-
-
Verfahren zur Herstellung von Dibenzoxepinonen
-
In der EP-OS 0 002 508 (HOE 77/F 278) werden Dibenzoxepinderivate
der allgemeinen Formel I
und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren beschrieben, worin X und
Y gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl,
C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, Alkylthio, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Alkylsulfinyl,
Amino oder Vitro stehen können, Z fUr Halogen oder -NR1R2 steht, wobei R1 Wasserstoff,
geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, Cyan, Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, wobei
der Cycloalkylring 3 - 6 Kohlen-R2 stoffatome aufweist, Phenoxycarbonyl und R geradkettiges
oder verzweigtes C1-C6-Alkyl oder Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, wobei der Cycloalkylrest
3 - 6 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff
ein Heterocyclus bilden und n für eine ganze Zahl von 2 - 4 steht.
-
Diese Verbindungen besitzen analgetische, sedative, antidepressive
und anticonvulsive Eigenschaften.
-
Schlüsselverbindung zur Synthese solcher Derivate ist ein Dibenzoxepinon-Derivat
der allgemeinen Formel II
in welcher X und Y die oben angeführte Bedeutung besitzen.
-
Diese cyclischen Ketone können u.a. auf folgenden Wegen synthetisiert
werden: Methode I (V. SEIDLOVA' et al., Collect. Czechoslov. Chem.
-
Commun. 34 (8), 2258-77 (1969); U.S.-Pat. 4 094 900; H. MARONA, Pol.
J. Chem. 53 (7/8) 1645-48 (1979); U.S.-Pat. 4 198 421; J. ACKRELL et al., J. Med.
Chem. 21 (1978) 10, 1035-1044; P. CAGNIANT, G. KIRSCH, C.R. Acad.
-
Sci. Ser. C 283 (1976) 15, 683-86).
-
Hiernach bringt man eine entsprechende substituierte o-Halogenbenzoesäure
der allgemeinen Formel III, in der Halogen die Bedeutung von Chlor, Brom oder Jod
hat, mit Phenolen der allgemeinen Formel IV zur Reaktion, reduziert die Säure zum
Benzylalkohol (V) und überführt diesen in das Benzylchloridderivat VII. Die anschließende
Nitrilsynthese
führt zu einem Benzylcyanidderivat der allgemeinen
Formel VIII, das zu einem Phenylessigsäurederivat IX verseift werden kann. Daraus
erhält man Derivate der allgemeinen Formel II durch eine intramolekulare Friedel-Crafts-Reaktion
mit SOCl2 in Gegenwart von AlC13 bzw.
-
anderen Lewis-Säuren oder durch die intramolekulare Kondensation von
Verbindungen der allgemeinen Formel IX in Polyphosphorsäure.
-
Methode II (Ä.M. CHOUDHURY, K. SCHOFIELD, R.S. WARD, 5. Chem.Soc.
(c) 1Q7n {1QW 9RA1~A7}
Hiernach setzt man in literaturbekannter Weise hergestellte o-Brom- oder o-Jod-phenylessigsäuren
der allgemeinen Formel X mit Phenolen der allgemeinen Formel IV in Form einer Ullmann-Reaktion
zu Phenylessigsäurederivaten der Formel IX um, die dann auf die oben erwähnte Weise
zu den Dibenzoxepinonen (II) cyclisiert werden können.
-
Die beiden erwähnten Methoden haben jedoch Nachteile.
-
Methode I ist ein vielstufiges und aufwendiges Syntheseverfahren,
das die gewünschten Ketone (II) nur in niedriger Gesamtausbeute liefert. Ferner
ist die 2-Jod- bzw.
-
2-Brombenzoesäure der Formel III schwer zugänglich und die Reduktion
der Carbonsäure der Formel V zum entsprechenden Alkohol der Formel VI aus sicherheitstechni.schen
Gründen schwer durchführbar.
-
Methode II galt bisher als durchführbar nur mit Verbindungen der allgemeinen
Formel X, in der Hal Brom oder Jod bedeutet, da ein Austausch des Chloratoms an
einem nicht aktivierten Aromaten, wie z.B. der 2-Chlor-phenylessigsäure gegen Sauerstoffnucleophile,
wie z.B. Phenole, für nicht oder nur mit extrem schlechten Ausbeuten durchführbar
gehalten wurde.
-
Der Austausch von Halogen in der Bedeutung von Chlor gelang nämlich
bisher nur in Anwesenheit aktivierender Gruppen, wie z.B. eine Nitro-Gruppe, gegen
Schwefelnucleophile, wie z.B. Thiophenol (K. SINDELAR et al., Collect. Czechoslov.
Chem. Common. 42, (7), 2231-39 (1977)).
-
Der Austausch des Chlors in o-Chlorphenylessigsäurederivaten, auch
in Abwesenheit aktivierender Gruppen, gegen Sauerstoffnucleophile, wie z.B. Phenolen,
wurde bisher noch nicht beschrieben.
-
Methode III Eine dritte Methode (Dainippon Pharm KK EP-A- 2-893: I.
KEDA, Y. SATO, S. ABENO, S. UMIO Chem. Pharm. Bull.
-
26, (1978) 10, 3058 - 3070) zur Synthese von Dibenzoepin-Derivaten
der allgemeinen Formel (II) geht von o-Halogenacetophenon-Derivaten der allgemeinen
Formel (XII) aus, die in einer mehrstufigen Reaktionsfolge nach dem u.a.
-
Schema zu den Verbindungen der Form (XVI) umgesetzt werden, aus denen
in literaturbekannter Weise die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Form (11)
erhalten werden.
-
Hierin steht A für S oder 0
Die Methode ist vielstufig und erfordert prinzipiell lange Reaktionszeiten und höhere
Temperaturen, wobei die als Ausgangssubstanzen verwendeten o-Jod-bzw.
-
o-Chloracetophenonderivat schwierig zugänglich sind.
-
Es wurde nun überraschend gefunden, daß man ein o-Chlorphenylessigsäure-Derivat
der Formel XI,
in der X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1 -C6 -Alkoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylthio,
C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Alkylsulfinyl, Amino oder eine Nitrogruppe hedeutet,
mit einem Phenol-Derivat der Formel IV
in der Y die für X angegebene Bedeutung besitzt.und Y und X gleich oder verschieden
sein können, in guten Ausbeuten zu einem ortho-Phenoxy-phenylessigsäure-Derivat
der allgemeinen Formel IX
in der X und Y die oben angeführte Bedeutung besitzen, umsetzen kann. Die Verbindung
der Formel IX kann dann in literaturbekannter Weise zu einem Dibenzoxepinderivat
der Formel II
worin X und Y die oben genannte Bedeutung haben, cyclisiert werden.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch so durchgeführt werden, daß
man ein ortho-Chlorphenylessigsäurederivat der Form (XI) mit einem Phenol-Derivat
der Formel (IV), in denen X und Y die oben erwähnte Bedeutung besitzen können1 direkt
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (II) umsetzt.
-
Bei diesem Verfahren bedeutet X vorzugsweise Wasserstoff und Y vorzugsweise
Wasserstoff und Halogen.
-
Die erfindungsgemäß einzusetzenden ortho-Chlor-phenylessigsäurederivate
(XI) und Phenole (IV) sind literaturbekannt oder können nach Literaturangaben hergestellt
werden (Organikum Organisch chemisches Grundpraktikum Nachdruck der 15., überarbeiteten
Auflage VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften Berlin 1977, Seite 269 - 271 und
Seite 532 - 534).
-
Variante A Bei der Variante A wird die ortho-ChlorphenylessigsSure
der Formel XI mit dem Phenolderivat der Form IV unter basischen Bedingungen in einem
inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Kupfer oder Kupfer
salzen als Katalysatoren zur Reaktion gebracht.
-
Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Alkylbenzole, bevorzug Xylol
oder Mesitylen, oder andere hochsiedende Lösungsmittel wie z.B. DiAthylenglykoldimethyläther.
-
Beispiele für basische Katalysatoren sind Alkalihydroxide, Alkalialkoholate
und Alkalicarbonate, vorzugsweise Kaliumcarbonat.
-
Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von 120 -1800C, vorzugsweise
130 - 1600C, durchgeführt.
-
Beispiele für Kupfer-Katalysatoren sind metallisches Kupfer, Kupfer-I-Salze,
wle z.B. Cu-I-Chlorid, Cu-I-oxid oder Kupfer-Il-Salze, wie z.B. Cus chlorid, Cu-II-oxid
und Cu-TX-acetat,
Das bei der Reaktion gebildete 2-Phenoxy-phenylessigsäure-Derivat
der Formel (IX) kann aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion mit Wasser und Ansäuern
der wässrigen Lösung mit einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure,
isoliert und in literaturbekannter Weise in ein Dibenzoxepinon-Derivat der Form
(II) überführt werden.
-
Variante B Die Umsetzung der Derivate der allgemeinen Formeln XI und
IV erfolgt wie unter A beschrieben. Aus dem Reaktionsgemisch extrahiert man das
Produkt in ein inertes Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, und tropft dieses
bei erhöhter Temperatur in Polyphosphorsäure ein. Aus dem Reaktionsgemisch können
dann die Dibenzoxepinon-Dcrivate der allgemeinen Form II in hoher Reinheit bequem
durch Verdünnen mit Wasser isoliert werden.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber den bekannten Methoden
wesentliche Vorteile: Die Zahl der Stufen wird von 6 auf 2 bzw. 3 reduziert und
als Ausgangsmaterialien können die leicht aus o-Chlorbenzylchloriden zugänglichen
o-Chlorphenylessigsäure-Derivate verwendet werden.
-
Ausführungsbeispiele Beispiel 1: 2-(4-Fluorphenoxy)-phenylessigsäure
34,1 g (0,2 Mol) 2-Chlorphenylessigsäure, 22,4 g (0,2 Mol) 4-Fluorphenol, 0,2 g
Kupfer-II-oxid und 52,2 g (0,375 Mol) wasserfreie, gemahlene Pottasche werden in
580 ml Xylol unter starkem Rühren 2,5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt
und dabei das gebildete Reaktionswasser azeotrop abdestilliert.
-
Man läßt erkalten, zersetzt das Reaktionsgemisch mit 400 ml Wasser
und trennt die wässrige Phase ab.
-
Die wässrige Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert, der Niederschlag
abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur
erhält man 46,55 g der Titelverbindung vom Schmp.
-
96 - 97°C.
-
97 C.
-
Beispiel 2: wie Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 5,0 g metallischem
Kupfer anstelle von CuO. Man isoliert 46,1 g der Titelverbindung vom Schmp. 92 -
940C.
-
Beispiel 3: wie Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 0,2 g Kupfer-II-acetat
anstelle von CuO. Man isoliert 45,9 g der Titelverbindung vom Schmp. 95 - 96OC.
-
Beispiel 4: wie Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 0,2 g Kupfer-I-chlorid
anstelle von CuO. Man erhält nach Umkristallisation aus Cyclohexan-Toluol (2:1)
40,1 g der Titelverbindung vom Schmp. 97 - 990C.
-
Beispiel 5: wie Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 0,2 g Kupfer-II-chlorid
anstelle von CuO. Man erhält 49 g der rohen Titelverbindung vom Schmp. 860C.
-
Beispiel 6: wie Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Mesitylen
anstelle von Xylol als Lösungsmittel und metallischem Kupfer anstelle von Cu0 als
Katalysator. Man isoliert nach 1 1/4 stündiger Reaktionszeit 51,3 g der Titelverbindung
vom Schmp. 88 - 940C.
-
Beispiel 7: wie Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Mesitylen
anstelle von Xylol als Lösungsmittel und ohne Einsatz eines Cu-Katalysators. Man
isoliert nach 5 h 43,0 g einer Verbindung vom Schmp. 48 - 550C, die zu 61% aus der
gewünschten Titelverbindung und zu 38% aus nicht umgesetzter o-Chlorphenylessigsäure
besteht.
-
Beispiel 8: wie Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von DiSthylenglykoldimethyläther
als Lösungsmittel und 5 g metallischem Kupfer-Pulver als Katalysator. Man isoliert
die Titelverbindung in 10,1%iger Ausbeute.
-
Beispiel 9: 2-Fluor-10,11-dihydro-11-oxodibenzEb,fgoxepin 24,6 g (0,1
Mol) der gemäß Beispiel 1 hergestellten 2-(4-Fluorphenoxy)-phenylessigsäure werden
in 50 ml 1,2-Dichloräthan gelöst und zum Rückfluß angeheizt.
-
Dazu tropft man innerhalb von 15 Minuten 7,65 ml (0,105 Mol) Thionylchlorid
und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden. Man verdünnt mit weiteren 50 ml
1,2-Dichloräthan und läßt diese Lösung bei Raumtemperatur während 30 Minuten zu
einer Suspension von 14,7 g (O,11 Mol) Aluminiumchlorid in 50 ml Dichloräthan tropfen.
Man erhitzt 2 Stunden um
Rückfluß und zersetzt nach dem Abkühlen
das Reaktionsgemisch mit 229 ml Eiswasser und 82 ml konz. Salzsäure.
-
Man extrahiert das Gemisch 2 x mit 150 ml Methylenchlorid und wäscht
die vereinigten organischen Phasen mit 2 x 90 ml einer 58 NaOH-Lösung. Die Methylenchlorid-Phasen
werden getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abrotiert. Man isoliert
als Rückstand 21,8 g der rohen Titelverbindung von Schmp.
-
78 - 840C, die nach Umkristallisation aus Methanol bei 82 - 840C schmelzen.
-
Beispiel 10: Wie Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von 15,0 g (0,11
Mol) Zink-II-chlorid anstelle von AlCl3.
-
Man isoliert 23,2 g der Titelverbindung vom Schmp.
-
80 - 900C.
-
Beispiel 11: Wie Beispiel 9, wobei jedoch die Säurechloridbildung
in 100 ml Methylenchlorid vorgenommen wurde und die Säurechloridlösung zu einer
Suspension von 14,7 g (O,11 Mol) AlCl3 in 50 ml Methylenchlorid getropft wurde.
-
Beispiel 12: 2-Fluor-10, 1 1-dihydro-1 oxodibenz[b,fzoxepin 345 g
Polyphosphorsäure werden auf 75 - 800C erwärmt und 67,4 g (0,273 Mol) der gemäß
Beispiel 1 hergestellten 2- (4-Fluorphenoxy) -phenylessigsäure in fester Form eingetragen.
Man rührt nach beendeter 0 Zugabe 1 Stunde bei 75 - 80 nach und zersetzt vorsichtig
mit 621 ml Eiswasser. Der Niederschlag wird abfiltriert mit Wasser gewaschen und
getrocknet.
-
Man erhält 63,1 g der Titelverbindung vom Schmp.
-
83 - 860C.
-
Beispiel 13: Gemäß Beispiel 12 werden 508 g Phosphorsäure auf 75 -
800C erwärmt und dazu während 15 Minuten eine Lösung von 97,7 g (0,4 Mol) 2-(4-Fluorphenoxy)-phenylessigsäure
in 275 ml Methylenchlorid zugetropft, wobei man das Methylenchlorid abdestillieren
läßt. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch für eine weitere Stunde
bei 75 -800C und läßt die heiße Lösung in 914 ml Eiswasser einlaufen. Man isoliert
92,1 g an 2-Fluor-10,1 1-dihydro-1 1-oxodibenz Eb, fjoxepin vom Schmp.
-
82 - 850C.
-
Beispiel 14: 2-Fluor-10, 1 1-dihydro-1 1-oxodibenz ,fuoxepin 34,1
g (0,2 Mol) 2-Chlorphenylessigsäure, 22,4 g (0,2 Mol) 4-Fluorphenol, 52,2 g <0,?74
Mol) wasserfreie,gemahlene Pottasche sowie 0,2 g Kupfer oxid werden in 580 ml Xylol
2,5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dabei das entstehende Reaktionswasser
azeotrop abdestilliert. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und zersetzt mit 100
ml Wasser. Die alkalische, wässrige Phase wird abgetrennt und mit 450 ml Methylenchlorid
unterschichtet. Man gibt ca. 70 ml konz.-Salzsäure hinzu, rührt eine viertel Stunde
nach und trennt die Methylenchloridphase ab und läßt sie bei 75 - 800C in 250 g
Polyphosphorsäure während 30 Minuten zulaufen, wobei das CH2Cl2 abdestilliert .
Man rührt 1 Stunde bei 75 - 80 C nach und tropft die heiße Reaktionslösung in 500
ml Eiswasser. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum
getrocknet. Man isoliert 44,1 der Titelverbindung vom Schmp. 77 - 83°C