DE1934460B2 - Verfahren zur herstellung von 2- (6'-methoxynaphth-2'-yl)-propion-saeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2- (6'-methoxynaphth-2'-yl)-propion-saeureInfo
- Publication number
- DE1934460B2 DE1934460B2 DE19691934460 DE1934460A DE1934460B2 DE 1934460 B2 DE1934460 B2 DE 1934460B2 DE 19691934460 DE19691934460 DE 19691934460 DE 1934460 A DE1934460 A DE 1934460A DE 1934460 B2 DE1934460 B2 DE 1934460B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methoxynaphth
- halo
- propionic acid
- acid
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 24
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 6
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 6
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 5
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N (E)-acetaldehyde oxime Chemical compound C\C=N\O FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- LUZDYPLAQQGJEA-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 LUZDYPLAQQGJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical group Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N propionic aldehyde Natural products CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- KDDYYAXVVDTNND-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-6-methoxynaphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 KDDYYAXVVDTNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNIGURFWNPLWJM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 XNIGURFWNPLWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMSOEGBYNWXXBG-UHFFFAOYSA-N 1-chloronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C(O)=CC=C21 RMSOEGBYNWXXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZAWOOAVCQUZBG-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(I)C(OC)=CC=C21 XZAWOOAVCQUZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEVGGOSILOIIHN-UHFFFAOYSA-N 1-iodonaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C(I)C(O)=CC=C21 JEVGGOSILOIIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFDZZSXEPSSHNC-ONEGZZNKSA-N (ne)-n-propylidenehydroxylamine Chemical compound CC\C=N\O IFDZZSXEPSSHNC-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- LGXVIGDEPROXKC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethene Chemical group ClC(Cl)=C LGXVIGDEPROXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPURXCRKUMBNJK-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C(OC)=CC=C21 RPURXCRKUMBNJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSHIVHKMGVBXTJ-UHFFFAOYSA-N 1-nitronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C([N+]([O-])=O)C(O)=CC=C21 SSHIVHKMGVBXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDNSKIDXVJNJFO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-nitronaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC=C21 XDNSKIDXVJNJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAOJNWOJCPKVTM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxynaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(OC)=CC=C21 FAOJNWOJCPKVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Br] Chemical compound [Cl].[Br] SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGVNFMUZXDMTR-UHFFFAOYSA-N [Mg].Cl Chemical compound [Mg].Cl FOGVNFMUZXDMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004816 dichlorobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate Chemical compound CCC[O-] IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- MCOWGUNDBBHKAM-UHFFFAOYSA-N thiohypoiodous acid Chemical compound IS MCOWGUNDBBHKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZWQKGABZFFKE-UHFFFAOYSA-N trimethylsulfonium Chemical compound C[S+](C)C NRZWQKGABZFFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/02—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from salts of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
- C07C51/285—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with peroxy-compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/06—Aluminium compounds
- C07F5/061—Aluminium compounds with C-aluminium linkage
- C07F5/066—Aluminium compounds with C-aluminium linkage compounds with Al linked to an element other than Al, C, H or halogen (this includes Al-cyanide linkage)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zunächst
a) l-Halogen-2-methoxynaphthalin mit Acetylchlorid
oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren
in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, danach
b) das erhaltene 2-Acetyl-5-halogen-6-methoxynaphthalin mit Trimethylsulfoniumjodid oder Trimethylsulfoxoniumjodid
in einer Lösung von Tetrahydrofuran und Dimehtylsulfoxid, die einem molaren
Überschuß eines niedrigen Alkalimetallalkoxids enthält, umsetzt: anschließend
55
CH1O
CH,
C O
CH1O
X (V)
CH3
CH3O
CHO
CH,
CH NOH
CN
COOH
X (X)
ΓΗ,
CH
CH
COOH
CH3O
(χι)
Im obigen Formelschema wird von j9-Naphthol (I)
ausgegangen, das mit Methanol in Anwesenheit konzentrierter Schwefelsäure bei Rückflußtemperatur
in 2-Methoxynaphthalin (II) übergeführt wird. Das in üblicher Weise gewonnene 2-Methoxynaphthalin (II)
oder ^-Naphthol (I) wird zur Einführung eines Halogenatoms, vorzugsweise Fluor, Brom oder Chlor, in
die 1-Stellung in üblicher Weise halogeniert (siehe z. B. Ber. 21, 891 (1888): bezüglich der Fluorierung siehe ).
Org. Chem. 33, 2469 (1968), wobei östron durch äquivalente Mengen /^-Naphthol ersetzt wird).
Die Jodierung, Bromierung oder Chlorierung erfolgt
vorzugsweise mit dem Halogen in einem inerten 5 organischen Lösungsmittel. Gegebenenfalls kann ein
übliche'" Katalysator mitverwendet werden, obgleich die
selektive Halogenierung in 1-Stellung auch sehr gut ohne Katalysator verläuft Geeignete organische
Lösungsmittel sind substituierte Aromaten, wie Nitrobenzol, halogenierte Aromaten einschließlich Monochlorbenzol
und den Dichlorbenzolen, aliphatische flüssige Kohlenwasserstoffe mit mindestens 8 Kohlenstoffatomen,
chlorierte aliphatische Kohlenwasserstotfatome, wie Methylenchlorid, Tetrachloräthylen,
Tetrachlorkohlenstoff oder Pentachloräthylen; niedrige Alkohole wie Äthanol oder Butanol; Äther mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen, wie Diäthyläther; und niedrige aliphatische Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Ameisensäure.
Bevorzugte Lösungsmittel sind Carbonsäuren wie Essigsäure oder halogenierte flüssige Kohlenwasserstoffe,
wie Methylenchlorid oder Monochlorbenzol. Das elementare Halogen wird unmittelbar oder als
Lösung mit einer der flüssigen Komponenten dem System zugefügt. Die Anwesenheit niedriger aliphatischer
Carbonsäuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure, führt zu besonders guten Ausbeuten. Die Anwesenheit
einer geringen Menge von elementarem Jod beschleunigt
die Einleitung der Reaktion mit Brom und Chlor. Auch Eisensalze, wie Ferrchlorid, beschleunigen die
Reaktion und erhöhen die Ausbeute. Die l-Halogen-2-methoxynaphthaline
(IV) (in welchen X für )od. Brom oder Chlor steht) können auch hergestellt werden,
indem man das ^-Naphthol zuerst halogeniert und dann die Methoxygruppe einführt. Die Halogenierung erfolgt.
wie oben beschrieben, wobei vorzugsweise ein Chlor-Brom-
oder Jodatom eingeführt wird. Es wird ein l-Halogen-2-hydroxynaphthalin (111) erhalten, das dann
mit Dimethylsulfat in verdünntem Alkali zur Bildung des l-Halogen-2-methoxynaphthalins (IV) metbyliert wird
4c Von dem angegebenen Verfahren der Herstellung dei
l-Halogen-2-methoxynapthtaline (IV) wird die Rcaktionsfolge
I-» H-* IV bevorzugt.
Die Fluorierung erfolgt z. B. durch Nitrieren vor ^-Naphthol mit einem Äquivalent Salpetersäure ir
einem inerten, organischen Lösungsmittel zur Bildung von l-Nitro-2-hydroxynaphthalin, das dann mit Dimethylsulfat in verdünntem Alkali in l-Nitro-2-methoxy
naphthalin überführt wird. Dieses wird über Raney-Nik kel zu l-Amino-2-methoxynaphthalin hydriert, das danr
in wäßriger Fluorborsäure zum 1-Diazoniumfluorbora
diazotiert und letzteres in Anwesenheit von Kupferpul ver zum l-Fluor-2-methoxynaphthalin (IV) thermiscr
zersetzt wird.
Das 1-Halogen-2-methoxynaphthalin (IV) wird nut
erfindungsgemäß mit Acetylchlorid oder Essigsäurean hydrid in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysator:
in einem inerten organischen Lösungsmittel in da 2-Acetyl-5-halogen-6-methoxynaphthalin (V)überführt
Geeignete Lösungsmittel sind z. B. chlorierte aliphali sehe Kohlenwasserstoffe, wie Dichlorethylen, Methy
lenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform ode Tetrachloräthylen. Der bevorzugte Katalysator is
Aluminiumtrichlorid, obgleich auch andere Friede!
Crafts-Kaialysatoren, wie Lewis-Säuren, verwende
6s werden können. So sind z. B. auch Ferrichloric Stannichorid, Bort.richlorid, Zinkchlorid, Zirkonium
chlorid, Fluorwasserstoff, konzentrierte Schwefelsäure
(96%ig), Phosphorpentoxid oder Phosphorsäure geeig
iTct Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von 0 bis
1000C und benötigt in Abhängigkeit von der Temperatur
bis zu 10 Stunden bis zur Beendigung. Mit Aluminiumtrichlorid als Katalysator erfolgt die Reaktion
vorzugsweise bei 0 bis 300C für 0,5 bis 2 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion wird die organische Schicht gewaschen, konzentriert und das 2-Acetyl-5-halogen-6-methoxynaphthalin
(V) durch Kristallisieren, Waschen, Umkristallisieren, Waschen und Trocknen
gewonnen.
Die so erhaltene Verbindung der Formel V wird nun mit Trimethylsulfoniumjodid oder Trimethylsulfoxoniumjodid
in einer Lösung von Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, die einen molaren Oberschuß eines
niedrigen Alkalimetallalkoxids enthält, umgesetzt, wodurch
man das 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propylenoxid
(VI) erhält Dabei werden zuerst das Trimethylsulfonium- oder Trimethylsulfoxoniumjodid
mit einem molaren Überschuß (molares Verhältnis über 1:1) eines Alkalimetallalkoxids im Lösungsmittelsystem
gemischt, wodurch in situ das Dimethylsulfonium- oder Dimethylsulfoxoniummethylid gebildet wird. Dann
wird die im Losungsmittelgemisch gelöste Acetylverbindung (V) zugegeben.
Trimethylsulfoniumjodid ist bekannt (siehe z. B. J. Chem.Soc. 1126[1946]und Ann.611,117[1958]).Eswird
z. B. erhalten, indem man Dimethylsulfid und Methyljodid in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt M^n
kann es jedoch auch in situ bilden, indem man Methyljodid zu Dimethylsulfid in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid zugibt und die Mischung 4 Stunden bei 15 bis 200C rührt Nach
Abkühlen auf 10 bis 15° C kann die Mischung dann mit
den Reaktionsteilnehmern und Lösungsmitteln nach dem obigen Verfahren gemischt werden.
Auch das Trimethylsulfoxoniumjodid ist bekannt (siehe Ann. 611, 117 [1958]): Man erhält es z. B, indem
man Dimethylsulfoxid mehrere Tage mit Methyljodid zum Rückfluß erhitzt. Es wird in gleicher Weise wie das
Trimethylsulfoniumjodid verwendet.
Als Alkalimetallalkoxid können Natrium- oder Kaliummethoxid, -äthoxid, -propoxid, -n-butoxid, -isobutoxid
oder -tert-butoxid (vorzugsweise Natriumalkoxide) verwendet werden.
Als Lösungsmittel wird eine Mischung aus Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran in einem Vol.-Verhältnis
von 1 : 10 bevorzugt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis 500C, vorzugsweise 10 bis 15°C
erfolgen, bis das gewünschte Produkt gebildet ist; vorzugsweise erfolgt die Reaktion bis mindestens 5
Minuten nach beendeter Zugabe des Ketons V zur Reaktionsmischung. Die Reaktion (sowie die Herstellung
des Methylisierungsmittels) sollte unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, durchgeführt
werden.
Das 2-(5'- Halogen-6'-methoxynaphthal-2'-yl)-propylenoxid kann z. B. durch Verdünnen der Reaktionsmischung
und Abfiltrieren des ausgefallenen Niederschlags von der Mischung abgetrennt werden. Dann
wird dieser vorzugsweise gewaschen und getrocknet.
Das 2-(5'-Halogen-6'-methoxynapahthal-2'-yl)-propvlenoxid
(VI) kann nach verschiedenen Verfahren, in den 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionaldehyd
(VlI) umgewandelt werden. So kann das Propylenoxid (Vl) in Abwesenheit eines Katalysators
mit oder ohne ein inertes organisches Lösungsmittel auf eine Temperatur oberhalb 2200C erhitzt werden. Erhitzt
man das Propylenoxid ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator zum Schmelzen
auf eine über 1200C, vorzugsweise 120 bis 1400C
liegende Temperatur, so bildet sich ebenfalls der Aldehyd. Wird diese Reaktion in Anwesenheit der
Lewis-Säure in einem inerten organischen Lösungsmittelsystem durchgeführt, so können niedrigere Temperaturen
angewendet werden, z. B. Temperaturen von 0 bis 300C, vorzugsweise 5 bis 10°C. Die Reaktionen erfolgen
in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff.
ίο Geeignete Lewis-Säuren sind z. B. Bortrifluoridätherat,
Bortrifluorid, Bortrichlorid, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder Stannichlorid, wobei Bortrifluoridätherat
bevorzugt wird. Ein besonders geeignetes inertes organisches Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran.
Der erhaltene 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionaldehyd
(VIl) kann nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung abgetrennt werden. Eine
Abtrennung ist jedoch nicht unbedingt nötig, da die Reaktionsmischung durch Destillation unter vermindertem
Druck, vorzugsweise nach Zugabe einer Base, wie Pyridin, so konzentriert werden, daß sie in der nächsten
Verfahrensstufe verwendbar ist.
Der 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionaldehyd
(VII) kann dann mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem inerten Lösungsmittel zur Bildung von
2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionaldoxin (VIII) umgesetzt werden. Das Reaktionsmedium enthält
vorzugsweise einen basischen Katalysator und das bevorzugte Lösungsmittelsystem ist eine Mischung von
Wasser und Pyridin. Das Hydroxylaminhydrochlorid kann der Reaktionsmischung als wäßrige Lösung
zugegeben werden, wobei mindestens ein leichter molarer Oberschuß des Hydroxylaminhydrochlorids
verwendet werden sollte.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 20 bis 1000C erfolgen, wobei niedrigere Temperaturen zur
Verminderung von Nebenreaktionen bevorzugt werden. Da die Reaktion exotherm ist, können die
Temperaturen der reagierenden Mischung 40° C und mehr erreichen, wenn nicht für Kühlung gesorgt wird.
Die Reaktion wird bis zur Bildung des Aldoxims fortgesetzt Die Reaktion verläuft sehr schnell und es ist
nicht notwendig, die Reaktionsmischung länger als einige Minuten stehenzulassen.
Dann wird das Aldoxim (VIII) von der Reaktionsmischung
abgetrennt Die Reaktionsmischung kann z. B. mit Wasser verdünnt und mit einem inerten organischen,
mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie MethyJenchlorid oder anderen chlorierten oder bromierten
flüssigen Kohlenwasserstoffen extrahiert werden. Chlorierte Lösungsmittel, wie Methylenchlorid,
werden bevorzugt Die Extraktionslösungsmittelphase, die das 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionaldoxim
enthält, kann zur Verwendung in der nächsten Verfahrensstufe konzentriert werden. Das Aldoxim
kann jedoch auch abgetrennt und durch Umkristallisation. Waschen und Trocknen gereinigt werden.
Das 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionaldoxim
(VIII) wird durch Erhitzen auf eine zum Dehydratisieren ausreichende Temperatur, gewöhnlich
zwischen 100 bis 20O0C, vorzugsweise auf etwa 1200C
oder darüber, zur Bildung des entsprechenden 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2' yl-propionitril (IX) dehydratisiert
Erfolgt die Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in einem inerten, neutralen, organischen Lösungsmittelsystem,
so kann das als Produkt erhaltene Propionitril durch übliche Verfahren abgetrennt und
gereinigt werden. Dann kann es durch übliche
Hydrolyseverfahren mit einer starken Säure oder Base zur entsprechenden Säure hydrolysiert werden.
Die Dehydratisierung und Hydrolyse erfolgen vorzugsweise in einer einzigen Stufe durch Erhitzen des
Oxims auf Temperaturen von 100 bis 2000C, vorzugsweise
etwa 1200C oder mehr in einem stark alkalischen oder stark sauren Medium. Die Hydrolyse kann z. B. in
einer alkoholischen Lösung eines Alkalimetallhydroxids zur Bildung eines Alkalimetallsalzes durchgeführt
werden, wobei ein Ansäuern die Carbonsäure ergibt.
Geeignete alkalische Materialien für die Hydrolyse umfassen Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in
wäßrigen Lösungen von Alkoholen einschließlich Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol,
Äthylenglykol und Methoxyäthanol, wobei die höher siedenden Alkohole bevorzugt werden. Die
Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einer Kaliumhydroxidlösung in wäßrigem Äthylglykol. Zur Hydrolyse wird
die Reaktionsmischung bis zur Bildung des Salzes des Produkts erhitzt, vorzugsweise auf 125° C.
Dann wird die Reaktionsmischung gereinigt und zur Bildung der Carbonsäure angesäuert, die nach üblichen
Verfahren abgetrennt und gereinigt werden kann. Die Reaktionsmischung kann in Wasser gegossen und zur
Entfernung der darin löslichen Verunreinigungen z. B. mit Methylenchlorid extrahiert werden; dann wird die
wäßrige Schicht mit Aceton verdünnt, mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, angesäuert und zum
Abdestillieren des Acetons von der Lösung erhitzt, worauf die aus dem Aceton ausfallende 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure
(X) gewonnen wird.
Die Hydrolyse (oder Dehydratisierung und Hydrolyse) kann auch in einer wäßrigen Lösung einer starken
Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder Phosphorsäure, die vorzugsweise auch eine Carbonsäure mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthält, wobei letztere in ausreichenden Konzentrationen zur Erhöhung der
Löslichkeit des Aldoxims (VIII) oder Nitrils (IX) in der
Reaktionsmischung anwesend ist, durchgeführt werden. Das Erhitzen des Aidoxims auf 100 bis 2000C,
vorzugsweise auf etwa 1200C oder mehr, ergibt sowohl
die Dehydratisierung als auch die Hydrolyse und liefert die 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure
(X). Die erhaltene Säure kann nach üblichen
Verfahren abgetrennt werden.
Der 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propion-
Der 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propion-
säurealdehyd (VII) kann auch unmittelbar mit einer Chromsäurelösung zur 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure (X) oxidiert werden. Diese
Oxidation erfolgt in einer Mischung aus Aceton und einer wäßrigen Lösung von Chromsäure mit einer
Normalität von 6 bis 10, vorzugsweise etwa 8, unter Kühlung (Reaktionstemperatur -200C bis 300C,
vorzugsweise -5°C bis 100C). Die Chromsäurelösung
kann nach bekannten Verfahren aus Wasser, Chromtrioxid und Schwefelsäure hergestellt werden. Die
Propionsäure (X) kann durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser, Abtrennung des ausgefallenen
Feststoffes und Waschen und Trocknen desselben
isoliert werdea
Die 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propion-
säure (X) kann nach jedem üblichen Dehalogenierungsverfahren, das die anderen Teile der Verbindung nicht
stört, zur Bildung der 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure (XI) dehalogeniert werden. Ein besonders
geeignetes Verfahren besteht in der Umsetzung der 5'-HaIogenverbindung (X) mit einer Mischung aus
Magnesiummethylat und Triäthylamin in Methanol. So werden z. B. eine Mischung aus Magnesiumpulver,
Methanol und ein molarer Überschuß an Triäthylamin zusammen gemischt, und während diese Mischung unter
einer nerten Atmosphäre, wie Stickstoff, gehalten wird, gibt man die 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure
in einer Methanollösung zu. Nach beendeter Reaktion, z. B. nach einstündigem Erhitzen
unter Rückfluß, kann der Reaktionsmischung zur
ίο Lösung alles verbleibenden Magnesiums Salzsäure
zugefügt werden. Die dehalogenierte Verbindung Xl kann nach üblichen Verfahren gewonnen werden. So
kann die Reaktionsmischung z. B. in Wasser gegossen und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid,
extrahiert werden. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, und die
2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure (XI) auskristallisiert.
Die 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure und
ihre entsprechenden 5'-Halogensäure haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und werden als Mischung
der optischen Isomeren erhalten. Diese Isomeren können getrennt werden, indem man die Salze der
Säuren mit einem Alkaloid oder einer ähnlichen aufspaltenden Verbindung, wie Cinchonidin, herstellt
und die Produkte durch fraktionierte Kristallisation trennt, wobei das d-Säuresalz in Methanol am wenigsten
löslich ist. Die d-Salze werden säuregespalten und ergeben das entsprechende, optische Isomere, d. h.
d-2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure oder die entsprechenden d-5'-Halogen -(Fluor-, Chlor-, Bromoder
Jod)-säuren. Durch Wiederholung des Verfahrens mit einem Alkaloid, das mit den entsprechenden
1-Säuren ein weniger lösliches Salz bildet, erhält man die reine l-2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure oder
die entsprechenden l-5'-Halogensäuren.
Versuch
a) In eine Lösung aus 5 g 2-Methoxynaphthalin in 100 ecm Essigsäure wurde eine Lösung aus 1,1 molaren
Äquivalenten Brom in 50 ecm Essigsäure eingetropft
Nach Verschwinden der Bromfarbe wurde Wasser zugefügt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit
Wasser neutral gewaschen, umkristallisiert, erneut gewaschen und getrocknet und ergab l-Brom-2-methoxynaphthalin.
b) Wurde Teil a) unter Verwendung von 1,1 Mol Chlor (das durch die Reaktionsmischung geleitet wurde) oder
1,1 Mol Jod (in 50 ecm Essigsäure) anstelle von Brom
wiederholt, so erhielt man l-Chlor-2-methoxynaphtha-Hn bzw. l-Jod-2-methoxynaphthalin.
c) 1 g ^-Naphthol wurde in 30 ecm siedender
Essigsäure gelöst; als die Lösung eine Temperatur von
45°C erreicht hatte, wurde langsam eine molekular
äquivalente Menge Salpetersäure zugefügt Nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde
die Reaktionsmischung mit Wasser gemischt Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und durch Chromatographie auf Tonerde gereinigt; so erhielt man l-Nitro-2-hydroxynaphthalin.
0,5 g l-Nitro-2-hydroxynaphthalin wurde mit einem
molaren Überschuß an Dimethylsulfat in Tetrahydrofuran (50 ecm) und 50 ecm 10%igen Kaliumhydroxidlö-
sung innerhalb von 6 bis 8 Stunden mit periodischer Zugabe einer 40%igen Kaliumhydroxidlösung (32 ecm),
um die Reaktionsmischung basisch zu halten, methyliert Das l-Nitro-2-methoxynaphthalin wurde von der
709525/491
Reaktionsmifichung abgetrennt, gewaschen und getrocknet.
Ig l-Nitro-2-methoxynaphthalin in 200 ecm abs.
Äthanol wurde über 1 g Raney-Nickel als Katalysator bei 25° C und einem anfänglichen Druck von 2,8 kg/cm:
hydriert, bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert war. Der Katalysator wurde entfernt, das Filtrat
unter Vakuum zur Trockne konzentriert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert; so erhielt man
1 - Amino-2-methoxynaphthalin.
Eine Suspension aus l-Amino-2-methoxyriaphthalin
(1 g) in einer Mischung aus 50 ecm Tetrahydrofuran, 10 ecm Dioxan und 12,5 ecm 48%iger wäßriger
Fluorborsäure wurde auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung aus 6,2 g Natriumnitrat in 20 ecm kaltem Wasser wurde
innerhalb von 5 Minuten unter heftigem Rühren in die Mischung eingetropft, wogei die Temperatur auf 0 bis
10°C gehalten wurde.
Die Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und mit 650 ecm kaltem Wasser verdünnt, wodurch das
1-Diazoniumfluorborat des 2-Methoxynaphthalins ausfiel.
Der Niederschlag wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Eine Mischung aus 1 g Diazoniumfluorborat und 1 g Kupferpulver wurde in einer dünnen Schicht in eine
Sublimationsvorrichtung ausgebreitet und unter Vakuum (0,2 mm) zersetzt, indem man die Ölbadtemperatur
langsam innerhalb von 6 Stunden auf 170°C erhöhte. Das auf den Seiten eier Kolonne sublimierte feste
Material wurde gesammelt, in Chloroform gelöst, filtriert, getrocknet und auf mit Säure gewaschener
Tonerde Chromatographien, wobei mit Benzol eluiert wurde; so erhielt man l-Fluor-2-methoxynaphthalin.
d) Wurde im Verfahren von Teil a) und b) 2-Methoxynaphthalin durch 2-Hydroxynaphthalin ersetzt,
so erhielt man l-Brom-2-hydiOxynaphthalin,
l-Chlor-2-hydroxynaphthalin bzw. 1-Jod-2-hydroxynaphthalin.
In 100ecm 15-N-Natriumhydroxid wurde l-Brom-2-hydroxynaphthalin
gelöst und die Lösung filtriert und abgekühlt Dazu wurden 10 ecm Dimethylsulfat gegeben;
nach einigen Minuten fiel das Produkt aus der Reaktionsmischung aus. Der Feststoff wurde aufgebrochen
und mit 100 ecm 1-n-Natriumhydroxid gewaschen. Dann wurde er azeotrop mit Benzol getrocknet und
destilliert, wodurch man l-Brom-2-methoxynaphthalin erhielt.
Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit 1-Chlor-2-hydroxynaphthalin
oder l-Jod-2-hydroxynaphthalin erhielt man l-Chlor-2-methoxynaphthalin bzw. l-jod-2-methoxynaphthalin.
a) 14 000 ecm Nitrobenzol und 200 g l-Brom-2-methoxynaphthalin wurden unter Stickstoff gemischt
und auf 0 bis 5° C abgekühlt Zu dieser Lösung wurden 2600 g Aluminiumtrichlorid in 20 000 ecm Methylenchlorid, auf 0 bis 5° C vorgekühlt, zugegeben. Innerhalb
von 30 bis 40 Minuten wurden zu dieser Mischung 1300 g Acetylchlorid zugefügt, wobei die Temperatur
unter 25° C gehalten wurde. Nach beendeter Acetylchloridzugabe wurde die Mischung auf 35° C erwärmt
und 10 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.
Zur Entfernung organischer Verunreinigungen aus der Methylenchloridschicht wurde die Reaktionsmischung wiederholt mit Wasser, das Salzsäure enthielt,
gewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde unter Vakuum zu einem schweren Sirup konzentriert. Das
2-Acetyl-5-brom-6-methoxynaphthalin wurde durch Zugabe von Methanol und anschließend Wasser ausgefällt,
filtriert, gewaschen, getrocknet und aus Cyclohexan f umkristallisiert.
b) Eine Mischung aus 4800 ecm Dimethylsulfoxid und 400 ecm Tetrahydrofuran wurde mit Stickstoff durchgespült
und auf 10 bis 15°C abgekühlt. Zu dieser Mischung wurden 500 g Natriummethoxyd und 1300 g Trimethyl-
[o sulfoniumjodid zugegeben. Während die Temperatur
der Mischung auf 10 bis 15°C gehalten wurde, fügte man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung aus 100 g
2-Acetyl-5-brom-6-methoxynaphthalin in einer Mischung von 2400 ecm Dimethylsulfoxid und 920 ecm
is Tetrahydrofuran zu. Nachdem die Temperatur der
Mischung weitere 15 Minuten auf 10 bis 15°C gehalten worden war, wurde die Reaktionsmischung auf ein
Gesamtvolumen von 50 000 ecm mit kaltem Wasser verdünnt und filtriert und der Filterkuchen mit Wasser
gewaschen, bis die Waschwasser neutral waren. Das erhaltene 2-(5'-brom-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propylenoxid
wurde bei 50° C getrocknet.
Das in diesem Beispiel verwendete Trimethylsulfoniumjodid
wurde hergestellt, indem man langsam 2000 g Dimethylsulfid zu 4660 g Methyljodid unter Kühlen in
einem Eisbad zugab. Die Mischung wurde über Nacht bei 20°C belassen und der feste Reaktionskuchen aus
heißem Wasser umkristallisiert, bei 15°C getrocknet und bis zur Verwendung in einem Dessikkator gelagert.
c) Eine Mischung aus 7000 ecm Tetrahydrofuran und 1060 g 2-(5'-Brom-6'-methoxynaphth-2'-yi)-propylerioxid
wurde mit Stickstoff durchgespült und auf 5 bis 10°C abgekühlt. Innerhalb von 15 Minuten wurde eine
Lösung aus 4 ecm Bortrifluoridätherat in 1200 ecm
Tetrahydrofuran unter Rühren zur Mischung zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung 30
Minuten bei 5 bis 10°C gerührt. Dann wurden 8 ecm Pyridin zugefügt und die erhaltene Mischung durch
Destillation unter vermindertem Druck auf 2000 ecm konzentriert Dieses Konzentrat enthielt 2-(5'-Brom-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionaldehyd.
d) Der den genannten Aldehyd enthaltende Rest auis
Teil c) wurde per se verwendet. Es wurden 6500 ecm Pyridin zugefügt und die Destillation unter vermindertem
Druck fortgesetzt, bis die Flüssigkeitstemperatur drastisch anstieg, was die Abwesenheit von restlichen
Tetrahydrofuran anzeigte. Dann wurde eine Lösung aus 400 g Hydroxylaminhydrochlorid in 800 ecm Wasser
zugegeben und die Mischung unter Rühren in einem Bad 15 Minuten erhitzt Dann wurde sie abgekühlt, und es
wurden 5000 ecm Wasser und 4000 ecm Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde heftig gerührt, dann
wurden die Phasen sich abscheiden gelassen. Die untere organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige
Phase mit Methylenchlorid extrahiert Die das 2-(5'-Brom-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionaldoxim enthaltenden organischen Phasen wurden auf 1500—2000 ecm
durch Destillation, zuerst bei atmosphärischem Druck und dann unter Vakuum konzentriert
e) Der aus dem Verfahren von Teil d) erhaltene Rückstand wurde in der erhaltenen Form verwendet Es
wurden 7200 ecm Äthylenglykol und eine Lösung aus 100 g Kaliumhydroxid in 100 ecm Wasser zugegeben.
Unter mildem Rühren wurde die Mischung auf etwa
125°C erhitzt und 7 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde abgekühlt und in 60 000 ecm
Wasser gegossen, worauf mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte verworfen wurde.
Die wäßrige, mit 20 000 ecm Aceton verdünnte Schicht wurde auf 45 bis 500C erwärmt und langsam mit
750 ecm konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Aceton wurde weitgehend durch Destillation unter
Vakuum entfernt, und die erhaltene Suspension wurde auf 150C abgekühlt, filtriert und mit Wasser gewaschen.
Der feuchte Kuchen aus 2-(5'-Brom-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure wurde erneut in Aceton gelöst, mit
Tierkohle behandelt, filtriert, konzentriert und erneut mit Wasser ausgefällt. Das filtrierte Material wurde mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurde eine Mischung der d- und 1-lsomeren der Säuren erhalten.
f) In einen mit Rückflußkühler und Stickstoffeinlaß versehenen 250-Kolben wurden 60 g Magnesiumpulver,
50 ecm wasserfreies Methanol und 10 g Triäthylamin gegeben. Der Kolben wurde mit Stickstoff durchgespült,
und während der gesamten Reaktionszeit wurde eine Stickstoffatmoäphäre aufrechterhalten. Aus einem
Tropftrichter wurden langsam 0,1 Mol dl-2-(5'-Brom-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure
in 15,0 g Methanol zugegeben. Die Mischung wurde eine weitere Stunde nach beendeter Zugabe der 2-(5'-Brom-6'methoxynaphthpropionsäure
unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit 6n-Salzsäure gemischt, bis
kein Magnesium zurückblieb. Dann wurde sie in Wasser gegossen, mit Methylenchlorid .ersetzt und die
Mischung geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und die dl-2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure
durch Konzentrieren der Lösung und Zugabe von Hexan kristallisiert.
g) Die Mischung der d- und 1-Isomeren der erhaltenen
dl-2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure wurde zu einer Lösung von Cinchonidin in Methanol zugegeben
und das Cinchonidinsalz der d-Säure aus der Lösung auskristallisiert. Dieses Salz wurde zuerst aus einer
Lösung aus Aceton und Methanol und dann aus eine: Lösung von Pyridin und Isopropanol umkristallisiert
Das erhaltene Produkt wurde mit Salzsäure hydrolysier und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mi
s Isopropanol gemischt und die Mischung zur Entfernung des Äthylacetats aus Ausfällung des Produktes destil
liert. Der Niederschlag wurde mit kaltem Isopropano gewaschen und getrocknet und ergab d-2-(6'-Methoxy
naphth-2'-yl)-propionsäure mit einem F. von 155,3°C
ίο und einer optischen Drehung von [a] D= +b5,5
(C=I1OInCHCI3).
Beis pi e I 2
Eine Lösung aus 8n-Chromsäure (hergestellt durd
is Mischen von 26 g Chromtrioxid mit 23 ecm konz
Schwefelsäure und Verdünnen mit Wasser auf 100 ecm
wurde unter Stickstoff und mit Rühren zu einer Lösunj aus ! g 2-(5'-Brom-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propiona!
dehyd (erhalten gemäß Beispiel 1 Teil a bis c) in 10 cen
Aceton, die auf 0°C abgekühlt worden war, zugegeben Die Chromsäurezugabe wurde fortgesetzt, bis die Färb«
des Reagenz in der Mischung bestehen blieb. Dam wurde die Mischung 5 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt unc
mit Wasser verdünnt. Der gebildete Feststoff wurdi abfütriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuun
getrocknet und ergab dl-2-(5'-Brom-6'-methoxynaphth 2'-yl)-propionsäure, die gemäß Beispiel 1 f debromier
werden kann.
B e i s ρ i e I 3
Beispiel 1 und 2 können in gleicher Weise wiederhol werden, wenn man anstelle der bromierten dit
entsprechenden chlorierten, fluorierten oder jodiertei Ausgangsmaterialien einsetzt.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 2-{6'-Methoxynaphth-2'-yi)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächsta) l-Halogen-2-methoxynaphthaIin mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, danachb) das erhaltene 2-Acetyl-5-halogen-6-methoxynaphthalin mit Trimethylsulfoniumjodid oder Trimethylsulfoxoniumjodid in einer Lösung von Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, die einen molaren Überschuß eines niedrigen Alkalimetallalkoxids enthält, umsetzt; anschließendc) das erhaltene 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-piopylenoxid entweder bei einer Temperatur von etwa 0 bis 30°C in Gegenwart einer Lewissäure in einem inerten organischen Lösungsmittel oder bei einer Temperatur oberhalb von 120cC in Gegenwart einer Lewissäure ohne Lösungsmittel oder durch :.s Erhitzen ohne Lösungsmittel auf eine Temperatur oberhalb 220°C umsetzt undd) den erhaltenen 2-(5'-Halogen-'6'-methoxynaphth-2'-yl)-propiona!dehyd entweder mit einer Chromsäurelösung zur 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure umsetzt oder mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem inerten Lösungsmittel zum 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-porpionaldoxim umsetzt und dieses danne) durch Erhitzen auf eine zur Dehydratisierung ausreichenden Temperatur zum 2-(!5'-Halogen 6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionitri.l dehydratisiert und dieses gleichzeitig oder in einer weiteren Stufe zur 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure hydrolysiert undf) die erhaltene 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure zur 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäuredehalogeniert.45c) das erhaltene 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2' yl)-propylenoxid entweder bei einer Temperatui von etwa 0 bis 300C in Gegenwart einei Lewissäure in einem inerten organischen Lösungs mittel oder bei einer Temperatur oberhalb vor 1200C in Gegenwart einer Lewissäure ohne Lösungsmittel oder durch Erhitzen ohne Lösungs mittel auf eine Temperatur oberhalb 220° C umsetz undd) den erhaltenen 2-(5'-HaIogen-6'-methoxynaphth 2'-yl)-propionaldehyd entweder mit einer Chrorti Säurelösung zur 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth 2'-yl)-propionsäure umsetzt oder mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem inerten Lösungsmittel zum 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionaldoxim umsetzt und dieses danne) durch Erhitzen auf eine zur Dehydratisierung ausreichenden Temperatur zum 2-(5'-Ha)ogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionitril dehydratisiert und dieses gleichzeitig oder in einer weiteren Stufe zur 2-(5'-Halogen-6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure hydrolysiert undf) die erhaltene 2-(5'-Haiogen-6'methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure zur 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure dehalogen;ert.Die 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionsäure ist eine entzündungshemmend, analgetisch, antipyretisch und antipruritisch wirkende Verbindung (siehe ältere DT-OS 16 68 654).Das neue Verfahren verläuft nach dem folgenden Formelschema, in dem auch die Herstellung der Ausgangsmaterialien enthalten ist. Daher steht X für Halogen (Fluor, Chlor, Brom oder Jod).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US74860368A | 1968-07-30 | 1968-07-30 | |
US74860368 | 1968-07-30 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1934460A1 DE1934460A1 (de) | 1970-02-05 |
DE1934460B2 true DE1934460B2 (de) | 1977-06-23 |
DE1934460C3 DE1934460C3 (de) | 1978-02-02 |
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995009831A1 (en) * | 1993-10-06 | 1995-04-13 | Nicox S.A. | Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995009831A1 (en) * | 1993-10-06 | 1995-04-13 | Nicox S.A. | Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL32226A0 (en) | 1969-07-30 |
JPS4820545B1 (de) | 1973-06-21 |
NL165451C (nl) | 1981-04-15 |
SE392263B (sv) | 1977-03-21 |
GB1274271A (en) | 1972-05-17 |
CH554306A (de) | 1974-09-30 |
US3637767A (en) | 1972-01-25 |
CH535735A (de) | 1973-04-15 |
CH554826A (de) | 1974-10-15 |
ES369368A1 (es) | 1971-07-16 |
IL32226A (en) | 1973-08-29 |
DE1934460A1 (de) | 1970-02-05 |
NL6911574A (de) | 1970-02-03 |
NL165451B (nl) | 1980-11-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3637767A (en) | 2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)propylene oxide and 5'-halo derivatives | |
DE3042121A1 (de) | 2-substituierte 4,6-di-tert.-butylresorcinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE3872566T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-arylpropionsaeuren. | |
CH651289A5 (de) | Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure. | |
EP0607824A2 (de) | Verfahren zur Herstellung mehrfach halogenierter Benzotrifluoride, Benzotrichloride und Benzoylchloride sowie neue Trihalogenbenzotrichloride und -benzoylchloride | |
US3994968A (en) | 2-(5'-Halo-6'-methoxynaphth-2'-yl)-acrylic acid | |
DE69206423T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-(2,4-Difluorphenyl)-Salizylsäure. | |
DE1934460C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propion-säure | |
DE2707232A1 (de) | Verfahren zur herstellung halogenmethylierter diphenylaether | |
US3960957A (en) | 2-(6'-methoxynaphth-2'yl) propionaldoxime and 5'-halo derivatives thereof | |
DE2918900C2 (de) | ||
DE2213799A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,5dichlor-3-nitro-benzoesaeure | |
DE2708304C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Halogenacetalen ausgehend von Estern | |
EP0045425B1 (de) | Verfahren zur Halogenierung von gegebenenfalls substituierten 4-tert.-Butyltoluolen sowie die daraus erhaltenen Gemische aus gegebenenfalls substituierten 4-tert.-Butylbenzalhalogeniden, 4-tert.-Butylbenzylhalogeniden und 4-tert.-Butylbenzotrihalogeniden | |
EP0365914B1 (de) | Neue Fluor enthaltende und an der CH3-Gruppe gegebenenfalls halogenierte Acetophenone und deren Herstellung aus neuen Fluor enthaltenden Benzonitrilen | |
DE2623777A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-oxotetrahydrofuranen | |
DE2332081C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Cycloalkyl-6-halogen-indan-1-carbonsäuren | |
EP0012108B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dichlor-2-(4-chlorphenoxy)-phenol und 4,5-Dichlor-2-(4-chlorphenoxy)-anisol | |
EP0035635B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Trimethylbenzochinon | |
DE2200070A1 (de) | Durch halogen substituierte 2-methylbenzophenone | |
AT344153B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 2-alkyl-5-indanessigsaeure- und -alkylester-derivate | |
WO1986003486A1 (en) | Process for the preparation of benzene derivatives | |
DE1793037C (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,3,6 Tnmethylphenol | |
DE1593302C (de) | Verfahren zur Herstellung von Cycloalkanonen mit 8 bis 15 Kohlenstoffatomen | |
CH616140A5 (en) | Process for the preparation of indan- and tetrahydronaphthalene-carboxamides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |