Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 7- i 8-R-dwubenzo[b,f] tiepiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli.Powyzszy zwiazek stanowi antagoniste prosta- glandyny; stosuje sie go do leczenia róznych cho¬ rób, np. astmy alergicznej, gdzie wystepuje nad¬ mierna aktywnosc kurczaca prostaglandyny i bio- syntetycznych produktów posrednich prostaglan¬ dyny. Dotychczas nie znane byly dwubenzotiepiny, wykazujace wlasciwosci antyalergiczne i nadajace sie do leczenia schorzen alergicznych. Zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku sa nie tylko nowe, ale wykazuja nieoczekiwane wlasciwosci, nie wystepujace w innych zwiazkach o zblizonej stru¬ kturze chemicznej.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku przedstawione wzorem 1, w którym n oznacza liczbe calkowita 0-4, Z oznacza grupe tio, sulfiny- lowa lub sulfonylowa, R oznacza atom wodoru, atom chlorowca taki jak chlor, brom, fluor lub jod, grupe aminowa, grupe alkilowa o 1-4 atomach C, grupe alkanoilowa o 1-4 atomach C, grupe hydro¬ ksylowa, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach C, gru¬ pe tiolowa, grupe alkilotio o 1-4 atomach C, grupe alkilosulfinylowa o 1-4 atomach C, grupe alkilo- sulfonylowa o 1-4 atomach C, grupe trójfluorome- tylowa, trójfluorometylótio, cyjanowa, nitrowa, al¬ kilowa o 1-4 atomach C, lub grupe dwualkiloamino- wa, A oznacza grupe 5-tetrazolilowa, zas linia prze- 10 15 rywana oznacza albo wiazanie olefinowe, albo wia¬ zanie wysycone w pozycji 10, 11.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez farmaceutycznie dopuszczalne sole tego zwiazku.Okreslenie atomu chlorowca obejmuje chlor, brom, jod i fluor. O ile inaczej nie zaznaczono, okresle¬ nie „nizszy alkil" i „nizszy alkoksyl" oznacza prosty lub rozgaleziony lancuchowy rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1-4 atomach C w czesci alkilowej lub alkoksylowej, np. metylowy, etylowy, n-propy- lowy, izopropylowy, n-butylowy, metoksylowy, eto- ksylowy, n-propoksylowy, izobutoksylowy.Okreslenie „nizszy alkanoil" obejmuje proste lub rozgalezione lancuchowe grupy alkanoilowe o 1-4 atomach C w czesci alkanoilowej, np. grupa formy- lowa, acetylowa, propanoilowa, izobutyrylowa i izo- butyrylowa.Powyzsze pochodne dwubenzo[b,f]-tiepiny anta¬ gonizuja dzialanie kurczacych prostaglandyn, ta¬ kich jak PGF2, PGG, i PGH2 oraz TXAa. Zastoso¬ wanie czynników dzialajacych jako antagonista prostaglandyny otwiera nowe mozliwosci w lecze¬ niu róznych stanów chorobowych. Tak np. niektóre prostaglandyny PGF2, PGGt i PGH2 stanowia silne srodki kurczace miesien oskrzelowy. Ludzie chorzy na astme sa szczególnie wrazliwi na dzialanie kur¬ czace miesien oskrzelowy PGF2.Poza dzialaniem kurczacych prostaglandyn w chronicznych zastoinowych chorobach pluc (lub w astmie), wiadomo, ze prostaglandyny graja role 117 7563 117 756 4 w Innych dolegliwosciach alergicznych, jak zapa¬ lenia, biegunka, nadcisnienie, angina, agregacja plytek, skurcz mózgowy, przedwczesne poronienie i nieregularne miesiaczkowanie.Poza tym, ze zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku wykazuja dzialanie antagonistycz- ne w stosunku do prostaglandyny, sa one równiez antagonistami wolno reagujacej substancji aler¬ gicznej (SR-A). Ta kurczaca substancja wyzwala sie w tkankach pluc w astmie alergicznej i anta¬ gonizm w stosunku do jej dzialania przynosi ulge w tej chorobie.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie sposobem we¬ dlug wynalazku poddajac hydrolizie zwiazek o wzo¬ rze 20 za pomoca jonu azydkowego.Calkowity sposób prowadzenia syntezy w celu otrzymania wyzej wymienionych zwiazków o wzo¬ rze 1 przedstawiono na zalaczonych schematach.Odpowiednio podstawiony kwas merkaptobenzo- esowy o wzorze 2 poddaje sie reakcji z m-dwubro- mobenzenem o wzorze 3, w którym R9 oznacza atom bromu, przy czym otrzymuje sie kwas 0-(3- -bromofenylo)-benzoesowy o wzorze 4.Alternatywnie, zgodnie ze schematem 1, odpo¬ wiednio podstawiony kwas o-bromobenzoesowy o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom bromu, pod¬ daje sie reakcji z m-bromobenzenotiolem o wzorze 3, w którym R| oznacza grupe SA, przy czym otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze 4, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe nitrowa, aminowa, alkanoilo- wa o 1-4 atomach C, hydroksylowa, alkoksylowa o 1-4 atomach C, alkilosulfinylowa o 1-4 atomach C, alkilosulfonylowa o 1-4 atomach C, alkilowa o 1-4 atomach C, trójfluorometylowa lub trójfluoromety- lotio, R2 i Ri sa rózne i oznaczaja albo grupe tio- Jowa albo atom bromu.Ogólnie, reakcje tworzenia siarczków prowadzi sie zgodnie ze sposobem opisanym przez Jilek i in.Monatsch Chem. 96, 200, (1965), Protiva i in., cze¬ choslowacki opis patentowy nr 121337, Chem. Abstr. 68, (105, 247t, 1968) oraz opis patentowy Stanów Zjedn. Ameryki nr 3 711489, a takze innymi zna¬ nymi sposobami.Otrzymany kwas o-(3-bromofenylotio)benzoesowy o wzorze 4 redukuje sie do alkoholu, bromuje i za¬ stepuje atom bromu grupa cyjanowa, po czym po¬ chodna cyjanowa hydrolizuje sie do kwasu karbo- ksylowego o wzorze 5 (schemat 2). Kwas karboksy- lowy o wzorze 5 przeksztalca sie w 3-bromo-ll- keto-10,ll-dwuwodorodwubenzo[b,f]tiepine najpierw przez konwersje do chlorku kwasowego halogen¬ kiem tionylu lub fosforylu, a nastepnie przez cy- klizacje Friedel-Craftsa z kwasem Lewisa, takim jak chlorek glinu, przy czym otrzyma sie zwiazek o wzorze 6 (schemat 3).Redukcja ketonu o wzorze 6 borowodorkami me¬ tali alkalicznych oraz nastepne ogrzewanie z kata¬ litycznymi ilosciami kwasu mineralnego, np. siar¬ kowego lub toluenosulfonowego, daje 3-bromodwu- benzo[b,f]tiepine o wzorze 7 (schemat 4).Pochodna 3-bromowa o wzorze 7 przeksztalca sie nastepnie w pochodna 3-nitrylowa o wzorze 8 przez reakcje z cyjankiem miedziawym w wysokowrza- cym rozpuszczalniku polarnym, jak dwumetylofor- jnamid, N-metylopirolidon itp. (schemat 5).Pochodne 3-cyjanowa o wzorze 8 jest poddawa¬ na reakcji z jonem azydkowym pod chlodnica zwrotna w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, szesciometylofosforotrójamid itp., w ciagu 1/4 do 18 godzin, przy czym otrzymuje sie pochodna tetrazolilowa o wzorze 9 (schemat 5).Alternatywnie, pochodna cyjanowa o wzorze 8 mozna utleniac nadtlenkami organicznymi, takimi jak kwasy nadtlenowe, np. kwas m-chloronadben- zoesowy itp. stopniowo, do odpowiedniego sulfo- tlenku o wzorze 10 i sulfonu o wzorze 11, kontro¬ lujac stosunek molowy substancji utleniajacej do redukujacej, co okresla poziom utleniania siarki.Np. stosunek molowy 1:1 daje w efekcie glównie wytwarzanie sulfotlenku o wzorze 11. Odwrotnie 2-3 molowy nadmiar srodka utleniajacego daje glównie sulfon o wzorze 12 (schemat 6).Reakcja zwiazku o wzorze 10 i 11 z jonem azyd¬ kowym, opisana powyzej daje odpowiednio tetrazo- le o wzorach 12 i 13 (schemat 7).Zwiazek o wzorze 6 mozna poddawac reakcji z trójbromkiem fosforu i nastepnie redukcji za po¬ moca NaBH4 w rozpuszczalnikach, takich jak sul- folen oraz reakcji z cyjankiem miedziawym w wy- sokowrzacych rozpuszczalnikach organicznych, ta¬ kich jak dwumetyloformamid, N-metylopirolidon itp., otrzymujac zwiazek o wzorze 14 (schemat 8).Pochodna cyjanowa o wzorze 14 mozna tez pod¬ dawac reakcji z jonem azydkowym pod chlodnica zwrotna w obojetnym rozpuszczalniku takim, jak dwumetyloformamid lub w czterowodorofuranie z dodatkiem kwasu Lewisa takiego, jak AlClj, przy czym otrzymuje sie pochodna tetrazolowa o wzo¬ rze 15 (schemat 9). Zwiazek o wzorze 14 moze byc równiez utleniany nadmiarem nadtlenokwasu, ta¬ kiego jak kwas m-chloronadbenzoesowy i nastep¬ nie poddawany reacji wytwarzania tetrazolu, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 16 (schemat 10).Tetrazol o wzorze 15 mozna utleniac nadtlenkiem takim, jak nadtlenek wodoru w srodowisku kwas¬ nym, takim jak kwas octowy, do zwiazku o wzorze 17 (schemat 11).Zwiazek o wzorze 18 mozna równiez poddawac reakcji z jonem azydkowym pod chlodnica zwrot¬ na w obojetnym rozpuszczalniku takim, jak dwu¬ metyloformamid lub czterowodorofuran z dodatkiem kwasu Lewisa, jak AlClj, z wytworzeniem tetrazolu o wzorze 19 (schemat 12).Jak juz wspomniano, sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez wytwarzanie farmaceutycznie dopuszczalnych soli nowych tiepin. Okreslenie to obejmuje sole farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych kwasów i zasad, np. sole amonowe, sole metali alkalicznych, takie jak sodu, potasu, metali ziem alkalicznych, takie jak magnezu i wap¬ nia.Sole zasad organicznych jak sole aminowe jedno-, dwu- i trój-nizejalkilo- lub nizej-alkanoiloamin np. trójmetyloaminy, dwumetyloaminy i trójetano- loaminy, sole z heterocyklicznymi aminami, jak piperydyna, pirydyna, piperazyna i morfolina, oraz sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, jak kwas chlorowodorowy, siarkowy, winowy i pro- pionowy. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 117 756 6 Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie do leczenia lub profilaktyki chorób ssaków, gdzie wystepuje nad¬ mierna aktywnosc prostaglandyny, takiej jak PGF2 lub biosyntetycznych produktów posrednich pro¬ staglandyny. Choroby te obejmuja astme, stany za¬ palne, takie jak artretyzm, alergia, biegunka, nad¬ cisnienie, angina, agregacja plytek, skurcz mózgo¬ wy, przedwczesne poronienie i nieregularne mie¬ siaczkowanie. Wartosciowe sa zwlaszcza w przypad¬ ku posredniej astmy reanginowej (astmy alergicz¬ nej).Wielkosc dawki profilaktycznej lub terapeutycz¬ nej zwiazku o wzorze 1 zmienia sie w zaleznosci od rodzaju lub stanu choroby, oraz od poszczegól¬ nego zwiazku o wzorze 1, a takze od sposobu po¬ dawania. Na ogól dawki wahaja sie w granicach 0,2 mg — 100 mg/kg wagi ciala ssaka.Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie w preparatach farmaceutycznych jako substancje czynna, ewen¬ tualnie w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczal¬ nym nosnikiem i ewentualnie z innymi skladnika¬ mi o charakterze terapeutycznym. Preparaty takie moga miec postac do podawania doustnego, dood- bytniczego, doocznego, plucnego, do nosa, skórnego, miejscowego lub do stosowania pozajelitowego (podskórnego, domiesniowego lub dozylnego). Naj¬ dogodniejsza postac dobiera sie zaleznie od choro¬ by, jej stanu i rodzaju substancji czynnej. Prepa¬ raty moga miec postac jednostkowa; wytwarzac je mozna w dowolny znany sposób.Do stosowania dozylnego odpowiednia dawka jest 0,2—10 mg, korzystnie 1—5 mg zwiazku o wzorze 1 na lkg wagi ciala dziennie; do stosowania doust¬ nego okolo np. 1—50 mg zwiazku o wzorze 1 na 1 kg wagi ciala dziennie, korzystnie 10—40 mg/kg.Preparaty do stosowania doustnego i do wzie- wania przy leczeniu astmy moga byc w formie osobnych dawek, jak kapsulki, oplatki lub tabletki, zawierajace okreslona ilosc substancji czynnej; w formie proszków lub granulek albo w formie roz¬ tworu lub zawiesiny w cieczy wodnej lub niewod- nej, w postaci emulsji typu olej w wodzie lub cie¬ klej emulsji typu woda w oleju.Preparaty te wytwarza sie dowolna znana meto¬ da, ale wszystkie te metody obejmuja etap laczenia substancji czynnej z nosnikiem, który stanowi je¬ den lub wiecej potrzebnych skladników. Na ogól preparaty wytwarza sie, laczac dokladnie i rów¬ nomiernie substancje czynna t cieklym nosnikiem lub z drobno zmielonymi nosnikami stalymi, lub z oboma, a nastepnie formujac w zadany sposób.Tak wies tabletki mozna prasowac lub formowac, ewentualnie z jednym lub dwoma pomocniczymi skladnikami.Prasowane tabletki mozna wytwarzac, prasujac w odpowiednim urzadzeniu substancja czynna w postaci luzno plynacej, jak proszek lub granulat, ewentualnie lacznie z substancja wiazaca, smaru¬ jaca, z obojetnym rozcienczalnikiem lub srodkiem smarujacym powierzchniowo-czynnym lub dysper¬ gujacym.Formowane tabletki mozna wytwarzac formujac w odpowiednim Urzadzeniu mieszanine sproszko¬ wanego zwiazku zwilzonego obojetnym cieklym roz¬ cienczalnikiem. Korzystnie, kazda tabletka, oplatek lub kapsulka zawiera 50—500 mg substancji czyn¬ nej.Nowe zwiazki o wzorze 1 znajduja zastosowanie w leczeniu i kontrolowaniu chorób ludzi i cieplo- f krwistych zwierzat, które charakteryzuja sie nad¬ mierna niepozadana kurczaca aktywnoscia prosta- glandyn oraz ich biosyntetycznych produktów po¬ srednich, a zwlaszcza astmy.Jednak dla fachowców jest oczywiste, ze poza 10 dzialaniem kurczacych prostaglandyn w chronicz¬ nych chorobach zastoinowych pluc (np. astma), pro¬ staglandyny graja role w innych chorobach aler¬ gicznych, jak równiez w stanach zapalnych, bie¬ gunce, nadcisnieniu, anginie, skurczach mózgowych, iS przedwczesnym poronieniu i nieregularnym mie¬ siaczkowaniu.Ponadto, tiepiny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, stanowia silne inhibitory biosyntezy TXA*, hamujac agregacje plytek i moga znalezc 20 zastosowanie w chorobach takich, jak arterioskle- roza, rózne zawaly na tle anginy lub miesnia ser¬ cowego.Ponizsze przyklady blizej wyjasniaja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu. 28 Przyklad I. 5,5-dwutlenek 3-(5-tetrazolilo)- -dwubenzo [b,f]tiepiny Mieszanine 1 g 5,5-dwutlenku 3-cyjanodwubenzo [b,f]-tiepiny (3,75 mmoli), 302-mg azydku sodu (4,65 mmoli), 273 mg chlorku amonu (5,10 mmoli) i 20 cm* 30 DMF ogrzewa pod chlodnica zwrotna 16 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine rozciencza sie 10% roztwo¬ rem NajjCOs, roztwór ekstrahuje sie 3-krotnie ete¬ rem, otrzymujac 302 mg odzyskanego materialu wyj¬ sciowego. w Wodna frakcje zakwasza sie stezonym HC1 i od¬ sacza sie surowy tetrazol (700 mg), który chromato- grafuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac mie¬ szanine rozpuszczalników o skladzie: 4 czesci meta¬ nolu, 10 czesci chloroformu, 1 czesc 28% wodnego 40 NH4CH. Otrzymany z kolumny produkt o postaci soli amoniowej rozpuszcza sie w wodzie i roztwór przemywa chloroformem. Wodna frakcje zakwasza sie kwasem solnym, a wytracony tetrazol odsacza sie i suszy. Wydajnosc: 350 mg (30%) zóltawego sta- 45 lego produktu o temperaturze topnienia z rozkla¬ dem 247°C.Obliczono: C 58,06 H3,25 N 18,05 S 10,32 Znaleziono: C 58,29 H3,08 N 18,17 S 10,11 Przyklad II. 3-(5-tetrazolilo(dwubenzo[b,f]tie- M pina Mieszanine skladajaca sie z 4g 3-cyjanodwuben¬ zo[b,f]tiepiny (17 mmoli), 1,8 g azydku sodu (28 mmoli), 1,63 g chlorku amonu (30,5 milimoli) i 50 cm1 DMF ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna 17 godzin* 55 Mieszanine chlodzi sie i rozciencza wodnym roz¬ tworem weglanu sodu, roztwór ekstrahuje eterem i zakwasza kwasem solnym. Wytracony tetrazol saczy sie i krystalizujac z metanolu daje 3,93 g (83%) zóltego produktu o temperaturze topnienia W 213—214°C.Obliczono; C64,75 H3,59 N 20,14 S 11,51 Znaleziono: C 65,03 H3/71 N 19,94 S 11,74.Przyklad III. 5-tlenek 3-(5-tetrazolilo)dwuben- zotb,f]-tiepiny, « Do roztworu 2,03 g (7,3 mmoli) 3-(5-tetrazolilo)-7 117 756 8 -dwubenzo[b,fJtiepiny w 100 cm« lodowatego kwa¬ su octowego dodaje sie 15 cm1 30% wodnego nad¬ tlenku wodoru. Mieszanine ogrzewa sie do 65°C 10 minut; sulfotlenek oddziela sie z goracego roz¬ tworu. Po ochlodzeniu i rozcienczeniu woda, krysta¬ liczny produkt odsacza sie t przemywa woda.Nastepnie ogrzewa sie go na lazni parowej w 25 cm* DMF i odsacza na goraco. Stala substancje przemywa sie metanolem i suszy.Wydajnosc sulfotlenku: 1,55 g (72%), bialy staly pro¬ dukt, rozkladajacy sie w 277—279°C.Obliczono: C 61,21 H3,40 N 19,03 S 10,09 Znaleziono: C 60,93 H3,41 N 19,C8 S 10,66.Przyklad IV. Etap 1. 3,ll-dwubromo-10,ll- -dwuwodorodwubenzo[b,f]tiepina 10,5 g 3-bromo-10,ll-dwuwodoro-ll-hydroksy- -dwubenzo[b,f]tiepiny i 25 cm* trójbromku fosforu miesza sie 2 godziny, wlewa na lód i ekstrahuje eterem. Eter suszy sie i odparowuje, uzyskujac 10,65 g brazowego oleju, który zestala sie przy sta¬ niu. Stosuje sie go bezposrednio do nastepnego etapu.Etap 2. 3-bromo-10,ll-dwuwodoro[b,f]tiepina 10,55 g 3,ll-dwubromo-10,ll-dwuwodorodwubenzo fb,f]-tiepiny zawiesza sie w 150 cm1 sulfolanu i stop¬ niowo porcjami dodaje sie 3,5 g borowodorku sodu.Po zakonczeniu pienienia dodaje sie wode i calosc ekstrahuje sie 4-krotnie eterem. Polaczone ekstra¬ kty przemywa sie kilkakrotnie woda, suszy i odpa¬ rowuje do suchosci, a pozostaly olej chromatogra- fuje na zelu krzemionkowym. Eluujac 10% benze¬ nem w heksanie, otrzymuje sie 3,31 g czystego ma¬ terialu w postaci bialego stalego produktu o tem¬ peraturze topnienia 69—71 °C.Etap 3. 3-cyjano-10,ll-dwuwodorodwubenzo[b,f] tiepina 4,61 g 3-bromo-10,ll-dwuwodorodwubenzo[b,f]tie- piny i 4,3 g cyjanku miedziawego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w 50 cm* dwumetyloformamidu w ciagu 5 1/2 godziny. Mieszanine wylewa sie na lód i stala substancje odsacza, po czym rozciera sie ja z chloroformem i odsacza. Chloroform odparo¬ wuje sie, otrzymujac 4,5 g pozostalosci, która chro- matografuje sie na zelu krzemionkowym. Eluowa- nie benzenem daje 2,83 g (75,4%) zadanego, czyste¬ go, oleistego zwiazku, który krystalizuje przy od¬ staniu. Eluowanie octanem etylu daje 440 mg ami¬ du kwasu 10,ll-dwuwodorodwubenzo[b,f]tiepinokar- boksylowego-3, bialego, stalego produktu o tempe¬ raturze topnienia 145—147°C.Etap 4. 10,ll-dwuwodoro-3-(5-tetrazolilo)dwuben- zo[b,f]tiepina Do 21cm» suchego THF, oziebionego w kapieli lodowej dodaje sie 2,08 g AlCli, nastepnie 1,7 g 3-cy- jano-10,ll-dwuwodoro[b,f]tiepiny i 2,03 g azydku sodu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna 7 godzin i chlodzi. Dodaje sie powoli 6,2 cm* 15% wodnego HC1. Mieszanine dekantuje sie i pozostalosc ekstrahuje kilkakrotnie octanem ety¬ lu. Ekstrakty organiczne laczy sie, ekstrahuje kil¬ kakrotnie woda i raz roztworem weglanu sodu. Za¬ sadowy wodny roztwór zakwasza sie HC1. Tetrazol krystalizuje w postaci bialych, puszystych igiel, które sie saczy i przemywa woda oraz suszy, otrzy¬ mujac 1,065go temperaturze topnienia 2Q5°C.Obliczono: C 64,76 H4,31 N 19,98 S 11,44 Znaleziono: C 64,13 H4,46 N 19,87 S 11,36 Przyklad V. 5-tlenek 10,ll-dwuwodoro-3-(5-te- trazolilo)-dwubenzo[b,f]tiepiny * Mieszanine 600 mg 10,11-dwuwodoro-3(5-tetrazoli- lo)-dwubenzo[b,fJtiepiny, 25 cm* kwasu octowego i 5 cm* 30% nadtlenku wodoru miesza sie 6 godzin.Zawieszone czesci stale saczy sie, przemywa kwa- i sem octowym, potem woda i suszy otrzymujac w 575 cm czystego zwiazku o temperaturze topnienia 257°C (zrozkladem). * Obliczono: C 60,79 H4,08 N 18,91 S 10,82 Znaleziono: C 60,65 H4,28 N 18,77 S 10,59 Przyklad VI. Etap 1. 5,5-dwutlenek 3-cyjano- » -10,1l-dwuwodorodwubenzo[b,f]tiepiny 800 mg 3-cyiano-10,ll-dwuwodorodwubenzo[b,fJ tiepiny rozpuszcza sie w 75 cm* chlorku metylenu i dodaje sie 1,73 g kwasu m-chloronadbenzoesowe- go, po czym miesza sie roztwór w temperaturze po- 20 kojowej 3 godziny. Dodaje sie jeszcze 10 cm* chlor¬ ku metylenu, nastepnie duzy nadmiar Ca(OH)i w proszku. Po mieszaniu 5 minut calosc saczy sie przez celit i przesacz odparowuje do suchosci, po czym stala pozostalosc rozciera sie z eterem i saczy, 25 uzyskujac 854 mg (94%) zadanego czystego, bialego, stalego produktu.Etap 2. 5,5-dwutlenek 10,ll-dwuwodoro-3-(5-tetra- zolilo)dwubenzo[b,f]tiepiny Do 9 cm* THF, oziebionego w kapieli lodowej do- * daje sie w nastepujacej kolejnosci 862 mg chlorku glinu, 792 mg 5,5-dwutlenku 3-cyjano-10,ll-dwuwo- dorodwubenzo[b,f]tiepiny i 839 mg azydku sodu.Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, oziebia, traktuje 3 cm* 15% wodnego HC1. Rozpusz- » czalnik organiczny dekantuje sie, a pozostalosc roz¬ ciera kilkakrotnie z octanem etylu. Polaczone fazy organiczne myje sie woda, po czym ekstrahuje wod¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodu. Warstwe wodna zakwasza sie HC1 i wytracony tetrazol saczy 40 sie, myje woda i suszy, otrzymujac 580 mg (63%) o temperaturze topnienia 233°C (rozklad).Obliczono: C 57,68 H3,87 N 17,94 S 10,27 Znaleziono: C 57,53 H4,06 N 17,66 S 10,15 Przyklad VII. 10,ll-dwuwodoro-ll-keto-3-(5- « -tetrazolilodwubenzo[b,f]tiepina Do 25 cm* swiezego przedestylowanego THF do¬ daje sie w nastepujacej kolejnosci: 2,35 g chlorku glinu, 2 g 3-cyjano-10,ll-dwuwodoro-ll-ketodwu- benzo[b,f]tiepiny i 2,3 g azydku sodu, po czym mie- *4 szanme ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna 8 go¬ dzin, chlodzi i dodaje 7 cm* 15% wodnego HC1. Roz¬ twór dekantuje sie, a pozostalosc rozciera z octa¬ nem etylu. Polaczone fazy organiczne ekstrahuje sie wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu.SI Zasadowy wodny roztwór zakwasza sie HC1 i saczy staly osad. Po 2 rekrystalizacjach z metanolu otrzy¬ muje sie 850 mg (36%) czystego tetrazolu, o tempe¬ raturze topnienia 235°C (rozklad).Obliczono: C 61,21 H3,42 N 19,03 S 10,89 Przyklad VIII. 3-(lH-tetrazolilo-5-raetylo)-10, lO-dwuwodorp-ll-ketodwubenzOlbfltiepina Do 25 cm* THF ochlodzonego w kapieli lodowe} dodaje sie 1,59 g (11,9 mmola) chlorku glinu, 1,33 g « {5,25 mmola) 3-cyjanometylo-10,ll-dwuwodoro-ll-117 756 9 10 -ketodwubenzo[b,f]tiepiny i 1,55 g (23,8 mmola) azy¬ dku sodu. Ogrzewa sie mieszanine 19 godzin, chlodzi, rozciencza woda i zakwasza. Ekstrahuje sie mie¬ szanine do octanu etylu i odparowuje. Pozostalosc rozciera sie z eterem i odsacza sie zadany produkt.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 7- i 8-R-dwubenzo[b,f]tiepiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym n oznacza liczbe calkowita 1-4, Z oznacza gru¬ pe tio, sulfinylowa lub sulfonylowa, R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, taki jak atom chlo¬ ru, bromu, fluoru lub jodu, grupe aminowa, grupe alkilowa o 1-4 atomach C, grupe alkanoilowa o 1-4 atomach C, grupe hydroksylowa, grupe alkoksylo- wa o 1-4 atomach C, grupe tiolowa, grupe alkilo- sulfinylowa o 1-4 atomach C, grupe alkilosulfony- lowa o 1-4 atomach C, grupe tfójfluorometylowa, trójfluorometylotio, cyjanowa, karboksylowa, nitro¬ wa, alkilowa o 1-4 atomach C, lub dwualkiloami- nowa, A oznacza grupe 5-tetrazolilowa, zas linia przerywana oznacza albo wiazanie olefinowe, albo wysycone wiazanie W pozycjach 10,11, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie za pomoca jonu 15 20 azydkowego zwiazek o wzorze 20, w którym R, Z i n maja wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie za pomoca jonu azydkowego zwiazek o wzorze 20 w którym R oznacza grupe aeetylowa, a R i Z maja znaczenie, jak w zastrz. 1. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 7- i 8-R-dwubenzo[b,f]tiepiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbe zero, Z oznacza grupe tio, sulfi¬ nylowa lub sulfonylowa, R oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alka¬ noilowa o 1-4 atomach wegla, grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe tio^ Iowa, grupe alkilotiolowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilosulfinylowa o 1-4 atomach wegla, alki- losulfonylowa o 1-4 atomach wegla, A oznacza gru¬ pe 5-tetrazolilowa, zas linia przerywana oznacza albo wiazanie olefinowe, albo wysycone wiazanie w pozycjach 10,11, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie za pomoca jonu azydkowego zwiazek o wzorze 20, w którym R, Z i n maja wyzej podane znaczenie. 4. Sposób wedlug zastrz. 3 znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie za pomoca jonu azydkowego zwiazek o wzorze 20, w którym R oznacza grupe aeetylowa, a R i Z maja znaczenie, jak w zastrz. 3.WZOR 1 WZÓR UU7 756 WZÓR 4—- RHr II II £*sX7Br — ^TTBr CHOH CHCN ¦COOH R1-tJlsH Br WZÓR 5 SCHEMAT 2 O WZÓR 5 * *.' Br WZÓR 6 SCHEMAT 3 OH H H WZÓR 6-* R R, Br WZÓR 7 SCHEMAT 4117 756 WZÓR 8 WZÓR 9 WZÓR 6-R WZÓR 10 SCHEMAT 5 WZÓR 11 SCHEMAT 6 WZÓR 10 HN^N WZÓR 11 = N 0//w0 HNv'N WZÓR 13 SCHEMAT 7117 756 WZÓR 15 — R,4X + I -=-N V HM\,4t O" N WZÓR 17 SCHEMAT 11 •S' l~Y HN»N*N WZÓR 19 SCHEMAT 12 (CHJ - CN 2 n WZÓR 20 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL