DE60316686T2 - Bisarylsulfonamid-derivate und ihre verwendung für krebs therapie - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Bisarylsulfonamid-Verbindungen. Insbesondere betrifft die Erfindung Bisarylsulfonamid-Verbindungen, die befähigt sind, an das Onkoprotein HDM2 zu binden und die HDM2-abhängige Regulation des Tumorsuppressors p53 und/oder der E2F-Transkriptionsfaktoren in lebenden Zellen zu modulieren. Weitere Aspekte der Erfindung betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die solche Verbindungen umfassen, und die Verwendung hiervon, z.B. bei der therapeutischen Behandlung von Menschen oder Tieren.
  • Hintergrund
  • Das MDM2-Onkogen wurde zuerst als ein amplifiziertes Gen auf einem murinen „double-minute" Chromosom kloniert; das codierte Proto-Onkoprotein wird als MDM2 bezeichnet, und das humane, äquivalente Protein ist als HDM2 bekannt [Zhang, Wang H; Curr. Pharmaceut. Design, 2000; 6: 393–416]. Die Verbindung zwischen HDM2 und humanem Krebs ist wohlverstanden. Dabei wird HDM2 bei einer Vielzahl von Tumoren aufgrund von Genamplifikation oder gesteigerter Transkription oder Translation überexprimiert [Momand J, Jung D, Wilczynski S, Niland J; Nucleic Acids Res. 1998; 26: 3453–3459].
  • Die Inaktivierung des p53-Tumorsuppressorproteins ist ein häufiges Ereignis bei humaner Neoplasie [Lane DP, Lain S; Trends Molec. Med. 2002, 8: S38–S42.]. Abgesehen von der Inaktivierung aufgrund von Mutationsdefekten kann dies z.B. aus der Bindung von HDM2 resultieren. Die Interaktion von HDM2 mit p53 in vitro oder in vivo resultiert in der Inhibition der p53-vermittelten Transaktivierung. Die Ausbildung von HDM2/p53-Komplexen begünstigt eine nukleoplasmische Transformation aufgrund des Verlusts der p53-Tumorsuppressoreffekte bei der Komplexierung. HDM2 bildet eine negative autoregulatorische Schleife mit p53, indem es an dessen N-terminale Aktivierungsdomäne bindet, dadurch die Funktionen von p53 inhibiert und den proteolytischen Abbau von p53 fördert. Ein Eingreifen in diese regulatorische Schleife kann verwendet werden, um die Konzentration an aktivem p53 in den Zellen zu steigern.
  • Die HDM2-Bindungsstelle von p53 wurde mit Hilfe eines Satzes überlappender synthetischer Peptide identifiziert [Picksley SM, Voijtesek B, Sparks A, Lane DP; Oncogene, 1994; 9: 2523–2529] und wurde auf die Sequenz 18TFSDLW23 kartiert. Obwohl längere Peptide, die diese Sequenz umfassen, potente Inhibitoren der p53/HDM2-Komplexbildung waren, besaß das Hexapeptid p53(18–23) selbst wenig Affinität [Böttger A, Böttger V, Garcia-Echeverria C, Chène P, Hochkeppel HK, Sampson W, Ang K, Howard SF, Picksley SM, Lane DP; J. Molec. Biol. 1997, 269: 744–756].
  • Die Durchmusterung von im Phage Display präsentierten Peptidbibliotheken offenbarte auch Sequenzen, die das HDM2-Bindemotiv enthalten [Böttger V, Böttger A, Howard SF, Picksley SM, Chene P, Garcia-Echeverria C, Hochkeppel HK, Lane DP; Oncogene, 1996, 13: 2141–2147]. Hier besaß das Ausgangs-12mer-Peptid MPRFMDYWEGLN submikromolare Affinität und war 28mal wirksamer als das korrespondierende wildtypische, von p53 abgeleitete Peptid 16QETFSDLWKLLF27. Substitutions- und Trunkierungsstudien zeigten, dass das 8mer-Peptid FMDYWEGL die minimale aktive Sequenz war, die mikromolare Affinität für HDM2 beibehielt [Böttger A et al., ibidem]. Basierend auf der bekannten Bindungsweise der korrespondierenden p53-Sequenz [Kussie PH, Gorina S, Marechal V, Elenbaas B, Moreau J, Levine AJ, Pavletich NP; Science 1996; 274: 948–953] wurde die helikale Struktur dieses Peptids durch die Einführung der α,α-disubstituierten Aminosäurereste α-Aminoisobutansäure (Aib) und 1-Aminocyclopropancarbonsäure (Ac3c) anstelle der Reste Asp bzw. Gly stabilisiert. Molekulare Modellbildung legte die Nähe der Tyr-Seitenkette gegenüber der ε-Aminogruppe des HDM2 Lys94-Rests nahe, und es wurde ein Phosphonomethylphenylalanin-(Pmp)-Rest verwendet, um Tyr zu ersetzen. Das resultierende Peptid war etwa 7-mal wirksamer, was nahelegt, dass die hypothetische stabilisierende Salzbrücke zwischen der Phosphonat- und der Aminogruppe tatsächlich funktionierte. Schließlich zeigte die Überprüfung der Bindungstasche für Trp23 eine unvollständige Belegung, was nahelegt, dass die Substituenten an der Indol-6-Position die Bindung verbessern würden. Dies war der Fall, und es wurde ein wesentlicher Zuwachs an Wirkungsstärke erhalten. Somit, ausgehend von der wildtypischen p53 12mer-Sequenz, wurde die Affinität um das > 1.700-fache gesteigert.
  • Die Kristallstruktur des p53/HDM2-Komplexes ebenso wie die oben diskutierte Arbeit der Peptidoptimierung zeigen, dass die Hauptkontakte zwischen p53 und der hydrophoben Spalte in HDM2 nur drei p53-Reste (Phe19, Trp23 und Leu26) einbeziehen. Die molekulare Masse der drei fraglichen Seitenketten beträgt ca. 300 Da, was nahelegt, dass die Modulation der p53/HDM2-Protein-Protein-Interaktion mit nicht peptidischen kleinen Molekülen in der Tat machbar sein könnte. Die Gültigkeit dieser Hypothese ist bereits in einem gewissen Maße bestätigt worden.
  • Beim Durchmustern mikrobieller Extrakte auf Gegenwart von Inhibitoren der p53/HDM2-Interaktion wurde ein Pilzmetabolit, der als Chlorofusin bekannt ist, als mikromolarer Inhibitor identifiziert [Duncan SJ, Grueschow S, Williams DH, McNicholas C, Purewal R, Hajek M, Gerlitz M, Martin S, Wrigley SK, Moore M; J. Am. Chem. Soc. 2001; 123: 554–560]. Für Chalkone (1,3-Diphenyl-2-propen-1-one) ist seit langem bekannt, dass sie Antitumoreffekte besitzen [De Vincenzo R, Ferlini C, Distefano M, Gaggini C, Riva A, Bombardelli E, Morazzoni P, Valenti P, Belluti F, Ranelletti FO, Mancuso S, Scambia G; Cancer Chemotherapy Pharmacol. 2000; 46: 305–312]. Für bestimmte Chalkonderivate, insbesondere eine Verbindung, die als „B-1" bezeichnet wird, {4-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-acryloyl]-phenoxy}-essigsäure, und für einige ihrer Analoga, wurde gezeigt, dass sie den p53/HDM2-Komplex mit hoher mikromolarer Affinität inhibieren [Stoll R, Renner C, Hansen S, Palme S, Klein C, Belling A, Zeslawski W, Kamionka M, Rehm T, Muelhahn P, Schumacher R, Hesse F, Kaluza B, Voelter W, Engh RA, Holak TA; Biochemistry 2001; 40: 336–344]. Unter Verwendung multidimensionaler NMR-Techniken wurden Anhaltspunkte für eine direkte Bindung der Chalkonderivate an die Trp23-Bindungstaschen-Unterposition der p53-Bindungsspalte von HDM2 präsentiert.
  • Schließlich führt das Design von Peptidomimetika, ausgehend von von p53 abgeleiteten HDM2-Bindepetiden zu Acyltryptophanylpiperaziden, p53/HDM2-Antagonisten mit niedriger mikromolarer Affinität [Luke RWA, Hudson K, Hayward CF, Fielding C, Cotton R, Best, R, Giles MB, Veldman MH, Griffiths LA, Jewsbury PJ, Breeze AL, Embrey KJ; Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 1999; 40: #4099; Luke RWA, Jewsbury PJ, Cotton R; PCT int. Patent Appl. Publ. WO 00/15657 ; Zeneca Ltd., UK, 2000].
  • Die WO 01/12593 (Tularik Inc) offenbart verschiedene N-Phenyl-arylsulfonamide, die nützliche pharmazeutische Mittel für die Senkung des Plasmacholesterins und das Inhibieren anormaler Zellproliferation sind.
  • Die US 5,721,246 (Eisai Co, Ltd) offenbart heterobicyclische Sulfonamid-Derivate, einschließlich Indol-7-yl-Derivaten, die nützlich als Antitumormittel sind.
  • Die vorliegende Erfindung versucht, therapeutische Mittel bereitzustellen, die nützlich bei der Behandlung von Krebs und anderen proliferativen Störungen sind.
  • Darstellung der Erfindung
  • Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 00030001
    wobei
    W eine verzweigte oder unverzweigte C1–5-Alkylengruppe oder eine C2–5-Alkenylengruppe ist, n 0 oder 1 ist,
    R1 H, eine verzweigte oder unverzweigte C1–8-Alkylgruppe, eine C2–8-Alkenylgruppe oder eine Aryl- oder Aralkylgruppe ist, von denen jede optional mit einer oder mehreren Halogen- oder CF3-Gruppen substituiert sein kann,
    Ar1 folgendes ist
    Figure 00040001
    wobei
    X S, O, NH oder NR' ist, wobei R' eine C1–3-Alkylgruppe ist,
    Y CH oder N ist,
    E N oder CR4 ist
    R2, R3, R4 und R14–16 jeweils unabhängig voneinander (A)pB sind, wobei A C1–3-Alkyl ist, p 0 oder 1 ist und B H, Halogen, C1–5-Alkyl, NO2, OH, NH2, NHRa, NRbRc, SO3H, SO2NH2, NHAra, SO2NHArb, SO2NHRd, SO2Arc, SO2Re, CF3, CN, COOH, COORf, CONH2, COONHArd, CONHRg, COAre, CORh, S(CO)Rs, ORt, OArf, eine alizyklische Gruppe, die optional ein oder mehrere Heteroatome enthält, optional substituiert mit einer oder mehreren OH-, CORu-, Halogen- oder CF3-Gruppen, oder eine Heteroarylgruppe, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen-, SRi- oder CF3-Gruppen, ist oder
    R2 und R3 miteinander verknüpft sind unter Bildung eines gesättigten oder ungesättigten Ringsystems, welches optional ein oder mehrere Heteroatome enthält und optional mit einer oder mehreren Halogen-, OH- oder CF3-Gruppen substituiert ist,
    Ara–f jeweils unabhängig voneinander Arylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren C1_5-Alkyl-, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind,
    Ra–i, Rs, Rt und Ru jeweils unabhängig voneinander C1–5-Alkylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren Alkoxy-, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind,
    und mit der Maßgabe, dass wenigstens einer von R2, R3 und R4 etwas anderes als H ist,
    Ar2 folgendes ist
    Figure 00040002
    wobei
    Z S, O, NH oder NR'' ist, wobei R'' C1–3-Alkyl ist,
    R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander (L)qM sind, wobei L C1–3-Alkyl ist, q 0 oder 1 ist, M H, C1–5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2, NHArg, NHRj, NRkRl, SO3H, SO2NH2, SO2NHArh, SO2NHRm, SO2Ari, SO2Rn, CF3, ON, COOH, COORp, CONH2, CONHArj, CONHRq, ORv, COArk oder CORr ist,
    Rj–r, Rv jeweils unabhängig voneinander C1–5-Alkylgruppen sind,
    Arg–k jeweils unabhängig voneinander Arylgruppen sind,
    und mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Substituenten R5, R6, R7, R8 und R9 etwas anderes als H ist,
    R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander H, C1–5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2 oder CF3 sind,
    bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer proliferativen Störung.
  • Ein zweiter Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung, wie hier oben definiert, zur Behandlung einer proliferativen Störung.
  • Ein dritter Aspekt der Erfindung betrifft Verbindungen der Formeln Ia, Ib, Ic und Id, wie unten in größerem Detail dargestellt.
  • Ein vierter Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß der Erfindung im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder Trägern.
  • Ein fünfter Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Erfindung bei einem Assay zur Bestimmung der Bindung an HDM2.
  • Ein sechster Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren bereit, um die Bindung eines Liganden an HDM2 zu detektieren, wobei das Verfahren die Schritte umfasst:
    • (i) Inkontaktbringen eines Liganden mit HDM2 in Gegenwart eines von p53 abgeleiteten Peptids; und
    • (ii) Detektieren einer beliebigen Veränderung der Interaktion zwischen HDM2 und dem von p53 abgeleiteten Peptid;
    und wobei der Ligand eine Verbindung gemäß der Erfindung ist.
  • Ein siebter Aspekt der Erfindung betrifft eine Kombination, umfassend wenigstens eine Verbindung der Erfindung und wenigstens ein zytotoxisches Mittel.
  • Ein achter Aspekt betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend wenigstens eine Verbindung der Erfindung und ein oder mehrere zytotoxische Mittel, im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel, Hilfsstoff oder Träger.
  • Ein neunter Aspekt der Erfindung liefert ein Verfahren zur Behandlung einer proliferativen Störung, wobei das Verfahren die Verabreichung wenigstens einer Verbindung der Erfindung, aufeinander folgend, simultan oder sequenziell, mit einem oder mehreren anderen zytotoxischen Mitteln an ein Subjekt umfasst.
  • Ein zehnter Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung einer proliferativen Störung, wobei das Verfahren die Verabreichung wenigstens einer Verbindung der Erfindung, aufeinander folgend, simultan oder sequentiell mit Radiotherapie, an ein Subjekt umfasst.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Wie erwähnt, bezieht sich ein erster Aspekt der Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie hier oben für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung proliferativer Störungen definiert.
  • Wie hier verwendet, bezieht der Ausdruck „Herstellung eines Medikaments" die Verwendung einer Verbindung der Erfindung direkt als Medikament zusätzlich zu deren Verwendung bei einem Screening Programm für die Identifizierung weiterer Mittel oder bei einer beliebigen Stufe der Herstellung eines solchen Medikaments ein. Ein solches Screening-Programm kann z.B. einen Assay zur Bestimmung der Bindung an HDM2 und die Bestimmung, ob eine Kandidatensubstanz befähigt ist, die Aktivität einer Verbindung der Formel I nachzuahmen, einbeziehen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Bisarylsulfonamide als therapeutische Mittel bei der Behandlung proliferativer Störungen.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist Ar1
    Figure 00060001
    und Ar2 ist
    Figure 00070001
  • Bevorzugt ist X S und E ist CR4, oder X ist S und E ist N.
  • Bei einer alternativen bevorzugten Ausführungsform ist Ar1
    Figure 00070002
    und Ar2 ist
  • Figure 00070003
  • Bevorzugt ist Z N.
  • Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist Ar1
    Figure 00070004
    und Ar2 ist
    Figure 00070005
  • Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist Ar1
    Figure 00080001
    und Ar2 ist
  • Figure 00080002
  • Bevorzugt ist Z N.
  • Bei einer wiederum anderen bevorzugten Ausführungsform ist Ar1
    Figure 00080003
    und Ar2 ist
  • Figure 00080004
  • Bevorzugt sind R14–16 alle H.
  • Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist Ar1
    Figure 00080005
    und Ar2 ist
  • Figure 00090001
  • Bei allen obigen Ausführungsformen ist es bevorzugt so, dass
    • – R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander (A)pB sind, wobei A C1–5-Alkyl ist, p 0 oder 1 ist und B H, F, Cl, Br, I, C1–5-Alkyl, NO2, OH, NH2, NHRa, NRbRc, SO3H, SO2NH2, NHPh, SO2NHArb, SO2NHRd, SO2Ph, SO2Re, CF3, ON, COOH, COORf, CONH2, COONHPh, CONHRg, S(CO)Rs, ORt, OArf, COPh, CORh, eine Morpholino-, Piperazino- oder Piperidinogruppe, von denen jede optional mit einer oder mehreren OH- oder CORu-Gruppen substituiert sein kann, oder eine Heteroarylgruppe, ausgewählt unter Pyridyl, Pyrimidyl, Oxazolyl, Thiazolyl und Pyrazolyl, von denen jede optional mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen-, SRi- oder CF3-Gruppen substituiert sein kann, ist, oder R2 und R3 zusammen einen gesättigten sechsgliedrigen Ring oder einen ungesättigten fünfgliedrigen Ring bilden, von denen jeder optional ein oder mehrere Heteroatome enthält, und – R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander (L)qM sind, wobei L C1–5-Alkyl ist, q 0 oder 1 ist, M H, C1_5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2, NHPh, NHRj, NRkRl, SO3H, SO2NH2, SO2NHPh, SO2NHRm, SO2Ph, SO2Rn, CF3, CN, COOH, COOR, CONH2, CONHPh, CONHRq, ORv, COPh oder CORr ist.
  • Bevorzugter ist es so, dass R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander (A)pB sind, wobei A C1–5-Alkyl ist, p 0 oder 1 ist und B H, F, Cl, Br, I, C1–5-Alkyl, NO2, OH, NH2, NHRa, NRbRc, SO3H, SO2NH2, NHPh, SO2NHPh, SO2NHRd, SO2Ph, SO2Re, CF3, CN, COOH, COORf, CONH2, COONHPh, CONHRg, S(CO)Rs, ORt, OArf, COPh, CORh, Pyridyl, Pyrimidyl, 2-Methylsulfanylpyrimid-5-yl, Oxazol-2-yl, Thiazol-2-yl, 1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl, Morpholin-4-yl, 4-Acetylpiperazin-1-yl, 3-Hydroxypiperidin-1-yl ist oder R2 und R3 zusammen
    -OCH2CH2O
    -N-S-N- oder
    eine Phenylgruppe, optional substituiert mit einem oder mehreren Halogenen, bilden.
  • Noch bevorzugter ist es so, dass R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, NO2, SO2Ph, S(CO)Me, COOH, COOEt, OPh, OMe, NHCH2CH2OMe, 1-Methyl-5- trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl, 2-Methylsulfanylpyrimid-5-yl, N-(4-Fluorphenyl)-sulfonamido, N-(4-Trifluormethylphenyl)-sulfonamido, Oxazol-2-yl, C1_5-Alkyl, NH2, Morpholin-4-yl, 4-Acetylpiperazin-1-yl, 3-Hydroxypiperidin-1-yl sind oder R2 und R3 zusammen
    OCH2CH2O-
    -N-S-N- oder
    eine Phenylgruppe, optional substituiert mit einem oder mehreren Halogenen, bilden.
  • Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist es so, dass Ar1 folgendes ist
    Figure 00100001
    wobei X S oder N ist, und bevorzugt S ist;
    R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander C1_5-Alkyl, S(CO)Me, COOH, NHCH2CH2OMe, COOEt, H, Halogen, NO2, SO2Ph, SO2NH-(4-Chlorphenyl), 1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl, Morpholin-4-yl, 2-Methylsulfanylpyrimid-5-yl, N-(4-Fluorphenyl)-sulfonamido, N-(4-Trifluormethylphenyl)-sulfonamido, 3-Hydroxypiperidin-1-yl, Pyridin-2-yl sind oder R2 und R3 eine Phenylgruppe, optional substituiert mit einem oder mehreren Halogenen, bilden.
  • Bevorzugter ist es für diese Ausführungsform so, dass
    • – R Halogen, SO2Ph, NO2, Et, SOMe, Morpholin-4-yl, NHCH2CH2OMe, 3-Hydroxypiperidin-1-yl, 1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl oder 2-Methylsulfanylpyrimid-5-yl ist,
    • – R3 Halogen, SO2NH-(4-Chlorphenyl), H, NO2, N-(4-Fluorphenyl)-sulfonamido oder N-(4-Trifluormethylphenyl)-sulfonamido ist, und
    • – R4 H ist.
  • Bei einer anderen, besonders bevorzugten Ausführungsform ist Ar1
    Figure 00100002
    wobei Y CH oder N ist und
    R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H, OH, COOH, CF3, OPh, OMe, NO2, 4-Acetylpiperazin-1-yl, NH2, Halogen, Pyrazol-1-yl, Oxazol-2-yl oder C1_5-Alkyl sind oder R2 und R3 zusammen -OCH2CH2O- oder -N-S-N- bilden.
  • Bevorzugter ist es bei dieser Ausführungsform so, dass wenn Y CH ist,
    • – R2 H, NO2 oder Cl ist,
    • – R3 NO2, NH2, Cl, CF3, COOH, 4-Acetylpiperazin-1-yl ist und
    • – R4 H, Cl, Oxazol-2-yl, OH, NO2, NH2, OMe oder Me ist, oder,
    wenn Y N ist,
    • – R2 H ist,
    • – R3 Br ist,
    • – R4 Cl oder OPh ist.
  • Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Ar1
    Figure 00110001
    wobei R2 und R4 C1–5-Alkyl sind und R3 COOH oder COOEt ist.
  • Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist es so, dass
    • – R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, OMe, NO2, C1–5-Alkyl, CF3 oder OH sind und
    • – R10, R11, R12 und R13 alle H sind.
  • Noch bevorzugter ist es so, dass
    • – R5 H, C1_5-Alkyl oder Halogen ist,
    • – R6 H, Halogen, NO2 oder CF3 ist,
    • – R7 H, Halogen, OMe, NO2, OH oder CF3 ist,
    • – R8 H, Halogen oder CF3 ist,
    • – R9 H ist.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist es so, dass
    • – W CH2, CH2CH2 oder CH(CH3)CH2 ist und
    • – R1 H, CH2Ph, CH2CH(Me)2, 3-(Trifluormethyl)-benzyl oder Me ist.
  • Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform des ersten Aspekts der Erfindung wird die Verbindung der Formel I aus den folgenden ausgewählt:
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylphenyl)-amid [1],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [2],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-amid [3],
    4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-amid [4],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-hydroxyphenyl)-amid [5],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [6],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-methylamid [7],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [8],
    5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [9],
    5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [10],
    5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [11],
    5-(2-Methylsulfanylpyrimidin-5-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [12],
    4-Oxazol-2-yl-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [13],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-4-oxazol-2-yl-benzensulfonamid [14],
    4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [15],
    5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [16],
    5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [17],
    5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [18],
    N-(4-Chlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [19],
    3-Nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [20],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [21],
    N-(2,4-Dichlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [22],
    5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [23],
    5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [24],
    5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [25],
    5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3,4-dichlorphenyl)-amid [26],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylphenyl)-amid [27],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure (3,4-dichlorphenyl)-amid [28],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamid [29],
    4-Chlor-N-(3,4-dichlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [30],
    5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [31],
    5-Chlorthiophen,2,4-disulfonsäure-bis-[(4-fluorphenyl)-amid] [32],
    5-Chlorthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-trifluormethylphenyl)-amid] [33],
    4-Methyl-3-nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [34],
    4-Chlor-3-nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [35],
    3-Amino-4-methyl-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [36],
    N-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-3-nitrobenzensulfonamid [37],
    4-Chlor-N-(4-chlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [38],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [39],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-difluorphenyl)-amid [40],
    5-Brom-6-chlorpyridin-3-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [41],
    5-Brom-6-chlorpyridin-3-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [42],
    5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [43],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [44],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-fluorbenzylamid [45],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-trifluormethylbenzylamid [46],
    4-Chlor-N-(3,5-dichlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [47],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [48],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methylethyl]-amid [49],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-methyl-(4-trifluormethylphenyl)-amid [50],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-methylamid [51] und
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäuremethyl-(4-trifluormethylbenzyl)-amid [52],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-fluorbenzyl)-amid [53],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-dichlorbenzylamid [54],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-difluorbenzylamid [55],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-chlorbenzylamid [56],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[1-(4-fluorphenyl)-ethyl]-amid [57],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-isobutylamid [58],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(1H-benzoimidazol-2-yl)-amid [59],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(6-chlor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [60],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-methoxyphenyl)-amid [61],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-p-tolylamid [63],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-chlorphenyl)-amid [65],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-methoxyphenyl)-amid [66],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-(3-trifluormethylbenzyl)-amid [67],
    5-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [68],
    4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [69],
    5-Chlorthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-chlorphenyl)-amid] [70],
    5-Ethyl-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [71],
    Thioessigsäure-S-[5-(4-chlorphenylsulfamoyl)-3-nitrothiophen-2-yl]-ester [72],
    5-Methyl-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [73],
    5-Methylthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-chlorphenyl)-amid] [74],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylbenzyl)-(4-trifluormethylbenzyl)-amid [75],
    4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [76],
    4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [77],
    5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-3-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-(3-trifluormethylbenzyl)-amid [78],
    5-Morpholin-4-yl-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [79],
    5-(2-Methoxyethylamino)-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [80],
    4-Chlor-N-[2-(5-chlor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-3-nitrobenzensulfonamid [81],
    N-[2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-4-methyl-3-nitrobenzensulfonamid [82],
    N-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamid [83],
    6-Chlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [84],
    2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [85],
    2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [86],
    6-Phenoxypyridin-3-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [87],
    5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(4-chlor-3-nitrophenyl)-amid [88],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-4-pyrazol-1-yl-benzensulfonamid [89],
    4-(4-Chlorphenylsulfamoyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester [90],
    4-(3,5-Bis-trifluormethylphenylsulfamoyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure [91],
    4-(4-Chlorphenylsulfamoyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure [92],
    2-(4-Chlorphenylsulfamoyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäureethylester [93],
    3,5-Dichlor-N-(4-chlorphenyl)-4-hydroxybenzensulfonamid [94],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3,5-dichlor-4-hydroxybenzensulfonamid [95],
    3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [96],
    N-(4-Chlorphenyl)-4-nitrobenzensulfonamid [97],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-4-nitrobenzensulfonamid [98],
    4-Amino-N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3-chlorbenzensulfonamid [99],
    3-Nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [100],
    3,5-Dichlor-N-(3,5-dichlorphenyl)-4-hydroxybenzensulfonamid [101],
    4-Amino-3-chlor-N-(4-chlorphenyl)-benzensulfonamid [102],
    3-Chlor-N-(4-chlorphenyl)-4-methoxybenzensulfonamid [103],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3-chlor-4-methoxybenzensulfonamid [104],
    N-(3-Chlor-4-nitrophenyl)-3,5-bis-trifluormethylbenzensulfonamid [105],
    3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-N-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-4-nitrobenzensulfonamid [106],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-2-nitrobenzensulfonamid [107],
    3-(3,5-Bis-trifluormethylphenylsulfamoyl)-benzoesäure [108],
    3,5-Dichlor-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxybenzensulfonamid [109],
    3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-(4-trifluormethylbenzyl)-benzensulfonamid [110],
    3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-benzensulfonamid [111],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [112],
    N-(3,5-Dichlorphenyl)-4-oxazol-2-yl-benzensulfonamid [113],
    4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [114],
    4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [115],
    5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [116],
    5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [117],
    5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(2,4-dichlorphenyl)-amid [118],
    5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [119],
    Benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [120],
    Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [121],
    Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [122],
    Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [123],
    5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [124],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [125],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [126],
    3,5-Dichlor-N-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxybenzensulfonamid [127],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-2,6-dichlorbenzensulfonamid [128],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-methoxy-2-methylphenyl)-amid [129],
    5-(3-Hydroxypiperidin-1-yl)-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [130] und
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-nitrophenyl)-amid [131].
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I auf der Basis ausgewählt, dass sie das humane Tumorzellwachstum in vitro inhibiert (unter Verwendung eines Standard 72h-MTT-Assays wie beschrieben in Beispiel 5), mit einem IC50-Wert von gleich oder weniger als 20 μM.
  • Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I aus den folgenden ausgewählt:
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [2],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-amid [3],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-hydroxyphenyl)-amid [5],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [6],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fuorphenyl)-methylamid [7],
    4-Chlor-3-nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [35],
    4-Chlor-N-(4-chlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [38],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [39],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-difluorphenyl)-amid [40],
    5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [43],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [44],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-fluorbenzylamid [45],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-trifluormethylbenzylamid [46],
    4-Chlor-N-(3,5-dichlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [47],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [48],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methylethyl]-amid [49],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-methylamid [51]
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-fluorbenzyl)-amid [53],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-dichlorbenzylamid [54],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-difluorbenzylamid [55],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-chlorbenzylamid [56],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[1-(4-fluorphenyl)-ethyl]-amid [57],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-methoxyphenyl)-amid [61],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-p-tolylamid [63],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-chlorphenyl)-amid [65],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-methoxyphenyl)-amid [66],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-(3-trifluormethylbenzyl)-amid [67],
    4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [69],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylbenzyl)-(4-trifluormethylbenzyl)-amid [75]
    und
    N-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamid [83].
  • Bevorzugter wird die Verbindung der Formel I aus den folgenden ausgewählt: [2], [3], [5], [6], [7], [35], [39], [40], [44]–[46], [48], [49], [53]–[57], [61], [63], [65]–[67], [75] und [83].
  • Noch bevorzugter wird die Verbindung der Formel I aus den folgenden ausgewählt: [2], [3], [5], [6], [39], [40], [46], [48], [49], [53], [56], [57], [61], [63], [66] und [83].
  • Wiederum noch bevorzugter wird die Verbindung der Formel I aus den folgenden ausgewählt: [2], [3], [46], [49], [61], [63] und [83].
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I auf der Basis ausgewählt, dass sie die p53-HDM2-Interaktion inhibiert (unter Verwendung eines kompetitiven, von p53 abgeleiteten Peptid-HDM2-Bindungsassays, wie beschrieben in Beispiel 3), mit einem IC50-Wert gleich oder kleiner als 200 μM.
  • Somit wird die Verbindung der Formel I bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung unter den folgenden ausgewählt:
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [2],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-amid [3],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-hydroxyphenyl)-amid [5],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [6],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-methylamid [7],
    5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [9],
    5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [18],
    5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [23],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylphenyl)-amid [27],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure (3,4-dichlorphenyl)-amid [28],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamid [29],
    5-Chlorthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-trifluormethylphenyl)-amid] [33],
    4-Chlor-3-nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [35],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [39],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-difluorphenyl)-amid [40],
    5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [43],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [44],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-fluorbenzylamid [45],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-trifluormethylbenzylamid [46],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [48],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methylethyl]-amid [49],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-methyl-(4-trifluormethylphenyl)-amid [50],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-methylamid [51] und
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäuremethyl-(4-trifluormethylbenzyl)-amid [52],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-fluorbenzyl)-amid [53],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-dichlorbenzylamid [54],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-difluorbenzylamid [55],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-chlorbenzylamid [56],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[1-(4-fluorphenyl)-ethyl]-amid [57],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(1H-benzoimidazol-2-yl)-amid [59],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(6-chlor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [60],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-methoxyphenyl)-amid [61],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-p-tolylamid [63],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-chlorphenyl)-amid [65],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-methoxyphenyl)-amid [66],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-(3-trifluormethylbenzyl)-amid [67],
    4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [69],
    5-Chlorthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-chlorphenyl)-amid] [70],
    Thioessigsäure-S-[5-(4-chlorphenylsulfamoyl)-3-nitrothiophen-2-yl]-ester [72],
    5-Methyl-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [73],
    5-Methylthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-chlorphenyl)-amid] [74],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylbenzyl)-(4-trifluormethylbenzyl)-amid [75],
    5-(2-Methoxyethylamino)-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [80],
    N-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamid [83],
    5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(4-chlor-3-nitrophenyl)-amid [88],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3-chlor-4-methoxybenzensulfonamid [104],
    N-(3-Chlor-4-nitrophenyl)-3,5-bis-trifluormethylbenzensulfonamid [105],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [112],
    5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [116],
    5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [117],
    5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [119],
    Benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [120],
    Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [122],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [125],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [126],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-2,6-dichlorbenzensulfonamid [128],
    5-(3-Hydroxypiperidin-1-yl)-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [130] und
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-nitrophenyl)-amid [131].
  • Bevorzugter wird die Verbindung der Formel I aus den folgenden ausgewählt: [2], [3], [6], [7], [33], [39], [40], [44]–[46], [48]–[57], [59]–[61], [63], [65]–[67], [72], [75], [130] und [131].
  • Noch bevorzugter wird die Verbindung der Formel I aus den folgenden ausgewählt: [7], [45], [46], [50]–[53], [65]–[67], [72] und [75].
  • Wiederum noch bevorzugter wird die Verbindung der Formel I aus den folgenden ausgewählt: [50], [51], [65], [67] und [75].
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel Ic,
    Figure 00180001
    wobei
    W eine verzweigte oder unverzweigte C1–5-Alkylgruppe oder eine C2–5-Alkenylgruppe ist,
    n 0 oder 1 ist,
    R1 H, eine verzweigte oder unverzweigte C1–8-Alkylgruppe, eine C2–8-Alkenylgruppe oder eine Aryl- oder Aralkylgruppe ist,
    Ar1 folgendes ist
    Figure 00190001
    wobei
    X S, O, NH oder NR' ist, wobei R' eine C1_3-Alkylgruppe ist,
    Y CH oder N ist,
    R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander (A)pB sind, wobei A C1–3-Alkyl ist, p 0 oder 1 ist und B H, Halogen, C1–5-Alkyl, NO2, OH, NH2, NHRa, NRbRc, SO3H, SO2NH2, NHAra, SO2NHArb, SO2NHRd, SO2Arc, SO2Re, CF3, CN, COOH, COORf, CONH2, COONHArd, CONHRg, COAre, CORh, oder eine Heteroarylgruppe, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen-, SRi- oder CF3-Gruppen, ist
    Ara–e jeweils unabhängig voneinander Arylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind,
    Ra–i jeweils unabhängig voneinander C1–5-Alkylgruppen sind
    und mit der Maßgabe, dass wenigstens einer von R2, R3 und R4 etwas anderes als H ist,
    Ar2 folgendes ist
    Figure 00190002
    wobei
    Z S, O, NH oder NR'' ist, wobei R'' C1–3-Alkyl ist,
    R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander (L)qM sind, wobei L C1_3-Alkyl ist, q 0 oder 1 ist, M H, C1–5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2, NHAr, NHRj, NRkRl, SO3H, SO2NH2, SO2NHAr, SO2NHRm, SO2Ar, SO2Rn, CF3, CN, COOH, COORp, CONH2, CONHAr, CONHRq, COAr oder CORr sind,
    Ri–r jeweils unabhängig voneinander C1–5-Alkylgruppen sind,
    und mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Substituenten R5, R6, R7, R8 und R9 etwas anderes als H ist,
    R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander H, C1–5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2 oder CF3 sind,
    für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer proliferativen Störung.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist Ar1
  • Figure 00200001
  • Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist Ar1
  • Figure 00200002
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist Ar2
    Figure 00200003
  • Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist Ar2
  • Figure 00210001
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist Ar1
    Figure 00210002
    und Ar2 ist
  • Figure 00210003
  • Bevorzugt ist es so, dass
    • – R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander (A)pB sind, wobei A C1–5-Alkyl ist, p 0 oder 1 ist und B H, F, Cl, Br, I, C1_5-Alkyl, NO2, OH, NH2, NHRa, NRbRc, SO3H, SO2NH2, NHPh, SO2NHAr, SO2NHRd, SO2Ph, SO2Re, CF3, CN, COOH, COORf, CONH2, COONHPh, CONHRg, COPh, CORh oder eine Heteroarylgruppe, ausgewählt unter Pyridyl, Pyrimidyl, Oxazolyl, Thiazolyl und Pyrazolyl, von denen jede optional mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen-, SRi- oder CF3-Gruppen substituiert sein kann, ist, und
    • – R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander (L)qM sind, wobei L C1–5-Alkyl ist, q 0 oder 1 ist, M H, C1_5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2, NHPh, NHRj, NRkRl, SO3H, SO2NH2, SO2NHPh, SO2NHR, SO2Ph, SO2Rm, CF3, CN, COOH, COORn, CONH2, CONHPh, CONHRp, COPh oder CORq ist.
  • Bevorzugter sind R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander (A)pB, wobei A C1–5-Alkyl ist, p 0 oder 1 ist und B H, F, Cl, Br, I, C1_5-Alkyl, NO2, OH, NH2, NHRa, NRbRc, SO3H, SO2NH2, NHPh, SO2NHPh, SO2NHRd, SO2Ph, SO2Re, CF3, CN, COOH, COORf, CONH2, COONHPh, CONHRg, COPh, CORh, Pyridyl, Pyrimidyl, 2-Methylsulfanylpyrimid-5-yl, Oxazol-2-yl, Thiazol-2-yl oder 1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl ist.
  • Noch bevorzugter sind R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, NO2, SO2Ph, 1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl, 2-Methylsulfanylpyrimid-5-yl, N-(4-Fluorphenyl)sulfonamido, N-(4-Trifluormethylphenyl)-sulfonamido, Oxazol-2-yl, C1_5-Alkyl oder NH2.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist Ar1
    Figure 00220001
    wobei X S ist,
    R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, NO2, SO2Ph, 1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl, 2-Methylsulfanylpyrimid-5-yl, N-(4-Fluorphenyl)-sulfonamido oder N-(4-Trifluormethylphenyl)-sulfonamido sind.
  • Bevorzugt ist es so, dass
    • – R Halogen, SO2Ph, 1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl oder 2-Methylsulfanylpyrimid-5-yl ist,
    • – R3 Halogen, H, NO2, N-(4-Fluorphenyl)-sulfonamido oder N-(4-Trifluormethylphenyl)sulfonamido ist, und
    • – R4 H ist.
  • Bevorzugter ist Ar1
    Figure 00230001
    wobei Y CH oder N ist und
    R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H, NO2, NH2, Halogen, Oxazol-2-yl oder C1–5-Alkyl sind.
  • Bevorzugter ist es so, dass, wenn Y CH ist,
    • – R2 H ist,
    • – R3 NO2 oder NH2 ist und
    • – R4 H, Cl, Oxazol-2-yl oder Me ist, oder,
    wenn Y N ist,
    • – R2 H ist,
    • – R3 Br ist,
    • – R4 Cl ist.
  • Bevorzugt ist es so, dass
    • – R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, CF3 oder OH sind und
    • – R10, R11, R12 und R13 alle H sind.
  • Bevorzugter ist es so, dass
    • – R5 H oder Halogen ist,
    • – R6 H, Halogen oder CF3 ist,
    • – R7 H, Halogen, OH oder CF3 ist,
    • – R9 H ist.
  • Bevorzugt ist es so, dass
    • – W CH2, CH2CH2 oder CH(CH3)CH2 ist und
    • – R1 H oder Me ist.
  • Therapeutische Verwendung
  • Für die Verbindungen der Erfindung ist herausgefunden worden, dass sie anti-proliferative Aktivität besitzen, und man nimmt daher an, dass sie von Nutzen bei der Behandlung proliferativer Störungen, wie etwa Krebs, Leukämien oder anderen Störungen sind, die mit unkontrollierter Zellproliferation assoziiert sind, wie etwa Psoriasis und Restenose.
  • Wie hier definiert, kann eine antiproliferative Wirkung im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung durch die Fähigkeit gezeigt werden, die Zellproliferation in einem in vitro-Ganzzell-Assay zu inhibieren, z.B. unter Verwendung beliebiger der Zelllinien AGS, H1299 oder SJSA-1, oder, indem man die Inhibition der Interaktion zwischen HDM2 und p53 in einem geeigneten Assay zeigt. Diese Assays, einschließlich Verfahren zu ihrer Durchführung, werden in größerem Detail in den begleitenden Beispielen beschrieben. Unter Verwendung eines solchen Assays kann bestimmt werden, ob eine Verbindung im Kontext der vorliegenden Erfindung antiproliferativ ist.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung proliferativer Störungen.
  • Der Begriff „proliferative Störung" wird hier in einem breiten Sinne verwendet, um jedwede Störung einzubeziehen, die eine Kontrolle des Zellzyklus erfordert, z.B. cardiovaskuläre Störungen, wie etwa Restenose und Cardiomyopathie, Autoimmunerkrankungen, wie etwa Glomerulonephritis und rheumatoide Arthritis, dermatologische Erkrankungen, wie etwa Psoriasis, entzündliche, pilzliche und parasitäre Erkrankungen, wie etwa Malaria, Emphysem und Alopezie. Bei diesen Störungen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Apoptose induzieren oder die Stase in den gewünschten Zellen aufrechterhalten, wie es erforderlich ist. Bevorzugt ist die proliferative Erkrankung ein Krebs oder Leukämie.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Erfindung in einer Menge verabreicht, die hinreichend ist, um die Interaktion zwischen HDM2 und p53 zu modulieren.
  • Noch bevorzugter wird die Verbindung der Erfindung in einer Menge verabreicht, die hinreichend ist, um die Interaktion zwischen HDM2 und p53 zu inhibieren.
  • Es ist in der Technik bekannt, dass HDM2 eine negative autoregulatorische Schleife mit p53 bildet, indem es an dessen N-terminale Aktivierungsdomäne bindet und dadurch die Funktionen von p53 inhibiert und dessen proteolytischen Abbau fördert. Das Eingreifen in diese regulatorische Schleife kann verwendet werden, um die Konzentration von aktivem p53 in Zellen zu steigern. Somit kann bei Tumoren mit wildtypischem p53 die Gleichgewichtskonzentration von aktivem p53 gesteigert werden, indem man der Interaktion zwischen HDM2 und p53 antagonistisch entgegenwirkt. Dies wird in einer Wiederherstellung der durch p53 vermittelten pro-apoptotischen und anti-proliferativen Wirkungen in solchen Tumorzellen resultieren. Bei Tumortypen, die gegenüber Steigerungen an funktionalem p53 empfindlich sind [Hansen R, Reddel R, Braithwaite A; Oncogene 1995; 11: 2535–2545], wird erwartet, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hinreichend sein werden, um Apoptose zu induzieren.
  • Die negative Regulation von p53 durch HDM2 kann die Größenordnung der p53-Aktivierung durch die derzeit verwendeten DNA-schädigenden Mittel (Chemotherapie und Radiotherapie) begrenzen und dadurch deren therapeutische Wirksamkeit einschränken. Somit, wenn die HDM-2-Feedbackhemmung von p53 unterbrochen wird, wird ein Anstieg der funktionellen p53-Spiegel die therapeutische Wirksamkeit solcher Mittel erhöhen, indem es die wildtypische p53-Funktion wiederherstellt, die zu Apoptose führt, und/oder, indem es die p53-assoziierte Arzneimittelresistenz umkehrt. Es wurde somit gezeigt, dass das Kombinieren von Behandlungen mittels HDM2-Inhibition [Wang H, Zeng X, Oliver P, Le LP, Chen J, Chen L, Zhou W, Agrawal S, Zhang R; Int. J. Oncol. 1999, 15: 653–660] und DNA-Schädigung in vivo zu synergistischen Antitumorwirkungen führte. Daher besitzen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch therapeutische Anwendungen beim Sensibilisieren von Tumorzellen für Chemotherapie und Radiotherapie.
  • Das onkogene Potential von HDM2 wird nicht nur durch seine Fähigkeit bestimmt, p53 zu supprimieren, sondern auch durch seine Fähigkeit, andere Tumorsuppressor-Proteine zu regulieren, insbesondere das Retinoblastomprotein pRb und den nahe verwandten Transkriptionsfaktor E2F1.
  • Somit, bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, wird die Verbindung der Erfindung in einer Menge verabreicht, die hinreichend ist, um die Interaktion zwischen HDM2 und E2F-Transkriptionsfaktoren zu modulieren.
  • Noch bevorzugter wird die Verbindung der Erfindung in einer Menge verabreicht, die hinreichend ist, um die Interaktion zwischen HDM2 und E2F-Transkriptionsfaktoren zu inhibieren.
  • Für HDM2 ist gezeigt worden, dass es direkt mit dem pRb-regulierten Transkriptionsfaktor E2F1/DP1 interagiert [Martin K, Trouche D, Hagemeier C, Sorensen TS, La Thangue NB, Kouzarides T; Nature 1995; 375: 691–694], dessen Aktivierungskapazität es anregt. Somit verstärkt die Überexpression von HDM2 die durch E2F1-vermittelte Transaktivierung [Daujat S, Neel H, Piette J, Trends Genet. 2001; 17: 459–464]. In Abwesenheit von p53 inhibiert HDM2 die proapoptotische Wirkung von E2F1/DP1, indem es den Abbau des Heterodimers begünstigt [Kowalik TF, Degregori J, Leone G, Jakoi L, Nevins JR; Cell Growth Differ. 1998; 9: 113–118]. Gleichzeitig jedoch stimuliert HDM2 nach wie vor die DNA-Synthese in Kooperation mit E2F1/DP1. Diese scheinbar widersprüchlichen Beobachtungen wurden durch den Vorschlag in Übereinstimmung gebracht, dass hohe E2F1/DP1-Spiegel in Tumorzellen durch HDM2 auf geeignete Niveaus für den G1-S-Phasen-Übergang reduziert werden [Loughran O, La Thangue NB; Moll. Cell Biol. 2000; 20: 2186–2197]. In jedem Fall scheinen die anti-apoptotischen und die Wachstums-unterstützenden Aktivitäten von HDM2 in einem einzigen Ziel, E2F1, zusammenzulaufen, das entscheidend für die p53-unabhängigen onkogenen Aktivitäten von HDM2 sein könnte [Daujat S et al., ibidem]. Eine Domäne von E2F1 (Aminosäuren 390 bis 406) zeigt eine erstaunliche Ähnlichkeit mit der HDM2-bindenden Domäne von p53. Da die Interaktionen von HDM2 sowohl mit p53 als auch mit E2F1 in der selben Bindungsstelle an HDM2 verortet sind, kann erwartet werden, dass HDM2/p53-Antagonisten, wie etwa die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, nicht nur zelluläres p53 aktivieren werden, sondern auch E2F1-Aktivitäten supprimieren werden, die für gewöhnlich in Tumorzellen keiner Regulation mehr unterliegen. Es kann weiterhin erwartet werden, dass die Verbindungen der Erfindung antiproliferative Wirkungen in Tumorzellen zeigen werden, auch wenn solchen Zellen funktionelles p53 fehlt.
  • Verbindungen
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel Ia,
    Figure 00260001
    wobei
    W eine verzweigte oder unverzweigte C1_5-Alkylengruppe oder eine C2–5-Alkenylengruppe ist, n 0 oder 1 ist,
    R1 H, eine verzweigte oder unverzweigte C1_8-Alkylgruppe, eine C2–8-Alkenylgruppe oder eine Aryl- oder Aralkylgruppe ist, von denen jede optional mit einer oder mehreren Halogen- oder CF3-Gruppen substituiert sein kann,
    Ar1 folgendes ist
    Figure 00270001
    wobei
    X O, NH oder NR' ist, wobei R' eine C1–3-Alkylgruppe ist,
    E N oder CR4 ist,
    Y N ist,
    R2, R3, R4 und R14–16 jeweils unabhängig voneinander (A)pB sind, wobei A C1–3-Alkyl ist, p 0 oder 1 ist und B H, Halogen, C1_5-Alkyl, NO2, OH, NH2, NHRa, NRbRc, SO3H, SO2NH2, NHAra, SO2NHArb, SO2NHRd, SO2Ard, SO2Re, CF3, CN, COOH, COORf, CONH2, COONHArd, CONHRg, COAre, CORh, S(CO)Rs, ORt, OArf, eine alizyklische Gruppe, die optional ein oder mehrere Heteroatome enthält, optional substituiert mit einer oder mehreren OH-, CORu-, Halogen- oder CF3-Gruppen, oder eine Heteroarylgruppe, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen-, SRi- oder CF3-Gruppen, ist, oder
    R2 und R3 miteinander verknüpft sind unter Bildung eines gesättigten oder ungesättigten Ringsystems, welches optional ein oder mehrere Heteroatome enthält und optional mit einer oder mehreren Halogen-, OH- oder CF3-Gruppen substituiert ist,
    Ara–f jeweils unabhängig voneinander Arylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren C1_5-Alkyl-, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind,
    Ra–i, Rs, Rt und Ru jeweils unabhängig voneinander C1–5-Alkylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren Alkoxy-, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind
    und mit der Maßgabe, dass wenigstens einer von R2, R3 und R4 etwas anderes als H ist,
    Ar2 folgendes ist
    Figure 00270002
    wobei
    Z S, O, NH oder NR'' ist, wobei R'' C1–3-Alkyl ist,
    R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander (L)qM sind, wobei L C1–3-Alkyl ist, q 0 oder 1 ist, M H, C1–5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2, NHArg, NHRj, NRkRl, SO3H, SO2NH2, SO2NHArh, SO2NHRm, SO2Ari, SO2Rn, CF3, CN, COOH, COORp, CONH2, CONHArj, CONHRq, ORv, COArk oder CORr sind,
    Rj–r, Rv jeweils unabhängig voneinander C1–5-Alkylgruppen sind,
    Arg–k jeweils unabhängig voneinander Arylgruppen sind,
    und mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Substituenten R5, R6, R7, R8 und R9 etwas anderes als H ist,
    R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander H, C1–5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2 oder CF3 sind;
    mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht
    5-[(4-Chlorphenyl)-amino]-sulfonyl-2-furancarbonsäure ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel Ib
    Figure 00280001
    wobei
    W eine verzweigte oder unverzweigte C1–5-Alkylengruppe oder eine C2–5-Alkenylengruppe ist, n 0 oder 1 ist,
    R1 H, eine verzweigte oder unverzweigte C1–8-Alkylgruppe, eine C2_8-Alkenylgruppe oder eine Aryl- oder Aralkylgruppe ist, von denen jede optional mit einer oder mehreren Halogen- oder CF3-Gruppen substituiert sein kann,
    Ar1 folgendes ist
    Figure 00280002
    wobei
    X S, O, NH oder NR' ist, wobei R' eine C1–3-Alkylgruppe ist,
    E N oder CR4 ist,
    Y CH oder N ist,
    R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander (A)pB sind, wobei A C1–3-Alkyl ist, p 0 oder 1 ist und B H, Halogen, C1–5-Alkyl, NO2, OH, NH2, NHRa, NRbRc, SO3H, SO2NH2, NHAra, SO2NHArb, SO2NHRd, SO2Arc, SO2Re, CF3, CN, COOH, COORf, CONH2, COONHArd, CONHRg, COAre, CORh, S(CO)Rs, ORt, OArf, eine alizyklische Gruppe, die optional ein oder mehrere Heteroatome enthält, optional substituiert mit einer oder mehreren OH-, CORu-, Halogen- oder CF3-Gruppen, oder eine Heteroarylgruppe, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen-, SRi- oder CF3-Gruppen, ist, oder
    R2 und R3 miteinander verknüpft sind unter Bildung eines gesättigten oder ungesättigten Ringsystems, welches optional ein oder mehrere Heteroatome enthält und optional mit einer oder mehreren Halogen-, OH- oder CF3-Gruppen substituiert ist,
    Ara–f jeweils unabhängig voneinander Arylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind,
    Rs, Rt und Ru jeweils unabhängig voneinander C1–5-Alkylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren Alkoxy-, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind
    und mit der Maßgabe, daß wenigstens einer von R2, R3 und R4 etwas anderes als H ist,
    Ar2 folgendes ist
    Figure 00290001
    wobei
    Z S, O, NH oder NR'' ist, wobei R'' C1–3-Alkyl ist,
    R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander (L)qM sind, wobei L C1_3-Alkyl ist, q 0 oder 1 ist, M H, C1–5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2, NHArg, NHRj, NRkRl, SO3H, SO2NH2, SO2NHArh, SO2NHRm, SO2Ari, SO2Rn, CF3, CN, COOH, COORp, CONH2, CONHArj, CONHRq, ORv, COArk oder CORr ist,
    Rj–r, Rv jeweils unabhängig voneinander C1_5-Alkylgruppen sind,
    Arg–k jeweils unabhängig voneinander Arylgruppen sind,
    und mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Substituenten R5, R6, R7, R8 und R9 etwas anderes als H ist,
    R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander H, C1–5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2 oder CF3 sind.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel Id
    Figure 00300001
    wobei
    W eine verzweigte oder unverzweigte C1–5-Alkylgruppe oder eine C2–5-Alkenylgruppe ist, n 0 oder 1 ist,
    R1 H, eine verzweigte oder unverzweigte C1–8-Alkylgruppe, eine C2–8-Alkenylgruppe oder eine Aryl- oder Aralkylgruppe ist,
    Ar1 folgendes ist
    Figure 00300002
    wobei
    X O, NH oder NR' ist, wobei R' eine C1–3-Alkylgruppe ist,
    Y CH oder N ist,
    R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander (A)pB sind, wobei A C1–3-Alkyl ist, p 0 oder 1 ist und B H, Halogen, C1–5-Alkyl, NO2, OH, NH2, NHRa, NRbRc, SO3H, SO2NH2, NHAra, SO2NHArb, SO2NHRd, SO2Arc, SO2Re, CF3, CN, COOH, COORf, CONH2, COONHArd, CONHRg, COAre, CORh oder eine Heteroarylgruppe, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen-, SRi- oder CF3-Gruppen, ist,
    Ara–e jeweils unabhängig voneinander Arylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind,
    Ra–i jeweils unabhängig voneinander C1–5-Alkylgruppen sind,
    und mit der Maßgabe, dass wenigstens einer von R2, R3 und R4 etwas anderes als H ist, und Ar2 folgendes ist
    Figure 00310001
    wobei
    Z S, O, NH oder NR'' ist, wobei R'' C1–3-Alkyl ist,
    R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander (L)qM sind, wobei L C1–3-Alkyl ist, q 0 oder 1 ist, M H, C1–5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2, NHAr, NHRj, NRkRl, SO3H, SO2NH2, SO2NHAr, SO2NHRm, SO2Ar, SO2Rn, CF3, ON, COOH, COORp, CONH2, CONHAr, CONHRq, COAr oder CORr sind,
    Ri–r unabhängig voneinander C1–5-Alkylgruppen sind,
    und mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Substituenten R5, R6, R7, R8 und R9 etwas anderes als H ist,
    R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander H, C1–5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2 oder CF3 sind,
    mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht
    5-[(4-Chlorphenyl)-amino]-sulfonyl-2-furancarbonsäure,
    N-[3,5-bis(Trifluormethyl)phenyl]-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamid,
    2,6-Dichlor-N-[4-chlor-3-(3-diethylaminopropyl)-phenyl]4-trifluormethylbenzensulfonamid
    oder 2,6-Dichlor-N-[4-chlor-3-(3-dimethylaminopropyl)-phenyl]4-trifluormethylbenzensulfonamid ist.
  • Bevorzugte Ausführungsformen im Hinblick auf Verbindungen der Formeln 1a, 1b und 1d sind wie oben für Verbindungen der Formel I definiert.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung, die aus den folgenden ausgewählt ist:
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylphenyl)-amid [1],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [2],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-amid [3],
    4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-amid [4],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-hydroxyphenyl)-amid [5],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [6],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-methylamid [7],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [8],
    5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [11],
    (5-(2-Methylsulfanylpyrimidin-5-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [12],
    4-Oxazol-2-yl-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [13],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-4-oxazol-2-yl-benzensulfonamid [14],
    4-Brom-S-chlorthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [15],
    5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [16],
    5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [17],
    5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [18],
    N-(4-Chlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [19],
    3-Nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [20],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [21],
    N-(2,4-Dichlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [22],
    5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [23],
    5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [24],
    5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [25],
    5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3,4-dichlorphenyl)-amid [26],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylphenyl)-amid [27],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure (3,4-dichlorphenyl)-amid [28],
    4-Chlor-N-(3,4-dichlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [30],
    5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [31],
    5-Chlorthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-fluorphenyl)-amid] [32],
    5-Chlorthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-trifluormethylphenyl)-amid] [33],
    4-Methyl-3-nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [34],
    4-Chlor-3-nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [35],
    3-Amino-4-methyl-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [36],
    N-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-3-nitrobenzensulfonamid [37],
    4-Chlor-N-(4-chlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [38],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [39],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-difluorphenyl)-amid [40],
    5-Brom-6-chlorpyridin-3-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [41],
    5-Brom-6-chlorpyridin-3-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [42],
    5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [43],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [44],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-fluorbenzylamid [45],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-trifluormethylbenzylamid [46],
    4-Chlor-N-(3,5-dichlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [47],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [48],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methylethyl]-amid [49],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-methyl-(4-trifluormethylphenyl)-amid [50],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-methylamid [51] und
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäuremethyl-(4-trifluormethylbenzyl)-amid [52],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-fluorbenzyl)-amid [53],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-dichlorbenzylamid [54],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-difluorbenzylamid [55],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-chlorbenzylamid [56],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[1-(4-fluorphenyl)-ethyl]-amid [57],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-isobutylamid [58],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(1H-benzoimidazol-2-yl)-amid [59],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(6-chlor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [60],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-methoxyphenyl)-amid [61],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurephenylamid [62],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-p-tolylamid [63],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzylamid [64],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-chlorphenyl)-amid [65],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-methoxyphenyl)-amid [66],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-(3-trifluormethylbenzyl)-amid [67],
    5-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [68],
    4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [69],
    5-Chlorthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-chlorphenyl)-amid] [70],
    5-Ethyl-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [71],
    Thioessigsäure-S-[5-(4-chlorphenylsulfamoyl)-3-nitrothiophen-2-yl]-ester [72],
    5-Methyl-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [73],
    5-Methylthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-chlorphenyl)-amid] [74],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylbenzyl)-(4-trifluormethylbenzyl)-amid [75],
    4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [76],
    4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [77],
    5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-3-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-(3-trifluormethylbenzyl)-amid [78],
    5-Morpholin-4-yl-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [79],
    5-(2-Methoxyethylamino)-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [80],
    4-Chlor-N-[2-(5-chlor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-3-nitrobenzensulfonamid [81],
    N-[2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-4-methyl-3-nitrobenzensulfonamid [82],
    N-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamid [83],
    6-Chlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [84],
    2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [85],
    2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [86],
    6-Phenoxypyridin-3-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [87],
    5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(4-chlor-3-nitrophenyl)-amid [88],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-4-pyrazol-1-yl-benzensulfonamid [89],
    4-(4-Chlorphenylsulfamoyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester [90],
    4-(3,5-Bis-trifluormethylphenylsulfamoyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure [91],
    4-(4-Chlorphenylsulfamoyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure [92],
    2-(4-Chlorphenylsulfamoyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäureethylester [93],
    3,5-Dichlor-N-(4-chlorphenyl)-4-hydroxybenzensulfonamid [94],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3,5-dichlor-4-hydroxybenzensulfonamid [95],
    3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [96],
    N-(4-Chlorphenyl)-4-nitrobenzensulfonamid [97],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-4-nitrobenzensulfonamid [98],
    4-Amino-N-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-3-chlorbenzensulfonamid [99],
    3-Nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [100],
    3,5-Dichlor-N-(3,5-dichlorphenyl)-4-hydroxybenzensulfonamid [101],
    4-Amino-3-chlor-N-(4-chlorphenyl)-benzensulfonamid [102],
    3-Chlor-N-(4-chlorphenyl)-4-methoxybenzensulfonamid [103],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3-chlor-4-methoxybenzensulfonamid [104],
    N-(3-Chlor-4-nitrophenyl)-3,5-bis-trifluormethylbenzensulfonamid [105],
    3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-N-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-4-nitrobenzensulfonamid [106],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-2-nitrobenzensulfonamid [107],
    3-(3,5-Bis-trifluormethylphenylsulfamoyl)-benzoesäure [108],
    3,5-Dichlor-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxybenzensulfonamid [109],
    3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-(4-trifluormethylbenzyl)-benzensulfonamid [110],
    3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-benzensulfonamid [111],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [112],
    N-(3,5-Dichlorphenyl)-4-oxazol-2-yl-benzensulfonamid [113], 4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [114],
    4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [115],
    5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [117],
    5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(2,4-dichlorphenyl)-amid [118],
    5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [119],
    Benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [120],
    Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [121],
    Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [122],
    Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [123], 5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [124],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [125],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [126],
    3,5-Dichlor-N-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxybenzensulfonamid [127],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-2,6-dichlorbenzensulfonamid [128],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-methoxy-2-methylphenyl)-amid [129],
    5-(3-Hydroxypiperidin-1-yl)-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [130] und
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-nitrophenyl)-amid [131].
  • Bevorzugt wird die Verbindung aus den folgenden ausgewählt:
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [2],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-amid [3],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-hydroxyphenyl)-amid [5],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [6],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fuorphenyl)-methylamid [7],
    4-Chlor-3-nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [35],
    4-Chlor-N-(4-chlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [38],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [39],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-difluorphenyl)-amid [40],
    5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [43],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [44],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-fluorbenzylamid [45],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-trifluormethylbenzylamid [46],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [48],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methylethyl]-amid [49],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-methylamid [51]
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-fluorbenzyl)-amid [53],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-dichlorbenzylamid [54],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-difluorbenzylamid [55],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-chlorbenzylamid [56],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[1-(4-fuorphenyl)-ethyl]-amid [57],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-methoxyphenyl)-amid [61],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-p-tolylamid [63],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzylamid [64],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-chlorphenyl)-amid [65],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-methoxyphenyl)-amid [66],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-(3-trifluormethylbenzyl)-amid [67],
    4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [69],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylbenzyl)-(4-trifluormethylbenzyl)-amid [75]
    und
    N-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamid [83].
  • Bevorzugter wird die Verbindung der Formel I aus den folgenden ausgewählt: [2], [3], [5], [6], [7], [35], [39], [40], [44]–[46], [48], [49], [53]–[57], [61], [63]–[67], [75] und [83].
  • Noch bevorzugter wird die Verbindung der Formel I aus den folgenden ausgewählt: [2], [3], [5], [6], [39], [40], [46], [48], [49], [53], [56], [57], [61], [63], [64], [66] und [83].
  • Wiederum noch bevorzugter wird die Verbindung der Formel I aus den folgenden ausgewählt: [2], [3], [46], [49], [61], [63] und [83].
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung aus den folgenden ausgewählt:
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [2],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-amid [3],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-hydroxyphenyl)-amid [5],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [6],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-methylamid [7],
    5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [18],
    5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [23],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylphenyl)-amid [27],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure (3,4-dichlorphenyl)-amid [28],
    5-Chlorthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-trifluormethylphenyl)-amid] [33],
    4-Chlor-3-nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [35],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [39],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-difuorphenyl)-amid [40],
    5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [43],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [44],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-fluorbenzylamid [45],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-trifluormethylbenzylamid [46],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [48],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methylethyl]-amid [49],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-methyl-(4-trifluormethylphenyl)-amid [50],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-methylamid [51] und
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäuremethyl-(4-trifluormethylbenzyl)-amid [52],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-fluorbenzyl)-amid [53],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-dichlorbenzylamid [54],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-difluorbenzylamid [55],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-chlorbenzylamid [56],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[1-(4-fluorphenyl)-ethyl]-amid [57],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(1H-benzoimidazol-2-yl)-amid [59],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(6-chlor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [60],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-methoxyphenyl)-amid [61],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurephenylamid [62],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-p-tolylamid [63],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzylamid [64],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-chlorphenyl)-amid [65],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-methoxyphenyl)-amid [66],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-(3-trifluormethylbenzyl)-amid [67],
    4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [69],
    5-Chlorthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-chlorphenyl)-amid] [70],
    Thioessigsäure-S-[5-(4-chlorphenylsulfamoyl)-3-nitrothiophen-2-yl]-ester [72],
    5-Methyl-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [73],
    5-Methylthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-chlorphenyl)-amid] [74],
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylbenzyl)-(4-trifluormethylbenzyl)-amid [75],
    5-(2-Methoxyethylamino)-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [80],
    N-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamid [83],
    5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(4-chlor-3-nitrophenyl)-amid [88],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3-chlor-4-methoxybenzensulfonamid [104],
    N-(3-Chlor-4-nitrophenyl)-3,5-bis-trifluormethylbenzensulfonamid [105],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [112],
    5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [117],
    5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [119],
    Benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [120],
    Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [122],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [125],
    4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [126],
    N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-2,6-dichlorbenzensulfonamid [128],
    5-(3-Hydroxypiperidin-1-yl)-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [130] und
    5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-nitrophenyl)-amid [131].
  • Bevorzugter wird die Verbindung aus den folgenden ausgewählt: [2], [3], [6], [7], [33], [39], [40], [44]–[46], [48]–[57], [59]–[67], [72], [75], [130] und [131].
  • Noch bevorzugter wird die Verbindung aus den folgenden ausgewählt: [7], [45], [46], [50]– [53], [64]–[67], [72] und [75].
  • Wiederum noch bevorzugter wird die Verbindung aus den folgenden ausgewählt: [50], [51], [65], [67] und [75].
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der oben genannten Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer proliferativen Störung.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Ein vierter Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I, wie für den ersten und dritten Aspekt definiert, im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder Trägern. Obwohl die Verbindungen der vorliegenden Erfindung (einschließlich ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester und pharmazeutisch verträglichen Solvate) alleine verabreicht werden können, werden sie im allgemeinen Im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel, insbesondere für die menschliche Therapie, verabreicht. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können für den menschlichen oder tierischen Gebrauch in der humanmedizinischen und veterinärmedizinischen Anwendung bestimmt sein.
  • Beispiele solcher geeigneter Hilfsstoffe für die verschiedenen Formen der hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zu finden im „Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Auflage, (1994), herausgegeben von A Wade und PJ Weller.
  • Verträgliche Träger oder Verdünnungsmittel für die therapeutische Verwendung sind in der pharmazeutischen Technik wohlbekannt und sind z.B. beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro, Herausgeber 1985).
  • Beispiele geeigneter Träger beinhalten Laktose, Stärke, Glukose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Mannitol, Sorbitol und dergleichen. Beispiele geeigneter Verdünnungsmittel beinhalten Ethanol, Glycerol und Wasser.
  • Die Auswahl pharmazeutischer Träger, Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel kann im Hinblick auf die beabsichtigte Verabreichungsroute und die pharmazeutische Standardpraxis erfolgen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können als oder zusätzlich zu dem Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel ein beliebiges bzw. beliebige geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Beschichtungsmittel und Mittel zur Lösungsvermittlung umfassen.
  • Beispiele geeigneter Bindemittel beinhalten Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie etwa Glucose, wasserfreie Laktose, Free-Flow-Laktose, Beta-Laktose, Maissüßmittel, natürliche und synthetische Gummis, wie etwa Akaziengummi, Tragacanth oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose und Polyethylenglykol.
  • Beispiele geeigneter Gleitmittel beinhalten Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen.
  • Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Farbstoffe und sogar Geschmacksstoffe können in der pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt werden. Beispiele für Konservierungsmittel beinhalten Natriumbenzoat, Sorbinsäure und Ester von p-Hydroxybenzoesäure. Antioxidantien und Suspendiermittel können ebenfalls verwendet werden.
  • Salze/Ester
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Salze oder Ester vorliegen, insbesondere als pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Erfindung beinhalten geeignete Säureadditionssalze oder Basensalze hiervon. Ein Überblicksartikel über geeignete pharmazeutische Salze ist zu finden in Berge et al., J Pharm Sci, 66, 1–19 (1977). Salze werden z.B. mit starken anorganischen Säuren, wie etwa mit Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäuren gebildet, mit starken organischen Carbonsäuren, wie etwa Alkancarbonsäuren mit 1–4 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder substituiert sind (z.B. durch Halogen), wie etwa Essigsäure; mit gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren, z.B. Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Phthalsäure oder Terephthalsäure; mit Hydroxycarbonsäuren, z.B. Ascorbinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure oder Zitronensäure; mit Aminosäuren, z.B. mit Asparagin- oder Glutaminsäure; mit Benzoesäure; oder mit organischen Sulfonsäuren, wie etwa (C1-C4)-Alkyl- oder Aryl-Sulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert sind (z.B. durch ein Halogen), wie etwa Methan- oder p-Toluol-Sulfonsäure.
  • Ester werden entweder unter Verwendung von organischen Säuren oder Alkoholen/Hydroxiden gebildet, abhängig von der veresterten funktionellen Gruppe. Organische Säuren beinhalten Carbonsäuren, wie etwa Alkancarbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder substituiert sind (z.B. durch Halogen), wie etwa Essigsäure; mit einer gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäure, z.B. Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Phthalsäure oder Terephthalsäure; mit Hydroxycarbonsäuren, z.B. Ascorbinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure oder Zitronensäure; mit Aminosäuren, z.B. mit Asparagin- oder Glutaminsäure; mit Benzoesäure; oder mit organischen Sulfonsäuren, wie etwa (C1-C4)-Alkyl- oder Aryl-Sulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert sind (z.B. durch ein Halogen), wie etwa Methan- oder p-Toluol-Sulfonsäure. Geeignete Hydroxide beinhalten anorganische Hydroxide, wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid. Alkohole beinhalten Alkanalkohole mit 1–12 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder substituiert sein können, z.B. durch ein Halogen.
  • Enantiomere/Tautomere
  • Bei allen zuvor diskutierten Aspekten der vorliegenden Erfindung beinhaltet die Erfindung da, wo es passend ist, alle Enantiomere und Tautomere von Verbindungen der Erfindung. Der Fachmann wird Verbindungen erkennen, die optische Eigenschaften (ein oder mehrere chirale Kohlenstoffatome) oder tautomere Eigenschaften besitzen. Die entsprechenden Enantiomere und/oder Tautomere können durch in der Technik bekannte Verfahren isoliert bzw. hergestellt werden.
  • Stereoisomere und geometrische Isomere
  • Einige der Verbindungen der Erfindung können als Stereoisomere und/oder geometrische Isomere vorkommen – z.B. können sie ein oder mehrere asymmetrische und/oder geometrische Zentren besitzen und können so in zwei oder mehr stereoisomeren und/oder geometrischen Formen vorkommen. Die vorliegende Erfindung fasst die Verwendung aller einzelnen Stereoisomere und geometrischen Isomere dieser Mittel sowie von Gemischen hiervon ins Auge. Die in den Ansprüchen verwendeten Begriffe umfassen diese Formen, unter der Maßgabe, dass diese Formen eine angemessene funktionale Aktivität beibehalten (auch wenn nicht notwendigerweise im selben Ausmaß).
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltet auch alle geeigneten Isotopen-Variationen der Mittel oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon. Eine Isotopenvariation eines Mittels der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon ist als eine solche definiert, bei der wenigstens ein Atom durch ein Atom mit derselben Ordnungszahl, jedoch mit einer Atommasse, die verschieden ist von der üblicherweise in der Natur zu findenden Atommasse, ersetzt ist. Beispiele für Isotope, die in die Mittel und die pharmazeutisch verträglichen Salze hiervon eingebaut werden können, beinhalten Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor und Chlor, wie etwa, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, bzw. 36Cl. Bestimmte Isotopenvariationen der Mittel und pharmazeutisch verträglichen Salze hiervon, z.B. solche, in die ein radioaktives Isotop, wie etwa 3H oder 14C eingebaut wurde, sind nützlich bei Arzneimittel- und/oder Substrat-Gewebeverteilungsstudien. Mit Tritium versehene Isotope, d.h. 3H-Isotope, und Kohlenstoff-14-Isotope, d.h. 14C-Isotope, sind aufgrund der Einfachheit ihrer Herstellung und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Weiterhin kann die Substitution mit Isotopen, wie etwa Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile erbringen, die aus größerer metabolischer Stabilität resultieren, z.B. einer gesteigerten in vivo-Halbwertszeit, oder verringerten Dosierungserfordernissen, und kann daher unter bestimmten Umständen bevorzugt sein. Isotopenvariationen der Mittel der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon gemäß dieser Erfindung können im Allgemeinen durch konventionelle Verfahren unter Verwendung geeigneter Isotopenvariationen geeigneter Mittel hergestellt werden.
  • Solvate
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltet auch die Verwendung von Solvatformen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die in den Ansprüchen verwendeten Begriffe umfassen diese Formen.
  • Polymorphe Formen
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in ihren verschiedenen kristallinen Formen, polymorphen Formen und (an)hydridischen Formen. Es ist in der pharmazeutischen Industrie gut etabliert, dass chemische Verbindungen in einer beliebigen solcher Formen isoliert werden können, indem man das Reinigungsverfahren und/oder die Isolation aus den Lösungsmitteln, die bei der synthetischen Herstellung solcher Verbindungen verwendet werden, geringfügig variiert.
  • Prowirkstoffe
  • Die Erfindung beinhaltet weiterhin die Verbindungen der Erfindung in Prowirkstoff-Form. Solche Prowirkstoffe sind im Allgemeinen Verbindungen, bei denen eine oder mehrere geeignete Gruppen derart modifiziert wurden, dass die Modifikation bei der Verabreichung an einen Menschen oder einen Säuger rückgängig gemacht werden kann. Eine solche Rückgängigmachung wird für Gewöhnlich durch ein Enzym durchgeführt, das natürlicherweise in einem solchen Subjekt vorhanden ist, obwohl es möglich ist, dass ein zweites Mittel zusammen mit einem solchen Prowirkstoff verabreicht wird, um die Rückgängigmachung in vivo zu bewirken. Beispiele solcher Modifikationen beinhalten Ester (z.B. beliebige der oben Beschriebenen), wobei die Rückgängigmachung durch eine Esterase etc. durchgeführt werden kann. Andere derartige Systeme werden Fachleuten wohlbekannt sein.
  • Verabreichung
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können im Hinblick auf die orale, rektale, vaginale, parenterale, intramuskuläre, intraperitoneale, intraarterielle, intrathekale, intrabronchiale, subkutane, intradermale, intravenöse, nasale, buccale oder sublinguale Verabreichungsroute angepasst sein.
  • Für die orale Verabreichung wird insbesondere Gebrauch gemacht von Presstabletten, Pillen, Tabletten, Gelkapseln, Tropfen und Kapseln. Bevorzugt enthalten diese Zusammensetzungen 1 bis 250 mg und mehr, bevorzugt 10–100 mg, an wirksamem Inhaltsstoff pro Dosis.
  • Andere Formen der Verabreichung umfassen Lösungen oder Emulsionen, die intravenös intraarteriell, intrathekal, subkutan, intradermal, intraperitoneal oder intramuskulär injiziert werden können, und die aus sterilen oder sterilisierbaren Lösungen hergestellt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Zäpfchen, Pessaren, Suspensionen, Emulsionen, Lotionen, Salben, Cremes, Gelen, Sprays, Lösungen oder Stäubepudern vorliegen.
  • Ein alternatives Mittel der transdermalen Verabreichung ist die Verwendung eines Hautpflasters. Beispielsweise kann der Wirkstoff in eine Creme eingearbeitet werden, die aus einer wässrigen Emulsion von Polyethylenglykolen oder flüssigem Paraffin besteht. Der Wirkstoff kann auch bei einer Konzentration zwischen 1 und 10 Gewichts-% in eine Salbe eingebaut werden, die aus einer Basis aus weißem Wachs oder weißem Weichparaffin zusammen mit solchen Stabilisatoren und Konservierungsstoffen, wie sie benötigt werden mögen, besteht.
  • Injizierbare Formen können zwischen 10–1000 mg, bevorzugt zwischen 10–250 mg an Wirkbestandteil pro Dosis enthalten.
  • Die Zusammensetzungen können in einer Einheitsdosisform formuliert werden, d.h. in Form abgegrenzt vorliegender Portionen, die eine Einheitsdosis enthalten, oder auch ein Mehrfaches oder eine Untereinheit einer Einheitsdosis.
  • Dosierung
  • Ein Durchschnittsfachmann kann leicht und ohne unangemessenes Experimentieren eine geeignete Dosierung einer der vorliegenden Zusammensetzungen bestimmen, die einem Subjekt verabreicht werden soll. Typischerweise wird ein Arzt die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für einen einzelnen Patienten am geeignetsten sein wird, und diese wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, der metabolischen Stabilität und der Wirkungsdauer dieser Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Art und Zeit der Verabreichung, der Exkretionsrate, der Wirkstoffkombination, dem Schweregrad des bestimmten Zustands und dem Individuum, dass sich der Therapie unterzieht. Die hier offenbarten Dosierungen sind beispielhaft für den durchschnittlichen Fall. Es kann natürlich individuelle Umstände geben, bei denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche segensreich sind, und solche liegen im Schutzumfang dieser Erfindung.
  • In Abhängigkeit von der Notwendigkeit kann das Mittel in einer Dosis von 0,01 bis 30 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden, so etwa von 0,1 bis 10 mg/kg, bevorzugter von 0,1 bis 1 mg/kg Körpergewicht.
  • Bei einer beispielhaften Ausführungsform werden dem Patienten zur Behandlung einer malignen Erkrankung eine oder mehrere Dosen von 10 bis 150 mg/Tag verabreicht.
  • Kombinationen
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Kombination, umfassend wenigstens eine Verbindung der Erfindung, wie oben definiert, und wenigstens ein zytotoxisches Mittel.
  • Bevorzugt ist die Kombination eine synergistische Kombination. Somit ist die Verbindung der Erfindung bevorzugt befähigt, synergistisch mit dem einen oder den mehreren anderen zytotoxischen Mitteln zu interagieren, z.B. um den zytotoxischen Effekt des anderen Mittels zu verstärken.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das zytotoxische Mittel ein chemotherapeutisches Mittel.
  • Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das chemotherapeutische Mittel Cisplatin oder Etoposid. Noch bevorzugter ist die Verbindung der Erfindung befähigt, eine chemosensibilisierende Wirkung zu zeigen, z.B. durch synergistische Wechselwirkung, um die zytotoxischen Wirkungen von Cisplatin und Etoposid zu steigern. Mit anderen Worten produziert die kombinierte Wirkung der Verbindung der Erfindung und des zytotoxischen Mittels eine größere Wirkung, als es für die Addition der Einzelwirkungen jeder Komponente erwartet würde. Weitere Details, betreffend die synergistische Wirkung, sind in den begleitenden Beispielen zu finden.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend wenigstens eine Verbindung der Erfindung, wie oben definiert, und ein oder mehrere zytotoxische Mittel, gemischt mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel, Hilfsstoff oder Träger.
  • Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die eine oder die mehreren Verbindungen der Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren anderen Antikrebsmitteln verabreicht, z.B. bestehenden Antikrebsarzneimitteln, die auf dem Markt erhältlich sind. In solchen Fällen können die Verbindungen der Erfindung aufeinander folgend, gleichzeitig oder sequentiell mit dem einen oder den mehreren anderen Antikrebsmitteln verabreicht werden.
  • Somit stellt ein Aspekt der Erfindung ein Verfahren bereit, um eine proliferative Störung zu behandeln, wobei das Verfahren die Verabreichung wenigstens einer Verbindung der Erfindung, wie oben definiert, aufeinander folgend, simultan oder sequentiell, mit einem oder mehreren anderen zytotoxischen Mitteln an ein Subjekt umfasst.
  • Antikrebsarzneimittel sind im Allgemeinen wirksamer, wenn sie in Kombination verwendet werden. Insbesondere ist die Kombinationstherapie erstrebenswert, um eine Überlappung von Haupttoxizitäten, Wirkungsmechanismen und Resistenzmechanismen zu vermeiden. Weiterhin ist es außerdem wünschenswert, die meisten Arzneiwirkstoffe in ihren maximal tolerierten Dosen mit minimalen Zeitintervallen zwischen diesen Dosen zu verabreichen. Die Hauptvorteile einer Kombination chemotherapeutischer Arzneimittel bestehen darin, dass sie additive oder möglicherweise synergistische Wirkungen durch biochemische Interaktionen unterstützen können, und möglicherweise auch das Auftreten von Resistenz bei frühen Tumorzellen verringern können, die ansonsten auf die anfängliche Chemotherapie mit einem Einzelmittel reagiert hätten. Ein Beispiel der Verwendung biochemischer Interaktionen bei der Auswahl von Arzneimittelkombinationen wird durch die Verabreichung von Leucovorin gezeigt, um die Bindung eines aktiven intrazellulären Metaboliten von 5-Fluoruracil an sein Ziel, Thymidylatsynthase, zu verstärken, und somit dessen zytotoxische Wirkungen zu steigern.
  • Es werden zahlreiche Kombinationen bei den derzeitigen Behandlungen von Krebs und Leukämie verwendet. Eine ausgedehntere Überblicksdarstellung der medizinischen Praktiken ist zu finden in „Oncologic Therapies", herausgegeben von E.E. Vokes und H.M. Golomb, veröffentlicht von Springer.
  • Nutzbringende Kombinationen können ermittelt werden durch Untersuchung der Aktivität der Testverbindungen mit Mitteln, für die bekannt ist oder vermutet wird, dass sie wertvoll für die anfängliche Behandlung einer bestimmten Krebsart sind oder von Zelllinien, die von diesem Krebs abgeleitet sind. Diese Prozedur kann auch verwendet werden, um die Reihenfolge der Verabreichung der Mittel zu bestimmen, d.h. vor, gleichzeitig mit oder nach der Zufuhr. Die Anwendung eines solchen Verabreichungsplans kann ein Merkmal aller auf den Zyklus einwirkenden Mittel, die hier identifiziert sind, sein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit radiotherapeutischer Behandlung verwendet werden. Somit liefert ein weiterer Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer proliferativen Störung, wobei das Verfahren die Verabreichung wenigstens einer Verbindung der Formel I, wie oben definiert, aufeinander folgend, gleichzeitig oder sequentiell mit Radiotherapie an ein Subjekt umfasst.
  • Assays
  • Ein fünfter Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie in dem oben genannten ersten Aspekt definiert, in einem Assay zur Bestimmung der Bindung an HDM2.
  • Bevorzugt ist der Assay befähigt, Kandidatenverbindungen zu identifizieren, die die Aktivität von HDM2 gegenüber p53 und/oder E2F beeinflussen.
  • Noch bevorzugter ist der Assay befähigt, Kandidatenverbindungen zu identifizieren, die die Interaktion zwischen HDM2 und p53 und/oder E2F inhibieren.
  • Noch bevorzugter ist der Assay ein kompetitiver Bindungs-Assay.
  • Bevorzugt umfasst der kompetitive Bindungs-Assay das In-Kontakt-Bringen einer Verbindung der Formel I, wie im oben genannten ersten Aspekt der Erfindung definiert, mit HDM2 in Gegenwart eines von p53 abgeleiteten Peptids und das Detektieren jedweder Veränderung der Interaktion zwischen HDM2 und dem von p53 abgeleiteten Peptid.
  • Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das von p53 abgeleitete Peptid ein fluoreszent markiertes oder biotinyliertes von p53 abgeleitetes Peptid.
  • Ein sechster Aspekt der Erfindung liefert ein Verfahren zum Detektieren der Bindung eines Liganden an HDM2, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
    • (i) In-Kontakt-Bringen eines Liganden mit HDM2 in Gegenwart eines von p53 abgeleiteten Peptids; und
    • (ii) Detektieren einer beliebigen Änderung der Interaktion zwischen HDM2 und dem von p53 abgeleiteten Peptid; und wobei der Ligand eine Verbindung gemäß dem oben genannten ersten Aspekt der Erfindung ist.
  • Ein Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren, umfassend die folgenden Schritte:
    • (a) Durchführen eines oben beschriebenen Assay-Verfahrens;
    • (b) Identifizieren eines oder mehrerer Liganden, die befähigt sind, an eine Ligandenbindungsdomäne zu binden; und
    • (c) Herstellung einer Menge des einen oder der mehreren Liganden.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren bereit, umfassend die folgenden Schritte:
    • (a) Durchführen eines oben beschriebenen Assay-Verfahrens;
    • (b) Identifizieren eines oder mehrerer Liganden, die befähigt sind, an eine Ligandenbindungsdomäne zu binden; und
    • (c) Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend einen oder mehrere dieser Liganden.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren bereit, umfassend die folgenden Schritte:
    • (a) Durchführen eines oben beschriebenen Assay-Verfahrens;
    • (b) Identifizieren eines oder mehrerer Liganden, die befähigt sind, an eine Ligandenbindungsdomäne zu binden;
    • (c) Modifizieren des einen oder der mehreren Liganden, die befähigt sind, an eine Ligandenbindungsdomäne zu binden;
    • (d) Durchführen des oben beschriebenen Assay-Verfahrens;
    • (e) optional Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend einen oder mehrere dieser Liganden.
  • Die Erfindung betrifft auch einen Liganden, der durch das oben beschriebene Verfahren identifiziert wird.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Liganden umfasst, der durch das oben beschriebene Verfahren identifiziert wird.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung eines Liganden, der durch das oben beschriebene Verfahren identifiziert wurde, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung proliferativer Störungen.
  • Bevorzugt wird die Kandidatenverbindung durch konventionelle SAR-Modifikation einer Verbindung der Erfindung erzeugt.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff „konventionelle SAR-Modifikation" auf in der Technik bekannte Standardverfahren, um eine gegebene Verbindung mittels chemischer Derivatisierung zu variieren.
  • Die obigen Verfahren können verwendet werden, um auf einen Liganden hin zu durchmustern, der nützlich als ein Inhibitor der Interaktion zwischen HDM2 und p53 ist.
  • Chemische Synthese
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Insbesondere kann die Kondensationsreaktion zwischen Arylsulfonylhalogeniden und Arylaminen angewendet werden. N-substituierte Bisarylsulfonamide können unter Verwendung sekundärer Arylamine bei dieser Reaktion oder durch die Alkylierung primärer Bisarylsulfonamid-Vorläufer erhalten werden. Die Alkylierung kann mit Alkyl- oder Aralkylhalogeniden durch Sulfonylamino-Dehalogenierung oder mit Alkyl- oder Aralkyl-Alkoholen z.B. durch die Tsunoda-Reaktion [Tsunoda T, Otsuka J, Yamamiya Y, Ito S; Chem. Lett. 1994: 539–542] erreicht werden. Eine Reihe der Bisarylsulfonamide der vorliegenden Erfindung enthält die Thiophen-Sulfonylfunktion; geeignete Thiophensulfonyl-Halogenid-Vorläufer für die Sulfonamid-Kondensationsreaktion können hergestellt werden wie beschrieben [Cremlyn RJ, Goulding KH, Swinbourne FJ, Yung K-M; Phosphorus Sulfur 1981; 10: 111–119; Obafemi CA; Phosphorus Sulfur 1982; 13: 119–131].
  • Die vorliegende Erfindung wird weiterhin mittels der folgenden nicht-einschränkenden Beispiele und unter Bezug auf die folgenden Figuren beschrieben, von denen:
  • 1 die Wirkung von Verbindung 2 oder DNA-Schäden induzierenden Mitteln auf die Niveaus der Schlüsselproteine im HDM2-Weg und die Zellmorphologie bei einer Reihe von Zelllinien zeigt. In größerem Detail zeigt 1 folgendes: (A) Wirkung von Verbindung 2 oder Etoposid auf die Induktion von Apoptose-Proteinen in AGS-Zellen. AGS-Zellen wurden mit dem 5-fachen der [IC50] entweder von Verbindung 2 oder Etoposid behandelt und zu den angegebenen Zeitpunkten gesammelt. Es wurden gleiche Mengen an Zelllysat durch SDS-PAGE aufgetrennt und mittels Immunoblot unter Verwendung der angezeigten Antikörper analysiert. Eine Schätzung des Ausmaßes der Zellabrundung ist über jeder Spur angegeben. Der Pfeil zeigt die Position eines 85 kDa-Spaltprodukts von PARP an, das Apoptose anzeigt. (B) Wirkung von Verbindung 2 auf das Niveau der Zellzyklusproteine in AGS-Zellen (Wildtyp 53). AGS-Zellen wurden mit dem 5-fachen der [IC50] entweder von Verbindung 2 oder Etoposid behandelt und zu den angegebenen Zeitpunkten gesammelt. Es wurden gleiche Mengen an Zelllysat durch SDS-PAGE aufgetrennt und mittels Immunoblot unter Verwendung der angezeigten Antikörper analysiert. Eine Schätzung des Ausmaßes der Zellabrundung ist über jeder Spur angegeben. (C) Die Wirkung einer negativen Kontrollverbindung (siehe Beispiel 10), von Verbindung 2, Cisplatin und Anisomycin auf die Niveaus von Schlüsselproteinen in MCF7-Zellen. MCF7-Zellen wurden entweder mit 13,5 μM an negativer Kontrollverbindung oder an Verbindung 2 mit dem 5-fachen der [IC50] behandelt. Die Behandlungen mit Cisplatin und Anisomycin (einem Transkriptionsinhibitor) erfolgten mit 50 μM bzw. 37 μM. Die Zellen wurden zu verschiedenen Zeitpunkten geerntet; danach wurden Lysate hergestellt, mittels SDS-PAGE aufgetrennt und durch Immunoblot analysiert. Die detektierten Proteine sind angezeigt. Das Ausmaß abgerundeter oder schwimmender Zellen und der Prozentanteil lebensfähiger Zellen wurden bestimmt. (D) Wirkung von Verbindung 2 oder Etoposid auf die Niveaus der Proteine und die Zellmorphologie bei H1299-Zellen (p53-Nullzellen). H1299-Zellen wurden mit dem 5-fachen der [IC50] entweder von Verbindung 2 oder Etoposid behandelt und zu den angegebenen Zeitpunkten gesammelt. Es wurden gleiche Mengen an Zelllysat durch SDS-PAGE aufgetrennt und mittels Immunoblot unter Verwendung einer Reihe von Antikörpern analysiert. Eine Schätzung des Ausmaßes der Zellabrundung ist über jeder Spur angegeben. (E) Wirkung des 5-fachen der [IC50] von Verbindung 2 auf die Niveaus der Zellzyklus-Proteine in SJSA1-Zellen (überexprimieren HDM2). SJSA1-Zellen wurden mit dem 5-fachen der [IC50] von Verbindung 2 behandelt und zu den angegebenen Zeitpunkten gesammelt. Es wurden gleiche Mengen an Zelllysat durch SDS-PAGE aufgetrennt und mittels Immunoblot unter Verwendung einer Reihe von Antikörpern analysiert. Eine Schätzung des Ausmaßes der Zellabrundung ist über jeder Spur angegeben.
  • 2 zeigt die Wirkung von Verbindung 49 auf AGS-, SJSA1- und H1299-Zellen. Die Zellen wurden mit dem 5-fachen der [IC50] für jede Zelllinie behandelt und zu den angegebenen Zeitpunkten gesammelt. Es wurden gleiche Mengen an Zelllysat durch SDS-PAGE aufgetrennt und mittels Immunoblot unter Verwendung einer Reihe von Antikörpern analysiert. Eine Schätzung des Ausmaßes der Zellabrundung ist über jeder Spur angegeben. Der Pfeil weist auf die Position eines 85 kDa-Spaltprodukts von PARP hin, das Apoptose anzeigt.
  • 3 zeigt die Wirkung von Verbindung 2 auf die Morphologie und Zelllebensfähigkeit von MCF7- und H1299-Zellen. Die Zellen wurden mit dem 5-fachen der [IC50] von Verbindung 2 behandelt und zu verschiedenen Zeitpunkten gesammelt. Der Prozentanteil abgerundeter Zellen wurde gezählt, bevor die Zellen trypsinisiert wurden, und unter Verwendung von Trypan-Blau auf Zelllebensfähigkeit hin ausgezählt wurden.
  • 4 zeigt die Wirkung der Verbindungen 68 und 69 auf MCF7-Zellen und H1299-Zellen. in größerem Detail: (A) MCF7-Zellen wurden mit dem 5-fachen der [IC50] von Verbindung 69 und der gleichen Konzentration von Verbindung 68 behandelt und zu den angegebenen Zeitpunkten gesammelt. Es wurden gleiche Mengen an Zelllysat durch SDS-PAGE aufgetrennt und mittels Immunoblot unter Verwendung einer Reihe von Antikörpern analysiert. Eine Schätzung des Ausmaßes der Zellabrundung ist über jeder Spur angegeben. Der Pfeil weist auf die Position eines 85 kDa-Spaltprodukts von PARP hin, das Apoptose anzeigt. (B) H1299-Zellen wurden mit dem 5-fachen der [IC50] von Verbindung 69 und der gleichen Konzentration von Verbindung 68 behandelt und zu den angegebenen Zeitpunkten gesammelt und analysiert.
  • 5 zeigt die Wirkung von Verbindung 2 und Cisplatin auf die Zellzyklusverteilung von MCF7- und H1299-Zellen. Die Zellen wurden unbehandelt gelassen oder mit dem 5-fachen der [IC50] entweder von Verbindung 2 oder Cisplatin behandelt und zu den angegebenen Zeitpunkten gesammelt. Die Zellen wurden mit Propidiumiodid angefärbt, und die Zellzyklusposition wurde unter Verwendung eines Durchflusszytometers bestimmt.
  • 6 zeigt die Wirkung von Verbindung 2 auf die Caspase-Aktivierung in AGS- und H1299-Zellen. In größerem Detail: (A) Die Zellen wurden mit dem 3-fachen der [IC50] von Verbindung 2 oder Cisplatin behandelt und zu den angegebenen Zeitpunkten gesammelt. Es wurden Zelllysate hergestellt, die Caspase-Aktivität wurde unter Verwendung des caspACE-Assays bestimmt, und die Werte wurden auf einem Graphen aufgetragen. (B) Die Zellen wurden mit dem 5-fachen der [IC50] von Verbindung 2 oder Cisplatin behandelt und zu den angegebenen Zeitpunkten gesammelt. Die AGS-Zellen wurden außerdem in Gegenwart eines Caspase-Inhibitors, Z-VAD.fmk, mit Verbindung 2 inkubiert. Es wurden Zelllysate hergestellt, die Caspase-Aktivität wurde unter Verwendung des caspACE-Assays bestimmt, und die Werte wurden auf einem Graphen aufgetragen.
  • 7 zeigt die Wirkung von HDM2 und HDMX siRNA auf die Spiegel von p53 und E2F-1 in MCF7-Zellen. In größerem Detail: (A) MCF7-Zellen waren entweder unbehandelt (Spuren 1–3), scheintransfiziert (Spuren 4–6), mit gl3-Kontroll-siRNA transfiziert (Spuren 7–9), mit HDM2-siRNA 1403 transfiziert (Spuren 10–12) oder mit HDM2-siRNA 1403 und 1404 transfiziert (Spuren 13–15). Dies wurde alle 24 Stunden wiederholt. Die Zellen wurden 24 Stunden nach jeder Transfektion gesammelt, sodass die Zellen entweder einmal, zweimal oder dreimal transfiziert wurden und mittels Western Blot analysiert wurden. (B) MCF7-Zellen waren entweder unbehandelt (Spuren 1–3), scheintransfiziert (Spuren 4–6), mit gl3-Kontroll-siRNA transfiziert (Spuren 7–9), mit HDM2-siRNA 1403 transfiziert (Spuren 10–12), mit HDMX-siRNA transfiziert (Spuren 13–15) oder mit HDM2- und HDMX-siRNA transfiziert (Spuren 16–18). Die Zellen wurden nach 24, 48 und 72 Stunden gesammelt und mittels Western Blot analysiert.
  • Beispiele
  • Allgemein
  • Die HPLC-Retentionszeiten (tR) wurden unter Verwendung von Vydac 218TP54-Säulen (C18-Reversphase stationäre Phase; 4,5 × 250 mm-Säulen) gemessen, bei 1 ml/min mit einem linearen Gradienten von Acetonitril in Wasser (enthaltend 0,1% CF3COOH) eluiert, wie angegeben, gefolgt von isokratischer Flution. Das HPLC-Verfahren B bezieht sich auf Folgendes: Supercosil ABZ+Plus-Säulen (21,2 × 250 mm), eluiert mit 20 ml/min unter Verwendung eines linearen Gradienten von Acetonitril in Wasser von 5% bis 95% über 10 min, gefolgt von isokratischer Flution. Es wurden UV-Monitore (254 nm) verwendet. Alle Reinigungsarbeiten, solange nicht anders angegeben, wurden unter Verwendung von Silica Gel 60A (Partikelgröße 35–70 Mikron) durchgeführt, bei Flution mit Hexan/EtOAc (4:1). Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde unter Verwendung von Aluminiumfolien durchgeführt, die vorab mit 0,2 mm Silica Gel 60 F254 beschichtet worden waren. 1H-NMR-Spektren wurden unter Verwendung mehrerer verschiedener Instrumente aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm angegeben, wobei TMS als Standard verwendet wird und die Kopplungskonstanten (J) in Hz angegeben sind. Die Massenspektren wurden unter positiven oder negativen Ionenelektrospray-Bedingungen aufgezeichnet.
  • Beispiel 1
  • Allgemeines Verfahren für die Herstellung primärer Bisarylsulfonamide
  • Das geeignete Sulfonylchlorid (1,0 Mol-Äquivalent) wurde in Dichlormethan suspendiert. Die Suspension wurde auf 0°C abgekühlt. Während das Reaktionsgemisch gerührt wurde, wurde die geeignete Aminokomponente (Anilin, Benzylamin, etc., wie angemessen) (1,1 Mol-Äquivalente) und Pyridin (1,5 Mol-Äquivalente) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis die TLC [Heptan : Ethylacetat (2:1)] anzeigte, das die Reaktion bis zur Vollständigkeit verlaufen war. Das Produkt wurde isoliert und wie folgt gereinigt: das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit verdünnter wässriger HCl, gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung, Wasser und Salzsole gewaschen. Die organische Fraktion wurde über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um das Rohsulfonamid zu erhalten. Die Säulenchromatographie [Säule (Isolute SI; Jones Chromatography), Heptan : Ethylacetat (12:1 → 3:1)] erbrachte das gewünschte Bisarylsulfonamid.
  • Die primären Bisarylsulfonamid-Verbindungen dieser Erfindung wurden auf diese Weise hergestellt. Die analytischen Details für repräsentative Verbindungen sind wie folgt:
  • 5-Chlor-4-nitro-thiophen-2-sulfonsäure(4-chlor-phenyl)-amid 2.
    • TLC RF = 0,72 (Heptan: Ethylacetat, 2: 1); HPLC tR 17,08 min (20–80 %, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ :6,64(1H, br s, NH), 7,05 (2H, d, J 8,5, Ph-H), 7,27 (2H, d, J 8,5, Ph-H), 7,84 (1H, s, Thiophen-H); MS 352,94 (M – H)– : C10H6Cl2N2O4S2 = 353,20.
  • 5-Chlor-4-nitro-thiophen-2-sulfonsäure(4-fluor-phenyl)-amid 3.
    • TLC RF = 0,35 (Heptan: Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3) δ: 6,83 (1H, br s, NH), 6,99 (2H, t, J 8,5, 9,0, Ph-H), 7,10 (2 H, dd, J 8,5, 9,0 Ph-H), 7,82 (1H, s, Thiophen-H).
  • 5-Chlor-4-nitro-thiophen-2-sulfonsäure(4-trifluormethyl-phenyl)-amid 6.
    • TLC RF = 0,45 (Heptan: Ethylacetat, 2: 1); 1H-NMR (CD3OD) δ: 7,37 (2H, d, J 8,5, Ph-H), 7,62 (2H, d, J 8,5, Ph-H), 8,01 (1H, s, Thiophen-H).
  • 5-Chlor-thiophen-2-sulfonsäure(4-trifluoromethyl-phenyl)-amid 8.
    • TLC RF = 0,44 (Hexan : EtOAc, 4: 1); 1H-NMR (CDCl3) δ: 6,86 (d, 1H, J 4,1, Thiophen-H), 6,95 (s, 1H, NH), 7,24 (d, 2H, J 8,4, Ph-H), 7,36 (d, 1H, J 4,1, Thiophen-H), 7,57 (d, 2H, J 8,4, Ph-H) ; MS 341 [M]+, C11H7ClF3NO2S2 = 341,76.
  • 4,5-Dibrom-thiophen-2-sulfonsäure(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-amid 9.
    • HPLC tR 7,48 min (Methode B); MS 532,1 (M – H)– 79Br81Br, C12H5Br2F6NO2S2 = 533,10.
  • 5-Chlor-thiophen-2-sulfonsäure(4-Chlor-phenyl)-amid 10.
    • HPLC tR 8,45 min (Methode B); MS 306,1 (M – H)– 35Cl2, C10H7C12NO2S2 = 308,20.
  • 5-Chlor-thiophen-2-sulfonsäure(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-amid 11.
    • HPLC tR 7,31 min (Methode B); 1H-NMR (CDCl3) δ 6,85 (d, 1H, J 4, 1, Thiophen-H), 7,31 (s, 1H, NH), 7,34 (d, 1H, J 4,1, Thiophen-H), 7,54 (s, 2H, Ph-H), 7,60 (s, 1H, Ph-H); MS 408,0 (M – H)– 35Cl, C12H6ClF6NO2S2 = 409,76.
  • 5-(2-Methylsulfanylpyrimidin-5-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid 12.
    • HPLC tR 9,01 min (Methode B); MS 429,9 (M – H)– 35Cl2, C15H11C12N3O2S3 = 432,3677.
  • 4-Oxazol-2-yl-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid 13.
    • HPLC tR 9,02 min (Methode B); MS 367,1 (M – H)– C16H11F3N2O3S = 368,33.
  • N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-4-oxazol-2-yl-benzensulfonamid 14.
    • HPLC tR 9,13 min (Methode B); MS 435,1 (M – H)– C17H10F6N2O3S = 436,33.
  • 4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid 15.
    • HPLC tR 8,25 min (Methode B); MS 419,9 (M – H)– 81Br35Cl, C11H6BrClF3NO2S2 = 420,65.
  • 5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid 16.
    • HPLC tR 9,57 min (Methode B); MS 352,0 (M – H)– 81Br35Cl, C10H7BrClNO2S2 = 352,66.
  • 5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid 17.
    • HPLC tR 9,11 min (Methode B); MS 385,8 (M – H)– 81Br35Cl2, C10H6BrCl2NO2S2 = 387,10.
  • 5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid 18.
    • HPLC tR 8,07 min (Methode B); MS 453,9 (M – H)– 81Br, C12H6BrF6NO2S2 = 454,21.
  • N-(4-Chlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid 19.
    • HPLC tR 9,06 min (Methode B); MS 311,0 (M – H)– 35Cl, C12H9ClN2O4S = 312,73.
  • 3-Nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid 20.
    • MS 345,0 (M – H)– C13H9F3N2O4S = 346,28.
  • N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid 21.
    • MS 413,0 (M – H)– C14H8F6N2O4S = 414,29.
  • N-(2,4-Dichlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid 22.
    • MS 344,8 (M – H)– 35Cl2, C12H8Cl2N2O4S = 347,17.
  • 5-Benzensulfonyl-thiophen-2-sulfonsäure(4-trifluormethyl-phenyl)-amid 23.
    • MS 446,0 (M – H)–, C17H12F3NO4S3 = 447,47.
  • 5-Benzensulfonyl-thiophen-2-sulfonsäure(4-chlor-phenyl)-amid 24.
    • MS 411,9 (M – H)– 35Cl, C16H12ClNO4S3 = 413,92.
  • 5-Benzensulfonyl-thiophen-2-sulfonsäure(3,5-dichlor-phenyl)-amid 25.
    • MS 446,0 (M – H)– 35Cl2, C16H11C12NO4S3 = 448,36.
  • 5-Chlor-thiophen-2-sulfonsäure(3,4-dichlor-phenyl)-amid 26.
    • MS 339,8 [M – H]– 35Cl3, C10H6Cl3NO2S2 = 342,65.
  • 4,5-Dibrom-thiophen-2-sulfonsäure(3-trifluormethyl-phenyl)-amid 27.
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 6,69 (s, 1H, NH), 7,26 (s, 1H, Ph-H), 7,28 (m, 1H, Ph-H), 7,33 (s, 1H, Thiophen-H), 7,42 (d, 2H, J 4,2, Ph-H); MS 463,8 (M – H)– 79Br81Br, C11H6Br2F3NO2S2 = 465,10.
  • 4,5-Dibrom-thiophen-2-sulfonsäure(3,4-dichlor-phenyl)-amid 28.
    • MS 465,7 (M – H)– 81Br79Br37Cl35Cl2, C10H5Br2Cl2NO2S2 = 466,00.
  • N-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-chlor-3-nitro-benzensulfonamid 29.
    • TLC RF = 0,78 (Heptan : Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,53 (3H, s, Ph-H), 7,60 (1H, d, J 8,5, Ph-H), 7,85 (1H, m, Ph-H) 8,30 (1H, s, Ph-H); MS 447,0 (M – H)– 35Cl, C14H7ClF6N2O4S = 448,72.
  • 4-Chlor-N-(3,4-dichlor-phenyl)-3-nitro-benzensulfonamid 30.
    • MS 380,9 (M – H)– 37Cl35Cl2, C12H7Cl3N2O4S = 381,62.
  • 5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl-thiophen-2-sulfonsäure(4-trifluormethylphenyl)-amid 31.
    • TLC RF = 0,39 (Heptan : Ethylacetat, 2:1); HPLC tR 22,14 min (10–70%, 20 min); 1H-NMR (CD3OD) δ: 3,915 (3H, s, NCH3), 6,60 (1H, s, Diazol-H), 7,06 (1H, d, J 3, 5, Thiophen-H), 7,11 (1H, br s, NH), 7,23 (2H, d, J 8,0, Ph-H), 7,52 (3H, m, Ph-H & Thiophen-H); MS 456,24 (M + H)+, C16H11F6N3O2S2 = 455,40.
  • 5-Chlor-thiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-fluor-phenyl)-amid] 32.
    • HPLC tR 19,68 min (10–70%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 6,88 (4H, m, Ph-H), 6,97 (4H, m, Ph-H), 7,47 (1H, s, Thiophen-H); MS 462,95 (M – 2H)–, C16H11ClF2N2O4S3 = 464,92.
  • 5-Chlor-thiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-trifluormethyl-phenyl)-amid] 33.
    • HPLC tR 22,54 min (10–70%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,09 (2H, d, J 8,5, Ph-H), 7,14 (2H, d, J 8, 5, Ph-H), 7,40 (2H, d, J 9,0, Ph-H), 7,46 (2H, d, J 9,0,Ph-H), 7,66 (1H, s, Thiophen-H); MS 562,88 (M – 2H)–, C18H11ClF6N2O4S3 = 564,93.
  • 4-Methyl-3-nitro-N-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzensulfonamid 34.
    • HPLC tR 20,32 min (10–70%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,90 (3H, s, CH3), 7,15 (2 H, d, J 8,0, Ph-H), 7,38 (1H, d, J 8,5, Ph-H), 7,41 (2 H, d, J 8,0, Ph-H), 7,81 (1H, d, J 8,5, Ph-H), 8,38 (1H, s, Ph-H); MS 359,11 (M – H)–, C14H11F3N2O4S = 360,31.
  • 4-Chlor-3-nitro-N-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzensulfonamid 35.
    • TLC RF = 0,40 (Heptan : Ethylacetat, 2: 1); HPLC tR 15,45 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,16 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,43 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,57 (1H, d, J 8,5, Ph-H), 7,83 (1 H, dd, J 8,5, 8,5, Ph-H), 8,29 (1H, d, J 2,5, Ph-H).
  • 3-Amino-4-methyl-N-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzensulfonamid 36.
    • HPLC tR 17,14 min (10–70%, 20 min); 1H-NMR (CD3OD) δ: 2,07 (3H, s, CH3), 7,00 (3H, m, Ph-H), 7,11 (2 H, d, J 8,0, Ph-H), 7,37 (2 H, d, J 8,0, Ph-H); MS 329,15 (M – H)–, C14H13F3N2O2S = 330,33.
  • N-(4-Chlor-phenyl)-4-methyl-3-nitro-benzensulfonamid 37.
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 2,58 (3H, s, CH3), 6,72 (1H, br s, NH), 6,96 (2 H, d, J 8,0, Ph-H), 7,17 (2 H, d, J 8,0, Ph-H), 7,39 (1H, d, J 8,0, Ph-H), 7,74 (1H, d, J 8,0, Ph-H), 8,31 (1H, s, Ph-H).
  • 4-Chlor-N-(4-Chlor-phenyl)-3-nitro-benzensulfonamid 38.
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 6,74 (1H, br s, NH), 6,98 (2 H, d, J 8, 0, Ph-H), 7,19 (2 H, d, J 8,0, Ph-H), 7,57 (1H, d, J 8,0, Ph-H), 7,71 (1H, d, J 8,0, Ph-H), 8,20 (1H, s, Ph-H).
  • 5-Chlor-4-nitro-thiophen-2-sulfonsäure(3,5-dichlor-phenyl)-amid 39.
    • TLC RF = 0,75 (Heptan : Ethylacetat, 2:1); HPLC 18,83 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR(CDCl3) δ: 6,97 (1H, br s, NH), 7,05 (2 H, m, Ph-H), 7,17 (1H, m, Ph-H), 7,92 (1H, s, Thiophen-H), MS 386,84 (M – H)–, C10H5Cl3N2O4S2 = 387,65.
  • 5-Chlor-4-nitro-thiophen-2-sulfonsäure(3,5-difluor-phenyl)-amid 40.
    • HPLC tR 16,59 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 6,63 (1H, m, Ph-H), 6,70 (2 H, m, Ph-H), 7,01 (1H, br s, NH), 7,93 (1H, s, Thiophen-H), MS 353,96 (M – H)–, C10H5ClF2N2O4S2 = 354,74.
  • 5-Brom-6-Chlor-pyridin-3-sulfonsäure(4-trifluormethyl-phenyl)-amid 41.
    • TLC RF = 0,75 (Heptan : Ethylacetat, 2:1); HPLC tR 21,09 min (10–70%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,17 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,47 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 8,23 (1H, m, Pyridin-H), 8,62 (1 H, m, Pyridin-H); MS 414,88 (M – H)–, C12H7BrClF3N2O2S = 415,61.
  • 5-Brom-6-chlor-pyridin-3-sulfonsäure(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-amid 42.
    • HPLC tR 23,17 min (10–70%, 20 min); 1H-NMR(CDCl3) δ: 7,54 (3H, s, Ph-H), 8,26 (1H, m, Pyridin-H), 8,65 (1H, m, Pyridin-H); MS 482,80 (M – H)–, C13H6BrClF6N2O2S = 483,61.
  • 5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)-thiophen-2-sulfonsäure(3,5-bis-trifluor-methylphenyl)-amid 43.
    • TLC RF = 0,63 (Heptan : Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CD3OD) δ: 3,97 (3H, s, NCH3), 6,82 (1H, s, Diazol-H), 7,37 (1H, dd, J 4,0, 4,0, Thiophen-H), 7,64 (1H, dd, J 4,0, 4,0, Thiophen-H), 7,68 (1 H, s, Ph-H), 7,73 (2 H, s, Ph-H).
  • 5-Chlor-4-nitro-thiophen-2-sulfonsäure(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-amid 44.
    • HPLC tR 19,49 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CD3OD) δ: 7,19 (1H, s, Ph-H), 7,58 (2 H, s, Ph-H), 7,67 (1H, br s, NH), 7,95 (1H, s, Thiophen-H); MS 452,51 (M – 2H)–, C12H5ClF6N2O4S2 = 454,75.
  • 5-Chlor-4-nitro-thiophen-2-sulfonsäure-4-fluor-benzylamid 45.
    • HPLC tR 15,89 min (20–80%, 20 min); TLC RF = 0,64 (Heptan : Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3) δ: 4,20 (2 H, d, J 6,0, ArCH2), 6,95 (2 H, t, J 8,5, Ph-H), 7,17 (2 H, dd, J 8,5, 8,5, Ph-H), 7,82 (1 H, s, Thiophen-H); MS 348,96 (M – 2H)–, C11H8ClFN2O4S2 = 350,78.
  • 5-Chlor-4-nitro-thiophen-2-sulfonsäure-4-trifluormethyl-benzylamid 46.
    • TLC RF = 0,71 (Heptan: Ethylacetat, 2 : 1); HPLC tR 15,16 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 4,30 (2 H, d, J 6,0, ArCH2), 5,08 (1H, br s, NH), 7,34 (2 H, d, J 8,0, Ph-H), 7,54 (2H, d, J 8,0, Ph-H), 7,86 (1H, s, Thiophen-H); MS 398,91 (M – 2H)–, C12H8ClF3N2O4S2 = 400,78.
  • 4-Chlor-N-(3,5-dichlor-phenyl)-3-nitro-benzensulfonamid 47.
    • HPLC tR 18,64 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 6,98 (2 H, m, Ph-H), 7,01 (1H, m, Ph-H), 7,60 (1H, d, J 8,5, Ph-H), 7,84 (1H, dd J 2,0, 8,5, Ph-H), 8,27 (1H, d, J 2,0, Ph-H); MS 380,91 (M – H)–, C12H7Cl3N2O4S = 381,62.
  • 5-Chlor-4-nitro-thiophen-2-sulfonsäure[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid 48.
    • TLC RF = 0,44 (Heptan : Ethylacetat, 2:1); HPLC tR 13,48 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CD3OD) δ: 2,91 (2 H, t, J 6,5, CH2), 3,43 (2 H, t, J 6,5, CH2), 6,89 (1H, t, J 8,0, Indol-H), 6,97 (1 H, t, J 8,0, Indol-H), 7,01 (1H, s, Indol-H), 7,23 (1H, d, J 8,0, Indol-H), 7,38 (1H, d, J 8,0, Ar), 7,47 (1H, s, Thiophen-H); MS 384,21(M – H), C14H12ClN3O4S2 = 385,85.
  • 5-Chlor-4-nitro-thiophen-2-sulfonsäure[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-amid 49.
    • TLC RF = 0,49 (Heptan : Ethylacetat, 2:1); HPLC tR 13,48 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40 (3H, d, J 6,5, CHCH3), 2,58 (1H, dd, J 10,5, 10,5, CH2), 2,96 (1H, dd, J 3,5, 3,5, CH2), 3,64 (1H, m, CHCH3), 6,91 (2 H, m, Indol-H), 7,04 (1H, t, J 8,0, 7,0, Indol-H), 7,17 (1H, d, J 8,0, Indol-H), 7,25 (2 H, m, Indol-H & Thiophen-H), 8,105 (1H, br s, NH); MS 398,63 (M – H)–, C15H14ClN3O4S2 = 399,87.
  • 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-dichlorbenzylamid 54.
    • HPLC tR 18,14 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 4,20 (2 H, d, J 6,0, ArCH2), 5,16 (1H, br, s, NH), 7,07 (2 H, s, Ph-H), 7,23 (1H, s, Ph-H), 7,84 (1H, s, Thiophen-H); MS 400,86 (M – H)–, C11H7Cl3N2O4S2 = 401,67.
  • 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-difluorbenzylamid 55.
    • HPLC tR 16,42 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 4,21 (2 H, d, J 6,0, ArCH2), 5,20 (1H, br s, NH), 6,69 (1H, m, Ph-H), 6,75 (2 H, m, Ph-H), 7,87 (1H, s, Thiophen-H). MS 367,16 (M – H)–, C11H7ClF2N2O4S2 = 368,77.
  • 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-chlorbenzylamid 56.
    • HPLC tR 16,82 min (20–80%, 20 mm); 1H-NMR (CDCl3) δ: 4,20 (2 H, d, J 6,0, ArCH2), 5,13 (1H, br s, NH), 7,07 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,23 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,82 (1H, s, Thiophen-H); MS 366,95 (M – H)–, C11H8Cl2N2O4S2 = 367,23.
  • 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[1-(4-fluorphenyl)-ethyl]-amid 57.
    • HPLC tR 16,25 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (3H, d, J 7,0, CH3), 4,54 (1H, m, PhCH), 5,18 (1H, br s, NH), 6,90 (2 H, m, Ph-H), 7,10 (2 H, m, Ph-H), 7,55 (1H, s, Thiophen-H); MS 363,18 (M – H)–, C12H10ClFN2O4S2 = 364,80.
  • 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-isobutylamid 58.
    • HPLC tR 20,04 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,85 (6 H, d, J 7,0, CH3), 1,53 (1H, m, CH(CH3)2), 5,18 (2 H, d, J 7,5, NCH2), 7,08 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,26 (2-H, d, J 8,5, Ph-H), 7,61 (1H, s, Thiophen-H).
  • 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(1H-benzoimidazol-2-yl)-amid 59.
    • HPLC tR 17,89 min (0–60%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,10 (1H, t, J 8,0, Benzimidazol-5/6), 7,23 (2 H, m, Benzimidazol-4/7 & 5/6), 7,63 (1H, d, J 8,5, Benzimidazol-4/7), 8,15 (1H, s, Thiophen-H); MS 359,03 (M + H)+, C11H7ClN4O4S2 = 358,78.
  • 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(6-chlor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid 60.
    • HPLC tR 23,16 min (0–60%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,91 (2 H, t, J 6,5, CH2), 3,38 (2 H, t, J 6,5, CH2), 4,70 (1H, br s, NH), 6,89 (1H, t, J 8,0, Indol-H), 6,95 (2 H, m, Indol-H), 7,23 (2 H, m, Indol-H), 7,59 (1H, s, Thiophen-H), 8,06 (1H, br s, Indol-NH); MS 419,94 (M – H)–, C14H11Cl2N3O4S2 = 420,29.
  • 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-methoxyphenyl)-amid 61.
    • HPLC tR 12,81 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,70 (3H, s, OMe), 6,88 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,07 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,82 (1H, s, Thiophen-H); MS 349,26 (M + H)+, C11H9ClN2O5S2 = 348,78.
  • 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-phenylamid 62.
    • HPLC tR 15,36 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 6,66 (1H, s, NH), 7,10 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,20 (1H, m, Ph-H), 7,28 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,82 (1H, s, Thiophen-H); MS 317,22 (M – H)–, C10H7ClN2O4S2 = 318,76.
  • 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-p-tolylamid 63.
    • HPLC tR 16,59 min (20–80%, 20 mm); 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,27 (3H, s, CH3), 6,54 (1H, br s, NH), 6,98 (2 H, d, J 7,5, Ph-H), 7,08 (2 H, d, J 7,5, Ph-H), 7,79 (1H, s, Thiophen-H); MS 331,24 (M – H)– , C11H9ClN2O4S2 = 332,78.
  • 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-benzylamid 64.
    • HPLC tR 15,73 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 4,24 (2 H, d, J 5,5, CH2), 5,05 (1H, br s, NH), 7,16 (2 H, m, Ph-H), 7,24 (3H, m, Ph-H), 7,76 (1H, s, Thiophen-H); MS 331,04 (M – H)–, C11H9ClN2O4S2 = 332,78.
  • 5-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid 68.
    • HPLC tR 22,61 min (0–60%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,11 (2 H, d, J 9,0, Ph-H), 7,32 (2 H, d, J 9,0, Ph-H), 7,38 (1H, d, J 6,0, Thiophen 3/4), 7,95 (1H, d, J 6,0, Thiophen 3/4); MS 317,02 (M – H)–, C10H7ClN2O4S2 = 318,76.
  • 4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid 69.
    • HPLC tR 21,86 min (0–60%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,11 (2 H, d, J 9,0, Ph-H), 7,32 (2 H, d, J 9,0, Ph-H), 8,00 (1H, s, Thiophen 3/5), 8,43 (1H, s, Thiophen 3/5). MS 317,08 (M – H)–, C10H7ClN2O4S2 = 318,76.
  • 5-Chlorthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-chlorphenyl)-amid] 70.
    • HPLC tR 19,66 min (0–60%, 20 mm); 1H-NMR (CDCl3) δ: 6,96 (4 H, d, J 8,0, Ph-H), 7,04 (1H, m, NH), 7,19 (5 H, m, Ph-H & NH), 7,57 (1H, s, Thiophen-H). MS 496,83 (M – H)–, C16H11Cl3N2O4S3 = 497,83.
  • 5-Ethyl-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid 71.
    • HPLC tR 17,41 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,36 (3H, t, J 7,0, CH2CH3), 3,28 (2 H, dd, J 7,0, 7,0, CH2CH3), 6,65 (1H, br s, NH), 7,10 (2 H, d, J 8,0, Ph-H), 7,30 (2 H, d, J 8,0, Ph-H), 7,96 (1H, s, Thiophen-H); MS 345,05 (M – H)–, C12H11ClN2O4S2 = 346,81.
  • Thioessigsäure-S-[5-(4-Chlor-phenylsulfamoyl)-3-nitro-thiophen-2-yl]ester 72.
    • HPLC tR 21,56 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CD3OD) δ: 2,59 (3H, s, CH3), 7,15 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,28 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,91 (1H, s, Thiophen-H); MS 391,15 (M – H)–, C12H9ClN2O5S3 = 392,86.
  • 5-Methyl-4-nitro-thiophen-2-sulfonsäure(4-chlor-phenyl)-amid 73.
    • HPLC tR 17,95 min (20–80 %, 20min); 1H-NMR (CD3OD) δ: 2,66 (3H, s, CH3), 7,13 (2 H, d, J 8,0, Ph-H), 7,32 (2 H, d, J 8, 0, Ph-H), 7,70 (1H, s, Thiophen-H); MS 333,50 (M – H)–, C11H9ClN2O4S2 = 332,78.
  • 5-Methyl-thiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-chlor-phenyl)-amid] 74.
    • HPLC tR 22,19 min (20–80 %, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,31 (3H, s, CH3), 7,01 (2 H, d, I 8,0, Ph-H), 7,10 (2 H, d, J 8,0, Ph-H), 7,26 (4 H, m, Ph-H), 7,81 (1H, s, Thiophen-H); MS 476,94 (M – H)–, C17H14Cl2N2O4S3 = 477,41.
  • 4-Nitro-thiophen-2-sulfonsäure(4-trifluormethyl-phenyl)-amid 76.
    • HPLC tR 15,99 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3), δ: 7,28 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,53 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 8,03 (1H, s, Thiophen 3/5), 8,41 (1H, s, Thiophen 3/5); MS 351,18 (M – H)–, C11H7F3N2O4S2 = 352,31.
  • 4-Nitro-thiophen-2-sulfonsäure[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid 77.
    • HPLC tR 14,01 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3), δ: 2,97 (2H, t, J 6,5, CH2), 3,41 (2 H, t, J 6,5, CH2), 7,01 (2 H, m, Indol-H), 7,13 (1H, t, J 7,5, Indol-H), 7,30 (1H, d, J 7,5, Indol-H), 7,38 (1 H, d, J 7,5, Indol-H), 7,75 (1H, s, Thiophen 3/5), 8,16 (1H, s, Thiophen 3/5); MS 350,24 (M – H)– C14H13N3O4S2 = 351,40.
  • 5-Morpholin-4-yl-4-nitro-thiophen-2-sulfonsäure(4-chlor-phenyl)-amid 79.
    • HPLC tR 18,52 min (10–70%, 20 min): 1H-NMR (CDCl3), δ: 3,33 (4 H, t, J 5,0, Morpholin- H), 3,88 (4 H, t, J 5,0, Morpholin-H), 7,03 (1H, br s, NH), 7,13 (2 H, d, J 8,0, Ph-H), 7,29 (2 H, d, J 8,0, Ph-H), 7,91 (1H, s, Thiophen-H); MS 404,26 (M + H)+, C14H14ClN3O5S2 = 403,86.
  • 5-(2-Methoxy-ethylamino)-4-nitro-thiophen-2-sulfonsäure(4-chlor-phenyl)-amid 80.
    • HPLC tR 18,38 min (10–70%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,33 (3H, s, OMe), 3,37 (2 H, t, J 5,5, CH2), 3,58 (2 H, t, J 5,5, CH2), 7,06 (2 H, d, J 7,0, Ph-H), 7,21 (2 H, d, J 7,0, Ph-H), 7,33 (1H, br s, NH), 7,70 (1H, s, Thiophen-H), 8,47 (1H, br s, NH); MS 390,21 (M – H)–, C13H14ClN3O5S2 = 391,85.
  • 4-Chlor-N-(2-(5-chlor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-3-nitro-benzensulfonamid 81.
    • HPLC tR 16,63 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3), δ: 2,83 (2 H, t, J 6,0, CH2), 3,29 (2 H, t, J 6,0, CH2), 6,54 (1H, br s, NH), 6,90 (2 H, m, Indol-H), 7,23 (2 H, m, Indol-H), 7,34 (1H, dd, J 1,5, 8,0, Ph-H), 7,62 (1H, dd, J 1,5, 8,0, Ph-H), 8,15 (1H, d, J 1,5, Ph-H), 9,54 (1H, br s, Indol-NH); MS 412,19 (M– 2H)–, C16H13Cl2N3O4S = 414,26.
  • N-[2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-4-methyl-3-nitrobenzensulfonamid 82.
    • HPLC tR 16,25 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3), δ: 2,73 (3H, s, CH3), 2,82 (2 H, t, J 6,0, CH2), 3,22 (2 H, t, J 6,0, CH2), 6,86 (1H, m, Indol-H), 6,91 (1H, s, Indol-H), 7,15 (2 H, m, Indol- H), 7,20 (1H, m, Ph-H), 7,63 (1H, dd, J 2,0, 8,0, Ph-H), 8,13 (1H, d, J 2,0, Ph-H); MS 392,03 (M – H)–, C17H16ClN3O4S = 393,85.
  • N-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamid 83.
    • HPLC tR 17,55 min (0–60%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3), δ: 7,07 (1H, t, J 8,0, Ph-H), 7,16 (1H, t, J 8,0, Ph-H), 7,22 (2 H, d, J 9,0, Ph-H), 7,64 (2 H, d, J 7,5, Ph-H), 7,97 (1H, dd, J 2,5, 9,0, Ph-H), 8,42 (1H, d, J 2,5, NH); MS 351,25 (M – H)–, C13H9ClN4O4S = 352,75.
  • 6-Chlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid 84.
    • HPLC tR 24,09 min (0–60%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,40 (1H, br s, NH), 7,10 (1H, d, J 4,5, Thiazol-H), 7,54 (1H, s, Ph-H), 7,56 (2 H, s, Ph-H), 7,90 (1H, d, J 4,5, Thiazol-H); MS 447,86 (M – 2H)–, C13H6ClF6N3O2S2 = 449,78.
  • 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid 85.
    • HPLC tR 21,20 min (0–60%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3), δ: 4,27 (4 H, m, CH2), 6,88 (1H, d, J 8,0, Ph-H), 7,04 (3H, m, Ph-H), 7,19 (2 H, d, J 9,0, Ph-H), 7,25 (1H, m, Ph-H), 7,31 (1H, br s, NH); MS 326,11 (M + H)+, C14H12ClNO4S = 325,77.
  • 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid 86.
    • HPLC tR 24,58 min (0–60%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3), δ: 4,21 (4 H, m, CH2), 6,86 (1H, d, J 8,5, Ph-H), 7,27 (1H, d, J 8,5, Ph-H), 7,30 (1H, d, J 2,0, Ph-H), 7,47 (2 H, s, Ph-H), 7,50 (1H, s, Ph-H), 7,56 (1H, br-s, NH); MS 425,9 (M – 2H)–, C16H11F6NO4S = 427,32.
  • 6-Phenoxy-pyridin-3-sulfonsäure(4-chlor-phenyl)-amid 87.
    • HPLC tR 23,20 min (10–70 %, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 6,99 (1H, d, J 8,5, Ph-H), 7,11 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,26 (1H, m, Ph-H), 7,41 (2 H, m, Ph-H), 7,57 (3H, m, Ph-H), 7,63 (1H, s, Ph-H), 8,03 (1H, d, J 8,5, Ph-H), 8,57 (1H, br s, NH); MS 463,90 (M + 2H)+, C17H13ClN2O3S = 360,82.
  • 5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure(4-chlor-3-nitro-phenyl)-amid 88.
    • HPLC tR 22,79 min (10–70%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,55 (3H, s, CH3), 7,38 (2 H, m, Ph-H), 7,42 (1H, d, J 8,0, Ph-H), 7,66 (1H, s, Ph-H), 7,69 (1H, d, J 9,0, Ph-H), 7,73 (1H, s, Ph-H); MS 416,91 (M – H)–, C15H10Cl2N2O4S2 = 417,29.
  • N-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-4-pyrazol-1-yl-benzensulfonamid 89.
    • HPLC tR 21,58 min (10–70%, 20 min); 1H-NMR (CD3OD) δ: 6,53 (1H, s, Ph-H), 7,57 (1H, s, Ph-H), 7,65 (2 H, s, Ph-H), 7,73 (1H, s, Ph-H), 7,92 (4 H, s, Ph-H), 8,28 (1H, s, Ph-H); MS 434,03 (M - H)–, C17H11F6N3O2S = 435,34.
  • 4-(4-Chlor-phenylsulfamoyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester 90.
    • HPLC tR 20,99 min (0–60%, 20 min); 1H-NMR (CD3OD) δ: 1,32 (3H, t, J 7,0, CH2CH3), 2,30 (3H, s,CH3), 2,40 (3H, s, CH3), 4,26 (2 H, dd, J 7,0, 7,0, CH2CH3), 7,01 (2 H, d, J 9,0, Ph-H), 7,20 (2H, d, J 9,0, Ph-H); MS 355,03 (M – H)–, C15H17ClN2O4S = 356,83.
  • 4-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenylsulfamoyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure 91.
    • HPLC tR 23,28 min (0–60%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,42 (3H, s, CH3), 2,47 (3H, s, CH3), 7,45 (3H, s, Ph-H), 10,35 (1H, br s, COOH); MS 428,98 (M – H)–, C15H12F6N2O4S = 430,32.
  • 4-(4-Chlor-phenylsulfamoyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure 92.
    • HPLC tR 19,59 min (0–60 %, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,37 (3H, s, CH3), 2,45 (3H, s, CH3), 6,99 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,07 (1H, br s, NH), 7,21 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 9,47 (1H, br s, COOH); MS 327,26 (M – H)–, C13H13ClN2O4S = 328, 77.
  • 2-(4-Chlor-phenylsulfamoyl)-4-methyl-thiazol-5-carbonsäureethylester 93.
    • HPLC tR 21,74 min (10–70%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J 7,5, CH2CH3), 2,47 (3H, s, CH3), 4,21 (2 H, dd, J 7,5, CH2CH3), 7,21 (2 H, d, J 8,0, Ph-H), 7,28 (2 H, d, J 8,0, Ph-H).
  • 3,5-Dichlor-N-(4-chlor-phenyl)-4-hydroxy-benzensulfonamid 94.
    • HPLC tR 21,65 min (10–60%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 6,67 (1H, s, OH), 7,06 (2 H, d, ArH, J 8,9), 7,21 (2 H, d, ArH, J 8,9), 7,72 (2H, s, ArH), 8,30 (1H, s, NH); MS 352,01 (M – H)–, C12H8Cl3NO3S = 352,62.
  • N-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-3,5-dichlor-4-hydroxy-benzensulfonamid 95.
    • HPLC tR 24,06 min (10–60%, 20 min); 1H-NMR (CD3OD) δ: 7,8 (2 H, d, ArH, J 8,7), 7,68 (1H, s, ArH,), 7,67 (2 H, s, ArH); MS 454,81 (M), C14H7Cl2F6NO3S = 454,17.
  • 3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzensulfonamid 96.
    • HPLC tR 22,46 min (10–60%, 20 min); 1H-NMR (CD3OD) δ: 7,28 (2 H, d, ArH, J 8,7), 7,56 (2 H, d, ArH, J 8,7), 7,67 (2 H, s, ArH); MS 386,06 (M), C13H8Cl2F3NO3S = 386,17.
  • N-(4-Chlor-phenyl)-4-nitro-benzensulfonamid 97.
    • HPLC tR 12,24 min (10–60%, 20 min); 1H-NMR (CD3OD) δ: 7,08 (2 H, d, ArH, J 8,8), 7,23 (2 H, d, ArH, J 8,8), 7,96 (2 H, d, ArH, J 8,8), 8,32 (2 H, d, ArH, J 8,8), MS 311,33 (M – 1)–, C12H9ClN2O4S = 312,73.
  • N-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-nitro-benzensulfonamid 98.
    • HPLC tR 15,36 min (10–60%, 20 min); 1H-NMR (CD3OD) δ: 7,65 (1H, s, ArH), 7,66 (2 H, s, ArH), 8,06 (2 H, d, ArH, J 9,0) 8,39 (2 H, d, ArH, J 9,0); MS 413,43 (M – 1)–, C14H8F6N2O4S = 414,28.
  • 4-Amino-N-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-3-chlor-benzensulfonamid 99.
    • HPLC tR 18,38 min (10–60%, 20 min); 1H-NMR (CD3OD) δ: 6,78 (1H, d, ArH, J 7,8), 7,41 (1H, d, ArH, J 7,8), 7,56 (1H, s, ArH), 7,62 (2 H, s, ArH), 7,72 (1H, s, ArH); MS 419,77 (M + H)+, C14H9ClF6N2O2S = 418,74.
  • 3-Nitro-N-(4-trifluormethyl-phenyl)-benzensulfonamid 100.
    • HPLC tR 23,04 min (10–60%, 20 min); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,30 (2 H, d, ArH, J 8,3), 7,63 (2 H, d, ArH, J 8,3), 8,06 (2 H, d, ArH, J 8,8), 8,38 (2 H, d, ArH, J 8,8), 11,17 (1H, s, NH); MS 345,05 (M – H)–, C13H9F3N2O4S = 346,28.
  • 3,5-Dichlor-N-(3,5-dichlor-phenyl)-4-hydroxy-benzensulfonamid 101.
    • HPLC tR 16,69 min (10–60%, 20 min); 1H-NMR (CD3OD) δ: 7,08 (2 H, s, ArH), 7,30 (1H, s, ArH), 7,71 (2 H, s, ArH); MS 383,77 (M – H)–, C12H7Cl4NO3S = 384,89.
  • 4-Amino-3-chlor-N-(4-chlor-phenyl)-benzensulfonamid 102.
    • HPLC tR 14,17 min (10–60%, 20 min); 1H-NMR (CD3OD) δ: 6,75 (1H, d, ArH, J 8,3), 7,07, (2 H, d, ArH, J 8,8), 7,28 (2 H, d ArH, J 8,3), 7,32 (1H, d, ArH, J 8,8), 7,49 (1H, s, ArH); MS 317,43 (M), C12H10Cl2N2O2S = 317,19.
  • 3-Chlor-N-(4-chlor-phenyl)-4-methoxy-benzensulfonamid 103.
    • HPLC tR 16,65 min (10–60%, 20 min); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,31 (3H, s, OCH3), 7,08 (2 H, d, ArH, J 8,3), 7,27 (1H, d, ArH, J 8,8), 7,30 (2 H, d, ArH, J 8,3), 7,64 (1H, d, ArH, J 8,8), 7,74, (1 H, s, ArH), 10,35, (1H, s, NH); MS 332,02 (M), C13H11Cl2NO3S = 332,20.
  • N-3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-3-chlor-4-methyoxy-benzensulfonamid 104.
    • HPLC tR 19,21 min (10–60%, 20 min); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,30 (3H, s,OCH3), 7,31 (1H, d, ArH, J 8,8), 7,65 (2 H, s, ArH), 7,73 (1H, dd, ArH, J 8,8, 2,4), 7,77 (1H, s, ArH), 7,80 (1H, d, ArH, J 2,4), 11,12 (1H, s, NH); MS 433,98 (M), C15H10ClF6NO3S = 433,75.
  • N-(3-Chlor-4-nitro-phenyl)-3,5-bis-trifluormethyl-benzensulfonamid 105.
    • HPLC tR 19,56 min (10–60%, 20 min); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,38 (1H, dd, ArH, J 8,8, 2,4), 7,66 (1H, d, ArH, J 8,8), 7,76 (1H, d, ArH, J 2,4), 8,34 (2 H, s, ArH), 8,51 (1H, s, ArH), 11,12 (1H, s, NH); MS 448,84 (M), C14H7ClF6N2O4S = 448, 73.
  • 3-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-4-nitro-benzensulfonamid 106.
    • HPLC tR 22,57 min (10–60%, 20 min); 1H-NMR (CD3OD) δ: 2,15 (3H, s, CH3), 3,20 (4 H, m, CH2), 3,68 (2 H, m, CH2), 3,84 (2 H, m, CH2), 7,12 (2 H, m, ArH), 7,46 (1H, s, ArH), 8,26 (1H, s, ArH), 8,38 (2 H, s, ArH); MS 540,09 (M), C20H18F6N4O5S = 540,44.
  • N-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-nitro-benzensulfonamid 107.
    • HPLC tR 16,25 min (10–60%, 20 min); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,58 (2 H, s, ArH), 7,82 (1H, d, ArH, J 8,6), 7,88 (1H, dd, ArH, J 8,6, 8,6), 8,13 (1H, dd, ArH, J 8,6, 8,6), 8,37 (1H, s, ArH), 8,38 (1H, d, ArH, J 8,6), 11,60 (1H, s, NH); MS 414,85 (M), C14H8F6N2O4S = 414,28.
  • 3-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenylsulfamoyl)-benzoesäure 108.
    • HPLC tR 22,39 min (10–60%, 20 min); 1H-NMR (CD3OD) δ: 7,57 (2 H, s, ArH), 7,62 (2 H, s, ArH), 7,67 (1H, dd, ArH, J 7,8, 7,8), 7,97 (1H, dd, ArH, J 7,8, 1,0), 8,12 (1H, dd, ArH, J 7,8, 1,0), 8,30 (1H, d, ArH, J 1,0); MS 411,99 (M – 2H)–, C15H9F6NO4S = 413, 29.
  • 3,5-Dichlor-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-benzensulfonamid 109.
    • HPLC tR 24,04 min (10–60%, 20 min); 1H-NMR (CD3OD) δ: 4,16 (2 H, s, CH2), 7,97 (2 H, d, ArH), J 8,8), 8,81 (2 H, s, ArH) 8,39 (2 H, d, ArH, J 8,8); MS 365,26 (M – H)–, C13H10Cl3NO3S = 366,65.
  • 3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-(4-trifluormethyl-benzyl)-benzensulfonamid 110.
    • HPLC tR 23,61 min (10–60%,20 min); 1H-NMR (CD3OD) δ: 4,24 (2 H, s, CH2), 7,32 (2 H, d, ArH, J 8,7), 7,54 (2 H, d, ArH, J 8,7), 7,81 (2 H, s, ArH); MS 400,19 (M), C14H10Cl2F3NO3S = 400,20.
  • 3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-benzensulfonamid 111.
    • HPLC tR 16,56 min (10–60%, 20 min); 1H-NMR (CD3OD) δ: 2,95 (2 H, d, CH2, J 7,2), 3,32 (2 H, s, CH2, J 7,2), 6,99 (1H, s, ArH), 7,06 (1H, dd, ArH, J 8,1, 8,1), 7,17 (1H, dd, ArH, J 8,1, 8,1), 7,33 (1H, d, ArH, J 8,1), 7,39 (1H, d, ArH, J 8,1), 7,50 (2 H, s, ArH); MS 382,82 (M – 2H)–, C16H14Cl2N2O3S = 385,27.
  • 4,5-Dibrom-thiophen-2-sulfonsäure(3,5-dichlor-phenyl)-amid 112.
    • HPLC tR 8,21 min (Methode B); MS 463,9 (M – H)– 79Br81Br35Cl2, C10H5Br2Cl2NO2S2 = 466,00.
  • N-(3,5-Dichlor-phenyl)-4-oxazol-2-yl-benzensulfonamid 113.
    • HPLC tR 9,04 min (Methode B); MS 367,0 (M – H)– 35Cl2, C15H10Cl2N2O3S = 369,22.
  • 4-Brom-5-chlor-thiophen-2-sulfonsäure(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-amid 114.
    • HPLC tR 9,22 min (Methode B); MS 487,9 (M – H)– 81Br35Cl, C12H5BrClF6NO2S2 = 488,65.
  • 4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid 115.
    • HPLC tR 9,12 min (Methode B); MS 419,9 (M – H)– 81Br35Cl3, C10H5BrCl3NO2S2 = 421,54.
  • 5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid 116.
    • HPLC tR 8,28 min (Methode B); MS 385,9 (M – H)– 81Br, C11H7BrF3NO2S2 = 386,21.
  • 5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethyiphenyl)-amid 117.
    • MS 514,2 (M – H)– C18H11F6NO4S3 = 515,47.
  • 5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(2,4-dichlorphenyl)-amid 118.
    • MS 446,0 (M – H)– 35Cl2, C16H11Cl2NO4S3 = 448,36.
  • 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid 119.
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 2,51 (s, 3H, CH3), 7,40 (dd, 1H, J, 2,0, 8,7, Ar-H), 7,51 (s, 1H, NH), 7,55 (s, 3H, Ar-H), 7,67 (d, 1H, J 8,7, Ar-H), 7,69 (s, 1H, Ar-H); MS (genau durch FAB) 472,97412 (M)+ 35Cl, C17H10ClF6NO2S2 = 472,9746.
  • Benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid 120.
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 7,27 (s, 1H, NH), 7,45 (m, 5 H, Ar-H), 7,83 (m, 1H, Ar-H), 8,06 (m, 1H, Ar-H), 8,24 (s, 1H, Ar-H); MS (genau durch FAB) 426,0049 (MH)+, C16H9F6NO2S2 = 424,9979.
  • Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-sulfonsäure(4-chlor-phenyl)-amid 121.
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 6,83 (s, 1H, NH), 7,00 (m, 2 H, Ar-H), 7,16 (m, 2 H, Ar-H), 7,79 (dd, 1H, J 1,8, 9,2, Ar-H), 8,03 (dd, 1H, J 0,7, 9,2, Ar-H), 8,46 (dd, J 0,7, 1,8, 1H, Ar-H); MS (genau durch FAB) 325,9821 (MH)+, C12H8ClN3O2S2 = 324,9746.
  • Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-sulfonsäure(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-amid 122.
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 7,43 (s, 1H, NH), 7, 58 (s, 3H, Ar-H), 7,84 (dd, 1H, Ar-H), 8,09 (dd, 1H, J 1,8, 9,2, Ar-H), 8,03 (dd, 1H, J 0,7, 9,2, Ar-H), 8,57 (dd, J 0,7, 1,8, 1H, Ar-H); MS (genau durch FAB) 427,9960 (MH)+, C14H7F6N3O2S2 = 426,9884.
  • Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-sulfonsäure(4-trifluormethyl-phenyl)-amid 123.
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 7,19 (d, 2 H, Ar-H), 7,44 (m, 3H, Ar-H & NH), 7,87 (dd, 1H, J 1,8, 9,2, Ar-H), 8,06 (dd, 1H, J 0,7, 9,2, AR-H), 8,58 (dd, J 0,7, 1,8, 1H, Ar-H); MS (genau durch FAB) 360,0080 (MH)+, C13H8F3N3O2S2 = 359,0010.
  • 5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonsäure(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-amid 124.
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 7,21 (m, 1H, Pyridin-H), 7,40 (d, 1H, J 4,0, Thiophen-H), 7,54 (s, 3H, Ph-H), 7,55 (d, 1H, J 4,0, Thiophen-H), 7,61 (m, 1H, Pyridin-H), 7,68 (m, 1H, Pyridin-H), 7,80 (s, 1H, NH), 8,51 (m, 1H, Pyridin-H); MS (genau durch FAB) 453,0164 (MH)+, C17H10F6N2O2S2 = 452,0088.
  • 4,5-Dibrom-thiophen-2-sulfonsäure(4-chlorphenyl)-amid 125.
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 6,91 (s, 1H, NH), 7,04 (d, 2 H, J 6,7, Ph-H), 7,23 (s, 1H, Thiophen-H), 7,24 (d, 2 H, J 6,7, Ph-H); MS (genau durch FAB) 431,7963 (MH)+ 81Br79Br35Cl, C10H6Br2ClNO2S2 = 428,7895,
  • 4,5-Dibrom-thiophen-2-sulfonsäure(4-trifluormethylphenyl)-amid 126.
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 7,20 (d, 2 H, J 8,4, Ph-H), 7,33 (s, 1H, Thiophen-H), 7,35 (s, 1H, NH), 7,53 (d, 2 H, J 8,4, Ph-H); MS (genau durch FAB) 465,82122 (MH)+ 79Br81Br, C11H6Br2F3NO2S2 = 465,1040.
  • Beispiel 2
  • Allgemeines Verfahren für die N-Alkylierung primärer Bisarylsulfonamide
  • Ein primäres Bisarylsulfonamid aus Beispiel 1 (1,0 Mol-Äquivalente) wurde in wasserfreiem Aceton gelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, bevor Triethylamin (5,0 Mol-Äquivalente) langsam hinzugegeben wurden. Nach 30 min wurde langsam Alkylierungsmittel (Alkyl- oder Aralkyl-Halogenid; 5,0 Mol-Äquivalente) hinzugegeben, und die Lösung wurde gerührt, bis die TLC [Heptan: Ethylacetat (2:1)] anzeigte, dass die Reaktion abgeschlossen war. Das Reaktionsgemisch wurde dann konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Konzentrieren des Extrakts ergab die Säulenchromatographie des Rückstands [Säule (Isolute SI; Jones Chromatography), Heptan : Ethylacetat (12:1 → 3:1)] das gewünschte alkylierte Sulfonamid.
  • Die N-alkylierten Bisarylsulfonamid-Verbindungen dieser Erfindung wurden auf diese Weise hergestellt. Analytische Details für repräsentative Verbindungen sind wie folgt:
  • 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-methylamid 7.
    • TLC RF = 0,72 (Heptan : Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,22 (3H, s, NCH3), 7,02 (2 H, m, Ph-H), 7,12 (2 H, m, Ph-H), 7,73 (1H, d, J 1,0, Thiophen-H).
  • 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-methyl-(4-trifluormethylphenyl)-amid 50.
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 3,27 (3H, s, NMe), 7,30 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,60 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,75 (1H, s, Thiophen).
  • 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-methy/amid 51.
    • TLC RF = 0,69 (Heptan : Ethylacetat, 2:1); HPLC tR 18,49 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,22 (3H, s, NCH3), 7,08 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,29 (2 H, d, J 9,0, Ph-H), 7,38 (1H, s, Thiophen-H).
  • 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäuremethyl-(4-trifluormethylbenzyl)-amid 52.
    • TLC RF = 0,70 (Heptan : Ethylacetat, 2:1); HPLC tR 19,72 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,71 (3H, s, NCH3), 4,25 (2 H, s, ArCH2), 7,39 (2 H, d, J 8,0, Ph-H), 7,58 (2 H, d, J 8,0, Ph-H), 7,91 (1H, s, Thiophen-H).
  • 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-fluorbenzyl)-amid 53.
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 4,70 (2 H, s, CH2), 6,92 (2 H, m, Ph-H), 6,97 (2 H, m, Ph-H), 7,14 (2 H, m, Ph-H), 7,19 (3H, m, Ph-H), 7,75 (1H, s, Thiophen).
  • 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-chlorphenyl)-amid 65.
    • HPLC tR 20,98 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 4,78 (2 H, s, CH2), 7,00 (2 H, m, Ph-H), 7,20 (2 H, m, Ph-H), 7,26 (5 H, m, Ph-H), 7,76 (1H, s, Thiophen-H).
  • 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-methoxyphenyl)-amid 66.
    • HPLC tR 22,76 min (0–60%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,70 (3H, s, OMe), 4,69 (2 H, s, CH2), 6,72 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 6,89 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,19 (5 H, m, Ph-H), 7,74 (1H, s, Thiophen-H).
  • 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-(3-trifluormethylbenzyl)-amid 67.
    • HPLC tR 23,62 min (0–60%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 4,77 (2 H, s, CH2), 6,95 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,19 (1H, s, Ph-H), 7,24 (2 H, d, J 8,5, Ph-H), 7,37 (3H, m, Ph-H), 7,46 (1H, m, Ph-H), 7,79 (1H, s, Thiophen-H).
  • 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylbenzyl)-(4-trifluormethylbenzyl)-amid 75.
    • HPLC tR 22,73 min (20–80%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 4,38 (4 H, s, CH2), 7,19 (3H, m, Ph-H), 7,30 (2 H, m, Ph-H), 7,45 (3H, m, Ph-H), 7,80 (1H, s, Thiophen-H).
  • 5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-3-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-(3-trifluormethylbenzyl)-amid 78.
    • HPLC tR 24,01 min (10–70%, 20 min); 1H-NMR (CDCl3) δ: 4,03 (3H, s, NCH3), 4,92 (2 H, s, CH2), 6,73 (1H, s, Pyrazol-H), 7,23 (1H, dd, J 1,0, 4,0, Ph-H), 7,26 (1H, d, J 1,0, Ph-H), 7,46 (3H, m, Ph-H), 7,55 (2 H, m, Ph-H), 7,59 (1H, d, J 7,5, Ph-H), 7,80 (1H, s, Ph-H); MS 682,08 (M + H)+, C25H15F12N3O2S2 = 681,52.
  • Beispiel 3
  • Kompetitiver Fluoreszenzpolarisations-Bindungsassay
  • Dieser Assay wurde unter Verwendung eines 96-Well-Mikrotiterplatten-Formats (Costar) durchgeführt. Rekombinantes HDM2 (1,5 μg pro Well) in TBS-BSA-Puffer (50 mM Tris pH 7,4, 150 mM NaCl, und 0,1% BSA) wurden in Gegenwart seriell verdünnter Testverbindung (in TBS-BSA-Puffer mit einer Endkonzentration von 5% DMSO) für 5 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Fluoreszent markiertes, von p53 abgeleitetes Peptid (Fluorescein-Met-Pro-Arg-Phe-Met-Asp-Tyr-Trp-Glu-Gly-Leu-Asn-NH2, 0,2 μM) wurde zu jedem Well hinzugegeben, und die Platte wurde bei Raumtemperatur für 45 min inkubiert. Die Fluoreszenzpolarisation (Anregung 485 nm, Emission 520 nm) des Peptids wurde gemessen. Die IC50-Werte wurden aus den Dosis-Antwort-Kurven berechnet.
  • Kompetitiver Bindungsassay des ELISA-Typs
  • Mit Streptavidin beschichtete 96-Well-Platten (Pierce Chemical Co., St. Louis, MO, USA) wurden mit TBS/BSA (25 mM Tris-HCl pH 7,5, 150 mM NaCl, 0,05% Tween 20, 0,1% BSA) gewaschen. Biotinyliertes, von p53 abgeleitetes Peptid (Biotin-Ahx-Met-Pro-Arg-Phe-Met-Asp-Tyr-Trp-Glu-Gly-Leu-Asn-NH2) wurde mit 25 mM Tris-HCl, pH 7,5, auf 1 μM verdünnt, und Aliquots (0,1 ml/Well) wurden zu jedem Well hinzugegeben. Nach der Inkubation für 1 h bei Raumtemperatur unter konstantem Schütteln wurden die Platten ausgedehnt mit TBS/BSA-Puffer gewaschen. HDM2 (50 μl/Well einer 10 μg/ml-Stammlösung in TBS/BSA-Puffer) und seriell (in TBS/BSA-Puffer) verdünnte Testverbindung (50 μl/Well) wurden gemischt und für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktionsgemische wurden dann auf die mit Peptid beschichteten Streptavidin-Platten übertragen, und die Inkubation wurde unter konstantem Schütteln für 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Platten wurden dann wiederum ausgedehnt mit TBS/BSA-Puffer gewaschen. Anti-HDM2-Antikörper (SMP14 mAb, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA, USA; 0,1 ml/Well einer 0,125 μg/ml-TBS/BSA-Pufferverdünnung) wurden hinzugefügt und für 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Nach erneutem Waschen wurde sekundärer Antikörper (Anti-Maus Ab, Sigma Cat. No A 4789; 0,1 ml/Well einer 1:10.000 TBS/BSA-Pufferverdünnung) hinzugefügt, wonach für 1 h bei Raumtemperatur inkubiert wurde. Nach ausgedehntem Waschen wurde TMB ELISA-Reagenz (Pierce; 0,1 ml/Well) hinzugefügt, es wurde für 1 min inkubiert, und die Farbreaktion wurde durch die Hinzufügung von 2 Mol-Äquivalenten H2SO4 (0,1 ml/Well) abgestoppt. Es wurde dann die Extinktion bei 450 nm gemessen. Die IC50-Werte wurden aus den Dosisantwort-Kurven berechnet.
  • Beispiel 4
  • Die primären Screening-Daten repräsentativer Bisarylsulfonamidverbindungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Es wurde der in Beispiel 3 beschriebene kompetitive Fluoreszenzpolarisations-HDM2-Bindungsassay verwendet. Weiterhin wurde die antiproliferative Potenz der Verbindungen gegen drei humane Tumorzelllinien mit verschiedenen genetischen Eigenschaften bestimmt. Die antiproliferativen IC50-Werte, die in Tabelle 1 angegeben sind, wurden unter Verwendung eines Standard-72-h-MTT-Zytotoxizitäts-Assays [Haselberger K, Peterson DC, Thomas DG, Darling JL; Anti Cancer Drugs 1996; 7: 331–338] bestimmt. Die verwendeten Zelllinien waren wie folgt: AGS, gastrisches Adenokarzinom, wildtypisches p53; H1299, großzelliges Lungenkarzinom, p53 null, geringfügiges HDM2; SJSA-1, primitives multipotentes Knochensarkom, wildtypisches p53, überexprimiertes HDM2.
  • Verbindungen, die in dem kompetitiven Fluoreszenz-Polarisations-HDM2-Bindungsassay aktiv waren, wurden nachfolgend auch in dem entsprechenden Assayformat im ELISA-Stil getestet (Beispiel 3). Es wurden für beide Assayformate ähnliche IC50-Werte erhalten. Im allgemeinen wurde für Bisarylsulfonamide eine sehr gute Korrelation zwischen der kompetitiven in vitro-Bindung von HDM2 und zellulären antiproliferativen Aktivitäten beobachtet. Folglich besaßen nur Verbindungen, die befähigt waren, der p53-Peptid-Bindung von HDM2 in vitro antagonistisch entgegenzuwirken, antiproliferative Aktivität. Weiterhin war die Rangliste der Wirkungsstärke dieser Verbindungen bei den in vitro-Assays und zellulären Assays sehr ähnlich. Diese Ergebnisse deuten stark darauf hin, dass die beobachteten antiproliferativen Wirkungen darauf basieren, dass die Bisarylsulfonamide die zelluläre HDM2-Funktion modulieren. Diese Schlussfolgerung wird durch die Tatsache gestützt, dass die Zelllinie, in der HDM2 überexprimiert wird (SJSA-1), im Allgemeinen weniger empfindlich gegenüber aktiven Bisarylsulfonamid-Testverbindungen war als die beiden anderen getesteten Zelllinien. Die Tatsache, dass durch die Modulation von HDM2 antiproliferative Wirkungen in Tumorzellen erreicht werden können, die frei von funktionellem p53 sind, wird durch die Tatsache gezeigt, dass die p53-/--Zelllinie H1299 ähnlich stark auf die Testverbindungen reagierte wie die beiden anderen Zelllinien mit normalem p53.
  • Beispiel 5
  • Repräsentative Bisarylsulfonamid-Verbindungen wurden auf einer Palette transformierter und nicht-transformierter humaner Zelllinien getestet, wobei ein Standard-72-h-MTT-Zytotoxizitäts-Assay [Haselberger K et al. ibidem] verwendet wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
  • Es ist zu sehen, dass die Verbindungen 2, 3, 6 & 7 in ihrer antiproliferativen Aktivität 3- bis 4-mal wirkungsstärker gegenüber transformierten Zelllinien im Vergleich zu nicht-transformierten Zelllinien waren. Weiterhin war die Wirkungsstärke dieser Verbindungen im Durchschnitt gegenüber Karzinom-Zelllinien höher als im Vergleich gegenüber Sarkom-Zelllinien, im Gegensatz zur Kontrollverbindung Roscovitin, die ihre antiproliferativen Wirkungen über einen anderen Mechanismus, über die Inhibition Zellzyklus-Cyclin-abhängiger Kinasen ausübt [Wang S, McClue SJ, Ferguson JR, Hull JD, Stokes S, Parsons S, Westwood R, Fischer PM; Tetrahedron: Asymmetry 2001; 12: 2891–2894]. Diese differentielle Selektivität unterstützt weiterhin die Annahme, dass die Bisarylsulfonamide die zelluläre Funktion von HDM2 modulieren. Es ist bekannt, dass die HDM2-Amplifikation besonders häufig in Weichgewebesarkomen und Osteosarkomen ist [Momand J et al, ibidem; Bartel F, Meye A, Wurl P, Kappler M, Bache M, Lautenschlager C, Grunbaum U, Schmidt H, Taubert H; Int. J. Cancer 2001; 95:168–175].
  • Beispiel 6
  • P53-Reportergen-Assay
  • Es wurde ein dualer Assay verwendet, der sowohl die Zelllebensfähigkeit als auch die p53-Antwort misst. Es wurde eine von U2OS abgeleitete Zelllinie erzeugt, die stabil mit einem p53-Antwortelement und einem Luciferase-Reportergen transfiziert worden war. Das genetische Expressionskassetten-Konstrukt GC3p53tkaLuc, das für diesen Zweck verwendet wurde, ist beschrieben worden [Zhu J, Gao B, Zhao J, Balmain A; Cancer Gene Ther. 2000; 7: 4–12]. Nach dem Aussähen der Zellen in 96-Well-Gewebekulturplatten, der Behandlung mit Testverbindungen und der Inkubation für die gewünschte Dauer wurde das Zellproliferationsreagenz WST-1 (Roche Molecular Biochemicals) verwendet, um die Zelllebensfähigkeit zu bestimmen. Das Bright-GloTM Luciferase Assay System (Promega) wurde verwendet, um die Luciferase-Aktivität zu messen. Die Daten aus dem Assay der Zelllebensfähigkeit wurden verwendet, um die Daten aus dem Luciferase-Assay zu normalisieren. Die Assay-Protokolle waren so, wie zuvor beschrieben [Krausz E, Watt K, Cummings L, Baxter C, Blake DG; Biochemica 2001: 26–27].
  • E2F-Reportergen-Assay
  • Es wurde ein ähnliches System zu dem oben beschriebenen p53-Reporter-Assay verwendet, mit der Ausnahme, dass dieses dafür gestaltet wurde, auf E2F-Transkriptionsfaktoren anstatt auf p53 zu reagieren. Es wurde eine von A549 abgeleitete Zelllinie erzeugt, die stabil mit einem E2F-Antwortelement und einem Luciferase-Reportergen transfiziert war. Das verwendete Konstrukt der genetischen Expressionskassette stammte von Clontech (MercuryTM Cell Cycle Profiling System). Es wurden Assays durchgeführt wie oben beschrieben.
  • Beispiel 7
  • Repräsentative Bisarylsulfonamide wurden in dem p53-Genreporter-Assay, der in Beispiel 6 beschrieben ist, getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
  • Es ist zuvor berichtet worden, dass ein von p53 abgeleitetes, optimiertes, Zell-permeables Peptid (das Peptid der Positivkontrolle in der obigen Tabelle) befähigt war, den p53-Weg in Tumorzellen durch das Inhibieren der HDM2/p53-Interaktion zu aktivieren [Chène P, Fuchs J, Bohn J, Garcia-Echeverria C, Furet P, Fabbro D; J. Molec. Biol. 2000; 299: 245–253]. Unsere Ergebnisse bestätigen diese Erkenntnis (siehe oben). Weiterhin verursachten repräsentative Bisarylsulfonamide auch eine dramatische Induktion der auf p53 antwortenden Luciferase-Aktivität im selben Testsystem. Es wurde im Allgemeinen herausgefunden, dass Verbindungen, die bei dem kompetitiven in vitro-HDM2-Bindungsassay inaktiv waren, nicht diese Fähigkeit aufwiesen, zelluläres p53 zu induzieren. Beispielsweise war die Wirkung der marginal aktiven Verbindung 4 viel weniger ausgeprägt als die der aktiveren Verbindungen. Die Tatsache, dass die Bisarylsulfonamide befähigt waren, die zelluläre p53-Transaktivierungsaktivität zu aktivieren, bestätigt, dass sie die zelluläre HDM2-Aktivität modulieren.
  • Beispiel 8
  • Repräsentative Bisarylsulfonamide wurden in dem E2F-Genreporterassay, der in Beispiel 6 beschrieben ist, getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
  • Nur Bisarylsulfonamide, die als HDM2-Antagonisten aktiv sind, waren befähigt, die transkriptionale Aktivität von E2F in dem Genreporter-Assay herunterzuregulieren. Dieser Effekt wurde unabhängig davon beobachtet, ob eine asynchrone Zellpopulation oder Zellen, die an der späten G1/S-Phase synchronisiert worden waren [Ji C, Marnett LJ, Pietenpol JA; Oncogene 1997; 15: 2749–2753] verwendet wurden. Die Tatsache, dass Bisarylsulfonamide befähigt waren, die transkriptionale Aktivität von E2F zu unterdrücken, bestätigt, dass sie die zelluläre HDM2/E2F-Interaktion modulieren.
  • Beispiel 9
  • Es ist gut etabliert, dass Radiotherapie und die meisten derzeitigen Formen der Chemotherapie ausgedehnten genetischen Schaden und die Induktion des p53-abhängigen apoptotischen Pathways verursachen, was die wichtige Rolle dieses Tumorsuppressorproteins bei der Krebstherapie bestimmt. HDM2 auf der anderen Seite, als ein Transkriptionsprodukt und negativer Regulator von p53, würde p53 destabilisieren und dessen pro-apoptotische Funktion vermindern. Es wird erwartet, dass Inhibitoren der negativen p53-HDM2-Rückkopplungsschleife (z.B. Verbindungen, die den p53-HDM2-Komplex aufbrechen) für die Induktion von p53 und die nachfolgende Apoptose synergistisch mit zytotoxischen Mitteln zusammenwirken. Um diese Hypothese zu untersuchen, haben wir als Modellsystem drei Zelllinien verwendet: AGS (gastrisches Adenokarzinom, wildtypisches p53), H1299 (Colon-Adenokarzinom, p53 null) und SJSA-1 (Osteosarkom, wildtypisches p53, überexprimiertes HDM2) und zwei zytotoxische Mittel, Cisplatin (DNA-Alkylierungsmittel) und Etoposid (Topoisomerase-Hemmer), für die wohlbekannt ist, dass sie p53 und Apoptose induzieren. Als ein repräsentativer Bisarylsulfonamid-Inhibitor der HDM2-p53-Interaktion wurde Verbindung 2 bei der antiproliferativen IC50-Konzentration verwendet, die für jede Zelllinie bestimmt worden war, d.h. 1, 5 bzw. 15 μM. Das Schema der Kombinationsbehandlung beinhaltete die Zugabe von 2 zu den Zellen zur gleichen Zeit, 6 Stunden vor oder 6 Stunden nach Cisplatin oder Etoposid. Beide chemotherapeutischen Mittel wurden im Konzentrationsbereich von 100 bis 0,19 μM verwendet. Die zytotoxische Wirkung von Etoposid und Cisplatin in Gegenwart und Abwesenheit des HDM2-p53-Inhibitors wurde unter Verwendung eines Standard-MTT-Assays nach einer Gesamtheit von 72 Stunden Inkubationszeit bestimmt. Die zytotoxischen Ergebnisse für Cisplatin sind in Tabelle 5 dargestellt.
  • Verbindung 2 steigerte die zytotoxische Wirkung von Cisplatin bei allen drei verwendeten Zelllinien. Der synergistische Effekt war am höchsten, wenn 2 vor der Behandlung mit Cisplatin hinzugegeben wurde, und die Wirkungssteigerung bei AGS-, H1299- und SJSA-1-Zellen war 18,5-, 16- bzw. 357-fach.
  • Ähnliche synergistische Wirkungen von 2 wurden beobachtet, wenn die Verbindung in Kombination mit Etoposid verwendet wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.
  • Die Zytotoxizität von Etoposid war in Gegenwart von 2 signifikant erhöht, wobei die höchste Wirkung registriert wurde, wenn der Inhibitor der HDM2-p53-Interaktion 6 Stunden vor dem Etoposid hinzugegeben wurde. Die IC50-Werte, die für Etoposid in AGS-, H1299- und SJSA-1-Zellen, die mit 2 vorbehandelt worden waren, berechnet wurden, waren 3,5-, 25- bzw. 726-fach niedriger als die bei Zellen, die kein 2 erhielten.
  • Die synergistische Wirkung der Bisarylsulfonamide und der zytotoxischen Mittel war in SJSA-1-Zellen am höchsten. Dieses Ergebnis wurde erwartet, da SJSA-1-Zellen HDM2 überexprimieren, was nahe legt, dass von DNA-Schäden induziertes p53 destabilisiert wird und die Wirkung der zytotoxischen Mittel verringert wird. Die relative Resistenz von SJSA-1 gegenüber der Behandlung mit Etoposid und Cisplatin könnte auf der anti-apoptotischen Wirkung von HDM2 beruhen. Ein Aufbrechen der Interaktion zwischen HDM2 und p53 erlaubt eine schnelle Akkumulation und Stabilisierung von p53 und die Induktion von Zelltod. Die Chemosensibilisierungseffekte von Bisarylsulfonamiden beinhalten auch einen von p53 unabhängigen Mechanismus, da dies bei H1299-Zellen beobachtet wurde, die p53 null sind.
  • Beispiel 10
  • Studien der Wirkungsweise
  • Viele Typen von zellulärem Stress laufen in dem p53-Weg zusammen und induzieren dessen Aktivität. Es war daher wichtig, zu zeigen, dass die Verbindungen dieser Erfindung p53 direkt aktivieren, indem sie auf die Interaktion zwischen p53 und HDM2 abzielen, und nicht indirekt, indem sie beispielsweise auf die Aktivierung stromaufwärtiger Kinasen abzielen. Die biologische Wirkung von Bisarylsulfonamiden auf zellulärer Ebene wurde unter Verwendung repräsentativer Verbindungen (hauptsächlich Verbindung 2) und einer Anzahl von Zelllinien mit unterschiedlichem HDM2- und p53-Status untersucht. Diese überexprimierten HDM2 (SJSA1 – Osteosarkom), exprimierten wildtypisches p53 und normale Spiegel von HDM2 (AGS – gastrisches Adenokarzinom, MCF7 – Brust-Adenokarzinom) oder waren p53 null mit niedrigen Niveaus an HDM2 (H1299 – großzelliges Lungenkarzinom). Die Wirkungen von Bisarylsulfonamiden wurden auf der zellulären Ebene für Schlüsselproteine des HDM2-Wegs analysiert und wurden mit den Wirkungen verglichen, die durch gut charakterisierte Antikrebs-Arzneimittel, wie etwa Etoposid und Cisplatin, induziert wurden.
  • AGS-, H1299-, MCF7- oder SJSA1-Zellen wurden mit dem fünffachen der antiproliferativen IC50-Konzentration von Verbindung 2 oder, in einigen Fällen, mit Etoposid oder Cisplatin, behandelt (1). Die Zellen wurden in Zeitabständen gesammelt, und es wurden die morphologischen Veränderungen zum Zeitpunkt des Sammelns notiert. Die Zellen wurden lysiert, und es wurden gleiche Mengen durch SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese (SDS-PAGE) und Immunoblot analysiert. Die Behandlung von AGS- oder MCF7-Zellen mit Etoposid oder Cisplatin resultierte in einer klassischen Stress-Antwort (1B, 1C und 1D), im Induzieren der p53-Phosphorylierung von Serin 15 und ebenso in einer Steigerung der p53- und E2F-1-Protein-Spiegel. Zu späteren Zeitpunkten korrelierte dies mit der PARP-Spaltung; die Produktion eines 85-kDa-Spaltprodukts ist ein Marker für Apoptose, der mit den morphologischen Veränderungen zusammenfällt, die für Zelltod charakteristisch sind. Im Gegensatz dazu induzierte die Behandlung von AGS-, H1299, MCF7- oder SJSA1-Zellen mit Verbindung 2 eine rasche Verringerung der HDM2- und E2F-1-Niveaus (nicht jedoch von E2F-2) ohne eine Induktion von p53 oder einer p53-Phosphorylierung an Serin 15 (1A, 1B, 1D und 1E). Die Reduktion der E2F-1-Spiegel korrelierte mit der Reduktion der transkriptionellen Aktivität von E2F, wie bestimmt durch einen E2F-abhängigen Luciferase-Reporterassay (siehe Beispiel 6). Die Behandlung von MCF7-Zellen mit 4-Brom-5-chlor-thiophen-2-sulfonsäure-4-trifluormethyl-benzylamid (Verbindung der Negativkontrolle), einer Verbindung, die die HDM2-p53-Interaktion in vitro nicht inhibiert, jedoch eine ähnliche Struktur wie Verbindung 2 besitzt, induzierte keine merklichen Veränderungen der getesteten Proteinniveaus oder der Zellmorphologie (1D).
  • Verbindung 2 induzierte rasche morphologische Veränderungen, die am dramatischsten in SJSA1-Zellen waren, die eine sehr hervorstechende zytoplasmatische Komponente aufweisen. Eine schnelle Zellabrundung wurde in allen getesteten Zelltypen detektiert.
  • Die Analyse anderer Stresswege in MCF7-Zellen nach der Behandlung mit Verbindung 2 zeigte eine transiente Induktion der JNK-Phosphorylierung, jedoch keine klare Induktion des p38-MAPK-Weges. Anisomycin (mRNA-Translationsinhibitor) wurde als Positivkontrolle für die Induktion dieses Stressweges verwendet (1D). Die Induktion der JNK-Phosphorylierung wurde in den anderen Zelltypen nicht bestätigt.
  • Die Induktion der PARP-Spaltung war in den H1299-Zellen sehr rasch, weniger jedoch in AGS-, MCF7- oder SJSA1-Zellen (1A, 1B, 1C, 1D und 1E). In den MCF7-Zellen gab es trotz der Abwesenheit des 85 kDa-PARP-Spaltprodukts eine dramatische Verringerung der PARP-Protein-Spiegel (1D). Die Wirkung von Verbindung 49, einem anderen in vitro-Inhibitor, wurde ebenfalls an AGS, SJSA1 und H1299 getestet (2). Dies induzierte sogar eine noch schnellere Zellabrundung und ebenso ähnliche Veränderungen der Proteinniveaus, wie sie bei Verbindung 2 beobachtet werden.
  • Es war wichtig, zu bestimmen, ob die schnelle Zellabrundung mit dem Zelltod korrelierte. MCF7- oder H1299-Zellen wurden mit Verbindung 2 behandelt, und die Anzahl der abgerundeten Zellen ebenso wie die Anzahl der lebensfähigen Zellen wurde in Intervallen gezählt, wobei hierfür Trypanblau-Ausschluss verwendet wurde. Eine rasche Zellabrundung fand mit sehr unterschiedlichen Kinetiken im Hinblick auf Zelltod bei beiden Zelltypen statt (3). Diese Daten legen nahe, dass die Zellabrundung nicht mit toten Zellen korreliert.
  • Ein Paar von Verbindungen, 68 (kompetitive Inhibitions-IC50 = 431 μM) und 69 (IC50 = 151 μM; siehe Tabelle 1) wurden im Hinblick auf ihre Wirkungen auf MCF7- und H1299-Zellen analysiert. Die Zellen wurden mit dem fünffachen der IC50-Konzentration der aktiveren Verbindung 69 behandelt. Es wurde nur eine geringe Veränderung der Protein-Spiegel detektiert, wenn die Zellen mit 68 behandelt wurden. Im Gegensatz dazu induzierte 69 sowohl Veränderungen der Morphologie als auch der Proteinspiegel. Es wurde in beiden Zelllinien eine rasche Reduzierung der PARP-Spiegel detektiert, wobei die Produktion des 85 kDa-Spaltprodukts zu späteren Zeitpunkten detektierbar war (4A und 46). Die Spiegel von HDM2 und HDMX nahmen in MCF7-Zellen kurz nach der Behandlung mit Verbindung 69 ab (4A). In H1299-Zellen induzierte die Behandlung mit Verbindung 69 eine rasche Abnahme der HDM2-Spiegel, die sich zu einem späteren Zeitpunkt wieder erholten (4B). Die Spiegel von E2F-1 änderten sich im Vergleich zu den Kontrollen kaum (4B). In keinem dieser Zelltypen war eine schnelle Zellabrundung zu detektieren. Nach 68 Stunden wurden schwimmende MCF7-Zellen (mit einer Morphologie, die der von toten Zellen entspricht) bei der Behandlung mit Verbindung 69, nicht jedoch bei der Behandlung mit Verbindung 68 detektiert. Dies unterschied sich von der Zellabrundung, die bei Verbindung 2 zu sehen war.
  • Um zu bestimmen, ob Bisarylsulfonamide Veränderungen des Zellzyklus induzieren, wurden MCF7- oder H1299-Zellen mit Cisplatin oder Verbindung 2 behandelt (5). Sowohl Cisplatin als auch Verbindung 2 induzierten Sub-G1-Zellen, ein Anzeichen für Apoptose, ohne detektierbare Arretierung bei irgendeiner Phase des Zellzyklus.
  • Um die Apoptose-induzierenden Eigenschaften von Bisarylsulfonamiden zu charakterisieren, wurde die Aktivität von Caspase 1/3 gemessen. AGS- oder H1299-Zellen wurden mit einer niedrigen Konzentration von Verbindung 2 oder Cisplatin, die dem zweifachen des IC50-Werts entsprach, behandelt (6A). Morphologische Veränderungen wurden bei 10–20% der Zellen nach 72 Stunden detektiert, was mit einer Induktion der Caspase-Aktivität korrelierte, die zuerst nach 48 Stunden detektiert wurde und nach 72 Stunden zunahm. Wir behandelten AGS- und H1299-Zellen auch mit höheren Konzentrationen, die dem fünffachen der IC50 entsprachen (6B). In diesen Versuch bezogen wir einen spezifischen Caspase 3-Inhibitor, Z-VAD.fmk, ein, um die verantwortliche Caspase zu bestimmen. Die Caspase-Aktivität wurde in H1299 nach vier Stunden detektiert, was mit dem PARP-Spaltprodukt korrelierte, das durch Western Blot detektiert wurde (1C). In AGS-Zellen wurde nach 24 Stunden im Vergleich zur Cisplatin-Behandlung nur eine schwache Caspase-Aktivität induziert. Diese Aktivität war von Caspase 3 abhängig, da der Caspase-Inhibitor bei Stunde 24 die Caspase-Aktivität auf Hintergrund-Niveaus reduzierte (6B). Trotz der Gegenwart des Caspase-Inhibitors wurde bemerkenswerter Weise eine rasche Zellabrundung in AGS-Zellen detektiert, was unsere Ergebnisse weiter bestätigt, dass die Zellabrundung kein Anzeichen von Zelltod war.
  • Unsere Ergebnisse zeigen in konsistenter Weise, dass Bisarylsulfonamide, Inhibitoren von HDM2, eine rasche Abnahme der Spiegel von E2F-1 induzieren können. Um zu bestimmen, ob dies eine nicht direkt mit dem Ziel zusammenhängende Wirkung war oder eine Wirkung, die durch Inhibition der HDM2/HDMX-Aktivitäten erfolgen kann, wurden zwei verschiedene siRNAs gegen HDM2 und eine gegen HDMX verwendet, um MCF7-Zellen zu transfizieren.
  • Zuerst wurden die Zellen seriell alle 24 Stunden mit HDM2- oder Kontroll-siRNAs transfiziert und 24 Stunden später gesammelt. Die Zellen wurden lysiert, und es wurden gleiche Mengen an Protein mittels SDS-PAGE aufgetrennt und durch Western Blot analysiert. Die Behandlung mit Kontroll-siRNAs hatte keine Wirkung auf die Spiegel von HDM2 (7A, Spuren 1–9). Die Behandlung mit HDM2-siRNA reduzierte merklich die Spiegel an HDM2-Protein zu allen Zeitpunkten (7A, Spuren 10–15). Dies stand im Zusammenhang mit einer Abnahme der E2F-1-Spiegel, nicht jedoch der E2F-4-Spiegel, und einer Induktion der p53-Proteinspiegel. Actin wurde als Ladekontrolle verwendet. Für HDMX ist gezeigt worden, dass es HDM2-Spiegel stabilisiert. Danach bestimmten wir, ob die HDM2-Spiegel durch die HDMX-Spiegel in MCF7-Zellen beeinflusst wurden, und ob eine Reduzierung der HDMX-Spiegel die E2F-1-Spiegel reduzieren könnte. MCF7-Zellen wurden mit HDM2-siRNA und HDMX-siRNA alleine oder zusammen transfiziert. Die HDM2-Spiegel waren zu allen Zeitpunkten in Gegenwart von HDM2-siRNA reduziert (7B, Spuren 10–12). Die Behandlung von Zellen mit HDMX-siRNA reduzierte die zellulären Spiegel von HDMX und sie reduzierte ebenso die Spiegel an HDM2 (76, Spuren 13–15). In beiden Fällen wurden auch die E2F1-Spiegel verringert. Die kombinierte Behandlung mit HDM2- und HDMX-siRNA besaß einen additiven Effekt und führte nach 48 Stunden zu einer starken Reduzierung der Spiegel von E2F-1 (7B, Spur 17). Diese Versuche zeigen, dass sowohl HDM2 als auch HDMX E2F-1 regulieren können. Es ist wahrscheinlich, dass HDMX E2F-1 indirekt durch Stabilisierung von HDM2 reguliert.
  • Fachleuten werden verschiedene Modifikationen und Variationen der Erfindung ersichtlich sein, ohne dabei vom Schutzumfang und Geist der Erfindung abzuweichen. Obwohl die Erfindung im Zusammenhang mit spezifischen bevorzugten Ausführungsformen beschrieben wurde, versteht es sich, dass die Erfindung, so, wie sie beansprucht wird, nicht unangemessen auf solche spezifischen Ausführungsformen beschränkt werden soll. Tatsächlich sollen verschiedene Modifikationen der beschriebenen Ausführungsweisen der Erfindung, die Fachleuten auf den relevanten Gebieten ersichtlich sind, von der vorliegenden Erfindung abgedeckt sein. Tabelle 1
    Figure 00740001
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    Figure 00810001
    Figure 00820001
    Figure 00830001
    Figure 00840001
    Figure 00850001
    • n.d.: nicht bestimmt
    Tabelle 2
    Zelllinie Antiproliferative Aktivität, 72-h MTT IC50(μM)
    2 3 6 7 Roscovitin
    AGS Gastrisches Adenokarzinom 1,2 1,7 2,2 5,0 10,7
    DU145 Prostatakarzinom 3,1 3,6 6,1 9,1 8,5
    HT29 Colon-Adenokarzinom 2,1 2,3 3,5 4,6 15,6
    Lovo Colon-Adenokarzinom 2,1 2,3 3,9 8,5 13,8
    Nci-H460 Großzelliges Lungenkarzinom 3,3 5,2 8,0 9,6 12,8
    SK-N-MC Neuriepitheliom 3,0 3,8 2,9 3,0 7,1
    A549 Lungenkarzinom 5,2 5,9 10,0 19,3 9,2
    H1299 Großzelliges Lungenkarzinom 4,4 5,2 4,9 14,0 11,9
    HCT116 Colonkarzinom 2,8 3,5 6,0 12,2 9,7
    HeLa Cervixkarzinom 2,8 2,7 3,9 13,7 16,1
    MCF7 Brust-Adenokarzinom 2,7 1,9 3,3 11,2 12,1
    Messa Uterussarkom 13,1 18,3 16,0 8,1 9,9
    Messa-Dx5 Uterussarkom 9,5 12,1 15,5 7,6 5,3
    Saos-2 Osteosarkom 9,5 8,9 12,0 13,3 17,4
    NaCat Humane Keratinozyten 9,3 10,5 10,6 12,9 16,3
    SJSA-1 Osteosarkom 13,5 14,1 17,8 17,0 17,8
    U2OS Osteosarkom 6,2 8,2 10,2 8,8 16,4
    SKUT-1 Uterus-Leiomyosarcom 8,8 14,1 15,0 6,1 10,5
    HS27 Vorhaut-Fibroblasten 17,3 15,2 21,4 39,2 43,1
    IMR90 Lungenfibroblasten 23,1 19,8 29,8 41,8 44,2
    WI38 Lungenfibroblasten 22,7 21,1 30,0 52,3 34,5
    Durchschnitt Transformiert 5,7 ± 3,9 6,9 ± 5,0 8,4 ± 5,1 10,2 ± 4,4 12,3 ± 3,7
    Durchschnitt Karzinome 3,1 ± 1,2 3,8 ± 1,8 4,9 ± 2,3 9,7 ± 4,7 11,2 ± 3,0
    Durchschnitt Sarkome 10,2 ± 2,7 12,1 ± 3,8 13,7 ± 3,1 11,3 ± 3,7 13,8 ± 5,1
    Durchschnitt Nicht-transformiert 21,0 ± 3,1 18,7 ± 3,1 27,1 ± 4,9 44,6 ± 6,9 40,6 ± 5,3
    Tabelle 3
    Verbindung Konzentrationb (μM) X-fache Induktion der Luciferase-Aktivitätc Kompetitiver In vitro-HDM2-Eindungs-Assayd IC50 (μM)
    Kontrollea 150–200 4 0,19
    2 6 231 26,4 ± 3,4
    3 6 200 41,9 ± 5,8
    4 100e < 2 378
    6 5,5 84 20,4 ± 1,4
    7 9 32 15,4 ± 7,8
    39 15 64 46,1 ± 3,4
    40 13 68 59,6 ± 10,9
    45 15 67 16 ± 3,7
    46 6 55 11,1 ± 1,7
    48 5,5 43,5 25,3 ± 4,6
    49 5,5 117 46,3 ± 4
    50 39 21 7,3 ± 0,6
    54 10 90 20,2 ± 1,3
    55 10 53 27 ± 10,1
    57 7 25 31,1 ± 5,6
    60 7,5 48 29 ± 6
    61 4,8 34 45±14
    63 6,4 95 35±8
    129 100 5 278 ± 19
    65 10 74 7,4 ± 1
    66 4,2 65 14,7 ± 0,9
    38 13 4 231 ± 13
    83 5 10 119±42,5
    • a H-Phe-Met-Aib-Pmp-(6-Cl-Trp)-Glu-Ac3c-Leu-NH2.
    • b Konzentration der Testverbindung, bei der die p53-Induktion maximal war.
    • c Im Vergleich zu basaler Luciferase-Aktivität (16-h-Zeitpunkt).
    • d Wie gemessen im Fluoreszenz-Polarisations-Assay, der in Beispiel 3 beschrieben ist.
    • e Höchste getestete Konzentration.
    Tabelle 4
    Verbindung IC50(μM)a
    Nichtsynchronisierte Zellen Synchronisierte Zellenb
    2 23,2 ± 4,0 n.d.
    3 28,8 ± 2,3 69 ± 30
    5 73,3 ± 33,4 72 ± 31
    6 37,5 ± 12,9 39
    41 76,6 84
    39 90,0 n.d.
    40 99,5 n.d.
    46 25,5 ± 3,1 n.d.
    48 31,3 ± 2,6 n.d.
    49 36,3 ± 2,9 n.d.
    60 29,2 ± 6,8 n.d.
    61 34,6 ± 22,9 n.d.
    64 44,6 ± 2,3 n.d.
    83 29,4 ± 6,0 n.d.
    • a Nach 3 h Behandlung mit Testverbindungen.
    • b Synchronisation mit 0,3 mM Mimosin für 24 h, gefolgt von Auswaschen.
    Tabelle 5
    Abfolge der Verabreichung IC50 (μM)
    AGS H1299 SJSA-1
    2 allein 1,1 5,1 14
    Cisplatin alleine 3,8 2,9 6,1
    2 + Cisplatin simultan 0,11 0,11 0,11
    Cisplatin + 2 nach 6 h 1,5 0,03 0,23
    2 + Cisplatin 6h später 0,21 0,18 0,02
    Tabelle 6
    Abfolge der Verabreichung IC50 (μM)
    AGS H1299 SJSA-1
    2 allein 1,1 5,1 14
    Etoposid alleine 0,28 1,3 16
    2 + Etoposid simultan 0,20 0,04 0,19
    Etoposid + 2 6 h später 0,25 0,06 1,1
    2 + Etoposid 6h später 0,08 0,05 0,02

Claims (54)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 00900001
    wobei W eine verzweigte oder unverzweigte C1– 5-Alkylengruppe oder eine C2– 5-Alkenylengruppe ist, n 0 oder 1 ist, R1 H, eine verzweigte oder unverzweigte C1– 8-Alkylgruppe, eine C2– 8-Alkenylgruppe oder eine Aryl- oder Aralkylgruppe ist, von denen jede optional mit einer oder mehreren Halogen- oder CF3-Gruppen substituiert sein kann, Ar1 folgendes ist
    Figure 00900002
    wobei X S, O, NH oder NR' ist, wobei R' eine C1– 3-Alkylgruppe ist, Y CH oder N ist, E N oder CR4 ist R2, R3, R4 und R14–16 jeweils unabhängig voneinander (A)pB sind, wobei A C1– 3-Alkyl ist, p 0 oder 1 ist und B H, Halogen, C1– 5-Alkyl, NO2, OH, NH2, NHRa, NRbRc, SO3H, SO2NH2, NHAra, SO2NHArb, SO2NHRd, SO2Arc, SO2Re, CF3, CN, COOH, COORf, CONH2, COONHArd, CONHRg, COAre, CORh, S(CO)RS, ORt, OArf, eine alizyklische Gruppe, die optional ein oder mehrere Heteroatome enthält, optional substituiert mit einer oder mehreren OH-, CORu-, Halogen- oder CF3-Gruppen, oder eine Heteroarylgruppe, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen-, SRi- oder CF3-Gruppen, ist oder R2 und R3 miteinander verknüpft sind unter Bildung eines gesättigten oder ungesättigten Ringsystems, welches optional ein oder mehrere Heteroatome enthält und optional mit einer oder mehreren Halogen-, OH- oder CF3-Gruppen substituiert ist, Ara–f jeweils unabhängig voneinander Arylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind, Ra–i, Rs, Rt und Ru jeweils unabhängig voneinander C1– 5-Alkylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren Alkoxy-, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind und mit der Maßgabe, daß wenigstens einer von R2, R3 und R4 etwas anderes als H ist, Ar2 folgendes ist
    Figure 00910001
    wobei Z S, O, NH oder NR'' ist, wobei R'' C1–3-Alkyl ist, R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander (L)qM sind, wobei L C1– 3-Alkyl ist, q 0 oder 1 ist, M H, C1–5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2, NHArg, NHRj, NRkRl, SO3H, SO2NH2, SO2NHArh, SO2NHRm, SO2Ari, SO2Rn, CF3, CN, COOH, COORp, CONH2, CONHArj, CONHRq, ORv, COArk oder OCRr ist, Rj–r, Rv jeweils unabhängig voneinander C1–5-Alkylgruppen sind, Arg–k jeweils unabhängig voneinander Arylgruppen sind, und mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R5, R6, R7, R8 und R9 etwas anderes als H ist, R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander H, C1–5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2 oder CF3 sind, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer proliferativen Störung.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Ar1 folgendes ist
    Figure 00920001
    und Ar2 folgendes ist
    Figure 00920002
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Ar1 folgendes ist
    Figure 00920003
    und Ar2 folgendes ist
    Figure 00920004
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Ar1 folgendes ist
    Figure 00930001
    und Ar2 folgendes ist
    Figure 00930002
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Ar1 folgendes ist
    Figure 00930003
    und Ar2 folgendes ist
    Figure 00930004
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Ar1 folgendes ist
    Figure 00940001
    und Ar2 folgendes ist
    Figure 00940002
  7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Ar1 folgendes ist
    Figure 00940003
    und Ar2 folgendes ist
    Figure 00940004
  8. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei – R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander (A)pB sind, wobei A C1–5-Alkyl ist, p 0 oder 1 ist und B H, F, Cl, Br, I, C1–5-Alkyl, NO2, OH, NH2, NHRa, NRbRc, SO3H, SO2NH2, NHPh, SO2NHArb, SO2NHRd, SO2Ph, SO2Re, CF3, CN, COOH, COORf, CONH2, COONHPh, CONHRg, S(CO)Rs, ORt, OArf, COPh, CORh, eine Morpholino-, Piperazino- oder Piperidinogruppe, von denen jede optional mit einer oder mehreren OH- oder CORu-Gruppen substituiert sein kann, oder eine Heteroarylgruppe, ausgewählt unter Pyridyl, Pyrimidyl, Oxazolyl, Thiazolyl und Pyrazolyl, von denen jede optional mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen-, SRi- oder CF3-Gruppen substituiert sein kann, ist, oder R2 und R3 zusammen einen gesättigten sechsgliedrigen Ring oder einen ungesättigten fünfgliedrigen Ring bilden, von denen jeder optional ein oder mehrere Heteroatome enthält, und – R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander (L)qM sind, wobei L C1–5-Alkyl ist, q 0 oder 1 ist, M H, C1–5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2, NHPh, NHRj, NRkRl, SO3H, SO2NH2, SO2NHPh, SO2NHRm, SO2Ph, SO2Rn, CF3, CN, COOH, COORp, CONH2, CONHPh, CONHRq, ORv, COPh oder CORr ist.
  9. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander (A)pB sind, wobei A C1–5-Alkyl ist, p 0 oder 1 ist und B H, F, Cl, Br, I, C1–5-Alkyl, NO2, OH, NH2, NHRa, NRbRc, SO3H, SO2NH2, NHPh, SO2NHPh, SO2NHRd, SO2Ph, SO2Re, CF3, CN, COOH, COORf, CONH2, COOHNPh, CONHRg, S(CO)Rs, ORt, OArf, COPh, CORh, Pyridyl, Pyrimidyl, 2-Methylsulfanylpyrimid-5-yl, Oxazol-2-yl, Thiazol-2-yl, 1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl, Morpholin-4-yl, 4-Acetylpiperazin-1-yl, 3-Hydroxypiperidin-1-yl ist oder R2 und R3 zusammen -OCH2CH2O -N-S-N- oder eine Phenylgruppe, optional substituiert mit einem oder mehreren Halogenen, bilden.
  10. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, NO2, SO2Ph, S(CO)Me, COOH, COOEt, OPh, OMe, NHCH2CH2OMe, 1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl, 2-Methylsulfanylpyrimid-5-yl, N-(4-Fluorphenyl)-sulfonamido, N-(4-Trifluormethylphenyl)-sulfonamido, Oxazol-2-yl, C1–5-Alkyl, NH2, Morpholin-4-yl, 4-Acetylpiperazin-1-yl, 3-Hydroxypiperidin-1-yl sind oder R2 und R3 zusammen -OCH2CH2O -N-S-N- oder eine Phenylgruppe, optional substituiert mit einem oder mehreren Halogenen, bilden.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3 oder 8–10, wobei Ar1 folgendes ist
    Figure 00960001
    X S oder N ist, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander C1–5-Alkyl, S(CO)Me, COOH, NHCH2CH2OMe, COOEt, H, Halogen, NO2, SO2Ph, SO2NH-(4-Chlorphenyl), 1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl, Morpholin-4-yl, 2-Methylsulfanylpyrimid-5-yl, N-(4-Fluorphenyl)-sulfonamido, N-(4-Trifluormethylphenyl)-sulfonamido, 3-Hydroxypiperidin-1-yl, Pyridin-2-yl sind oder R2 und R3 eine Phenylgruppe, optional substituiert mit einem oder mehreren Halogenen, bilden.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei – R2 Halogen, SO2Ph, NO2, Et, SOMe, Morpholin-4-yl, NHCH2CH2OMe, 3-Hydroxypiperidin-1-yl, 1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl oder 2-Methylsulfanylpyrimid-5-yl ist, – R3 Halogen, SO2NH-(4-Chlorphenyl), H, NO2, N-(4-Fluorphenyl)-sulfonamido oder N-(4-Trifluormethylphenyl)-sulfonamido ist, und – R4 H ist.
  13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 4, 5, 7–10, wobei Ar1 folgendes ist
    Figure 00960002
    Y CH oder N ist und R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H, OH, COOH, CF3, OPh, OMe, NO2, 4-Acetylpiperazin-1-yl, NH2, Halogen, Pyrazol-1-yl, Oxazol-2-yl oder C1–5-Alkyl sind oder R2 und R3 zusammen -OCH2CH2O- oder N-S-N- bilden.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei, wenn Y CH ist, – R2 H, NO2 oder Cl ist, – R3 NO2, NH2, Cl, CF3, COOH, 4-Acetylpiperazin-1-yl ist und – R4 H, Cl, Oxazol-2-yl, OH, NO2, NH2, OMe oder Me ist, oder, wenn Y N ist, – R2 H ist, – R3 Br ist, – R4 Cl oder OPh ist.
  15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 8–10, wobei Ar1 folgendes ist
    Figure 00970001
    R2 und R4 C1–5-Alkyl sind und R3 COOH oder COOEt ist.
  16. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei – R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, OMe, NO2, C1–5-Alkyl, CF3 oder OH sind und – R10, R11, R12 und R13 alle H sind.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei – R5 H, C1– 5-Alkyl oder Halogen ist, – R6 H, Halogen, NO2 oder CF3 ist, – R7 H, Halogen, OMe, NO2, OH oder CF3 ist, – R8 H, Halogen oder CF3 ist, – R9 H ist.
  18. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei – W CH2, CH2CH2 oder CH(CH3)CH2 ist und – R1 H, CH2Ph, CH2CH(Me)2, 3-(Trifluormethyl)-benzyl oder Me ist.
  19. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel I ausgewählt ist unter 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylphenyl)-amid [1], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [2], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-amid [3], 4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-amid [4], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-hydroxyphenyl)-amid [5], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [6], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-methylamid [7], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [8], 5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [9], 5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [10], 5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [11], 5-(2-Methylsulfanylpyrimidin-5-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [12], 4-Oxazol-2-yl-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [13], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-4-oxazol-2-yl-benzensulfonamid [14], 4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [15], 5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [16], 5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [17], 5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [18], N-(4-Chlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [19], 3-Nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [20], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [21], N-(2,4-Dichlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [22], 5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [23], 5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [24], 5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [25], 5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3,4-dichlorphenyl)-amid [26], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylphenyl)-amid [27], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure (3,4-dichlorphenyl)-amid [28], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamid [29], 4-Chlor-N-(3,4-dichlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [30], 5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [31], 5-Chlorthiophen,2,4-disulfonsäure-bis-[(4-fluorphenyl)-amid] [32], 5-Chlorthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-trifluormethylphenyl)-amid] [33], 4-Methyl-3-nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [34], 4-Chlor-3-nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [35], 3-Amino-4-methyl-N-(4-trifIuormethylphenyl)-benzensulforiamid [36], N-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-3-nitrobenzensulfonamid [37], 4-Chlor-N-(4-chlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [38], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [39], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-difluorphenyl)-amid [40], 5-Brom-6-chlorpyridin-3-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [41], 5-Brom-6-chlorpyridin-3-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [42], 5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [43], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [44], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-fluorbenzylamid [45], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-trifluormethylbenzylamid [46], 4-Chlor-N-(3,5-dichlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [47], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [48], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methylethyl]-amid [49], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-methyl-(4-trifluormethylphenyl)-amid [50], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-methylamid [51] und 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäuremethyl-(4-trifluormethylbenzyl)-amid [52], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-fluorbenzyl)-amid [53], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-dichlorbenzylamid [54], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-difluorbenzylamid [55], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-chlorbenzylamid [56], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[1-(4-fluorphenyl)-ethyl]-amid [57], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-isobutylamid [58], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(1H-benzoimidazol-2-yl)-amid [59], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(6-chlor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [60], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-methoxyphenyl)-amid [61], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-p-tolylamid [63], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-chlorphenyl)-amid [65], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-methoxyphenyl)-amid [66], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-(3-trifluormethylbenzyl)-amid [67], 5-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [68], 4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [69], 5-Chlorthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-chlorphenyl)-amid] [70], 5-Ethyl-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [71], Thioessigsäure-S-[5-(4-chlorphenylsulfamoyl)-3-nitrothiophen-2-yl]-ester [72], 5-Methyl-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [73], 5-Methylthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-chlorphenyl)-amid] [74], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylbenzyl)-(4-trifluormethylbenzyl)-amid [75], 4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [76], 4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [77], 5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-3-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-(3-trifluormethylbenzyl)-amid [78], 5-Morpholin-4-yl-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [79], 5-(2-Methoxyethylamino)-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [80], 4-Chlor-N-[2-(5-chlor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-3-nitrobenzensulfonamid [81], N-[2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-4-methyl-3-nitrobenzensulfonamid [82], N-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamid [83], 6-Chlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [84], 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [85], 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [86], 6-Phenoxypyridin-3-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [87], 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(4-chlor-3-nitrophenyl)-amid [88], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-4-pyrazol-1-yl-benzensulfonamid [89], 4-(4-Chlorphenylsulfamoyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester [90], 4-(3,5-Bis-trifluormethylphenylsulfamoyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure [91], 4-(4-Chlorphenylsulfamoyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure [92], 2-(4-Chlorphenylsulfamoyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäureethylester [93], 3,5-Dichlor-N-(4-chlorphenyl)-4-hydroxybenzensulfonamid [94], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3,5-dichlor-4-hydroxybenzensulfonamid [95], 3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [96], N-(4-Chlorphenyl)-4-nitrobenzensulfonamid [97], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-4-nitrobenzensulfonamid [98], 4-Amino-N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3-chlorbenzensulfonamid [99], 3-Nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [100], 3,5-Dichlor-N-(3,5-dichlorphenyl)-4-hydroxybenzensulfonamid [101], 4-Amino-3-chlor-N-(4-chlorphenyl)-benzensulfonamid [102], 3-Chlor-N-(4-chlorphenyl)-4-methoxybenzensulfonamid [103], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3-chlor-4-methoxybenzensulfonamid [104], N-(3-Chlor-4-nitrophenyl)-3,5-bis-trifluormethylbenzensulfonamid [105], 3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-N-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-4-nitrobenzensulfonamid [106], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-2-nitrobenzensulfonamid [107], 3-(3,5-Bis-trifluormethylphenylsulfamoyl)-benzoesäure [108], 3,5-Dichlor-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxybenzensulfonamid [109], 3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-(4-trifluormethylbenzyl)-benzensulfonamid [110], 3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-benzensulfonamid [111], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [112], N-(3,5-Dichlorphenyl)-4-oxazol-2-yl-benzensulfonamid [113], 4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [114], 4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [115], 5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [116], 5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [117], 5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(2,4-dichlorphenyl)-amid [118], 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [119], Benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [120], Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [121], Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [122], Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [123], 5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [124], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [125], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [126], 3,5-Dichlor-N-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxybenzensulfonamid [127], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-2,6-dichlorbenzensulfonamid [128], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-methoxy-2-methylphenyl)-amid [129], 5-(3-Hydroxypiperidin-1-yl)-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [130] und 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-nitrophenyl)-amid [131].
  20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei die Verbindung der Formel I unter den folgenden ausgewählt ist: 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [2], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-amid [3], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-hydroxyphenyl)-amid [5], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [6], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-methylamid [7], 4-Chlor-3-nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [35], 4-Chlor-N-(4-chlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [38], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [39], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-difuorphenyl)-amid [40], 5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [43], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [44], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-fluorbenzylamid [45], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-trifluormethylbenzylamid [46], 4-Chlor-N-(3,5-dichlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [47], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [48], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methylethyl]-amid [49], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-methylamid [51] 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-fluorbenzyl)-amid [53], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-dichlorbenzylamid [54], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-difluorbenzylamid [55], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-chlorbenzylamid [56], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[1-(4-fluorphenyl)-ethyl]-amid [57], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-methoxyphenyl)-amid [61], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-p-tolylamid [63], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-chlorphenyl)-amid [65], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-methoxyphenyl)-amid [66], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-(3-trifluormethylbenzyl)-amid [67], 4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [69], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylbenzyl)-(4-trifluormethylbenzyl)-amid [75] und N-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamid [83].
  21. Verwendung nach Anspruch 19, wobei die Verbindung der Formel I unter den folgenden ausgewählt ist: 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [2], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-amid [3], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-hydroxyphenyl)-amid [5], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [6], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-methylamid [7], 5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [9], 5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [18], 5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [23], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylphenyl)-amid [27], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure (3,4-dichlorphenyl)-amid [28], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamid [29], 5-Chlorthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-trifluormethylphenyl)-amid] [33], 4-Chlor-3-nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [35], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [39], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-difluorphenyl)-amid [40], 5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [43], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [44], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-fluorbenzylamid [45], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-trifluormethylbenzylamid [46], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [48], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methylethyl]-amid [49], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-methyl-(4-trifluormethylphenyl)-amid [50], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-methylamid [51] und 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäuremethyl-(4-trifluormethylbenzyl)-amid [52], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-fluorbenzyl)-amid [53], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-dichlorbenzylamid [54], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-difluorbenzylamid [55], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-chlorbenzylamid [56], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[1-(4-fluorphenyl)-ethyl]-amid [57], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(1H-benzoimidazol-2-yl)-amid [59], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(6-chlor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [60], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-methoxyphenyl)-amid [61], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-p-tolylamid [63], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-chlorphenyl)-amid [65], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-methoxyphenyl)-amid [66], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-(3-trifluormethylbenzyl)-amid [67], 4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [69], 5-Chlorthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-chlorphenyl)-amid] [70], Thioessigsäure-S-[5-(4-chlorphenylsulfamoyl)-3-nitrothiophen-2-yl]-ester [72], 5-Methyl-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [73], 5-Methylthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-chlorphenyl)-amid] [74], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylbenzyl)-(4-trifluormethylbenzyl)-amid [75], 5-(2-Methoxyethylamino)-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [80], N-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamid [83], 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(4-chlor-3-nitrophenyl)-amid [88], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3-chlor-4-methoxybenzensulfonamid [104], N-(3-Chlor-4-nitrophenyl)-3,5-bis-trifluormethylbenzensulfonamid [105], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [112], 5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [116], 5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [117], 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [119], Benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [120], Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [122], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [125], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [126], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-2,6-dichlorbenzensulfonamid [128], 5-(3-Hydroxypiperidin-1-yl)-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [130] und 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-nitrophenyl)-amid [131].
  22. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die proliferative Störung Krebs ist.
  23. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Verbindung in einer Menge verabreicht wird, die ausreichend ist, um die Wechselwirkung zwischen HDM2- und p53- und/oder HDM2- und E2F-Transkriptionsfaktoren zu hemmen.
  24. Verbindung der Formel Ic,
    Figure 01040001
    wobei W eine verzweigte oder unverzweigte C1–5-Alkylengruppe oder eine C2–5-Alkenylengruppe ist, n 0 oder 1 ist, R1 H, eine verzweigte oder unverzweigte C1–8-Alkylgruppe, eine C2–8-Alkenylgruppe oder eine Aryl- oder Aralkylgruppe ist, von denen jede optional mit einer oder mehreren Halogen- oder CF3-Gruppen substituiert sein kann, Ar1 folgendes ist
    Figure 01040002
    wobei X O, NH oder NR' ist, wobei R' eine C1–3-Alkylgruppe ist, E N oder CR4 ist, Y N ist, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander (A)pB sind, wobei A C1–3-Alkyl ist, p 0 oder 1 ist und B H, Halogen, C1–5-Alkyl, NO2, OH, NH2, NHRa, NRbRc, SO3H, SO2NH2, NHAra, SO2NHArb, SO2NHRd, SO2Arc, SO2Re, CF3, CN, COOH, COORf, CONH2, COONHArd, CONHRg, COAre, CORh, S(CO)Rs, ORt, OArf, eine alizyklische Gruppe, die optional ein oder mehrere Heteroatome enthält, optional substituiert mit einer oder mehreren OH-, CORu-, Halogen- oder CF3-Gruppen, oder eine Heteroarylgruppe, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl Halogen-, SRi- oder CF3-Gruppen, ist oder R2 und R3 miteinander verknüpft sind unter Bildung eines gesättigten oder ungesättigten Ringsystems, welches optional ein oder mehrere Heteroatome enthält und optional mit einer oder mehreren Halogen-, OH- oder CF3-Gruppen substituiert ist, Ara–f jeweils unabhängig voneinander Arylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind, Ra–i, Rs, Rt und Ru jeweils unabhängig voneinander C1–5-Alkylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren Alkoxy-, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind und mit der Maßgabe, daß wenigstens einer von R2, R3 und R4 etwas anderes als H ist, Ar2 folgendes ist
    Figure 01050001
    wobei Z S, O, NH oder NR'' ist, wobei R'' C1–3-Alkyl ist, R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander (L)qM sind, wobei L C1–3-Alkyl ist, q 0 oder 1 ist, M H, C1–5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2, NHArg, NHRj, NRkRl, SO3H, SO2NH2, SO2NHArh, SO2NHRm, SO2Ari, SO2Rn, CF3, CN, COOH, COORp, CONH2, CONHArj, CONHRq, ORv, COArk oder CORr sind, Rv jeweils unabhängig voneinander C1–5-Alkylgruppen sind, Arg–k jeweils unabhängig voneinander Arylgruppen sind, und mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R5, R6, R7, R8 und R9 etwas anderes als H ist, mit der Maßgabe, daß die Verbindung nicht 5-[(4-Chlorphenyl)-amino]-sulfonyl-2-furancarbonsäure ist.
  25. Verbindung der Formel Id
    Figure 01050002
    wobei W eine verzweigte oder unverzweigte C1–5-Alkylengruppe oder eine C2–5-Alkenylengruppe ist, n 0 oder 1 ist, R1 H, eine verzweigte oder unverzweigte C1–8-Alkylgruppe, eine C2–8-Alkenylgruppe oder eine Aryl- oder Aralkylgruppe ist, von denen jede optional mit einer oder mehreren Halogen- oder CF3-Gruppen substituiert sein kann, Ar1 folgendes ist
    Figure 01060001
    wobei X O, NH oder NR' ist, wobei R' eine C1–3-Alkylgruppe ist, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander (A)pB sind, wobei A C1_3-Alkyl ist, p 0 oder 1 ist und B H, Halogen, C1–5-Alkyl, NO2, OH, NH2, NHRa, NRbRc, SO3H, SO2NH2, NHAra, SO2NHArb, SO2NHRd, SO2Arc, SO2Re, CF3, CN, COOH, COORf, CONH2, COONHArd, CONHRg, COAre, CORh, S(CO)Rs, ORt, OArf, eine alizyklische Gruppe, die optional ein oder mehrere Heteroatome enthält, optional substituiert mit einer oder mehreren OH-, CORu-, Halogen- oder CF3-Gruppen, oder eine Heteroarylgruppe, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen-, SRi- oder CF3-Gruppen, ist oder R2 und R3 miteinander verknüpft sind unter Bildung eines gesättigten oder ungesättigten Ringsystems, welches optional ein oder mehrere Heteroatome enthält und optional mit einer oder mehreren Halogen-, OH- oder CF3-Gruppen substituiert ist, Ara–f jeweils unabhängig voneinander Arylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind, Ra–i, Rs, Rt und Ru jeweils unabhängig voneinander C1–5-Alkylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren Alkoxy-, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind und mit der Maßgabe, daß wenigstens einer von R2, R3 und R4 etwas anderes als H ist, und Ar2 folgendes ist
    Figure 01060002
    wobei Z S, O, NH oder NR'' ist, wobei R'' C1–3-Alkyl ist, und R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander H, C1–5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2 oder CF3 sind.
  26. Verbindung der Formel Ie
    Figure 01070001
    wobei W eine verzweigte oder unverzweigte C1–5-Alkylengruppe oder eine C2–5-Alkenylengruppe ist, n 0 oder 1 ist, R1 H, eine verzweigte oder unverzweigte C1–8-Alkylgruppe, eine C2–8-Alkenylgruppe oder eine Aryl- oder Aralkylgruppe ist, von denen jede optional mit einer oder mehreren Halogen- oder CF3-Gruppen substituiert sein kann, Ar1 folgendes ist
    Figure 01070002
    wobei Y N ist, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander (A)pB sind, wobei A C1–3-Alkyl ist, p 0 oder 1 ist und B H, Halogen, C1–5-Alkyl, NO2, OH, NH2, NHRa, NRbRc, SO3H, SO2NH2, NHAra, SO2NHArb, SO2NHRd, SO2Arc, SO2Re, CF3, CN, COOH, COORf, CONH2, COONHArd, CONHRg, COAre, CORh, S(CO)Rs, ORt, OArf, eine alizyklische Gruppe, die optional ein oder mehrere Heteroatome enthält, optional substituiert mit einer oder mehreren OH-, CORu-, Halogen- oder CF3-Gruppen, oder eine Heteroarylgruppe, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen-, SRi- oder CF3-Gruppen, ist oder R2 und R3 miteinander verknüpft sind unter Bildung eines gesättigten oder ungesättigten Ringsystems, welches optional ein oder mehrere Heteroatome enthält und optional mit einer oder mehreren Halogen-, OH- oder CF3-Gruppen substituiert ist, Ara–f jeweils unabhängig voneinander Arylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind, Rs, Rt und Ru jeweils unabhängig voneinander C1–5-Alkylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren Alkoxy-, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind und mit der Maßgabe, daß wenigstens einer von R2, R3 und R4 etwas anderes als H ist, und Ar2 folgendes ist
    Figure 01080001
    wobei Z S, O, NH oder NR'' ist, wobei R'' C1–3-Alkyl ist, und R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander H, C1–5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2 oder CF3 sind.
  27. Verbindung der Formel If
    Figure 01080002
    wobei W eine verzweigte oder unverzweigte C1–5-Alkylengruppe oder eine C2–5-Alkenylengruppe ist, n 0 oder 1 ist, R1 H, eine verzweigte oder unverzweigte C1–8-Alkylgruppe, eine C2–8-Alkenylgruppe oder eine Aryl- oder Aralkylgruppe ist, von denen jede optional mit einer oder mehreren Halogen- oder CF3-Gruppen substituiert sein kann, Ar1 folgendes ist
    Figure 01090001
    wobei R14, R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander (A)pB sind, wobei A C1–3-Alkyl ist, p 0 oder 1 ist und B H, Halogen, C1–5-Alkyl, NO2, OH, NH2, NHRa, NRbRc, SO3H, SO2NH2, NHAra, SO2NHArb, SO2NHRd, SO2Arc, SO2Re, CF3, CN, COOH, COORf, CONH2, COONHArd, CONHRg, COAre, CORh, S(CO)Rs, ORt, OArf, eine alizyklische Gruppe, die optional ein oder mehrere Heteroatome enthält, optional substituiert mit einer oder mehreren OH-, CORu-, Halogen- oder CF3-Gruppen, oder eine Heteroarylgruppe, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen-, SRi- oder CF3-Gruppen, ist oder R2 und R3 miteinander verknüpft sind unter Bildung eines gesättigten oder ungesättigten Ringsystems, welches optional ein oder mehrere Heteroatome enthält und optional mit einer oder mehreren Halogen-, OH- oder CF3-Gruppen substituiert ist, Ara–f jeweils unabhängig voneinander Arylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind, Rs, Rt und Ru jeweils unabhängig voneinander C1–5-Alkylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren Alkoxy-, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind, und Ar2 folgendes ist
    Figure 01090002
    wobei R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander (L)qM sind, wobei L C1–3-Alkyl ist, q 0 oder 1 ist, M H, C1–5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2, NHArg, NHRj, NRkRl, SO3H, SO2NH2, SO2NHArh, SO2NHRm, SO2Ari, SO2Rn, CF3, CN, COOH, COOR, CONH2, CONHArj, CONHRq, ORv, COArk oder CORr sind, Rj–r, Rv jeweils unabhängig voneinander C1–5-Alkylgruppen sind, Arg–k jeweils unabhängig voneinander Arylgruppen sind, und mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R5, R6, R7, R8 und R9 etwas anderes als H ist.
  28. Verbindung der Formel Ig
    Figure 01100001
    wobei W eine verzweigte oder unverzweigte C1–5-Alkylengruppe oder eine C2–5-Alkenylengruppe ist, n 0 oder 1 ist, R1 H, eine verzweigte oder unverzweigte C1–8-Alkylgruppe, eine C2–8-Alkenylgruppe oder eine Aryl- oder Aralkylgruppe ist, von denen jede optional mit einer oder mehreren Halogen- oder CF3-Gruppen substituiert sein kann, Ar1 folgendes ist
    Figure 01100002
    wobei Y N ist, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander (A)pB sind, wobei A C1–3-Alkyl ist, p 0 oder 1 ist und B H, Halogen, C1–5-Alkyl, NO2, OH, NH2, NHRa, NRbRc, SO3H, SO2NH2, NHAra, SO2NHArb, SO2NHRd, SO2Arc, SO2Re, CF3, CN, COOH, COORf, CONH2, COONHArd, CONHRg, COAre, CORh, S(CO)Rs, ORt, OArf, eine alizyklische Gruppe, die optional ein oder mehrere Heteroatome enthält, optional substituiert mit einer oder mehreren OH-, CORu-, Halogen- oder CF3-Gruppen, oder eine Heteroarylgruppe, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen-, SRi- oder CF3-Gruppen, ist oder R2 und R3 miteinander verknüpft sind unter Bildung eines gesättigten oder ungesättigten Ringsystems, welches optional ein oder mehrere Heteroatome enthält und optional mit einer oder mehreren Halogen-, OH- oder CF3-Gruppen substituiert ist, Ara–f jeweils unabhängig voneinander Arylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind, Ra–i Rs, Rt und Ru jeweils unabhängig voneinander C1–5-Alkylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren Alkoxy-, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind und mit der Maßgabe, daß wenigstens einer von R2, R3 und R4 etwas anderes als H ist, und Ar2 folgendes ist
    Figure 01110001
    wobei R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander H, C1– 5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2 oder CF3 sind.
  29. Verbindung der Formel Ib
    Figure 01110002
    wobei W eine verzweigte oder unverzweigte C1–5-Alkylengruppe oder eine C2–5-Alkenylengruppe ist, n 0 oder 1 ist, R1 H, eine verzweigte oder unverzweigte C1–8-Alkylgruppe, eine C2–8-Alkenylgruppe oder eine Aryl- oder Aralkylgruppe ist, von denen jede optional mit einer oder mehreren Halogen- oder CF3-Gruppen substituiert sein kann, Ar1 folgendes ist
    Figure 01120001
    wobei X S, O, NH oder NR' ist, wobei R' eine C1–3-Alkylgruppe ist, E N oder CR4 ist, Y CH oder N ist, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander (A)pB sind, wobei A C1–3-Alkyl ist, p 0 oder 1 ist und B H, Halogen, C1–5-Alkyl NO2, OH, NH2, NHRa, NRbRc, SO3H, SO2NH2, NHAra, SO2NHArb, SO2NHRd, SO2Arc, SO2Re, CF3, CN, COOH, COORf, CONH2, COONHArd, CONHRg, COAre, CORh, S(CO)Rs, ORt, OArf, eine alizyklische Gruppe, die optional ein oder mehrere Heteroatome enthält, optional substituiert mit einer oder mehreren OH-, CORu-, Halogen- oder CF3-Gruppen, oder eine Heteroarylgruppe, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl, Halogen-, SRi- oder CF3-Gruppen, ist, oder R2 und R3 miteinander verknüpft sind unter Bildung eines gesättigten oder ungesättigten Ringsystems, welches optional ein oder mehrere Heteroatome enthält und optional mit einer oder mehreren Halogen-, OH- oder CF3-Gruppen substituiert ist, Ara–f jeweils unabhängig voneinander Arylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind, Ra–j, Rs, Rt und Ru jeweils unabhängig voneinander C1–5-Alkylgruppen, optional substituiert mit einer oder mehreren Alkoxy-, Halogen- oder CF3-Gruppen, sind und mit der Maßgabe, daß wenigstens einer von R2, R3 und R4 etwas anderes als H ist, Ar2 folgendes ist
    Figure 01120002
    wobei Z S, O, NH oder NR'' ist, wobei R'' C1–3-Alkyl ist, und R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander H, C1–5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2 oder CF3 sind, wobei die Verbindung etwas anderes ist als 5-Methoxy-N-methyl-N-(p-toluensulfonyltryptamin), N-Methyl-p-toluensulfonyltryptamin, N-(p-Toluensulfonyl)-7-methoxytryptamin, p-Toluensulfonyltryptamin oder 3-Sulfanilamidoethylindol.
  30. Verbindung nach einem der Ansprüche 24 bis 29, wobei R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander (A)pB sind, wobei A C1–5-Alkyl ist, p 0 oder 1 ist und B H, F, Cl, Br, I, C1–5-Alkyl, NO2, OH, NH2, NHRa, NRbRc, SO3H, SO2NH2, NHPh, SO2NHArb, SO2NHRd, SO2Ph, SO2Re, CF3, CN, COOH, COORf, CONH2, COONHPa, CONHRg, S(CO)Rs, ORt, OArf, COPh, CORh, eine Morpholino-, Piperazino- oder Piperidinogruppe, von denen jede optional mit einer oder mehreren OH- oder CORu-Gruppen substituiert sein kann, oder eine Heteroarylgruppe, ausgewählt unter Pyridyl, Pyrimidyl, Oxazolyl, Thiazolyl und Pyrazolyl, von denen jede optional mit einer oder mehreren C1–5-Alkyl-, Halogen-, SRi- oder CF3-Gruppen substituiert sein kann, ist, oder R2 und R3 zusammen einen gesättigten sechsgliedrigen Ring oder einen ungesättigten fünfgliedrigen Ring bilden, von denen jeder optional ein oder mehrere Heteroatome enthält, und R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander (L)qM sind, wobei L C1–5-Alkyl ist, q 0 oder 1 ist, M H, C1–5-Alkyl, Halogen, NO2, OH, NH2, NHPh, NHRj, NRkRl, SO3H, SO2NH2, SO2NHPh, SO2NHRm, SO2Ph, SO2Rn, CF3, CN, COOH, COORp, CONH2, CONHPh, CONHRg, ORv, COPh oder CORr ist.
  31. Verbindung nach einem der Ansprüche 24 bis 29, wobei R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander (A)pB sind, wobei A C1–5-Alkyl ist, p 0 oder 1 ist und B H, F, Cl, Br, I, C1–5-Alkyl, NO2, OH, NH2, NHRa, NRbRc, SO3H, SO2NH2, NHPh, SO2NHPh, SO2NHRd, SO2Ph, SO2Re, CF3, CN, COOH, COORf, CONH2, COOHNPh, CONHRg, S(CO)Rs, ORt, OArf, COPh, CORh, Pyridyl, Pyrimidyl, 2-Methylsulfanylpyrimid-5-yl, Oxazol-2-yl, Thiazol-2-yl, 1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl, Morpholin-4-yl, 4-Acetylpiperazin-1-yl, 3-Hydroxypiperidin-1-yl ist, oder R2 und R3 zusammen -OCH2CH2O -N-S-N- oder eine Phenylgruppe, optional substituiert mit einem oder mehreren Halogenen, bilden.
  32. Verbindung nach einem der Ansprüche 24 bis 29, wobei R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, NO2, SO2Ph, S(CO)Me, COOH, COOEt, OPh, OMe, NHCH2CH2OMe, 1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl, 2-Methylsulfanylpyrimid-5-yl, N-(4- Fluorphenyl)-sulfonamido, N-(4-Trifluormethylphenyl)-sulfonamido, Oxazol-2-yl, C1–5-Alkyl, NH2, Morpholin-4-yl, 4-Acetylpiperazin-1-yl, 3-Hydroxypiperidin-1-yl sind, oder R2 und R3 zusammen -OCH2CH2O -N-S-N- oder eine Phenylgruppe, optional substituiert mit einem oder mehreren Halogenen, bilden.
  33. Verbindung nach einem der Ansprüche 24, 25 oder 29–32, wobei Ar1 folgendes ist
    Figure 01140001
    R2 und R4 C1–5-Alkyl sind und R3 COOH oder COOEt ist.
  34. Verbindung nach einem der Ansprüche 26, 28 oder 29 bis 32, wobei Ar1 folgendes ist
    Figure 01140002
    R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H, OH, COOH, CF3, OPh, OMe, NO2, 4-Acetylpiperazin-1-yl, NH2, Halogen, Pyrazol-1-yl, Oxazol-2-yl oder C1–5-Alkyl sind oder R2 und R3 zusammen -OCH2CH2O- oder N-S-N- bilden.
  35. Verbindung nach Anspruch 34, wobei wenn Y CH ist, – R2 H, NO2 oder Cl ist, – R3 NO2, NH2, Cl, CF3, COOH, 4-Acetylpiperazin-1-yl ist und – R4 H, Cl, Oxazol-2-yl, OH, NO2, NH2, OMe oder Me ist, oder, wenn Y N ist, – R2 H ist, – R3 Br ist, – R4 Cl oder OPh ist.
  36. Verbindung nach einem der Ansprüche 24 bis 35, wobei – R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, OMe, NO2, C1–5-Alkyl, CF3 oder OH sind und R19, R11, R12 und R13 alle H sind.
  37. Verbindung nach Anspruch 36, wobei – R5 H, C1–5-Alkyl oder Halogen ist, – R6 Halogen, NO2 oder CF3 ist, – R7 H, Halogen, OMe, NO2, OH oder CF3 ist, – R8 H, Halogen oder CF3 ist, – R9 H ist.
  38. Verbindung nach einem der Ansprüche 24 bis 37, wobei W CH2, CH2CH2 oder CH(CH3)CH2 ist und R1 H, CH2Ph, CH2CH(Me)2, 3-(Trifluormethyl)-benzyl oder Me ist.
  39. Verbindung, ausgewählt unter den folgenden: 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylphenyl)-amid [1], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [2], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-amid [3], 4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-amid [4], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-hydroxyphenyl)-amid [5], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [6], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-methylamid [7], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [8], 5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [11], (5-(2-Methylsulfanylpyrimidin-5-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [12], 4-Oxazol-2-yl-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [13], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-4-oxazol-2-yl-benzensulfonamid [14], 4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [15], 5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [16], 5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [17], 5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [18], 3-Nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [20], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [21], 5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [23], 5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [24], 5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [25], 5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3,4-dichlorphenyl)-amid [26], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylphenyl)-amid [27], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure (3,4-dichlorphenyl)-amid [28], 5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [31], 5-Chlorthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-fluorphenyl)-amid] [32], 5-Chlorthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-trifluormethylphenyl)-amid] [33], 4-Methyl-3-nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [34], 4-Chlor-3-nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [35], 3-Amino-4-methyl-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [36], N-(4-chlorphenyl)-4-methyl-3-nitrobenzensulfonamid [37], 4-Chlor-N-(4-chlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [38], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [39], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-difuorphenyl)-amid [40], 5-Brom-6-chlorpyridin-3-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [41], 5-Brom-6-chlorpyridin-3-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [42], 5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [43], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [44], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-fluorbenzylamid [45], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-trifluormethylbenzylamid [46], 4-Chlor-N-(3,5-dichlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [47], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [48], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methylethyl]-amid [49], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-methyl-(4-trifluormethylphenyl)-amid [50], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-methylamid [51] und 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäuremethyl-(4-trifluormethylbenzyl)-amid [52], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-fluorbenzyl)-amid [53], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-dichlorbenzylamid [54], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-difluorbenzylamid [55], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-chlorbenzylamid [56], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[1-(4-fluorphenyl)-ethyl]-amid [57], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-isobutylamid [58], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(1H-benzoimidazol-2-yl)-amid [59], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(6-chlor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [60], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-methoxyphenyl)-amid [61], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurephenylamid [62], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-p-tolylamid [63], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzylamid [64], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-chlorphenyl)-amid [65], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-methoxyphenyl)-amid [66], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-(3-trifluormethylbenzyl)-amid [67], 5-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [68], 4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [69], 5-Chlorthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-chlorphenyl)-amid] [70], 5-Ethyl-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [71], Thioessigsäure-S-[5-(4-chlorphenylsulfamoyl)-3-nitrothiophen-2-yl]-ester [72], 5-Methyl-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [73], 5-Methylthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-chlorphenyl)-amid] [74], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylbenzyl)-(4-trifluormethylbenzyl)-amid [75], 4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [76], 4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [77], 5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-3-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-(3-trifluormethylbenzyl)-amid [78], 5-Morpholin-4-yl-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [79], 5-(2-Methoxyethylamino)-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [80], 4-Chlor-N-[2-(5-chlor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-3-nitrobenzensulfonamid [81], N-[2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-4-methyl-3-nitrobenzensulfonamid [82], N-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamid [83], 6-Chlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [84], 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [85], 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [86], 6-Phenoxypyridin-3-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [87], 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(4-chlor-3-nitrophenyl)-amid [88], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-4-pyrazol-1-yl-benzensulfonamid [89], 4-(4-Chlorphenylsulfamoyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester [90], 4-(3,5-Bis-trifluormethylphenylsulfamoyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure [91], 4-(4-Chlorphenylsulfamoyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure [92], 2-(4-Chlorphenylsulfamoyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäureethylester [93], 3,5-Dichlor-N-(4-chlorphenyl)-4-hydroxybenzensulfonamid [94], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3,5-dichlor-4-hydroxybenzensulfonamid [95], 3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [96], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-4-nitrobenzensulfonamid [98], 4-Amino-N-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-3-chlorbenzensulfonamid [99], 3-Nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [100], 3,5-Dichlor-N-(3,5-dichlorphenyl)-4-hydroxybenzensulfonamid [101], 4-Amino-3-chlor-N-(4-chlorphenyl)-benzensulfonamid [102], 3-Chlor-N-(4-chlorphenyl)-4-methoxybenzensulfonamid [103], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3-chlor-4-methoxybenzensulfonamid [104], N-(3-Chlor-4-nitrophenyl)-3,5-bis-trifluormethylbenzensulfonamid [105], 3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-N-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-4-nitrobenzensulfonamid [106], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-2-nitrobenzensulfonamid [107], 3-(3,5-Bis-trifluormethylphenylsulfamoyl)-benzoesäure [108], 3,5-Dichlor-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxybenzensulfonamid [109], 3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-(4-trifluormethylbenzyl)-benzensulfonamid [110], 3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-benzensulfonamid [111], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [112], N-(3,5-Dichlorphenyl)-4-oxazol-2-yl-benzensulfonamid [113], 4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [114], 4-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [115], 5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [117], 5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(2,4-dichlorphenyl)-amid [118], 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [119], Benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [120], Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [121], Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [122], Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [123], 5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [124], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [125], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [126], 3,5-Dichlor-N-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxybenzensulfonamid [127], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-2,6-dichlorbenzensulfonamid [128], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-methoxy-2-methylphenyl)-amid [129], 5-(3-Hydroxypiperidin-1-yl)-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [130] und 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-nitrophenyl)-amid [131].
  40. Verbindung nach Anspruch 39, welche unter den folgenden ausgewählt ist: 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [2], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-amid [3], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-hydroxyphenyl)-amid [5], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [6], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-methylamid [7], 4-Chlor-3-nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [35], 4-Chlor-N-(4-chlorphenyl)-3-nitrobenzensulfonamid [38], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [39], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-difuorphenyl)-amid [40], 5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [43], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [44], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-fluorbenzylamid [45], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-trifluormethylbenzylamid [46], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [48], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methylethyl]-amid [49], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-methylamid [51] 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-fluorbenzyl)-amid [53], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-dichlorbenzylamid [54], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-difluorbenzylamid [55], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-chlorbenzylamid [56], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[1-(4-fluorphenyl)-ethyl]-amid [57], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-methoxyphenyl)-amid [61], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-p-tolylamid [63], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzylamid [64], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-chlorphenyl)-amid [65], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-methoxyphenyl)-amid [66], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-(3-trifluormethylbenzyl)-amid [67], 4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [69], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylbenzyl)-(4-trifluormethylbenzyl)-amid [75] und N-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamid [83].
  41. Verbindung nach Anspruch 39, welche unter den folgenden ausgewählt ist: 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [2], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-amid [3], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-hydroxyphenyl)-amid [5], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [6], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-fluorphenyl)-methylamid [7], 5-Bromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [18], 5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [23], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylphenyl)-amid [27], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure (3,4-dichlorphenyl)-amid [28], 5-Chlorthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-trifluormethylphenyl)-amid] [33], 4-Chlor-3-nitro-N-(4-trifluormethylphenyl)-benzensulfonamid [35], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [39], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-difuorphenyl)-amid [40], 5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)-thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [43], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [44], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-fluorbenzylamid [45], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-trifluormethylbenzylamid [46], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [48], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methylethyl]-amid [49], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-methyl-(4-trifluormethylphenyl)-amid [50], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-methylamid [51] und 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäuremethyl-(4-trifluormethylbenzyl)-amid [52], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-fluorbenzyl)-amid [53], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-dichlorbenzylamid [54], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-3,5-difluorbenzylamid [55], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-4-chlorbenzylamid [56], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[1-(4-fluorphenyl)-ethyl]-amid [57], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(1H-benzoimidazol-2-yl)-amid [59], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-[2-(6-chlor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid [60], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-methoxyphenyl)-amid [61], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurephenylamid [62], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-p-tolylamid [63], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzylamid [64], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-chlorphenyl)-amid [65], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(4-methoxyphenyl)-amid [66], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-(3-trifluormethylbenzyl)-amid [67], 4-Nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [69], 5-Chlorthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-chlorphenyl)-amid] [70], Thioessigsäure-S-[5-(4-chlorphenylsulfamoyl)-3-nitrothiophen-2-yl]-ester [72], 5-Methyl-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [73], 5-Methylthiophen-2,4-disulfonsäure-bis-[(4-chlorphenyl)-amid] [74], 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(3-trifluormethylbenzyl)-(4-trifluormethylbenzyl)-amid [75], 5-(2-Methoxyethylamino)-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [80], N-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamid [83], 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(4-chlor-3-nitrophenyl)-amid [88], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-3-chlor-4-methoxybenzensulfonamid [104], N-(3-Chlor-4-nitrophenyl)-3,5-bis-trifluormethylbenzensulfonamid [105], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-dichlorphenyl)-amid [112], 5-Benzensulfonylthiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [117], 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [119], Benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [120], Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-sulfonsäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-amid [122], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [125], 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure-(4-trifluormethylphenyl)-amid [126], N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-2,6-dichlorbenzensulfonamid [128], 5-(3-Hydroxypiperidin-1-yl)-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-chlorphenyl)-amid [130] und 5-Chlor-4-nitrothiophen-2-sulfonsäure-(4-nitrophenyl)-amid [131].
  42. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 24 bis 41 definiert ist, im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder Trägern umfaßt.
  43. Verwendung einer Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 41 definiert ist, in einem Test zur Bestimmung der Bindung an HDM2.
  44. Verwendung nach Anspruch 43, wobei der Test Kandidatenverbindungen bestimmen kann, die in der Lage sind, die Wechselwirkung zwischen HDM2 und p53 und/oder E2F zu hemmen.
  45. Verwendung nach einem der Ansprüche 43 oder 44, wobei der Test ein kompetitiver Bindungstest ist.
  46. Verwendung nach Anspruch 45, wobei der kompetitive Bindungstest das Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel I, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 22 definiert ist, mit HDM2 in der Gegenwart eines von p53 abgeleiteten Peptids und das Detektieren irgendeiner Veränderung in der Wechselwirkung zwischen HDM2 und dem von p53 abgeleiteten Peptid umfaßt.
  47. Verwendung nach Anspruch 46, wobei das von p53 abgeleitete Peptid ein fluoreszenzmarkiertes oder biotinyliertes von p53 abgeleitetes Peptid ist.
  48. Verfahren zum Detektieren der Bindung eines Liganden an HDM2, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfaßt: (i) Inkontaktbringen eines Liganden mit HDM2 in der Gegenwart eines von p53 abgeleiteten Peptids und (ii) Detektieren irgendeiner Veränderung in der Wechselwirkung zwischen HDM2 und dem von p53 abgeleiteten Peptid, und wobei der Ligand eine Verbindung ist, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 22 definiert ist.
  49. Kombination, welche wenigstens eine Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 41 definiert ist, und wenigstens ein zytotoxisches Mittel umfaßt.
  50. Kombination nach Anspruch 49, wobei das zytotoxische Mittel ein chemotherapeutisches Mittel ist.
  51. Kombination nach Anspruch 50, wobei das chemotherapeutische Mittel Cisplatin oder Etoposid ist.
  52. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche wenigstens eine Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 41 definiert ist, und ein oder mehrere zytotoxische Mittel im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel, Hilfsstoff oder Träger umfaßt.
  53. Verwendung wenigstens einer Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 41 definiert ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer proliferativen Störung, wobei die Verbindung für die aufeinanderfolgende, gleichzeitige oder sequentielle Verwendung mit einem oder mehreren anderen zytotoxischen Mitteln bestimmt ist.
  54. Verwendung wenigstens einer Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 41 definiert ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer proliferativen Störung, wobei die Verbindung für die aufeinanderfolgende, gleichzeitige oder sequentielle Verwendung mit Radiotherapie bestimmt ist.
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