Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 7- i 8-R-dwubenzo <[b, f] tiepi- ny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli.Powyzszy zwiazek stanowi antagoniste prosta¬ glandyny; stosuje sie go do leczenia róznych cho¬ rób, np. astmy alergicznej, gdzie wystepuje nad¬ mierna aktywnosc kurczaca prostaglandyny i bio- .syntetycznych produktów posrednich prostaglan¬ dyny.Dotychczas nie znane byly dwubenzotiepiny wy¬ kazujace wlasciwosci antyalergiczne i nadajace sie do leczenia schorzen alergicznych. Zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku sa nie tylko nowe, ale wykazuja nieoczekiwane wlasciwosci, nie wystepujace w innych zwiazkach o zblizonej -strukturze chemicznej.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku przedstawione wzorem 1, w którym n oznacza liczbe calkowita 0—4, Z oznacza grupe tio, sulfiny- lowa lub sulfonylowa, R oznacza atom wodoru, atom chlorowca taki, jak chlor, brom, fluor lub jod, grupe aminowa, grupe alkilowa o 1—4 atom.ach C, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach C, grupe hydro¬ ksylowa, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach C, gru¬ pe tiolowa, grupe alkilotio o 1—4 atomach C, grupe alikilosulfinylowa o 1—4 atomach C, grupe alkilo- sulfonylowa o 1—4 atomach C, grupe trójfluoro- metylowa, trójfluorometylotio, cyjanowa, karbo¬ ksylowe nitrowa, alkilowa o 1—4 atomach C, lub grupe dwualkiloaminowa, A oznacza grupe —CO—R2, gdzie R2 oznacza grupe hydroksylowa, zas linia przerywana oznacza albo wiazanie. olefi- nowe albo wiazanie wysycone w pozycji 10, 11.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów- 5 niez farmaceutycznie dopuszczalne sole tego zwiaku.Okreslenie atomu chlorowca obejmuje chlor, brom, jod i fluor. O ile inaczej nie zaznaczono, okreslenie „nizszy alki!" i „nizszy alkoksyl" oznacza prosty lub rozgaleziony lancuchowy rodnik alkilo- !0 wy lub alkoksylowy o 1—4 atomach C w czesci alkilowej lub alkoksylowej, np. metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, metoksy- lowy, etoksylowy, n-propoksylowy, izobutoksylowy.Okreslenie „nizszy aLkanoil" obejmuje proste lub 15 rozgalezione lancuchowe grupy alkanoilowe o 1—4 atomach C w czesci alkanoilowej, np. grupa for- mylowa, acetylowa, propanoilowa, izobutyrylowa.Powyzsze pochodne dwubenzo i[b, f]-tiepiny anta¬ gonizuja dzialanie kurczacych prostaglandyn, takich 20 jak PGF2, PG02 i PGH2 oraz TXA2. Zastosowanie czynników dzialajacych jako antagonista prosta¬ glandyny otwiera nowe mozliwosci w leczeniu róz¬ nych stanów chorobowych. Tak np. niektóre pro¬ staglandyny PGF2, PG02 i PGH2 stanowia silne 25 srodki kurczace miesien oskrzelowy. Ludzie chorzy na astme sa szczególnie wrazliwi na dzialanie kur¬ czace miesien oskrzelowy PGF2.Poza dzialaniem kurczacych prostaglandyn w chronicznych zastoinowych chorobach pluc (lub 30 w astmie), wiadomo ze prostaglandyny graja role 116 355116 355 w innych dolegliwosciach alergicznych, jak (zapa¬ lenia, biegunka, nadcisnienie, angina, agregacja plytek, skurcz mózgowy, przedwczesne poronienie i nieregularne miesiaczkowanie. Poza tym, ze zwia¬ zki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wy- 5 kazuja dzialanie antagonistyczne w stosunku do prostaglandyny, sa one równiez antagonistami wol¬ no reagujacej substancji alergicznej (SRs-A). Ta kurczaca substancja wyzwala sie w tkankach pluc w astmie alergicznej i antagonizm w stosunku do 10 jej dzialania przynosi ulge w tej chorobie.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w których wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie poddajac hydrolizie zwia¬ zek o wzorze 10, w którym R i Z maja wyzej po- is dane znaczenie za pomoca kwasu lub zasady.- Calkowity sposób prowadzenia syntezy w celu otrzymania wyzej wymienionych zwiazków o wzo¬ rze 1 przedstawiono na zalaczonych schematach opisanych szczególowoponizej. W Odpowiednio podstawiony kwas merkaptoben- zoesowy o wzorze 2 poddaje sie reakcji z n-dwu- hromobenzenem o wzorze 3, w którym R3 oznacza atom bromu, przy czyim otrzymuje sie kwas 0-(3- -bromofenylo)-benzoesowy o wzorze4. 25 Alternatywnie, zgodnie ze schematem 1, odpo¬ wiednio podstawiony kwas o-bromobenzoesowy o wzorze 2, w którym R^ oznacza atom bromu, poddaje sie reakcji z m-bromobenzenotiolem o wzo¬ rze 3, w którym R3 oznacza grupe SA, przy czym 30 otrzymuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe nitrowa, aminowa, alkanoilowa o 1—4 atomach C, hydroksylowa, alko- ksylowa o 1—4 atomach C, alkilosulinylowa o 1—4 atomach C, alkilosulfonyIowa o 1—4 atomach C, 35 alkilowa o 1—4 atomach C, trójfluorometylowa lub trójfluorometylotio, Ra i R3 sa rózne i oznaczaja albo grupe tiolowa, albo atom bromu.Ogólniejreakcje tworzenia siarczków prowadzi sie zgodnie ze sposobem opisanym przez Jilek i in. 40 Monatsch Chem. 96, 200, (1965). Protiva i inn., Cze¬ choslowacki opis patentowy nr 121 337, Chem. Ab- str. 68, (105, 247t, 1968) oraz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 711 489, a takze inny¬ mi znanymi sposobami. 45 Otrzymany kwas o-(3-bromofenylotk)benzoesowy o wzorze 4 redukuje sie do alkoholu, bromuje i za¬ stepuje atom bromu grupa cyjanowa, po czym po¬ chodna cyjanowa hydrolizuje sie do kwasu karbo- ksylowego o wzorze 5 (schemat 2) kwas karboksy- 50 Iowy o wzorze 5 przeksztalca sie w 3-bromo-ll- -keto-10,1I-dwuwodorodwubenzo '[b, f] tiepine naj¬ pierw przez konwersje do chlorku kwasowego ha¬ logenkiem tionylu lub fosforylu, a nastepnie przez cyklizacje Friedel-Craftsa z kwasem Lewisa, takim 55 jak chlorek glinu, przy czym otrzyma sie zwiazek o wzorze 6 (schemat 3).Redukcja ketonu o wzorze 6 borowodorkami me¬ tali alkalicznych oraz nastepne ogrzewanie z kata¬ litycznymi ilosciami kwasu mineralnego, mp. siar- 00 kowego lub toluenosulfonowego, daje 3-bromodwu- benzo itb, f] tiepine o wzorze 7 (schemat 4).Pochodna 3-bromowa o wzorze 7 przeksztalca sie nastepnie w pochodna 3-nitrylowa o wzorze 8 przez reakcje z cyjankiem miedziawyim w wysokowrza- 05 cym rozpuszczalniku polarnym, jak dwumetylofor- mamid, N-metylopirolidon itp. (schemat 5).Pochodne 3-cyjanowe o wzorze 8 moze byc hy- drolizowana wodnym kwasem mineralnym lub za¬ sada, przy czym otrzymuje sie kwas dwubenzo i[b, i] tiepinokairboksylowy-3 o wzorze 9.Alternatywnie, pochodna cyjanowa o wzorze 8 mozna utleniac nadtlenkami organicznymi, takimi jak kwasy nadtlenowe, np. kwas m-chloronadben- zoesowy itp. stopniowo, do odpowiedniego sulfo- tlenku o wzorze 11 i sulfonu o wzorze 12, kontro¬ lujac stosunek molowy substancji utleniajacej do redukujacej, co okresla poziom utleniania siarki.Np. stosunek molowy 1 :1 daje w efekcie glównie wytwarzanie sulfotlenku o wzorze 11. Odwrotnie 2—3 molowy nadmiar srodka utleniajacego daje glównie sulfon o wzorze 12 (schemat 6).Hydroliza zwiazku o wzorze 11 i 12 przy uzyciu wodnego kwasu mineralnego lub alkaliów daje od¬ powiednio kwasy karboksylowe o wzorach 13. i 14.Zwiazki o wzorze 1, w których podwójne wiaza¬ nie 10—11 jest wysycane wytwarza sie z produktu posredniego o wzorze 5, w którym grupa 3-bromo- wa przeksztalca sie w pochodna cyjanowa o wzo¬ rze 15, nastepie hydrolizuje sie kwasem mineral¬ nym do kwasu o wzorze 16 i estryfikuje do estru o wzorze 17, gdzie R1 oznacza nizszy alkil (sche¬ mat 7).Ester o wzorze 17 redukuje sie nowymi sposo¬ bami, np. metoda Wolffa-Kishnera, do zwiazku o wzorze 20 lub lepiej redukcje prowadzi sie za po¬ moca NaBH4 do zwiazku o wzorze 18 i nastepnie reakcje z PBr3 do zwiazku o wzorze 19, z nastepna redukcja za pomoca NaBH4 w rozpuszczalniku ta¬ kim jak sulfolan do zwiazku o wzorze 20 (sche¬ mat 8).Zwiazek o wzorze 20 mozna hydrolizowac wod¬ nym kwasem mineralnym lub zasada, przy czym otrzymuje sie kwas 10,11-dwuwodoro [b, f]-tiepino- karboksylowy-3 o wzorze 21 (schemat 9). Zwiazek o wzorze 20 moze byc równiez utleniony jednym równowaznikiem nadtlenku organicznego, takiego jak nadtlenokwasy, np. kwas m-chloronadbenzoe- sowy itp., przy czym otrzymuje sie sulfotlenek o wzorze 22, który mozna nastepnie hydrolizowac kwasem mineralnym lub zasada do kwasu karbo- ksylowego o wzorze 23 (schemat 10).Kwas o wzorze 21 mozna utleniac nadmiarem organicznych nadtlenków takich, jak nadtlenek wodoru w kwasnym rozpuszczalniku takim, jak kwas octowy w temperaturach 0—100°C, otrzymu¬ jac zwiazek o wzorze 24 (schemat 11). Zwiazek o wzorze 6 mozna poddawac reakcji z trójbrom- kiem fosforu i nastepnie redukcji za pomoca NaBH4 w rozpuszczalnikach, takich jak sulfolan oraz reak¬ cji z cyjankiem miedziawym w wysokowrzacych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak dwu- metyloformamid, N-metylopiroHdon itp. otrzymujac zwiazek o wzorze 25 (schemat 12). " Zwiazek o wzorze 15 mozna równiez utleniac jednym równowaznikiem nadtlenku organicznego, takim jak nadtlenokwasy, np. kwasem m-chloro- nad benzoesowym -i nastepnie hydrolizowac kwa¬ sem mineralnym lub zasada do zwiazku o wzorze 26 (schemat 13).116 355 5 6 Podstawnik R w zwiazku o wzorze h moze byc rpwniez wprowadzany za pomoca modyfikowania grupy nitrowej w zwiazku o worze 8, w którym R oznacza grupe N02 oraz w zwiazku o wzorze 25, w którym R oznacza grupe N02, znanymi metoda¬ mi, np. zwiazek o wzorze 27 mozna redukowac chlorkiem cynawym w.kwasnym srodowisku, kwa¬ sie solnym itp., z wytworzeniem zwiazku o wzorze £8, który mozna hydrolizowac mineralnymi kwasa¬ mi lub zasadami do zwiazku o wzorze 29 (sche¬ mat 14).Alternatywnie, zwiazek o wzorze 27 mozna utle¬ niac nadtlenkami, np. kwasem m-chloronadbenzoe- sowym do zwiazku o wzorze 30, który mozna re¬ dukowac do zwiazku o wzorze 31, a nastepnie hy¬ drolizowac mineralnym kwasem lub zasadami do zwiazku o wzorze 32 (schemat 14a).Produkt posredni o wzorze 28 mozna poddawac reakcji z azotynem sodu w kwasie mineralnym do soli dwuazoniowej o wzorze 33, gdzie X oznacza jon kwasu mineralnego, np. Cl-, HS04~, BF4~ itp., który przez reakcje z CuCl i CuCla daje produkt posredni o wzorze 34, który mozna hydrolizowac do kwasu o wzorze 35 (schemat 14b). Produkt posredni jo wzorze 34 moze byc równiez utleniany do po¬ chodnej sulfonowej, a nastepnie hydrolizowany do kwasu karboksylowego o wzorze 36 (schemat 15).Pochodna o wzorze 33 mozna hydirolizowiac roz¬ tworem kwasu siarkowego o stezeniu 10—50% i w temperaturach 0—90°C do zwiazku o worze 37 (schemat 16). Zwiazek o wzorze 33 mozna tez pod¬ dawac reakcji z tioksantogenianem potasu w tem¬ peraturze 40—70°C, a nastepnie hydrolizowac za¬ sada do kwasu tiolowego o wzorze 38 (schemat 17).Zwiazek o wzorze 31 mozna przeksztalcac w zwykly sposób w sól dwuazoniowa o wzorze 39, .która mozna poddawac .reakcji jak wyzej z wytwo¬ rzeniem zwiazków o wzorach 40 i 41 (schematy 18, 19); Zwiazki o wzorach 37, 38, 40, 41 mozna podda¬ wac reakcji z halogenkami alkilu RX, gdzie R oznacza nizszy alkil o 1—4 atomach C lub benzyl, a X oznacza grupe odszczepialna taka jak Cl, Br, .J lub grupe o wzorze 42, w obecnosci zasad takich, jak weglan alkaliczny, wodorotlenki itp. w rozpu¬ szczalniku takim, jak dwumetyloformamid, w tem¬ peraturze 30—160°C, przy czym otrzymuje sie od¬ powiednio zwiazki o wzorach 43, 44, 45 i 46 (sche- _mat 23).Zwiazek o wzorze 44 moze, w warunkach kon¬ trolowanego utleniania nadtlenkami, np. nadtlen¬ kiem wodoru lub organicznymi nadtlenokwasami, jak kwas m-chloronadbenzoesowy, dawac zwiazek o wzorze 47 (schemat 24).Zwiazek o wzorze 46 mozna utleniac jednym rów¬ nowaznikiem organicznego nadtlenku, np. kwasem m-chloronadbenzoesowym lub nadtlenkiem wodo¬ ru w rozpuszczalnikach hydroksylowych takich jak alkohole, kwasy organiczne, np. kwas octowy, w temperaturach ponizej 30°C do zwiazku o wzorze 48 (schemat 25). Zwiazki o wzorach 44, 46 i 48 moz¬ na tez utleniac nadmiarem organicznych nadtlen¬ ków, np. kwasem m-chloronadbenzoesowym w tem¬ peraturze pokojowej lub nadtlenkami,.jak nadtlen- kiem wodoru w kwasnym srodowisku, np. w kwa- sie octowym, w 80—100°C, do zwiazku o wzorze 49 (schemiatv26).Mozna równiez osiagnac specyficzne doprowadza¬ nie podstawników w pozycje 8 w zwiazku o wzo- 5 rze 1. Np. zwiazek o wzorze 25, gdzie Rx oznacza wodór, moze reagowac z halogenkiem alkanoilu RCOX lub z bezwodnikiem alkanoilowym RCOO- COR, gdzie R oznacza alkil o 1—4 atomach C, a X oznacza chlor lub brom, przy czym powstaje pod- io stawiony acyl o wzorze 50, którym pod wplywem hydrolizy kwasem lub zasada daje kwas o wzorze 51 (schemat 27). Zwiazek o wzorze 50 mozna utle¬ niac czynnikami utleniajacymi np. kwasem m-chlo¬ ronadbenzoesowym, stopniowo, do otrzymania sul- i5 fotlenku o wzorze 52 i sulfonu o wzorze 53, które hydrolizuja w warunkach kwasowych lub zasado¬ wych, dajac odpowiednio kwasy o wzorze 54 i 55 (schemat 28).Zwiazek o wzorze 51 moze reagowac z chlorowo- 20 dorkiem hydroksyloaminy w obecnosci zasady, da¬ jac oksym o wzorze 56, który pod wplywem prze¬ grupowania Beckmana daje zwiazek acyloaminowy o wzorze 57, który pod wplywem hydrolizy daje aminokwas o wzorze 58 (schemat 29). 25 Zwiazek o wzorze 57 mozna utleniac nadtlenkiem wodoru w kwasie octowym stopniowo, do otrzyma¬ nia odpowiedniego sulfotlenku o wzorze 59 i sulfo¬ nu o wzorze 60, które pod wplywem hydrolizy daja kwasy o wzorach 61 i 62 (schemat 30). 30 Zwiazki o wzorze 58, 61 i 62 mozna poddawac róznym reakcjom Saodmeyera, jak opisano powy¬ zej, otrzymujac zwiazki o wzorze 1, podstawione w pozycji 8.Zwiazek o wzorze 51, gdzie R oznacza grupe me- 35 tylowa, traktowany podchlorynem sodu i zasada w temperaturze 0—70°C w ciagu 1/2 godziny daje dwukwas q wzorze 63. Gdy proces prowadzi sie w ciagu 2 dni w tych samych warunkach, otrzymu¬ je sie zwiazek o wzorze 64 (schemat 31). i0 Zwiazki o wzorach 52, 55 i 56 mozna redukowac borowodorkiem sodu otrzymujac odpowiednie alko¬ hole o wzorach 66, 67, 68 (schematy 32, 33, 34).Dla fachowców jest oczywiste, ze substancje wyj¬ sciowa dla nitrylu o wzorze 25, mozna zastapic ni- 45 trylem o wzorze 15, w powyzszych sekwencjach reakcji, w celu wytwarzania odpowiednio podsta¬ wionych 10, Ll-dwuwodoro-11-ketodwubenzo [b, f]- tiepin.Jak wspomniano wyzej, sposób wedlug wynalaz- 50 ku obejmuje równiez wytwarzanie farmaceutycznie dopuszczalnych soli nowych tiepin. Okreslenie to obejmuje sole farmacetycznie dopuszczalnych, nie¬ toksycznych kwasów i zasad, np. sole amonowe, sole metali alkalicznych, takie jak sodu, potasu, 55 metali ziem alkalicznych, takie jak magnezu i wap¬ nia.Sole zasad organicznych, jak sole aminowe jed¬ no-, dwu- i trój-nizszo alkilo- lub nizszo alkanoilo- amin np. trójmetyloaminy, dwumetyloaminy i trój- 60 etanoloaminy, sole z heterocyklicznymi aminami, jak piperydyna, pirydyna, piperazyna i morfolina, oraz sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasa¬ mi, jak kwas chlorowodorowy, siarkowy, winowy i propionowy. 85 Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie do leczenia lub116 2 7 profilaktyki chorób ssaków, gdzie wystepuje nad¬ mierna aktywnosc prost^aglandyny, takiej jak PGF2 lub biosyntetycznych produktów posrednich prosta- glandyny. Choroby te obejmuja astme, stany zapal¬ ne, takie jak artretyzm, alergia, biegunka, nadcis- 5 nienie, angina, agregacja plytek, skurcz mózgowy, przedwczesne poronienie i nieregularne miesiaczko¬ wanie. Wartosciowe sa zwlaszcza w przypadku po¬ sredniej astmy reaginowej (astmy alergicznej).Wielkosc dawki profilaktycznej lub terapeutyczr 10 nej zwiazku o wzorze 1, zmienia sie w zaleznosci od rodzaju lub stanu choroby, oraz od poszczegól¬ nego zwiazku o wzorze 1, a takze od sposobu po¬ dawania. Na ogól dawki wahaja sie w granicach 0,2 mg — 100 mg/kg wagi ciala ssaka. 15 Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie w preparatach farmaceutycznych jako substancje czynna, ewen¬ tualnie w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczal¬ nym nosnikiem i ewentualnie z innymi skladni¬ kami o charakterze terapeutycznym. Preparaty ta- 30 kie moga miec postac do podawania doustnego do- odbytniczego, do ocznego, plucnego, do nosa, skór¬ nego, miejscowego lub do stosowania pozajelitowe¬ go (podskórnego, domiesniowego lub dozylnego).Najdogodniejsza postac dobiera sie izaleznie od cho- 25 roby, jej stanu i rodzaju substancji czynnej. Pre¬ paraty moga miec postac jednostkowa, wytwarzac je mozna w dowolny znany sposób.Do stosowania dozylnego odpowiednia dawka jest 0,2—10 mg, korzystnie 1—5 mg zwiazku o wzorze 1» 30 na 1 kg wagi ciala dziennie; do stosowania doust¬ nego okolo np. 1—50 mg zwiazku o wzorze 1 na 1 kg wagi ciala dziennie, korzystnie 10—40 mg/kg.Preparaty do stosowania doustnego i do wziewa- nia przy leczeniu astmy moga byc w formie osób- 35 nych dawek, jak kapsulki, oplatki lub tabletki za¬ wierajace okreslona ilosc substancji czynnej; w for¬ mie proszków lub granulek, albo w formie roz¬ tworu lub zawiesiny w cieczy wodnej, lub niewod- nej, w postaci emulsji typu olej w wodzie lub cie- 40 klej emulsji typu woda w oleju.Preparaty te wytwarza sie dowolna znana me¬ toda, ale wszystkie te metody obejmuja etap la¬ czenia substancji czynnej z nosnikiem, który sta¬ nowi jeden lub wiecej potrzebnych skladników. 45 Na ogól preparaty wytwarza sie laczac dokladnie i równomiernie substancje czynna z cieklym nos¬ nikiem lub z drobno zmielonymi nosnikami sta¬ lymi, lub z oboma, a nastepnie formujac w zadany sposób. Tak wiec tabletki mozna prasowac lub for- M mowac, ewentualnie z jednym lub dwoma pomoc¬ niczymi skladnikami.Prasowane tabletki mozna wytwarzac prasujac w odpowiednim urzadzeniu substancja czynna w postaci luzno plynacej, jak proszek lub granulki, 55 ewentualnie lacznie z substancja wiazaca, smaru¬ jaca, z obojetnym rozcienczalnikiem lub srodkiem smarujacym, powierzchniowo czynnym lub dysper¬ gujacym.Formowane tabletki mozna wytwarzac formujac w w odpowiednim urzadzeniu mieszanine sproszkowa¬ nego zwiazku zwilzonego obojetnym cieklym roz¬ cienczalnikiem. Korzystnie, kazda tabletka, oplatek lub kapsulka zawiera 50—500 mg substancji czynnej. 15 S Nowe zwiazki o wzorze 1 znajduja zastosowanie w leczeniu i kontrolowaniu chorób ludzi i cieplo- krwistych zwierzat, które charakteryzjuja s,ie nad¬ mierna niepozadana kurczaca aktywnoscia prosta- glandyn oraz ich biosyntetycznych produktów po¬ srednich, a zwlaszcza astmy.Jednak dla fachowców jest oczywiste, ze poza dzialaniem kurczacym prostaglandyn w chronicz¬ nych chorobach zastoinowych pluc (np. astma), pro- staglandyny graja role w innych chorobach aler¬ gicznych, jak równiez w stanach zapalnych, bie¬ gunce, nadcisnieniu, anginie, skurczach mózgowych^ przedwczesnym pogonieniu i nieregularnym mie¬ siaczkowaniu.Ponadto, tiepiny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, stanowia silne inhibitory biosyntezy TXA2, hamujac agregacje plytek i moga znalezc zastosowanie w chorobach takich Jak arteriosklero¬ za, rózne zawaly na tle anginy lub miesnia serco¬ wego.Ponizsze przyklady blizej wyjasniaja wynalazek, nie ograniczajac jego z,akresu.Przyklad I.Etap 1. Kwas 2-(3-bromofenylotio)benzoesowy* Mieszanine 179 g m-dwubromobenzenu (0,758 mo¬ la), 46,6 g kwasu tiosalicylowego (0,303 mola), 25,9 g tlenku miedziawego (0,L81 mola), 212 cm8 chinoliny oraz 24 cm3 pirydyny miesza sie mechanicznie i ogrzewa na lazni olejowej w 200—210°C w ciagu 3 godzin. Temperatura utrzymuje sie stala i wynosi U5*C.Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do 1500 cm3 5N wodnego HC1. Oleista substancje stala odsacza sie, nastepnie .rozpuszcza w 750 cm3 1N wodnego roztworu NaOH, roztwór saczy sie przez celit, nastepnie 3-krotnie ekstrahuje eterem. Wod¬ na frakcje zakwasza sie stezonym HC1 i otrzyma¬ ny surowy osad odsacza sie, przemywa dobrze wo¬ da, suszy. Wydajnosc surowego produktu: 65 g (69,4!%). Stosuje sie go w tej postaci w nastepnym etapie: Etap 2. Alkohol 2-(3-bromofenylotio)benzylowy* Do roztworu 63,3 g kwasu 2-(3-bromofenylotio- benzoesowego (0,205 mola, surowy) w 400 cm* su¬ chego czterowodorofuranu (THF) wkrapla sie w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu 240 cm8 0,96 N boranu w THF. Obserwuje sie wydzie¬ lanie wodoru przez okolo 1/3 czasu dodawania. Po zakonczeniu dodawania mieszanine miesza sie je¬ szcze godzine, a nastepnie rozklada sie wkraplajae 16 cm* wody. Wiekszosc THF odparowuje sie, a pozostalosc rozdziela sie na faze eterowa i wodna* Faza organiczna zawiera surowy alkohol, który chromatografuje sie na kolumnie z zelem krze¬ mionkowym (1 kg). Eluuje sie mieszanine 20% octa¬ nu etylu wlsenzenie. Otrzymuje sie czysty alkohol 2-<3-bromofenylotio)-3-nitrobenzylowy (50,03 g) jako zólty olej. Wydajnosc: 82,8%.Etap 3. Bromek 2-(3-bromofenylotio)benzylu.Do 50,03 g alkoholu 2-(3-bromoferiylotio)-benzylo- wego (0,17 mola) ochlodzonego w kapieli lodowej wkrapla sie 6 cm8 trójbromku fosforu (Q,06 mola).Otrzymany, mleczny olej miesza sie na zimno do* datkowo 15 minut, po czym rozklada woda z lodem.Ekstrakcja eterem daje 58,6 g bromku 2-(3-bromOK116 355 9 10 fenylotio)benzylu w postaci zóltawo-brazowego ole¬ ju, stosowanego w tej formie w nastepnym etapie.Etap 4. Cyjanek 2-(3-bromofenylotio)-benzylu. 12,4 g cyjanku sodu dodaje sie do roztworu 98,6 g bromku 2-(3-bromofenylotio)benzylu (0,164 mola) w 200 cm3 dwumetyloformamidu (DMF). Reakcja jest lekko egzotermiczna. Otrzymany roztwór mie¬ sza sie 1 godzine bez chlodzenia, nastepnie rozcien¬ cza duza iloscia wody i ekstrahuje eterem 3-krotnie.Ekstrakty eterowe kilkakrotnie myje sie woda, su¬ szy nad NaaS04 i odparowuje eter. Wydajnosc su¬ rowego cyjanku 2-(3-bromofenylotio)benzylu wyno¬ si 49,6 g; produkt jest olejem, który bezposrednio poddaje sie hydrolizie.Etap 5. Kwas 2-(3-bromofenylotio)fenylooctowy. 49,6 ig surowego cyjanku 2-(3-bromofenylotio)ben- Aylu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w miesza¬ ninie z 650 cm* 20% wodnego roztworu NaOH i 650 cm8 denaturowanego alkoholu w ciagu 3 godzin, po czym roztwór zateza sie i oddziela sól sodowa kwasu. Mieszanine rozciencza sie do 3 litrów woda i zakwasza stezonym HC1. Wolny kwas wytraca sie i odsacza. Wydajnosc surowego kwasu 2-(3-bromo- fenylotio)fenylooctowego wynosi 49,3 g (93,5*%), sto- suje sie go bezposrednio w nastepnym etapie.Etap 6. 3-bromo-10,ll-dwuwodoro-ll-ketodwuben- zo [b,f] tiepina. 49,3 g (0,1526 mola) surowego kwasu 2-(3-bromo- fenylo)-fenylooctowego i 50 cm3 chlorku tionylu ra¬ zem ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna 10 minut.Nadmiar chlorku tionylu odparowuje sie i pozosta¬ ly olej rozpuszcza w 1,2-dwuchloroetainie, po czym mieszanine znów sie odparowuje do usuniecia ostat¬ nich sladów chlorku tionylu.Oleisty chlorek kwasowy rozpuszcza sie w 400 cm3 1,2-dwuchlorooctanu, po czym 22,4 g chlorku glinu (nadmiar M)%) dodaje sie porcjami. Reakcja jest lekko egzotermiczna, ale chlodzenie jest zbedne.Reakcje prowadzi sie 40 mm, po czym mieszanine wylewa sie na lód. Frakcje organiczna zbiera sie i wodna frakcje ekstrahuje sie 3-krotnie chloro¬ formem.Polaczone fazy organiczne myje sie woda, suszy had Na2S04 i odpedza rozpuszczalnik do suchosci.Stala pozostalosc rozciera sie z eterem i odsacza, nastepnie rozciera z metanolem i odsacza. Wydaj¬ nosc surowego produktu wynosi 34,8 g (74,8%).Etap. 7. . 3-bromo-10,ll-dwuwodoro-ll-hydroksy- -dwubenzo [b,f] tiepina. 17 g 3-bromo-10, 11-dwuwodóro-11-keto-dwubenzo [b,f] tiepiny (0,0.56 mola) rozpuszcza sie w miesza¬ ninie 150 cm3 DMF i 150 cm absolutnego alkoholu.Dodaje sie 1,7 g bromowodorku sodu (0,045 mola i mieszanine miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej. Etanol odparowuje sie, a pozostaly roz¬ twór w DMF rozciencza sie woda i ekstrahuje ete¬ rem 3-krotnie. Ekstrakty eterowe przemywa sie kilkakrotnie woda, suszy sie i odparowuje do ge¬ stego oleju. Otrzymuje sie ilosciowa wydajnosc al¬ koholu.Etap 8. 3-bromodwubenzo [b,f] tiepina. 17 g 3-bromo-ll-hydroksy-10,ll-dwuwodorodwu- Denzo [b,f] tiepiny rozpuszcza sie w 600 cm3 ben¬ zenu dodaje sie li g kwasu p-toluenosulfonowego i calosc ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, usuwa¬ lo 16 25 30 35 50 55 jac wode, w ciagu 2 godzin. Roztwór chlodzi sie i przemywa wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i woda, suszy i odpedza rozpuszczalnik do uzyskania stalej pozostalosci. Otrzymuje sie 16 g 3-bromodwubenzo [b,f] tiepiny.Etap 9. 3-cyjanodwubenzo [b,f] tiepina.Mieszanine 15,4 g 3-bromodwubenao i[b,f] tiepiny i 7,16 g cyjanku miedziawego (nadmiar 50%) w 100 cm DMF ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna 10 go¬ dzin. Ciemna mieszanine chlodzi sie do 10°C i wle¬ wa na. 500 cm3 20% wodnego roztworu HCL Stale czesci odsacza sie i dobrze przemywa woda, po czym rozpuszcza sie w chloroformie. Roztwór od¬ sacza sie przez celit, usuwajac nierozpuszczalne sole miedziawe nastepnie odparowuje sie do suchej pozostalosci. Chromatografia na zelu krzemionko¬ wym, eluent-benzen, daje 7,3 g czystej 3-cyjano¬ dwubenzo [b,f] tiepiny w postaci zóltego stalego osadu, o temperaturze topnienia 108—1L0°C. Wydaj¬ nosc 58,3%.Etap 10. Kwas dwubenzo [b,f] tiepinokarboksy- lowy-3. 2,0 g 3-cyjanodwubenzo [b,f] tiepiny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w mieszaninie 25 cm3 stezo¬ nego HCI i 25 cm3 lodowatego kwasu octowego w ciagu 19 godzin. Kwas oddziela sie od goracego roztworu. Po ochlodzeniu mieszanine rozciencza sie woda i lekkie zólte cialo stale odsacza sie. i prze¬ mywa dobrze woda. Wydajnosc kwasu dwubenzo [b,f] tiepinokarboksylowego wynosi 2,07 g (95,8%), temperatura topnienia 251°C—254°C.Obliczono: C 70.85; Znaleziono: C 71.05; Przyklad II.H 3.95; H 3.88; S 12.61 S 12.35.Etap 1. 5-tlenek 3-cyjanodwubenzo [b,f] tiepiny. 5 g 3-cyjanodwubenzo fb,f] tiepiny (0,021 mola) rozpuszcza sie w 300 cm3 chlorku metylenu i por¬ cjami dodaje sie 3,45 g kwasu m-chlorpnadbenzoe- sowego (0,020 mola). Roztwór miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie do¬ daje sie nadmiar wodorotlenku wapnia. Mieszanine miesza sie pare minut, saczy przez celit, przesacz odparowuje, a pozostalosc chromatografuje na ielu krzemionkowym, eluujac 50:50 mieszanine chloro¬ formu i, benzenu. Odzyskuje sie male ilosci wyj¬ sciowego materialu, zas wydajnosc sulfatlenku wy¬ nosi 4,92 g (93%) lekkiego zóltego; ciala stalego o temperaturze topnienia 220—222°C.Etap 2. 5-tlenek kwasu dwubenzo [b,f] tiepmo- karboksylowego-3 925 mg 5-tlenku 3-cyjafflOdwu- benzo i[b,f]-tiepiny ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 3V2 godziny w mieszaninie 60 cm3 10% wodnego roztworu NaOH i 60 cm3 denaturowanego alkoholu. Mieszanine rozciencza sie 1k litrem wody i zakwasza stezonym HCI. Wytracony kwas odsacza sie i suszy. Wydajnosc bialego 5-tlenku kwasu dwu¬ benzo [b,f] tiepinokarboksylowego-3 wynosi 965 mg {97%), temperatura topnienia z rozkladem: 249?& Obliczono: Znaleziono: C 66.75; C 66.75; H 3.73; H 3.62; S 11.86 S 1L.67.116 3 11 Przyklad III.Etap 1. 5,5-dwutlenek 3-cyjanodwubenzo [b,f] tie- piny 5,4 g 3-cyjanodwubenzo [b,f] tiepiny (0,023 mo¬ la) rozpuszcza sie w 300 cm3 chlorku metylenu i do- 5 daje porcjami 15,87 g kwasu m-chloronadbenzoeso- wego 0,092 mola). Roztwór miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej 1 godziny, po czym dodaje nadmiar Ca(OH)s. Mieszanine odsacza sie przez celit i prze¬ sacz odparowuje sie do suchosci, otrzymujac zólta, lfl stala substancje, która rozciera sie z benzenem i od¬ sacza, otrzymujac 5,46 g (89%) sulfonu o tempera¬ turze topnienia 229—231°C.Etap 2. 5,5-dwutlenek kwasu dwubenzo [b,f] tie- pinokarboksylowego-3. 15 13,6 g 5,5-dwutlenku 3-cyjanodwubenzo ,[b,f]-tie- piny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna 2,5 godziny w mieszaninie 20 cms 10% wodnego roztworu NaOH i 20 cm* etanolu. Mieszanine rozciencza sie woda i zakwasza stezonym HC1. Kwas wytraca sie jako M biale cialo stale, o temperaturze topnienia 268— —270°C, w ilosci 1,38 g (94,0%).Obliczono: C 62,93; H 3,52; S 11,20 Znaleziono: C 62,72; H 3,58; S 10,91. s Przyklad IV.Etap 1. 5-tlenek 3-cy}ano-10,llHdwuwodoro-ll- -karbodwutoenzo <[b, f] tiepiny. 1,63 g 3-cyjano-10,ll-dwuwodoro-ll-ketodwu- benzo [b, f] tiepiny rozpuszcza sie w 100 cmJ chlor¬ ku metylenu, dodaje sie 1,12 g kwasu m-chloronad- benzoesowego i roztwór miesza sie 1 godzine w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie chlorkiem metylenu, dodaje sie nad- miar Co{OH)2, w proszku, miesza sie 5 minut i sa¬ czy przez celit. Przesacz organiczny odparowuje sie do suchosci, a pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym i eluuje mieszanina benzen: chlo¬ roform (1:1), otrzymujac 937 mg (54%) zadanego M czystego sulfotlenku o temperaturze topnienia 219—221°C.Etap 2. 5-tlenek kwasu 10,11-dwuwodoro-ll-keto- dwubenzo (b, f] tiepinokarboksylowego. 780 mg 5-tlenku 3-cyjano-10,1 I-dwuwodor-11-ke- todwubenzo {b, f] tiepiny ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna 4 godziny w mieszaninie z 50 cm1 10% wodnego NaOH i 50 cm' etanolu. Mieszanine reak¬ cyjna rozciencza sie woda, zakwasza sie HC1 i su¬ szy pod zmniejszonym cisnieniem w piecu w 70°C.Staly produkt rekrystalizuje sie z mieszaniny DMF i metanolu, otrzymujac 360 mg czystego kwasu o temperaturze topnienia 273°C (rozklad).Obliczono: C 62,93; H 3,52; S 11,20 Znaleziono: C 62,86; H 3,77; S 11,13. 55 Przyklad V.Etap 1. Kwas 2-(3'-bromofenylotk))-5-nitrobenzo- esowy. * ; Mieszanine 205 g 3-toomotiofenolu, 188 g KOH w 2 1 wody, 205 g kwasu 2-chlaro-5-nitrobenzoeso- wego, 6,5 g proszku miedzi ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna 2 godziny, saczy na goraco, zakwasza HC1 i odsacza staly osad, przemywa sie go woda « 12 i suszy otrzymuje 301 g zadanego bialego, stalego produktu o temperaturze topnienia 202—206°C.Etap 2. Alkohol 2-<3-bxomo|enylotk)-5-niitroben- zylowy, wytworzony z wydajnoscia 83% jak w przykladzie I, etap 2. Temperatura topnienia 98— —101°C.Etap 3. Bromek 2-(3/-bromofenylotio)-5-nitroben- zylu. Wytworzony z wydajnoscia 96%, jak w przy¬ kladzie I, etap 3. Temperatua topnienia 80—82°C.Etap 4. Cyjanek 2-(3/-bromofenyloftio)-5-nitroben- zylu. 2,16 g bromku 2-(3-bxomofenylotk))-5-nitroben- zylu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna z 50 cni* etanolu i 2,4 g cyjankowej zywicy jonowymiennej w ciagu 1/2 godziny. Calosc saczy sie na goraco i myje sie zywica octanu etylu. Polaczone przesa¬ cze organiczne odparowuje sie do suchosci, otrzy¬ mujac 1,85 g surowej pozostalosci, która chroma¬ tografuje sie na zelu krzemionkowym. Ehiowanie benzenem daje 800 mg zadanego produktu.Etap 5. Kwas 2-(3/-bromofenylotio)-5-nitrooctowy Cyjanek 2-(3/-bromofenylotio)-5-nitrobenzylu hy- drolizuje sie jak w przykladzie I, etap 5, tempera¬ tura topnienia 123—125°C.Etap 6. 3-bromo-10,ll-dwuwodoro-8-nJ)tro-ll-ke- todwubenzo [b, f] tiepina.Kwas 2-(3'-bromofenylotio)-5-nitrooctowy prze¬ ksztalca sie w zwiazek tytulowy z wydajnoscia 95%, Jak w przykladzie I, etap 6, temperatura topnienia 242—245°C.Etap 7. 3-bromo-10,ll-dwuwodoro-ll-hydroksy-8- -nitrodwuibenzo lOb, f] tiepina. 3-bromo-10,ll-dwuwodaro-8-!nitro-ll-ketodwu- benzo [b, f]-tiepine redukuje sie z 98% wydajnoscia, jak w przykladzie I etap 7.Etap 8. 3-bromo-8-nitrobenzo [b, f] tiepina 3-bro- mo-10,ll-dwuwodoro-ll-hydroksy-8-nitrodwubenzo [b, f] tiepine odwadnia sie jak w przykladzie I, etap 8. Wydajnosc 81%, temperatura topnienia 190— —192°C.Etap 9. 3-cyjano-8-nitrodwubenzo [b, f] tiepina 3^bromo-8-nitrodiwubenzo [b, f] tiepine poddaje sie reakcji cyjankiem miedziawym, jak w przykla¬ dzie I, etap 9. Wydajnosc 69,5%, temperatura top¬ nienia 234—236°C.Etap 10. Kwas 8-nitrodwubenzo [b, f] tiepinokar- boksylowy-3. 3-cyJano-8-nitrodwubenzo i[b, f] tiepine hydroli- zuje sie, jak w przykladzie I, etap 10. Temperatura topnienia 304—306°C.Obliczono: C 60,19 H 3,03 N 4,68 S 10,71 Znaleziono: C 59,68 H 3,08 N 4,57 S 10,75 Przyklad VI.Etap 1. 5,5-dwutlenek 3-cyjano-8-nitrodwubenzf [b, fj tiepiny. 2 g 3-cyjano-8-nitrodwubenzo [b, f] tiepiny roz¬ puszcza sie w 600 cm' chloroformu i dodaje sie 12 g kwasu m-chloronadbenzoesowego. Roztwór miesza sie 24 godziny. Dodaje sie nadmiar Ca(OH), w proszku, filtruje sie przez celit, przesacz odparo¬ wuje do suchosci, a pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym. Eluowanie 5% octanem. etylu w benzenie daje 1,36 g (61%) czystego sul¬ fonu.116 355 13 14 Etap 2. 5,5-dwutlenek kwasu 8-nitrodwubenzo [b, f] tiepmokarboksylowego. 400 mg 5,5-dwutlenku 3-cyjano-8-nitrodwubenzo [b, f] tiepiny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w 5 om8 kwasu octowego i 5 om8 50% wodnego 5 kwasu siarkowego przez 24 godziny. Calosc chlodzi sie, krystaliczny osad saczy sie, myje woda, suszy w 135°C pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 345 mg (81,21%) kwasu o temperaturze topnienia 310—312°C. 10 Obliczano: C 54,38 H 2,72 N 4,22 S 9,68 .Znaleziono: C 54,31 2,97 N 4,24 S 9,69.Przyklad VII. 15 Etap 1. 8-amino-3-cyianodwubenzo [b, f] tiepina. 5,6 g 3-cyjamo-8-nitrodwuibenzo [b, f] tiepiny roz¬ puszcza sie w 600 cm3 THF i dodaje sie 27 g diwu- wodziainu chlorku cynawego w 40 cm' wody, a po¬ tem 100 om3 stezonego -HO. Calosc miesza sie ^ 24 godziny, wylewa na lód, wytrzasa z 20% NaOH.Warstwe organiczna oddziela sie, zas wodna zasa¬ dowa warstwe wytrzasa oraz jeszcze z THF.Polaczone ekstrakty organiczne suszy sie, odpe¬ dza rozpuszczalnik do suchosci, a pozostalosc chro- ^ matografuje na zelu krzemionkowym i eluuje 20% octanem etylu w benzenie, otrzymujac 2,45 g czy¬ stej aminy o temperaturze topnienia 188—190°C.Etap 2. Chlorowodorek kwasu 8-aminodwubenzo Ib, fj-tiepinokairboksylowego. ^ 850 mg 8-amino-3-cyjanodwubenzo [b, f] tiepiny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w mieszaninie z 20 cm8 kwasu octowego i 20 cm8 stezonego HC1 przez 48 godzin. Zawieszone czesci stale odsacza sie, przemywa mala iloscia kwasu octowego, suszy 35 przez noc pod zmniejszonym cisnieniem w 70°C, otrzymujac 600 mg zwiazku o temperaturze topnie¬ nia 308^311°C.Obliczono: C 58,92 H 3,95 N 4,58 Cl 11,59 S 10,48 Znaleziono: C 58,65 H 4,17 N 4,49 11,66 S 10,35 « . Przyklad VIII.Etap 1. 5,5-dwutlenek 8-amino-3-cyjanodwubenzo tb,fl-tiepiny. ^ 875 mg 5,5-dwutlenku 3-cyjano-8-initrodwubenzo [b, f] tiepiny rozpuszcza sie w 105 cm8 THF. Do¬ daje 15 cm8 stezonego HC1, potem 3,8 g dwuwo- dzianu chlorku cynawego i mieszanine miesza sie przez 24 godziny. Dodaje isie iroztwór 20% NaOH, ^ wytrzasa sie mieszanine, oddziela sie warstwe or¬ ganiczna.Faze wodna ekstrahuje sie raz octanem etylu* Polaczone ekstrakty organiczne suszy sie nad Na2S04 i odparowuje do suchosci. Pozostalosc chro- M matografuje isie na zelu krzemionkowym, otrzymu¬ jac 464 mg (58%) czystego zwiazku aminowego o temperaturze topnienia 321—324°C.Etap 2. Chlorowodorek 5,5-dwutlenku kwasu 8- ; -aminodwubenzo [b, f] tiepinokarboksylowego* sf 41,5 mg 5,5-dwutlenku 8-amino-3-cyjanodwuben- zo [b, f]-tiepiny zawiesza sie w mieszaninie 15 cm8 stezonego HC1 i 15 cm8 kwasu octowego i ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny. Mie¬ szanine reakcyjna odparowuje sie do suchosci, po* 95; zostalosc zbiera isie i suszy w 100°C pod cisnieniem 66 Pa, otrzymujac 454 mg czystego produktu o temperaturze topnienia 280°C.Obliczano: C 53,33 H 3,58 N 4,14 Cl 10,49 S 9,49 Znaleziono: 53,30 3,32 4,28 10,47 9,65 Przyklad IX.Etap 1. 8-chloro-3-cyjanodwubenzo [b, f] tiepina* 1 g 8-amino-3-cyjanodwubenzotiepmy zawiesza sie w 16 cm8 stezonego HC1 i 5 cm8 wody. Zawiesi¬ ne utrzymuje sie w temperaturze miedzy 0 i 5°C dodaje sie powoli 300 mg azotynu sodu w 2 cm1 zimnej wody. Calosc miesza sie 1/2 godziny, po czym powoli dodaje sie mieszanine 400 mg chlorku miedziawego i 700 mg dwuwodzianu chlorku mie¬ dziowego. Po zakonczeniu wydzielania istie azotu, mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej 20 minut, dodaje wode i mieszanine [reakcyjna eks¬ trahuje sie chloroformem, suszy nad NajS04 i od¬ parowuje do suchosci, otrzymujac 995 mg (92%) po¬ chodnej chlorowej o temperaturze topnienia 207— —210°C.Etap 2. Kwas 8-chlorodwulbenzo [b, f] tiepinokar- boksylowy-3. 550 mg 8-chloro-3-cyjanodwubenzo [b, f] tiepiny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna 16 godzin ra¬ zem z 15 cm8 kwasu octowego i 15 icm8 50% wod¬ nego kwasu siarkowego. Calosc chlodzi sie, pro¬ dukt saczy sie, myje woda i suszy otrzymujac 485 mg (82%) czystego kwasu o temperaturze top¬ nienia 302-^304°C.Obliczono: C 62,39 H 3,14 Cl 12,27 S 11,10 Znaleziono: 62,48 3,06 12,01 10,89.Przyklad X.Etap 1. 5,5-dwutlenek 8-chloro-3-cyjanodwubenzo [b f] tiepiny. 400 mg 8-chloro-3-cyjanodwubenzo [b, f] tiepiny rozpuszcza sie w 30 cm8 chloroformu i dodaje 2. g kwasu m-chloronadbenzoesowego i mieszanine mie¬ sza sie 24 godziny. Dodaje sie 5 g (Ca/OH)2 i mie¬ szanine miesza sie 5 minut i saczy przez celit. Or¬ ganiczny przesacz odparowuje sie do suchosci, a -po¬ zostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionko¬ wym i eluuje sie mieszanina 5% octanu etylu/ben¬ zen, otrzymujac 339 mg (76%) czystego sulfonu o temperaturze topnienia 228—230°C.Etap 2. 5,5-dwutlenek kwasu 8-chlorodwubenzo [b, f] tiepinokanboksylowego. 320 mg 5,5-dwutlenku 8-chloro-3-cyjanodwubenzo [b, f]-tiepiny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna razem z 10 cm8 kwasu octowego i 10 cm8 50% wod¬ nego kwasu siarkowego. Calosc chlodzi sie, saczy krystaliczny produkt, myje woda i suszy w 70*C, pod cisnieniem 66 Pa uzyskujac 289 mg (82% czy¬ stego kwasu, temperatura topnienia 276—278°C.: Obliczono: C 56,17 H 2,82 Cl 11,05 S 9,99 Znaleziono: 56,19 3,09 10,82 9,82 Przyklad XI.Etap 1. 8-acetylo-3-cyjano-'l0,ll-dwuwodoxodwu- ; benzo i[b, f] tiepina. Dodaje sie 125,5 g (0,94) mola)116 355 15 16 chlorku glinu i 47,9 g (0,47 mola) bezwodnika octo¬ wego do 1,01 dwuchloroetanu. Miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej 10 minut. Dodaje sie 14 g (0,058 mola) 3-cyjano-10,ll-dwuwodorodwubenzo [b, f] tiepine, porcjami. Miesza sie w temperaturze pokojowej 4 godzin. Wylewa sie calosc na lód i ekstrahuje do octanu etylu, przemywa woda, su¬ szy nad N;a2S04, saczy i odparowuje do suchosci, otrzymujac produkt o temperaturze topnienie 138—141°C.Etap 2. Kwas 8-acetylo-10,1I-dwuwodorodwuben- zo \[b, f] tiepinokarboksylowy-3.Dodaje sie 8,5 g nitrylu z etapu 1 do mieszaniny 220 ml lodowatego kwasu octowego i 220 ml 50% kwasu siarkowego. Ogrzewa sie mieszanine pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu przez noc.Chlodzi sie do temperatury pokojowej i odsacza czesci stale, które rekrystalizuje sie z kwasu octo¬ wego, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 230—232°C.Przyklad XII. 5,5-dwutlenek 8-acetylo-3-cy- jano-10,ll-dwuwodorodwubenzo ;[b, f] tiepiny.Rozpuszcza sie 2,5 g 8-acetylo-3-<;yjano-10,11- -dwuwodorodwubenzo [b, f] tiepiny w 200 cm3 chlorku metylenu i dodaje sie 6,0 g kwasu m-chlo- ronad'benzoesowego. Miesza sie w temperaturze pokojowej przez noc. Dodaje sie 12,0 Ca(OH)2 i sa¬ czy przez celit. Odparowuje sie do suchosci, otrzy¬ mujac 2,58 g produktu (92,5%).Przyklad XIII. 5,5-dwutlenek kwasu 8-acety¬ lo-10,1I-dwuwodorodwubenzo i[b, f] tiepinokarbo- ksylowego-3.Zawiesza sie 2,2 g 5,5-dwutlenku 8-actylo-3-cyja- po-10,ll-dwuwodorodwubenzo i[b, f] tiepiny o 60 ml kwasu octowego i 60 ml 50% kwasu siarkowego.Ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu 6 godzin, chlodzi sie do temperatury pokojo¬ wej, odparowuje kwas octowy, rozciencza woda i odsacza staly osad, który myje sie woda i suszy na powietrzu. Staly osad zawiesza sie w eterze (200 ml), miesza sie w temperaturze pokojowej 10 15 30 35 40 i saczy otrzymujac produkt o temperaturze topnie¬ nia 219—221°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 7- i 8-R-dwubenzo [b, f] tiepiny lub jej farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych soli o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym n oznacza liczbe calkowita 1—4, Z oznacza grupe tio, sulfinylowa lub sulfonylowa, R oznacza atom wodoru, atom chlorowca taki, jak atom chlorku, bromu, fluoru lub jodu, grupe aminowa, grupe alkilowa o 1—4 atomach C, grupe alkanoilo- wa o 1—4 atomach C, grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach C, grupe tiolowa, gru¬ pe alkilotio o 1—4 atomach C, grupe alkilosulfiny- lowa o 1—4 atomach C, grupe alkilostilfonyIowa o 1—4 atomach C, grupe trójfluorometylowa, trój-* fluoirometylotio, cyjanowa, karboksylowa, nitrowa-, alkilowa o 1—4 atomach "C lub dwualkiloaminowa, A oznacza grupe karboksylowa, zas linia przerywa¬ na oznacza albo wiazanie olefinowe, albo wysycone wiazanie w pozycjach 10, 11, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie zwiazek o wzorze 10, w któ¬ rym R, Z i n maja wyzej podane znaczenie, za po¬ moca kwasu lub zasady. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 7- i 8-R-dwubenzo [b, f] tiepiny lub jej farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych isoli o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym n oznacza liczbe 0, Z oznacza grupe tio, sul¬ finylowa lub sulfonylowa, R oznacza atom wodo¬ ru, atom chloru, bromu, grupe nitrowa, grupe ami¬ nowa, grupe alkilowa o 1—4 atomach C, grupe al- kanoilowa o 1—4 atomach C, grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach C, grupe tiolo¬ wa, grupe alkilosulfinylowa o 1—4 atomach C, gru¬ pe alkilosulfonylowa o 1—4 atomach C, A oznacza grupe karboksylowa, zas linia przerywana oznacza albo wiazanie olefinowe albo wysycone wiazanie w pozycjach 10, 11, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie zwiazek o wzorze 10, w którym R, Z i n maja wyzej podane znaczenie, za pomoca kwasu lub zasady.(CH2)n—A WZdR 1 "^C + °3XrB^<$:jy-°' WZdR 2 WZdR 3 COOH WZdR 4 SCHEMAT 1116 355 CH2CN COOH - R WZÓR 5 SCHEMAT 2 WZCfR 5 Rt WZÓR 6 SCHEMAT 3 H H WZ0R 6 R SCHEMAT 4 WZÓR 8 WZÓR 9 SCHEMAT 5 R—L- !f 1 "U116 355 WZÓR 6 WZÓR 11 SCHEMAT 6 WZOR 12 Rt i o WZOR 13 COOH COOH WZOR U WZOR 5 R WZOR 15 S-^-^^-COOH WZOR 16 -» R -S- ^- "-COOR" WZOR 17 SCHEMAT 7 WZOR 17 S^^^^-COOR' WZOR 18 S-^^^^COOR' WZOR 19 Ri I ^S-^^-^cOOR' WZOR 20 SCHEMAT 6116 355 WZÓR 20 Ri-l: II i WZdR 21 SCHEMAT 9 WZÓR 20 COOH WZÓR 22 SCHEMAT 10 WZÓR 23 WZÓR 21 R-i —P jT Jj ^-^Sf^^COOH a WZOR 24 SCHEMAT 11 - Rn-K || II "S^^^CN WZOR 25 SCHEMAT 12 WZOR 15 COOH WZOR 26 SCHEMAT 13116 355 WZÓR 27 WZÓR 28 WZÓR 29 SCHEMAT 14 WZÓR 27 WZÓR 30 WZÓR 31 ~ NH2-t II II O O WZÓR 32 SCHEMAT Ua WZÓR 28 XNo—fT li [I WZÓR 35 SCHEMAT 1U wzdR 3A—»ci-k H 1 JL — Cl-L 1 1 0 0 0 0 WZÓR 36 SCHEMAT 15116 355 WZdR 33 HO COOH WZdR 37 WZdR 33 HS WZdR 31 WZdR 38 SCHEMAT 17 WZdR 37 SCHEMAT 18 A WZdR 40 OOH WZdR 45 HS—V |[ J| •S^^ ^COOH //\ O O WZdR 41 SCHEMAT 19 CH -CH0' WZdR 42 WZdR 37 RO-{ |[ I| -S^^^COOH SCHEMAT 20 wz0r *3 WZdR 38—»RS-f- | SCHEMAT 21 WZdR 40 SCHEMAT 22 -S^-^^COOH WZdR 44 COOH O WZdR 45' WZdR 41 RS—j- |l l| "^^s^^-^COOH A WZdR 46 iJEMAT 23118 355 WZÓR 44 COOH SCHEMAT 24 WZtfR 46 R-s O O WZdR 48 SCHEMAT 25 WZORY 44,46 , 48 R-.S-t I WZÓR 49 SCHEMAT 26 wzdR 25 » gdzie R-|=H ^^^S" WZÓR 50 COOH WZÓR 51 SCHEMAT 27 WZdR 50 COOH WZÓR 54 WZÓR 55 SCHEMAT 28116 355 WZÓR 51 WZÓR 57 H,N COOH WZdR 58 SCHEMAT 29 WZtfR 57 xoa WZOR 59 A O O WZOR 60 WZOR 61 SCHEMAT 30 SA^~COOH O O WZOR 62 HOOC WZOR 51 — |' | HOOC- — LII S^ ^^ ^COOH ^^^sr^^^COOH 00 0 0 WZOR 63 WZOR 64 SCHEMAT 31116 355 WZCfR 51 COOH WZÓR 65 SCHEMAT 32 WZCfR 54 COOH WZÓR 66 SCHEMAT WZÓR 55 — 33 OH 0 0 WZÓR 67 SCHEMAT 34 -COOH Cena 100 zl ZGK 5, Btm, zam. 9175 — 90 egz. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL