claims (25)
- 式Iの化合物:
R1は、水素、CH3、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択され;
R2は、水素、OH、SH、CH3、−CONH2、NHR16、−CH2OH、−CH2SHおよび−CH2NH2からなる群から選択され;R16は、水素、CH3またはC2H5であり;
R3は、水素、F、Cl、Br、I、NO2、CN、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)置換アルキル、C2−C6アルケニル、(C3−C9)シクロアルキル、(C3−C9)置換シクロアルキル;−OR8、−NR9R10、−C(=O)−WR11、−C(=O)−NR12R13および
R4は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)置換アルキル、(C3−C9)シクロアルキル、(C3−C9)置換シクロアルキル;アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−OR14および
mは1または2であり;
nは、1、2または3であり;
R5およびR6は、水素、F、Cl、Br、I、NO2、CN、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)置換アルキル、−(C3−C9)シクロアルキル、−(C3−C9)置換シクロアルキル;−OR8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NR9R10、−C(=O)−WR11、−C(=O)−NR12R13、−S(=O)2R15からなる群から独立に選択され;
R7は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)置換アルキル、−(C3−C9)シクロアルキル、−(C3−C9)置換シクロアルキル;−C(=O)−OR11、−C(=O)−NR12R13、−S(=O)2R15から選択され;
各R8は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)置換アルキル、(C3−C9)シクロアルキル;および(C3−C9)置換シクロアルキルからなる群から独立に選択され;
各R9および各R10は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C9)シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され;
各Wは独立にOまたはSであり;
各R11は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)置換アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
各R12および各R13は、水素、(C1−C6)アルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され;
各R14は、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C3−C9)シクロアルキル、(C3−C9)置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され;
各R15は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)置換アルキルおよびNR12R13からなる群から独立に選択される、
化合物。 - R1が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R2がOHである、請求項1に記載の化合物。
- R3が
- R5がオルト位、メタ位またはパラ位にある、請求項4に記載の化合物。
- R5が、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、フェニル、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、クロロおよびフルオロからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。
- R6が水素である、請求項4に記載の化合物。
- R5もR6も水素ではない、請求項5に記載の化合物。
- R3が
- R4が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、3−フェニルプロピル、4−フルオロフェニル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、3−エトキシプロピル、3−イソプロポキシプロピルおよびテトラヒドロフラン−2−イルメチルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R4が
- mが1または2であり、nが1、2または3である、請求項7に記載の化合物。
- mが2であり、nが2である、請求項7に記載の化合物。
- R7が水素またはエチルである、請求項7に記載の化合物。
- 2’,4’−ジヒドロキシ−5’−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビフェニル−3−カルボン酸メチル、5’−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2’,4’−ジヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸メチル、4−[5−(4,6−ジヒドロキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシビフェニル−3−イル)−1H−テトラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル、5’−イソプロピル−2’−メトキシ−5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−2,4−ジオール、5’−イソプロピル−2’−メトキシ−5−[1−(2−メトキシエチル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビフェニル−2,4−ジオール、5−[1−(3−エトキシプロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−5’−イソプロピル−2’−メトキシビフェニル−2,4−ジオール、5−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)−5’−イソプロピル−2’−メトキシビフェニル−2,4−ジオール、5−[1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]−5’−イソプロピル−2’−メトキシビフェニル−2,4−ジオール、5’−イソプロピル−2’−メトキシ−5−[1−(3−フェニルプロピル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビフェニル−2,4−ジオール、5’−イソプロピル−2’−メトキシ−5−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビフェニル−2,4−ジオール、5−(1−ブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−5’−イソプロピル−2’−メトキシビフェニル−2,4−ジオール、3−[5−(4,6−ジヒドロキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシビフェニル−3−イル)−1H−テトラゾール−1−イル]ジヒドロフラン−2(3H)−オン、5−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)−5’−イソプロピル−2’−メトキシビフェニル−2,4−ジオール、5−(1−シクロブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−5’−イソプロピル−2’−メトキシビフェニル−2,4−ジオール、5’−イソプロピル−5−(1−イソプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)−2’−メトキシビフェニル−2,4−ジオール、5−[1−(4−フルオロフェニル)−1H−テトラゾール−5−イル]−5’−イソプロピル−2’−メトキシビフェニル−2,4−ジオール、5−(1−シクロヘキシル−1H−テトラゾール−5−イル)−5’−イソプロピル−2’−メトキシビフェニル−2,4−ジオール、5−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−5’−イソプロピル−2’−メトキシビフェニル−2,4−ジオール、5’−イソプロピル−2’−メトキシ−5−(1−プロピル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−2,4−ジオール、5−(1−イソブチル−1H−テトラゾール−5−イル)−5’−イソプロピル−2’−メトキシビフェニル−2,4−ジオール、および5−[1−(1−エチルピペリジン−4−イル)−1H−テトラゾール−5−イル]−5’−イソプロピル−2’−メトキシビフェニル−2,4−ジオールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物を、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
- 第2の化学療法剤をさらに含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 細胞増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項1に記載の式Iの化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、薬学的に許容される担体と合わせて投与することを含み、前記細胞増殖性障害が治療される方法。
- 前記細胞増殖性障害が前癌状態または癌である、請求項19に記載の方法。
- 前記細胞増殖性障害が癌である、請求項19に記載の方法。
- 前記癌が、原発性癌または転移性癌である、請求項20に記載の方法。
- 前記細胞増殖障害が、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、急性白血病、慢性白血病、多発性メラノーマ、卵巣癌、悪性神経膠腫、平滑筋肉腫、肝臓癌および頭頸部癌からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記式Iの化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物が、第2の化学療法剤と合わせて投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記第2の化学療法剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、araC、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトセシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブおよびベバシズマブからなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記癌治療が、腫瘍サイズの縮小、腫瘍増殖の遅延、患者の生存率の向上、または患者の生活の質の向上を含む、請求項20に記載の方法。
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