JP6954567B2 - 2−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体及びその調製と医学的用途 - Google Patents
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Description
環Aは、置換または無置換の1〜3個のO、N及びSから選択されるものを含む五員または六員の複素環芳香基であり、前記置換の置換基はR4基から選択され、
Bは、下記式に示されるものから選択され、
R1は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、ハロゲン化C3−6シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6ヒドロキシ基置換のアルケニル基、C2−6アルキニル基、C2−6ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、O、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ra基から選択され、
Raは、H、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1−3アルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、−C(=O)ORb、−C(=O)NHRb、−NHRb、−ORb、−NHCORbから任意に選択され、Rbは、H、C1−3アルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ハロゲン化C1−3アルコキシ基、C1−7アルキルアミン基から任意に選択され、
R2は、H、−NHRc、−N(Rc)2、−ORc、−SRcから選択され、Rcは、O、Nから選択される1〜3個の複素環、C1−7アルキル基、C1−7ヒドロキシアルキル基、C1−7アルキルアミン基、C1−7アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪から選択され、
R3は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1−3アルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ハロゲン化C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルアミノ基、ハロゲン化C1−3アルキルアミノ基から選択され、
R4は、H、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。]
W、X、Y及びZは同じまたは異なって、それぞれ独立してN、C及びOから選択され、
Bは、下記式に示されるものから選択され、
R1は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、ハロゲン化C3−6シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6ヒドロキシ基置換のアルケニル基、C2−6アルキニル基、C2−6ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、O、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ra基から選択され、
Raは、H、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1−3アルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、−C(=O)ORb、−C(=O)NHRb、−NHRb、−ORb、−NHCORbから任意に選択され、Rbは、H、C1−3アルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ハロゲン化C1−3アルコキシ基、C1−7アルキルアミン基から任意に選択され、
R2は、H、−NHRc、−N(Rc)2、−ORc、−SRcから選択され、Rcは、O、Nから選択される1〜3個の複素環、C1−7アルキル基、C1−7ヒドロキシアルキル基、C1−7アルキルアミン基、C1−7アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪から選択され、
R3は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1−3アルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ハロゲン化C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルアミノ基、ハロゲン化C1−3アルキルアミノ基から選択され、
R4は、H、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。]
W、X、Y及びZは同じまたは異なって、それぞれ独立してNまたはCから選択され、
Bは、下記式に示されるものから選択され、
R1は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、ハロゲン化C3−6シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6ヒドロキシ基置換のアルケニル基、C2−6アルキニル基、C2−6ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、O、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ra基から選択され、
Raは、H、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1−3アルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、−C(=O)ORb、−C(=O)NHRb、−NHRb、−ORb、−NHCORbから任意に選択され、Rbは、H、C1−3アルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ハロゲン化C1−3アルコキシ基、C1−7アルキルアミン基から任意に選択され、
R2は、H、−NHRc、−N(Rc)2、−ORc、−SRcから選択され、Rcは、O、Nから選択される1〜3個の複素環、C1−7アルキル基、C1−7ヒドロキシアルキル基、C1−7アルキルアミン基、C1−7アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪から選択され、
R3は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1−3アルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ハロゲン化C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルアミノ基、ハロゲン化C1−3アルキルアミノ基から選択され、
R4は、H、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。]
W、X、Y及びZは同じまたは異なって、それぞれ独立してN、C及びOから選択され、
R1は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、ハロゲン化C3−6シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6ヒドロキシ基置換のアルケニル基、C2−6アルキニル基、C2−6ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、O、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ra基から選択され、
Raは、H、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1−3アルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、−C(=O)ORb、−C(=O)NHRb、−NHRb、−ORb、−NHCORbから任意に選択され、Rbは、H、C1−3アルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ハロゲン化C1−3アルコキシ基、C1−7アルキルアミン基から任意に選択され、
R2は、H、−NHRc、−N(Rc)2、−ORc、−SRcから選択され、Rcは、O、Nから選択される1〜3個の複素環、C1−7アルキル基、C1−7ヒドロキシアルキル基、C1−7アルキルアミン基、C1−7アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪から選択され、
R3は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1−3アルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ハロゲン化C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルアミノ基、ハロゲン化C1−3アルキルアミノ基から選択され、
R4は、H、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。]
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(3−メチルピラゾール−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(5−メチルオキサゾール−3−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(チオフェン−2−イル)−N2−(5−メチルピラゾール−3−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(チオフェン−2−イル)−N2−(5−メチルオキサゾール−3−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
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5−(フラン−2−イル)−N2−(5−メチルオキサゾール−3−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジンから選択される。
W、X、Y及びZは同じまたは異なって、それぞれ独立してNまたはCから選択され、
R1は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、ハロゲン化C3−6シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6ヒドロキシ基置換のアルケニル基、C2−6アルキニル基、C2−6ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、O、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ra基から選択され、
Raは、H、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1−3アルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、−C(=O)ORb、−C(=O)NHRb、−NHRb、−ORb、−NHCORbから任意に選択され、Rbは、H、C1−3アルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ハロゲン化C1−3アルコキシ基、C1−7アルキルアミン基から任意に選択され、
R2は、H、−NHRc、−N(Rc)2、−ORc、−SRcから選択され、Rcは、O、Nから選択される1〜3個の複素環、C1−7アルキル基、C1−7ヒドロキシアルキル基、C1−7アルキルアミン基、C1−7アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪から選択され、
R3は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1−3アルキル基、ハロゲン化C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、ハロゲン化C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルアミノ基、ハロゲン化C1−3アルキルアミノ基から選択され、
R4は、H、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。]
5−フェニル−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−メチル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(3−フルオロフェニル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−メチル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−メチル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−トリフルオロメチル−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−メチル)−2,4−ジアミノピリミジン、
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5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(2−モルホリンエチル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(3−フルオロフェニル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
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(5−メトキシカルボニルフラン−2−イル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
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(R)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−3−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
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(R)−5−トリフルオロメチル−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−3−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
(R)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(2−シアノピリジン−5−イル)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2−アミノピリミジン、
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5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(2−シアノピリミジン−5−イル)−N4−(2−モルホリンエチル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(ピリダジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(3−シアノピリジン−6−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(2−シアノピラジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−ブロモ−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−ブロモ−N−(2−シアノピリジン−5−イル)−2−アミノピリミジン、
5−(2−アミノフェニル)−N−(2−シアノピリジン−5−イル)−2−アミノピリミジン、
5−(2−(ピペリジン−4−イル)アミノフェニル)−N−(2−シアノピリジン−5−イル)−2−アミノピリミジン、
5−(2−(ピペリジン−4−メチル)アミノフェニル)−N−(2−シアノピリジン−5−イル)−2−アミノピリミジンから選択される、及び前記化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジンを出発材料として、順次に脂肪族アミン基置換と芳香族複素環アミン基置換を経て、次に、鈴木カップリングを経て、標的化合物を得る;
<方法2>:
5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジンを出発材料として、順次に脂肪族アミン基置換とアンモニア化を経て、5−ブロモ−ピリミジン−2,4−ジアミン中間体を得、次に、鈴木カップリングを経て、臭素化芳香族複素環化合物と反応させ、標的化合物を得る;
<方法3>:
5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジンを出発材料として、順次に脂肪族アミン基置換とアンモニア化を経て、5−ブロモ−ピリミジン−2,4−ジアミン中間体を得た後、次いで、臭素化芳香族複素環化合物と反応させ、次に、鈴木カップリングを経て、またBoc保護基を脱離させ、標的化合物を得る;
<方法4>:
5−ブロモ−2,4−アミン基ピリミジンを出発材料として、まず、臭素化芳香族複素環化合物と反応させ、次に、順次に鈴木カップリング、還元的アミノ化及びBoc保護基を脱離を経て、標的化合物を得る;
<方法5>:
5−トリフルオロメチル−2,4−ジクロロピリミジンを出発材料として、順次に脂肪族アミン基置換とアンモニア化を経て、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン中間体を得、次に、臭素化芳香族複素環化合物と反応させ、標的化合物を得る。
調製実施例2、5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(5−メチルオキサゾール−3−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン(化合物2)
実施例1のステップ3を参照する。中間体1−2と対応するホウ酸またはボロン酸ピナコールエステルを原料として、中間体1−19〜1−24を合成した。
合成ステップは実施例7のステップ4を参照する。中間体1−19〜1−24と5−ブロモ−2−シアノピリジンを原料として、化合物14−19を合成し、白色固体を得た。
合成ステップは実施例1のステップ1を参照する。化合物1−2と類似の合成方法によって、原料1−39と相応するアミノピペリジンを原料として、中間体1−40〜1−42を合成した。質量分析データは、LC−MS:m/z = 395 [M+1]+;LC−MS:m/z = 381 [M+1]+;LC−MS:m/z = 381 [M+1]+である。
中間体1−40〜1−42(1.23 mmol)をそれぞれシーリングチューブに入れ、アンモニア(10 mL)、N−メチルピロリドン(10 mL)を添加し、120℃で24時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を回収し、残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてPE:EtOAc(2:1)を用いて白色固体を得た。質量分析データは、それぞれLC−MS:m/z = 376 [M+1]+;LC−MS:m/z = 362 [M+1]+;LC−MS:m/z = 362 [M+1]+である。
合成ステップは実施例7のステップ4を参照する。1−43〜1−45のそれぞれと5−ブロモ−2−シアノピリジンを原料として、化合物34−36を合成し、白色固体を得た。質量分析データは、それぞれLC−MS:m/z = 378[M+1]+;LC−MS:m/z = 364 [M+1]+;LC−MS:m/z = 364 [M+1]+である。
スタウロスポリン(Staurosporine)を陽性対照として、 ADP−Gloアッセイキットを用いてChk1酵素阻害活性(IC50)を評価した。化合物は、Chk1プロテインキナーゼに作用し、そのリン酸化基質Cdc25Cを阻害し、リン酸化過程ではATPを消費する必要がある。反応が完了された後、ADP−GloTM Reagentによって残りのATPを消費した。反応過程中で生成されたADPは、ADP−Glo Detection ReagentによってATPに変換される。ATPは、Ultra−GloTMルシフェラーゼ触媒反応の基質として機能し、光シグナルを生成する。試験化合物をDMSO中に溶解して10mMのストック溶液を作製し、試験のために特定の比率で12個の異なる濃度に希釈した。384ウェルプレートで、各ウェルに1μLの試験化合物及び2μLの2.5X Chk1キナーゼを添加した。対照群には、2μLの1X緩衝液を添加した。室温で10分間インキュベートし、2μLの2.5X基質を添加した。37℃で1時間インキュベートし、5μLのADP−GloTM Reagentを添加し、反応を停止させ、37℃で1時間インキュベートした。ADP−Glo Detection Reagent 10μLを添加し、37℃で30分間インキュベートした。各試料について3つの平行なウェルを設定し、ルミネセンス(luminescence)蛍光マイクロプレートリーダーを使用して吸光度を測定し、GraphPad Prism 5ソフトウェアを使用してデータを処理し、IC50値を計算した。
表2は化合物のChk1キナーゼに対するIC50(μM)を示したものである。
細胞株:ヒト多発性骨髄腫細胞RPMI 8226、ヒトマントル細胞リンパ腫細胞Mino、Jeko−1、ヒトリンパ腫細胞Romas、ヒト急性単球性白血病細胞MV−4−11、ヒト乳癌細胞MCF−7、ヒト肺癌細胞A549、ヒト前立腺癌細胞LnCAP、ヒト胃癌細胞BGC−823、ヒト結腸癌細胞HCT116、Colo205、ヒト卵巣癌細胞OVCAR−8試験方法:MTS方法によって、化合物の異なる腫瘍細胞株に対するインビトロ増殖阻害活性(IC50)を測定した。
対数増殖期の細胞をトリプシン消化し、計数し、1×104細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに1ウェル当たり100μLで播種した。5%のCO2を含有する37℃のインキュベーターで一晩培養し、各化合物を6つの濃度勾配に設定し、各濃度を3組の複製ウェルに設定して添加後、72時間培養し、20μLのMTSを添加した。37℃で2時間インキュベートした後、SpectraMAX 340マイクロプレートリーダーを使用して490nm(L1)での吸光度を測定した。参照波長は690nm(L2)である。阻害剤の異なる濃度に対する(L1−L2)値をプロットし、式に当てはめて、半阻害濃度のIC50を得た。
MV4−11細胞を5000/ウェルで96ウェルプレートに播種した。組み合わせて使用する場合、2種類の薬剤のIC50の比率に応じて薬物の割合を決定する。各薬物の濃度選択範囲は、IC20〜IC80(またはIC50の1/8、1/4、1/2、1、2及び4)である。72時間後、MTS試薬を添加して細胞生存率を検出し、薬剤を添加していない組を100%として阻害率Faを計算した。Chou−Talalay法を用いた分析のために、阻害率Fa及び対応する薬物濃度をCompuSynソフトウェアに入力し、単一濃度の薬物の組み合わせ使用におけるCI値及びFa−CI曲線を求めた。CI(combination index、組み合わせ指数)の計算式は、CI = DA / ICX,A + DB / ICX,B(A、Bは2つの異なる薬物を表す、ICX,A及びICX,Bは、2つの薬物を単独で使用した場合に成長阻害率がXに達した時の薬物濃度である、DA及びDBは、2つの薬物を組み合わせた場合に成長阻害率がXに達した時の2つの薬物の濃度である)である。結果を図1に示した。図中:CHK1阻害剤(35);Stat5阻害剤ピモジドPimozide(PMZ); FLT3 阻害剤TCS359(TCS)、 Akt阻害剤Hu7151(Hu); CI =組み合わせ指数であって、ソリアーノ(Soliano)などの判断方法によれば、0.9≦CI≦1.1は重ね合わせ効果であり、0.8≦CI <0.9は低相乗効果であり、0.6≦CI <0.8は中相乗効果であり、0.4≦CI <0.6は高相乗効果であり、0.2≦である。 CI <0.4は強相乗効果である。
Claims (5)
- 5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(3−メチルピラゾール−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(5−メチルオキサゾール−3−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(チオフェン−2−イル)−N2−(5−メチルピラゾール−3−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(チオフェン−2−イル)−N2−(5−メチルオキサゾール−3−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(フラン−2−イル)−N2−(5−メチルピラゾール−3−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(フラン−2−イル)−N2−(5−メチルオキサゾール−3−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジンから選択されることを特徴とする、2−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体。 - 一般式Vの構造を有することを特徴とする、2−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
R 1 は、ハロゲン化C 1−6 アルキル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、O、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、R a 基から選択され、R a は、H、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C 1−3 アルキル基、ハロゲン化C 1−3 アルキル基、−C(=O)OR b 、−C(=O)NHR b 、−NHR b 、−OR b、 −NHCOR b から任意に選択され、R b は、H、C 1−3 アルキル基、ハロゲン化C 1−3 アルキル基、C 1−3 アルコキシ基、ハロゲン化C 1−3 アルコキシ基、C 1−7 アルキルアミン基から任意に選択され、
R 2 は、−NHR c である、R c は、O、Nから選択される1〜3個の複素環、C 1−7 アルキル基、C 1−7 ヒドロキシアルキル基、C 1−7 アルキルアミン基、C 1−7 アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪環から選択され、
R 3 は、C 1−3 アルキル基、C 1−3 アルコキシ基から選択され、
R 4 は、シアノ基である。] - 5−フェニル−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−メチル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(3−フルオロフェニル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−メチル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−メチル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−トリフルオロメチル−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−メチル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(3−フルオロフェニル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−アミノエチル−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−アミノエチル−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(3−フルオロフェニル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(2−モルホリンエチル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(2−モルホリンエチル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(3−フルオロフェニル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(チオフェン−2−イル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(フラン−2−イル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(5−メトキシカルボニルチオフェン−2−イル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
(5−メトキシカルボニルフラン−2−イル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−トリフルオロメチル−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
(R)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−3−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
(S)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−3−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
(R)−5−トリフルオロメチル−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−3−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
(R)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(2−シアノピリジン−5−イル)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2−アミノピリミジン、
5−(3−フルオロフェニル)−N2−(2−シアノピリミジン−5−イル)−N4−(2−モルホリンエチル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(2−シアノピリミジン−5−イル)−N4−(2−モルホリンエチル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(ピリダジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(3−シアノピリジン−6−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N2−(2−シアノピラジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−ブロモ−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−N2−(2−シアノピリジン−5−イル)−N4−(ピペリジン−4−イル)−2,4−ジアミノピリミジン、
5−ブロモ−N−(2−シアノピリジン−5−イル)−2−アミノピリミジン、
5−(2−アミノフェニル)−N−(2−シアノピリジン−5−イル)−2−アミノピリミジン、
5−(2−(ピペリジン−4−イル)アミノフェニル)−N−(2−シアノピリジン−5−イル)−2−アミノピリミジン、
5−(2−(ピペリジン−4−メチル)アミノフェニル)−N−(2−シアノピリジン
−5−イル)−2−アミノピリミジンから選択されることを特徴とする、2−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。 - 腫瘍は、乳癌、卵巣癌、肉腫、肺癌、前立腺癌、大腸癌、直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肝臓癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、消化管間質腫瘍、皮膚癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫を含み、
前記2−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体は、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含むことを特徴とする、
抗腫瘍薬の調製における請求項1〜3のいずれか一項に記載の2−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体の使用。 - 薬物は、2−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体の単独及び/または他の放射線治療薬物との組み合わせて調製され、
2−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体は、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含むことを特徴とする、
Chk1を介して引き起こされる疾患の薬物の調製における請求項1〜3のいずれか一項に記載の2−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体の使用。
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