DE1934460C3 - Verfahren zur Herstellung von 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propion-säure - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zunächst

a) l-Halogen-2-methoxynaphthalin mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, danach

b) das erhaltene 2-Acetyl-5-halogen-6-methoxynaphthalin mit Trimethylsulfoniumjodid oder Trimethylsulfoxoniumjodid in einer Lösung von Tetrahydro- 6 s furan und Dimehtylsulfoxid, die einen molaren Überschuß eines niedrigen Alkalimetallalkoxids enthält, umsetzt: anschließend

CH₃O

X (V)

CH₃O

CH = NOH

COOH

COOH

CH₃O

Im obigen Formelschema wird von 0-Naphthol (i) ausgegangen, das mit Methanol in Anwesenheit konzentrierter Schwefelsäure bei Rückflußtemperatur in 2-Methoxynaphthalin (II) übergeführt wird. Das in üblicher Weise gewonnene 2-Methoxynaphthalin (II) oder /^-Naphthol (I) wird zur Einführung eines Halogenatoms, vorzugsweise Fluor, Brom oder Chlor, in die !-Stellung in üblicher Weise halogeniert (siehe z. B. Ber. 2!, 891 (1P^P8); bezüglich der Fluorierung siehe J. Org. Chem. 33, 2469 (1968), wobei östron durch äquivalente Mengen ^-Naphthol ersetzt wird).

Die Jodierung, Bromierung oder Chlorierung erfolgt vorzugsweise mit dem Halogen in einem inerten 5 organischen Lösungsmittel. Gegebenenfalls kann ein üblicher Katalysator mitverwendet werden, obgleich die selektive Halogenierung in 1-Stellung auch sehr gut ohne Katalysator verläuft Geeignete organische Lösungsmittel sind substituierte Aromaten, wie Nitro benzol, halogenierte Aromaten einschließlich Mono chlorbenzol und den Dichlorbenzolen, aliphatische flüssige Kohlenwasserstoffe mit mindestens 8 Kohlenstoffatomen, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffatome, wie Methylenchlorid, Tetrachloräthylen, Tetrachlorkohlenstoff oder Pentachloräthylen; niedrige Alkohole wie Äthanol oder Butanol; Äther mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Diäthyläther; und niedrige aliphatische Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Ameisensäure. Bevorzugte Lösungsmittel sind Carbonsäuren wie Essigsäure oder halogenierte flüssige Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Monochlorbenzol. Das elementare Halogen wird unmittelbar oder als Lösung mit einer der flüssigen Komponenten dem System zugefügt Die Anwesenheit niedriger aliphati scher Carbonsäuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure, führt zu besonders guten Ausbeuten. Die Anwesenheit einer geringen Menge von elementarem Jod beschleunigt die Einleitung der Reaktion mit Brom und Chlor. Auch Eisensalze, wie Ferrchlorid, beschleunigen die Reaktion und erhöhen die Ausbeute. Die 1 -Halogen-2-methoxynaphthaline (IV) (in welchen X für Jod, Brom oder Chlor steht) können auch hergestellt werden, indem man das ^-Naphthol zuerst halogeniert und dann die Methoxygruppe einführt Die Halogenierung erfolgt, wie oben beschrieben, wobei vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom eingeführt wird. Es wird ein 1-Halogen-2-hydroxynaphthalin (III) erhalten, das dann mit Dimethylsulfat in verdünntem Alkali zur Bildung des l-Halogen-2-methoxynaphthalins (IV) methyliert wird.

Von dem angegebenen Verfahren der Herstellung der l-Halogen-2-methoxynapthtaline (IV) wird die Reaktionsfolge I-* II-> IV bevorzugt

Die Fluorierung erfolgt z. B. durch Nitrieren von ^-Naphthol mit einem Äquivalent Salpetersäure in einem inerten, organischen Lösungsmittel zur Bildung von 1 -Nitro-2-hydroxynaphthaIin, das dann mit Dimethylsulfat in verdünntem Alkali in 1 -Nitro-2-methoxynaphthalin überführt wird. Dieses wird über Raney-Nikkel zu l-Amino-2-methoxynaphthalin hydriert, das dann in wäßriger Fluorborsäure zum 1-Diazoniumfluorborat diazotiert und letzteres in Anwesenheit von Kupferpulver zum l-Fluor-2-methoxynaphthalin (IV) thermisch zersetzt wird. Das l-Halogen-2-methoxynaphthalin (IV) wird nun erfindungsgemäß mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel in das 2-Acetyl-5-halogen-6-methoxynaphthalin (V) überführt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. chlorierte aliphati sehe Kohlenwasserstoffe, wie Dichloräthylen, Methy lenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Tetrachloräthylen. Der bevorzugte Katalysator ist Aluminiumtrichlorid, obgleich auch andere Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie Lewis-Säuren, verwendet werden können. So sind z. B. auch Ferrichlorid, Stannichlorid, Bortrichlorid, Zinkchlorid, Zirkoniumchlorid, Fluorwasserstoff, konzentrierte Schwefelsäure (96°/oig), Phosphorpentoxid oder Phosphorsäure geeig-

net Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von 0 bis 100⁰C und benötigt in Abhängigkeit von der Temperatur bis zu 10 Stunden bis zur Beendigung. Mit Aluminiumtrichlorid als Katalysator erfolgt die Reaktion vorzugsweise bei 0 bis 30" C für 0,5 bis 2 Stunden.

Nach Beendigung der Reaktion wird die organische Schicht gewaschen, konzentriert und das 2-Acetyl-5-halogen-6-methoxynaphthalin (V) durch Kristallisieren, Waschen, Umkristallisieren, Wascheil und Trocknen gewonnen.

Die ro erhaltene Verbindung der Formel V wird nun mit Trimethylsulfoniumjodid oder Trimethylsulfoxoniumjodid in einer Lösung von Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxicl, die einen molaren Überschuß eines niedrigen Alkalimetallalkoxids enthält, umgesetzt, wodurch man das 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propylenoxid (VI) erhält Dabei werden zuerst das Trimethylsulfonium- oder Trimethylsulfoxoniumjodid mit einem molaren Überschuß (molares Verhältnis über 1:1) eines Alkalimetallalkoxids im Lösungsmittelsystem gemischt, wodurch in situ das Dimethy !sulfonium - oder Dimethylsulfoxoniummethylid gebildet wird. Dann wird die im Lösungsmittelgemisch gelöste Acetylverbindung (V) zugegeben.

Trimethylsulfoniumjodid ist bekannt (siehe z. B. ]. Chem.Soc. 1126[1946]und Ann.61!, 117[1958]). Es wird z. B. erhalten, indem man Dimethylsulfid und Methyljodid in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt Man kann es jedoch auch in situ bilden, indem man Methyljodid zu Dimethylsulfid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid zugibt und die Mischung 4 Stunden bei 15 bis 20⁰C rührt. Nach Abkühlen auf 10 bis 15°C kann die Mischung dann mit den Reaktionsteilnehmern und Lösungsmitteln nach dem obigen Verfahren gemischt werden.

Auch das Trimethylsulfoxoniumjodid ist bekannt (siehe Ann. 611, 117 [1958]): Man erhält es z. B_n indem man Dimethylsulfoxid mehrere Tage mit Methyljodid zum Rückfluß erhitzt Es wird in gleicher Weise wie das Trimethylsulfoniumjodid verwendet.

Als Alkalimetallalkoxid können Natrium- oder Kaliummethoxid, -äthoxid, -propoxid, -n-butoxid, -isobutoxid oder -tert.-butoxid (vorzugsweise Natriumalkoxide) verwendet werden.

Als Lösungsmittel wird eine Mischung aus Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran in einem Vol.-Verhältnis von 1 :10 bevorzugt Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis 50⁰C, vorzugsweise 10 bis 15⁰C erfolgen, bis das gewünschte Produkt gebildet ist; vorzugsweise erfolgt die Reaktion bis mindestens 5 Minuten nach beendeter Zugabe des Ketons V zur Reaktionsmischung. Die Reaktion (sowie die Herstellung des Methylisierungsmittels) sollte unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, durchgeführt werden.

Das 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphthal-2'-yl)-propylenoxid kann z. B. durch Verdünnen der Reaktionsmischung und Abfiltrieren des ausgefallenen Niederschlags von der Mischung abgetrennt werden. Dann wird dieser vorzugsweise gewaschen und getrocknet.

Das 2-(5'-Halogen-6'-methoxynapahthal-2'-yl)-propylenoxid (VI) kann nach verschiedenen Verfahren, in den 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionaldehyd (VII) umgewandelt werden. So kann das Propylenoxid (VI) in Abwesenheit eines Katalysators mit oder ohne ein inertes organisches Lösungsmittel auf eine Temperatur oberhalb 220° C erhitzt werden. Erhitzt man das Propylenoxid ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Saure als Katalysator zum Schmelzen auf eine über 120⁰C, vorzugsweise 120 bis 140° C liegende Temperatur, so bildet sich ebenfalls der Aldehyd. Wird diese Reaktion in Anwesenheit der Lewis-Säure in einem inerten organischen Lösungsmittelsystem durchgeführt so können niedrigere Temperaturen angewendet werden, z. B. Temperaturen von 0 bis 30⁰C, vorzugsweise 5 bis 10⁰C. Die Reaktionen erfolgen in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff.

ίο Geeignete Lewis-Säuren sind z. B. Bortrifluoridätherat, Bortrifluorid, Bortrichlorid, Aiuminiumchlorid. Zinkchlorid oder Stannichlorid, wobei Bortrifluoridätherat bevorzugt wird. Ein besonders geeignetes inertes organisches Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran.

Der erhaltene 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionaldehyd (VII) kann nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung abgetrennt werden. Eine Abtrennung ist jedoch nicht unbedingt nötig, da die Reaktionsmischung durch Destillation unter verminder tem Druck, vorzugsweise nach Zugabe einer Base, wie Pyridin, so konzentriert werden, daß sie in der nächsten Verfahrensstufe verwendbar ist

Der 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionaldehyd (VII) kann dann mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem inerten Lösungsmittel zur Bildung von 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionaldoxin (VIII) umgesetzt werden. Das Reaktionsmedium enthält vorzugsweise einen basischen Katalysator und das bevorzugte Lösungsmittelsystem ist eine Mischung von Wasser und Pyridin. Das Hydroxylaminhydrochlorid kann der Reaktionsmischung als wäßrige Lösung zugegeben werden, wobei mindestens ein leichter molarer Überschuß des Hydroxylaminhydrochlorids verwendet werden sollte.

Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 20 bis 100"C erfolgen, wobei niedrigere Temperaturen zur Verminderung von Nebenreaktionen bevorzugt werden. Da die Reaktion exotherm ist können die Temperaturen der reagierenden Mischung 40⁰C und mehr erreichen, wenn nicht für Kühlung gesorgt wird. Die Reaktion wird bis zur Bildung des Aldoxims fortgesetzt Die Reaktion verläuft sehr schnell und es ist nicht notwendig, die Reaktionsmischung länger als einige Minuten stehenzulassen.

Dann wird das Aldoxim (VIII) von der Reaklionsmischung abgetrennt. Die Reaktionsmischung kann z. B. mit Wasser verdünnt und mit einem inerten organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder anderen chlorierten oder bro mierten flüssigen Kohlenwasserstoffen extrahiert wer den. Chlorierte Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, werden bevorzugt. Die Extraktionslösungsmittelphase die das 2-(5'-HaIogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionaldoxim enthält, kann zur Verwendung in der nächsten Verfahrensstufe konzentriert werden. Das Aldoxim kann jedoch auch abgetrennt und durch Umkristallisation, Waschen und Trocknen gereinigt werden.

Das 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionaldoxim (VIII) wird durch Erhitzen auf eine zum Dehydratisieren ausreichende Temperatur, gewöhnlich zwischen 100 bis 200⁰C, vorzugsweise auf etwa 120⁰C oder darüber, zur Bildung des entsprechenden 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl-propionitril (IX) dehydratisiert. Erfolgt die Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in einem inerten, neutralen, organischen Lösungsmittelsystem, so kann das als Produkt erhaltene Propionitril durch übliche Verfahren abgetrennt und gereinigt werden. Dann kann es durch übliche

Hydrolyseverfahren mit einer starken Säure oder Base zur entsprechenden Säure hydrolysiert werden.

Die Dehydratisierung und Hydrolyse erfolgen vorzugsweise in einer einzigen Stufe durch Erhitzen des Oxims auf Temperaturen von 100 bis 200⁰C, vorzugsweise etwa 120⁰C oder mehr in einem stark alkalischen oder stark sauren Medium. Die Hydrolyse kann z. B. in einer alkoholischen Lösung eines Alkalimetallhydroxids zur Bildung eines Alkalimetallsalzes durchgeführt werden, wobei ein Ansäuern die Carbonsäure ergibt.

Geeignete alkalische Materialien für die Hydrolyse umfassen Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in wäßrigen Lösungen von Alkoholen einschließlich Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Äthylenglykol und Methoxyäthanol, wobei die höher siedenden Alkohole bevorzugt werden. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einer Kaliumhydroxidlösung in wäßrigem Äthylglykol. Zur Hydrolyse wird die Reaktionsmischung bis zur Bildung des Salzes des Produkts erhitzt, vorzugsweise auf 125° C.

Dann wird die Reaktionsmischung gereinigt und zur Bildung der Carbonsäure angesäuert, die nach üblichen Verfahren abgetrennt und gereinigt werden kann. Die Reaktionsmischung kann in Wasser gegossen und zur Entfernung der darin löslichen Verunreinigungen z. B. mit Methylenchlorid extrahiert werden; dann wird die wäßrige Schicht mit Aceton verdünnt, mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, angesäuert und zum Abdestillieren des Acetons von der Lösung erhitzt, worauf die aus dem Aceton ausfallende 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure (X) gewonnen wird.

Die Hydrolyse (oder Dehydratisierung und Hydrolyse) kann auch in einer wäßrigen Lösung einer starken Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder Phosphorsäure, die vorzugsweise auch eine Carbonsäure mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthält, wobei letztere in ausreichenden Konzentrationen zur Erhöhung der Löslichkeit des Aldoxims (VIII) oder Nitrils (IX) in der Reaktionsmischung anwesend ist, durchgeführt werden. Das Erhitzen des Aldoxims auf 100 bis 200⁰C, vorzugsweise auf etwa 120⁰C oder mehr, ergibt sowohl die Dehydratisierung als auch die Hydrolyse und liefert die 2-(5'-Halogen 6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure (X). Die erhaltene Säure kann nach üblichen Verfahren abgetrennt werden.

Der 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäurealdehyd (VlI) kann auch unmittelbar mit einer Chromsäurelösung zur 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure (X) oxidiert werden. Diese Oxidation erfolgt in einer Mischung aus Aceton und einer wäßrigen Lösung von Chromsäure mit einer Normalität von 6 bis 10, vorzugsweise etwa 8, unter Kühlung (Reaktionstemperatur -20⁰C bis 30⁰C, vorzugsweise —5° C bis 10⁰C). Die Chromsäurelösung kann nach bekannten Verfahren aus Wasser, Chromtrioxid und Schwefelsäure hergestellt werden. Die Propionsäure (X) kann durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser, Abtrennung des ausgefallenen Feststoffes und Waschen und Trocknen desselben isoliert werden.

Die 2-{5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure (X) kann nach jedem üblichen Dehalogenierungs- ■ verfahren, das die anderen Teile der Verbindung nicht stört, zur Bildung der 2-{6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure (XI) dehalogeniert werden. Ein besonders geeignetes Verfahren besteht in der Umsetzung der 5'-Halogenverbindung (X) mit einer Mischung aus Magnesiummethylat und Triäthylamin in Methanol. St werden z. B. eine Mischung aus Magnesiumpulver Methanol und ein molarer Überschuß an Triäthylamir zusammen gemischt, und während diese Mischung untei einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, gehalten wird gibt man die 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl) propionsäure in einer Methanollösung zu. Nacl beendeter Reaktion, z. B. nach einstündigem Erhitzet unter Rückfluß, kann der Reaktionsmischung zui

ίο Lösung alles verbleibenden Magnesiums Salzsäure zugefügt werden. Die dehalogenierte Verbindung X kann nach üblichen Verfahren gewonnen werden. Sc kann die Reaktionsmischung z. B. in Wasser gegosser und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methy lenchlorid, extrahiert werden. Dann wird die organisch« Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, und dis 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure (XI) auskri stallisiert.

Die 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure unc ihre entsprechenden 5'-Halogensäure haben ein asym metrisches Kohlenstoffatom und werden als Mischung der optischen Isomeren erhalten. Diese Isomerer können getrennt werden, indem man die Salze dei Säuren mit einem Alkaloid oder einer ähnlicher aufspaltenden Verbindung, wie Cinchonidin, herstell· und die Produkte durch fraktionierte Kristallisation trennt, wobei das d-Säuresalz in Methanol am wenigster löslich ist. Die d-Salze werden säuregespalten unc ergeben das entsprechende, optische Isomere, d. h d-2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure oder die entsprechenden d-5'-Halogen -(Fluor-, Chlor-, Bromoder Jod)-säuren. Durch Wiederholung des Verfahren: mit einem Alkaloid, das mit den entsprechender !-Säuren ein weniger lösliches Salz bildet, erhält man die reine l-2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure odei die entsprechenden l-5'-Halogensäuren.

Versuch

a) In eine Lösung aus 5 g 2-Methoxynaphthalin ir 100 ecm Essigsäure wurde eine Lösung aus 1,1 molarer Äquivalenten Brom in 50 ecm Essigsäure eingetropft Nach Verschwinden der Bromfarbe wurde Wassei zugefügt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mi Wasser neutral gewaschen, umkristallisiert, erneu gewaschen und getrocknet und ergab l-Brom-2-metho xynaphthalin.

b) Wurde Teil a) unter Verwendung von 1,1 Mol Chloi (das durch die Reaktionsmischung geleitet wurde) odei 1,1 MoI Jod (in 50 ecm Essigsäure) anstelle von Brorr wiederholt, so erhielt man l-Chlor-2-methoxynaphtha lin bzw. 1 -Jod-2-methoxynaphthalin.

c) 1 g j9-Naphthol wurde in 30 ecm siedendei Essigsäure gelöst; als die Lösung eine Temperatur vor 45°C erreicht hatte, wurde langsam eine molekulai äquivalente Menge Salpetersäure zugefügt Nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gemischt Dei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wassei gewaschen und durch Chromatographie auf Tonerde gereinigt; so erhielt man 1 -Nitro-2-hydroxynaphthalin.

0,5 g 1-Nitro-2-hydroxynaphthalin wurde mit einem molaren Überschuß an Dimethylsulfat in Tetrahydrofuran (50 ecm) und 50 ecm 10%igen Kaliumhydroxidlö sung innerhalb von 6 bis 8 Stunden mit periodische! Zugabe einer 40%igen Kaliumhydroxidlösung (32 ecm) um die Reaktionsmischung basisch zu halten, methyliert Das 1 -Nitro-2-methoxynaphthalin wurde von dei

Reaktionsmischung abgetrennt, gewaschen und getrocknet.

Ig l-Nitro-2-methoxynaphthalin in 200 ecm abs. Äthanol wurde über 1 g Raney-Nickel als Katalysator bei 25° C und einem anfänglichen Druck von 2,8 kg/cm² hydriert, bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert war. Der Katalysator wurde entfernt, das Filtrat unter Vakuum zur Trockne konzentriert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert; so erhielt man l-Amino-2-methoxynaphthalin.

Eine Suspension aus l-Amino-2-methoxynaphthalin (1 g) in einer Mischung aus 50 ecm Tetrahydrofuran, 10 ecm Dioxan und 12,5 ecm 48%iger wäßriger Fluorborsäure wurde auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung aus 6,2 g Natriumnitrat in 20 ecm kaltem Wasser wurde ι j innerhalb von 5 Minuten unter heftigem Rühren in die Mischung eingetropft, wogei die Temperatur auf 0 bis 10⁰C gehalten wurde.

Die Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei 0⁰C gerührt und mit 650 ecm kaltem Wasser verdünnt, wodurch das 1-Diazoniumfluorborat des 2-Methoxynaphthalins ausfiel. Der Niederschlag wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet.

Eine Mischung aus 1 g Diazoniumfluorborat und 1 g Kupferpulver wurde in einer dünnen Schicht in eine Sublimationsvorrichtung ausgebreitet und unter Vakuum (0,2 mm) zersetzt, indem man die Ölbadtemperatur langsam innerhalb von 6 Stunden auf 170⁰C erhöhte. Das auf den Seiten der Kolonne sublimierte feste Material wurde gesammelt, in Chloroform gelöst, filtriert, getrocknet und auf mit Säure gewaschener Tonerde chromatographiert, wobei mit Benzol eluiert wurde; so erhielt man 1 -Fluor-2-methoxynaphthaIin.

d) Wurde im Verfahren von Teil a) und b) 2-Methoxynaphthalin durch 2-Hydroxy naphthalin ersetzt, so erhielt man l-Brom-2-hydroxynaphthalin, l-Chlor-2-hydroxynaphthalin bzw. 1-Jod-2-hydroxynaphthalin.

In 100ecm 15-N-Natriumhydroxid wurde l-Brom-2-hydroxynaphthalin gelöst und die Lösung filtriert und abgekühlt. Dazu wurden 10 ecm Dimethylsulfat gegeben; nach einigen Minuten fiel das Produkt aus der Reaktionsmischung aus. Der Feststoff wurde aufgebrochen und mit 100 ecm 1-n-Natriumhydroxid gewaschen. Dann wurde er azeotrop mit Benzol getrocknet und destilliert wodurch man l-Brom-2-methoxynaphthalin erhielt

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit 1-Chlor-2-hydroxynaphthalin oder l-Jod-2-hydroxynaphthalin erhielt man l-Chlor-2-methoxynaphthalin bzw. l-Jod-2-methoxynaphthalin.

Beispiel 1

a) 14 000 ecm Nitrobenzol und 200 g l-Brom-2-methoxynaphthalin wurden unter Stickstoff gemischt und auf 0 bis 5° C abgekühlt Zu dieser Lösung wurden 2600 g Aluminiumtrichlorid in 20 000 ecm Methylenchlorid, auf 0 bis 5°C vorgekühlt, zugegeben. Innerhalb von 30 bis 40 Minuten wurden zu dieser Mischung 1300 g Acetylchlorid zugefügt, wobei die Temperatur unter 25° C gehalten wurde. Nach beendeter Acetylchloridzugabe wurde die Mischung auf 35°C erwärmt und 10 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.

Zur Entfernung organischer Verunreinigungen aus der Methylenchloridschicht wurde die Reaktionsmischung wiederholt mit Wasser, das Salzsäure enthielt, gewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde unter Vakuum zu einem schweren Sirup konzentriert. Das 2-Acetyl-5-brom-6-methoxynaphthalin wurde durch Zugabe von Methanol und anschließend Wasser ausgefällt, filtriert, gewaschen, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert.

b) Eine Mischung aus 4800 ecm Dimethylsulfoxid und 400 ecm Tetrahydrofuran wurde mit Stickstoff durchgespült und auf 10 bis 15⁰C abgekühlt. Zu dieser Mischung wurden 500 g Natriummethoxyd und 1300 g Trimethylsulfoniumjodid zugegeben. Während die Temperatur der Mischung auf 10 bis 15°C gehalten wurde, fügte man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung aus 100 g 2-Acetyl-5-brom-6-methoxynaphthalin in einer Mischung von 2400 ecm Dimethylsulfoxid und 920 ecm Tetrahydrofuran zu. Nachdem die Temperatur der Mischung weitere 15 Minuten auf 10 bis 15°C gehalten worden war, wurde die Reaktionsmischung auf ein Gesamtvolumen von 50 000 ecm mit kaltem Wasser verdünnt und filtriert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen, bis die Waschwasser neutral waren. Das erhaltene 2-(5'-brom-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propylenoxid wurde bei 50⁰C getrocknet.

Das in diesem Beispiel verwendete Trimethylsulfoniumjodid wurde hergestellt, indem man langsam 2000 g Dimethylsulfid zu 4660 g Methyljodid unter Kühlen in einem Eisbad zugab. Die Mischung wurde über Nacht bei 20°C belassen und der feste Reaktionskuchen aus heißem Wasser umkristallisiert, bei 15° C getrocknet und bis zur Verwendung in einem Dessikkator gelagert.

c) Eine Mischung aus 7000 ecm Tetrahydrofuran und 1060 g 2-(5'-Brom-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propylenoxid wurde mit Stickstoff durchgespült und auf 5 bis 10° C abgekühlt. Innerhalb von 15 Minuten wurde eine Lösung aus 4 ecm Bortrifluoridätherat in 1200 ecm Tetrahydrofuran unter Rühren zur Mischung zugefügt Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten bei 5 bis 10⁰C gerührt. Dann wurden 8 ecm Pyridin zugefügt und die erhaltene Mischung durch Destillation unter vermindertem Druck auf 2000 ecm konzentriert. Dieses Konzentrat enthielt 2-(5'-Brom-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionaldehyd.

d) Der den genannten Aldehyd enthallende Rest aus Teil c) wurde per se verwendet Es wurden 6500 ecm Pyridin zugefügt und die Destillation unter vermindertem Druck fortgesetzt, bis die Flüssigkeitstemperatur drastisch anstieg, was die Abwesenheit von restlichen Tetrahydrofuran anzeigte. Dann wurde eine Lösung aus 400 g Hydroxylaminhydrochlorid in 800 ecm Wasser zugegeben und die Mischung unter Rühren in einem Bad 15 Minuten erhitzt Dann wurde sie abgekühlt und es wurden 5000 ecm Wasser und 4000 ecm Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde heftig gerührt, dann wurden die Phasen sich abscheiden gelassen. Die untere organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert Die das 2-{5'-Brom-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionaldoxim enthaltenden organischen Phasen wurden auf 1500—2000 ecm durch Destillation, zuerst bei atmosphärischem Druck und dann unter Vakuum konzentriert

e) Der aus dem Verfahren von Teil d) erhaltene Rückstand wurde in der erhaltenen Form verwendet Es wurden 7200 ecm Äthylenglykol und eine Lösung aus 100 g Kaliumhydroxid in 100 ecm Wasser zugegeben. Unter mildem Rühren wurde die Mischung auf etwa 125° C erhitzt und 7 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde abgekühlt und in 60 000 ecm Wasser gegossen, worauf mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakt*· verworfen wurde.

Die wäßrige, mit 20 000 ecm Aceton verdünnte Schicht wurde auf 45 bis 50⁰C erwärmt und langsam mit 750 ecm konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Aceton wurde weitgehend durch Destillation unter Vakuum entfernt, und die erhaltene Suspension wurde auf 15°C abgekühlt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Der feuchte Kuchen aus 2-(5'-Brom-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure wurde erneut in Aceton gelöst, mit Tierkohle behandelt, filtriert, konzentriert und erneut mit Wasser ausgefällt. Das filtrierte Material wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurde eine Mischung der d- und 1-Isomeren der Säuren erhalten.

f) In einen mit Rückflußkühler und Stickstoffeinlaß versehenen 250-Kolben wurden 60 g Magnesiumpulver, 50 ecm wasserfreies Methanol und 10 g Triäthylamin gegeben. Der Kolben wurde mit Stickstoff durchgespült, und während der gesamten Reaktionszeit wurde eine Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten. Aus einem Tropftrichter wurden langsam 0,1 Mol dl-2-(5'-Brom-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure in 15,0 g Methanol zugegeben. Die Mischung wurde eine weitere Stunde nach beendeter Zugabe der 2-(5'-Brom-6'methoxynaphthpropionsäure unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit ön-Salzsäure gemischt, bis kein Magnesium zurückblieb. Dann wurde sie in Wasser gegossen, mit Methylenchlorid versetzt und die Mischung geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und die dl-2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure durch Konzentrieren der Lösung und Zugabe von Hexan kristallisiert.

g) Die Mischung der d- und 1-Isomeren der erhaltenen dl-2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure wurde zu einer Lösung von Cinchonidin in Methanol zugegeben und das Cinchonidinsalz der d-Säure aus der Lösung auskristallisiert. Dieses Salz wurde zuerst aus einer Lösung aus Aceton und Methanol und dann aus einer Lösung von Pyridin und Isopropanol umkristallisiert. Das erhaltene Produkt wurde mit Salzsäure hydrolysiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Isopropanol gemischt und die Mischung zur Entfernung des Äthylacetats aus Ausfällung des Produktes destilliert. Der Niederschlag wurde mit kaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet und ergab d-2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure mit einem F. von 155,3° C ίο und einer optischen Drehung von [a] D= +65,5° (C=I₁OmCHCI₃).

Beispiel 2

Eine Lösung aus 8n-Chromsäure (hergestellt durch Mischen von 26 g Chromtrioxid mit 23 ecm konz.

Schwefelsäure und Verdünnen mit Wasser auf 100 ecm) wurde unter Stickstoff und mit Rühren zu einer Lösung aus 1 g 2-(5'-Brom-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionaldehyd (erhalten gemäß Beispiel 1 Teil a bis c) in 10 ecm Aceton, die auf 0°C abgekühlt worden war, zugegeben.

Die Chromsäurezugabe wurde fortgesetzt, bis die Farbe des Reagenz in der Mischung bestehen blieb. Dann wurde die Mischung 5 Minuten bei 0 bis 5° C gerührt und mit Wasser verdünnt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet und ergab dl-2-(5'-Brom-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure, die gemäß Beispiel 1 f debromiert werden kann.

Beispiel 3

Beispiel 1 und 2 können in gleicher Weise wiederholt werden, wenn man anstelle der bromierten die entsprechenden chlorierten, fluorierten oder jodierten Ausgangsmaterialien einsetzt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst

   a) l-Halogen-2-methoxynaphthalin mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, danach

   b) das erhaltene 2-Acetyl-5-halogen-6-methoxynaphthalin mit Trimethylsulfoniumjodid oder Trimethylsulfoxoniumjodid in einer Lösung von Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, die einen molaren Überschuß eines niedrigen Alkalimetallalkoxids enthält, umsetzt; anschließend

   c) das erhaltene 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphlh-2'-yl)-propylenoxid entweder bei einer Temperatur von etwa 0 bis 30°C in Gegenwart einer Lewissäure in einem inerten organischen Lösungsmittel oder bei einer Temperatur oberhalb von 120⁰C in Gegenwart einer Lewissäure ohne Lösungsmittel oder durch Erhitzen ohne Lösungsmittel auf eine Temperatur oberhalb 220⁰C umsetzt und

   d) den erhaltenen 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionaldehyd entweder mit einer Chromsäurelösung zur 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure umsetzt oder mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem inerten Lösungsmittel zum 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-porpionaldoxim umsetz! und dieses dann

   e) durch Erhitzen auf eine zur Dehydratisierung ausreichenden Temperatur zum 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionitril dehydratisiert und dieses gleichzeitig oder in einer weiteren Stufe zur 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure hydrolysiert und

   f) die erhaltene 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure zur 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yI)-propionsäuredehalogeniert.

   c) das erhaltene 2-(5'-HaIogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-piopylenoxid entweder bei einer Temperatur von etwa 0 bis 30⁰C in Gegenwart einer Lewissäure in einem inerten organischen Lösungsmittel oder bei einer Temperatur oberhalb von 120° C in Gegenwart einer Lewissäure ohne Lösungsmittel oder durch Erhitzen ohne Lösungsmittel auf eine Temperatur oberhalb 220⁰C umsetzt und

   ίο d) den erhaltenen 2-{5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionaldehyd entweder mit einer Chromsäurelösung zur 2-(5'-HaIogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure umsetzt oder mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem inerten Lösungsmittel zum 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-pro pionaldoxim umsetzt und dieses dann

   e) durch Erhitzen auf eine zur Dehydratisierung ausreichenden Temperatur zum 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionitriI dehydratisiert und dieses gleichzeitig oder in einer weiteren Stufe zur 2-(5'-Haiogen-6'-methoxynaphth-2'-yI)-propionsäure hydrolysiert und

   f) die erhaltene 2-(5'-Halogen-6'methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure zur 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)- propionsäure dehalogeniert.

   Die 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure ist eine entzündungshemmend, analgetisch, antipyretisch und antipruritisch wirkende Verbindung (siehe ältere DT-OS 16 68 654).

   Das neue Verfahren verläuft nach dem folgenden Formelschema, in dem auch die Herstellung der Ausgangsmaterialien enthalten ist. Daher steht X für Halogen (Fluor, Chlor, Brom oder Jod).