NO811187L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 7-fluor-dibenzo-(b,f)-thiepinderivater - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av 7-fluor-dibenzo-(b,f)-thiepinderivaterInfo
- Publication number
- NO811187L NO811187L NO811187A NO811187A NO811187L NO 811187 L NO811187 L NO 811187L NO 811187 A NO811187 A NO 811187A NO 811187 A NO811187 A NO 811187A NO 811187 L NO811187 L NO 811187L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- thiepine
- carboxylic acid
- fluorodibenzo
- dibenzo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- PDLRVQDEBKIURK-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzo[b][1]benzothiepine Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC(F)=CC=C21 PDLRVQDEBKIURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- -1 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- YMMGGSWLIAOPQJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzo[b][1]benzothiepine-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC2=CC=C(F)C=C2SC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 YMMGGSWLIAOPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 11
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 10
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 abstract description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- IPZPTWATIRTZHJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-11-oxobenzo[b][1]benzothiepine-9-carboxylic acid Chemical class C1=CC2=CC=C(F)C=C2S(=O)C2=CC(C(=O)O)=CC=C21 IPZPTWATIRTZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 4
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 abstract description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 2
- FUVADGWTQWYFNF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CN1C=CSC1N FUVADGWTQWYFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 abstract 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- MPVFNYABRDTYLD-UHFFFAOYSA-N 4-(carboxymethyl)-3-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1I MPVFNYABRDTYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGQURRLEWKZIAI-UHFFFAOYSA-N 11h-benzo[d][1]benzothiepin-10-one Chemical compound C1=CSC2=CC=CC=C2C2=C1C=CC(=O)C2 VGQURRLEWKZIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDEUGINAVLMAET-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC(S)=C1 ZDEUGINAVLMAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 3
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 3
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 3
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- JGXVGSWXYAQOOE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-oxo-6h-benzo[b][1]benzothiepine-9-carboxylic acid Chemical compound S1C2=CC(C(O)=O)=CC=C2CC(=O)C2=CC=C(N)C=C12 JGXVGSWXYAQOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIFKVUPVURLUDM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzo[b][1]benzothiepine-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC2=CC=C(C(O)=O)C=C2SC2=CC(N)=CC=C21 PIFKVUPVURLUDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFFUEVDMVNIOHA-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=CC(S)=C1 KFFUEVDMVNIOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical compound OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMTRVMXXEIEMLP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,3-thiazolidin-2-imine Chemical compound CN1CCSC1=N YMTRVMXXEIEMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAWQEIJUILPOCH-UHFFFAOYSA-N 4-(carboxymethyl)-3-(3-fluorophenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1SC1=CC=CC(F)=C1 LAWQEIJUILPOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002050 hydrofluoric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical class CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBKUCZKWRIWUFJ-UHFFFAOYSA-N 10,11-dihydrobenzo[d][1]benzothiepin-10-ol Chemical compound C1=CSC2=CC=CC=C2C2=C1C=CC(O)C2 BBKUCZKWRIWUFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXWXXBWCSVIPDV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorobenzo[b][1]benzothiepin-9-yl)acetonitrile Chemical class C1=CC2=CC=C(CC#N)C=C2SC2=CC(F)=CC=C21 FXWXXBWCSVIPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFBXSILZQWMZGJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-hydroxy-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepine-9-carboxylic acid Chemical compound C1C(O)C2=CC=C(C(O)=O)C=C2SC2=CC(N)=CC=C21 MFBXSILZQWMZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILTKODHVXNIWKQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9-fluoro-6h-benzo[b][1]benzothiepin-5-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC=C(Br)C=C2SC2=CC(F)=CC=C21 ILTKODHVXNIWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYPDFECXAOOPRN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9-fluorobenzo[b][1]benzothiepine Chemical compound BrC=1C=CC2=C(SC3=C(C=C2)C=CC(=C3)F)C=1 GYPDFECXAOOPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CECIOOUBMDTQOU-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzo[b][1]benzothiepine 11-oxide Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2S(=O)C2=CC(F)=CC=C21 CECIOOUBMDTQOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJVGMGDJXSJFJW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfanyl-4-(carboxymethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(SC=2C(=CC=C(C=2)C(O)=O)CC(O)=O)=C1 FJVGMGDJXSJFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCO PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPNXZBLPLZQWAU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorobenzo[b][1]benzothiepin-9-yl)-1,2,5-thiadiazol-3-one Chemical compound C1=C2SC3=CC(F)=CC=C3C=CC2=CC=C1C1=NSNC1=O VPNXZBLPLZQWAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHYKXDSWXWVQTA-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)butan-1-ol Chemical compound CCN(CC)CCCCO KHYKXDSWXWVQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKGHDWVNEBCVHI-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-fluorobenzo[b][1]benzothiepin-9-yl)methyl]-2h-tetrazole Chemical compound C1=C2SC3=CC(F)=CC=C3C=CC2=CC=C1CC=1N=NNN=1 UKGHDWVNEBCVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- LULGYFLCQWFPFB-UHFFFAOYSA-N CN1CCSC1=NC=O Chemical compound CN1CCSC1=NC=O LULGYFLCQWFPFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010917 Friedel-Crafts cyclization Methods 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPPONCHFOIIFIJ-UHFFFAOYSA-N N1N=NN=[C-]1 Chemical class N1N=NN=[C-]1 WPPONCHFOIIFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N PGG2 Natural products C1C2OOC1C(C=CC(OO)CCCCC)C2CC=CCCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- KMAWVRYYKYVCNR-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1]benzothiepine Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 KMAWVRYYKYVCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- OVIZSQRQYWEGON-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonamide Chemical compound CCCCS(N)(=O)=O OVIZSQRQYWEGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001582 butter acid Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 230000002517 constrictor effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- DROIHSMGGKKIJT-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(N)(=O)=O DROIHSMGGKKIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010405 reoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D337/14—[b,f]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår prostaglandin-antagonister som er nyttige ved behandling av en rekke lidelser, som allergisk astma, hvor en usedvanlig stor kontraktil aktivitet av prostaglandiner og prostaglandin-biosyntetiske mellomprodukter forekommer. Disse prostaglandin-antagonister er 7-fluor-dibenzo-[b,f]-thiepiner med strukturformelen:
hvor
n er et helt tall fra 0 til 4;
Z er thio, sulfinyl eller sulfonyl;
A er 5-tetrazolyl, 3-hydroxy-l, 2 , 5"-thiadiazol-4-yl, eller
4-hydroxy-2,5-dioxo-A -pyrrolin-3-yl eller
hvor R_ ex hydroxy, laverealkyl, laverealkoxy, N,N-dilavere-alkyl-aminolaverealkoxy, hydroxylaverealkoxy, carboxylaverealkoxy, amino, N-laverealkylamino, N,N-dilaverealkylamino, laverealkylsulfonylamino, carboxylaverealkylamino, carboxamidolaverealkylamino eller 2-imino-3-methylthiazolidin; og den prikkede linje betegner enten en olefinisk binding eller metning ved 10-11-stillingen;
og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
Hvor annet ikke spesielt er anført, innbefatter uttrykkene laverealkyl eller laverealkoxy rettkjedede og for-grenede alkyl- og alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer i alkyl- eller alkoxydolcn som f.eks. mcthyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy og isobutoxy. Uttrykket laverealkanoyl innbefatter rettkjedede eller for-grenede alkanoylgrupper med 1-4 carbonatomer i alkanoyl-deleh, som f.eks. formyl, acetyl, propanoyl, butyryl og iso-butyryl.
Foreliggende oppfinnelse angår også en spesiell gruppe av stereoisomerer avledet fra en racemisk blanding av 7-fluordibenzo-[b,f]-thiepiner med formelen:
Disse dibenzo-[b, f'] -thiepinderiva ter antagoniserer virkningen av kontraktile prostaglandiner som PGF2q, PGG.,, PGH2og TXA2. Uventet er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse betraktelig sterkere enn de tilsvarende 8-fluor-derivater til å antagonisere bronchokonstriksjonen bevirket av PGF2a>Anvendelsen av midlene som virker som prostaglandin-antagonister, byr nye veier for terapien i en rekke
sykdomsstadier. Eksempelvis er visse prostaglandiner, som PGF2q, PGG2 og PGH2, sterke kontraksjonsmidler for bronchial muskel. Ja, menneskelige astmatikere har vist seg å være særlig følsomme for den bronchiale konstriksjonsvirk-ning av PGF..
Foruten kontraktile prostaglandiners medvirkning i kronisk obstruktive lungesykdommer (eller astma), er prostaglandiner kjent for å spille en rolle i andre allergiske tilstander, såvel som inflammasjon, diaré, hypertensjon, angina, plateaggregering, cerebral spasma, for tidlig abort og dismenorrhea.
Foruten prostaglandin-antagonistvirkningene er dibenzo-[b,f]-thiepinene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, antagonister for langsomtvirkende anafylaktisk stoff (SRS-A). Dette kontraktile stoff frigjøres i lungevevet ved allergisk astma, og antagonisme av dets virkninger•bidrar til å lindre denne sykdom.
7-fluor-dibenzo-[b,f]-thiepinene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, fremstilles ved følgende generelle reaksjonsskjema:
Som et første trinn ved fremstillingen bringes 3-aminothiofenol (II) i kontakt med 2-jod-4-carboxyfenyleddiksyre (III) i nærvær av et alkalimetallhydroxyd og kobberpulver for å danne 2-(3-aminofenylthio)-4-carboxyfenyleddiksyre (IV).
I alminnelighet utføres den sulfiddannende reaksjon i henhold til metoder beskrevet av Jilek et al., Monatsh.
Chem. 96, 200 (1965); Protiva et al., Czech. patent 121 337;
C. A. 68 (105, 247t, 1968) og US patent nr. 3 711 489; og
ved andre vel kjente fremgangsmåter.
Den substituerte fenyleddiksyre (IV) ringsluttes så ved oppvarmning med en sterk syre som polyfos forsyre for å danne 7-amino-10-oxo-10,ll-dihydro-dibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre (V). Reduksjon av oxo-substituenten på V gir som et første trinn mellomproduktet 7-aminc-10-hydroxy-3-carboxylderivatet VI som dehydratiseres ved oppvarmning med katalytiske mengder, av en mineralsyre som svovelsyre eller A-toluen-svovelsyre for å danne den tilsvarende 7-amino-dibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre VII, og forestres til den laverealkylester VIII. Denne aminosubstituerte ester omsettes så med natriumnitrit i fluorborsyre for å danne dia-zonium-fluorboratsaltet som overføres ved pyrolyse til 7-fluor-dibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboalkoxyforbindelsen IX.
Forbindelse IX kan, ved en kontrollert oxydasjon med peroxyder som hydrogenperoxyd eller organiske peroxysyrer som m-klorperbenzosyre, gi forbindelse X. Eksempelvis kan forbindelse IX oxyderes med en ekvivalent organiske peroxyder som m-klorperbenzosyre, eller med hydrogenperoxyd i hydroxyl-iske oppløsningsmidler som alkoholer, eller organiske syrer som eddiksyre, ved temperaturer under 30°C, for å få forbindelse X. Forbindelsene IX og X kan også oxyderes med overskudd av organiske peroxyder som m-klorperbenzosyre ved værelsetemperatur, eller med peroxyder som hydrogenperoxyd i surt medium som eddiksyre, ved temperaturer mellom 80° og 100°C for å få forbindelse XI.
Forbindelsene X og XI hydrolyseres så under anvendelse av en vandig oppløsning av en sterk base for å danne de res-pektive syrer XII og XIII.
Ved en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av foreliggende fremgangsmåteforbindelser elimineres diazoter-ingstrinnet ved anvendelse av et alternativt utgangsmateriale i henhold til følgende reaksjonsskjema:
Omsetning av'3-fluor-thiofenol (XIV) og 2-jod-4-carboxyfenyleddiksyre (XV) ved oppvarmning i nærvær av kobberpulver og en vandig oppløsning av en sterk base gir 2-(3-fluorfenyl-thio)-4-carboxyfenyleddiksyre (XVI). Denne substituerte fenyleddiksyre ringsluttes så ved oppvarmning i nærvær av en sterk mineralsyre som polyfosforsyre for å danne 10-oxo-lO,11-dihydro-dibenzothiepinet (XVII) som reduseres med natrium-borhydrid for å danne den tilsvarende 10-hydroxyforbindelse (XVIII). Denne 10-hydroxyforbindelse dehydratiseres så ved oppvarmning med en katalytisk mengde av en sterk mineralsyre som svovel- eller p-toluensulfonsyre under dannelse av 7-fluor-dibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyren (XIX) som forestres for å danne mellomproduktet IX vist ovenfor.
De tilsvarende dibenzothiepiner med en tetrazolsubsti-tuent i 3-stillingen fremstilles fra de tilsvarende 3-cyano-forbindelser ved kjente'fremgangsmåter som anvendt ved denne serie av forbindelser. Fremgangsmåteforbindelsene ifølge oppfinnelsen med en tetrazolylsubstituent fremstilles således ved følgende reaksjonsskjema:
Carboxylsyren XXIV overføres til 3-brorn-7-fluor-ll-oxo-10,11-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepinet ved først å overføre det til syrehalogenidet med thionyl- eller fosforylhalogenid fulgt av Friedel-Crafts-cyclisering med en Lewis-syre som ' aluminiumklorid for å få forbindelse XXV. Reduksjon av ketonet XXV med alkalimetall-borhydrid fulgt av oppvarmning med katalytiske mengder av en mineralsyre, som svovelsyre eller toluensulfonsyre, gir 3-brom-7-fluor-dibenzo-[b,f]-thiepinet (XXVI).
3-bromdérivatet XXVI overføres så til 3-nitrilet XXVII ved omsetning med kobber(I)-cyanid i et høytkokende polart oppløsningsmiddel som dimethylformamid, N-methylpyrrolidoh eller lignende.
3-cyanoderivatet XXVII kan hydrolyseres med en vandig mineralsyre eller base for å få dibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyren XIX. 3-cyanoforbindelsen XXVII kan også omsettes med azidion under tilbakeløp i et inert oppløsnings-middel som dimethylformamid, hexamethylfosforsyretriamid og lignende i 15 minutter til 18 timer for å få tetrazolderi-vatet XXX. Alternativt kan cyano-mellomproduktet XXVII oxyderes med organiske peroxyder som peroxysyrer, f.eks. m-klorperbenzosyre og lignende, trinnvis til det tilsvarende sulfoxyd XXVIII og sulfonet XXIX, ved å regulere molarfor-holdet av oxydasjonsmiddel til reduktant. Dette bestemmer oxydasjonsnivået av svovelet. Eksempelvis fører et 1:1 molar-forhold hovedsakelig til dannelsen av sulfoxydet XXVIII.
I motsetning til dette fører et 2 til 3 molart overskudd av oxydasjonsmiddel til et utbytte som overveiende består av sulfonet XXIX.
Omsetning av forbindelsene XXVIII og XXIX med azidion
som beskrevet ovenfor, gir tetrazolene XXXI, hhv. XXXII.
Tetrazolen XXX kan oxyderes med peroxyder som hydrogenperoxyd i surt medium, som eddiksyre, til forbindelse XXXI.
Foruten deres terapeutiske egenskaper, som omtalt ovenfor, er 3-carboxylsyrederivatenc fremstilt ifølge oppfinnelsen, verdifulle mellomprodukter ved fremstillingen av andre forskjellig substituerte thiepiner med formel I. Således kan f.eks. 3-carboxylsyren med formel XIX lett over- føres til det tilsvarende syrehalogenid, fortrinnsvis syrekloridet, ved å behandle carboxylsyren med et thionylhalo-genid, fortrinnsvis thionylklorid. Det dannede 3-halogen-carbonyl-7-fluor-dibenzo-[b,f]-thiepin, dvs. 3-klorcarbonylforbindelsen med formel XXXIII, kan så behandles med for-skjellige vel kjente reagenser for å danne ønskede ester- og amidderivater. Disse reaksjoner illustreres av det følgende reaksjonsskjerna, som gjelder tilsvarende for 3-carboxylsyrene med formlene XII og XIII.
Således kan f.eks. klorcarbonylforbindelsen med
formel XXXIII behandles:
(a) med en laverealkanol som f.eks. methanol, ethanol, 2-propanol, butanol eller 2-butanol, for å danne den tilsvarende laverealkylester XXXIV:
)
Ob) med ammoniakk for å danne det tilsvarende carbox-amid XXXV:
(c) med et N-laverealkylamin som f.eks. methylamin, ethylamin, propylamin, isopropylamin og butylamin, eller et N,N-dilaverealkylamin som f.eks. dimethylamin, diethylamin, dipropylamin eller dibutylamin, for å danne det tilsvarende N-laverealkylcarboxamid XXXVI eller N,N-dilaverealkylcarbox-amid XXXVII: (d) med et laverealkylsulfonamid som f.eks. methan-sulfonamid, ethansulfonamid, propansulfonamid eller butansul-fonamid, for å danne det tilsvarende N-laverealkylsulfonyl-carboxamid XXXVIII: (e) med 2-imino-3-methylthiazolidin for å danne det tilsvarende (3-methyl-2-thiazolidinyliden)-carboxamid XXXIX:- (f) med en laverealkyldiol som1 f.eks. ethylenglycol, trimethylglycol eller 1,4-butandiol, for å danne den tilsvarende hydroxylaverealkylester XL: (g) med en N,N-dilaverealkylaminolaverealkanol som f.eks. N,N-dimethylethanolamin, N,N-diethylethanolamin, 3-(N,N-dimethylamino)-propan-l-ol eller 4-(N,N-diethylamino)-butan-l-ol, for å danne den tilsvarende N,N-dilaverealkyl-aminolaverealkylester XLI: (h) med en aminosyre som f.eks. glycin, alanin eller valin, for å danne det tilsvarende N-carboxylaverealkyl-carboxamid XLII: (i) med et alkalimetallsalt av en hydroxylavere-alkansyre, f.eks. hydroxyeddiksyre, 3-hydroxysmørsyre eller 3-hydroxypropionsyre, for å danne den tilsvarende carboxy-laverealkylester XLIII:
Når de tilsvarende sulfinyl- eller sulfonylderivater ønskes, kan.den tilsvarende 5-oxyd- eller 5,5-dioxyd-3-carboxylsyre anvendes istedenfor utgangsmaterialet XIX i foregående reaksjonskjede. Alternativt vil det være klart for fagfolk at de dannede estere og amider erholdt i foregående reaksjonskjede, kan oxyderes ved allerede beskrevne metoder for å få det tilsvarende sulfinyl- eller sulfonylderivat.
De thiepiner ifølge oppfinnelsen hvor substituenten i 3-stillingen er 3-hydroxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl, fremstilles ved tilbakeløpskokning av et . 3-cyano-utgangsmateriale i maursyre i nærvær av Raney-nikkel-legering i 1 til 2 timer for*å få det tilsvarende 7-fluor-dibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxaldehyd. Aldehydproduktet overføres så til det tilsvar ende 3-(2-aminoacetonitril) ved behandling med natriumcyanid i et alkoholisk oppløsningsmiddel mettet med ammoniakk og i nærvær av ammoniumklorid og ammoniumhydroxyd. Reaksjonen utføres vanligvis ved værelsetemperatur og krever fra 8 til 16 timer for å være fullstendig. Det således dannede amino-acetonitril behandles med konsentrert saltsyre ved værelsetemperatur i 20 til 45 minutter for å få det tilsvarende 3-(2-aminoacetamid) som så behandles med svovelmonoklorid i dimethylformamid for å få det ønskede 7-fluor-3-(3-hydroxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-dibenzo-[b,f]-thiepin med formel XLIV. Denne reaksjonsrekke illustreres av det følgende diagram.
De nye thiepiner ifølge oppfinnelsen hvor substituenten
i 3-rstillingen er 4-hydroxy-2 , 5-dioxo-A -pyrrolin-3-yl, fremstilles fra den passende substituerte 3-carboxylsyre ved å redusere syren til den tilsvarende alkohol med boran i tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres bekvemt ved værelsetemperatur under en inert atmosfære og krever vanligvis 2 til 4 timer for å være fullstendig. Alkoholen bromeres så med fosfortri-bromid, og den således dannede brom-methylforbindelse behandles, med natriumcyanid for å danne det tilsvarende 3-cyanomethyl-derivat. Disse reaksjoner kan utføres ved værelsetemperatur og krever vanligvis fra 1 til 3 timer for å være fullstendig. Cyanomethyl-mellomproduktet hydrolyseres så til den tilsvarende eddiksyre som béhandles med thionylklorid fulgt av ammoniakk for å danne det tilsvarende 3-acetamidderivat ved allerede beskrevne metoder. Acetamidet behandles så med diethyloxalat i dimethylformamid i nærvær av kalium-t-
butoxyd for å danne det ønskede 3-(7-fluor-dibenzo-[b,f]-thiepin-3-yl)-4-hydroxy-A -pyrrolin-2,5-dion XLV. Reaksjons-r.ekken illustreres av følgende diagram.
Når tilsvarende sulfinyl- eller sulfonylderivater ønskes, kan produktene fra de fire reaksjonsskjemaer beskrevet like ovenfor, oxyderes ved kjente metoder.
Det vil sees at reaksjonsrekken beskrevet ovenfor, gir ikke bare thiepinene ifølge foreliggende oppfinnelse hvor substituenten i 3-stillingen er 4-hydroxy-2,5-dioxo-A^-pyrrolin-3-yl, men fører i trinnene A-D også til fremstillingen av de thiepiner ifølge oppfinnelsen hvor substituenten i 3-stillingen er en laverealkansyre. Trinnene A-D, som beskrevet ovenfor, gir således ved å gå ut fra den passende substituerte 3-carboxylsyre, ved reduksjon, bromering, cyanering og hydrolyse, det tilsvarende 3-eddiksyrederivat. Selvsagt kan den beskrevne reduksjons-, bromerings-, cyaner-ings- og hydrolyserekke gjentaes, under anvendelse av 3-eddiksyrederivatet som utgangsmateriale, for å få det tilsvarende propionsyrederivat, som, i sin tur, kan anvendes som utgangsmateriale for fremstilling av det tilsvarende smør-syrederivat.. På denne måte kan et hvilket som helst ønsket 3-laverealkansyrederivat ifølge oppfinnelsen lett fremstilles. Tilsvarende sulfinyl- eller sulfonylderivater fremstilles ved de tidligere beskrevne oxydasjonsmetoder.
3-cyanolaverealkyl-utgangsmaterialene erholdt fra
trinn A-C i reaksjonsrekken beskrevet ovenfor, tjener også
som utgangsmaterialer ved fremstilling av andre terapeutisk aktive thiepiner med formel I. Således kan f.eks. et passende substituert 3-cyanomethyl-7-fluor-dibenzo-[b,f]-thiepin behandles med natriumazid og ammoniakk ved tidligere beskrevne metoder for å få det tilsvarende 3-(lH-tetrazol-5-ylmethyl)-7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin, og produktet kan eventuelt oxyderes for å danne det tilsvarende sulfinyl- eller sulfonylderivat.
I henhold til foreliggende oppfinnelse har det nu vist seg at en racemisk blanding av en forbindelse med formel IA eller XII spaltes i sine individuelle optiske isomerer'. Den optiske isomerisering bevirkes av sulfoxydgruppen som er tetrahedral i konfigurasjon og er derfor et assymetrisk senter. Det er forbausende å oppdage at spaltningen av den racemiske blanding gir stabile optisk aktive isomerer, hvorav en er uventet sterk i aktiviteten som innehaes av den racemiske blanding.
Den meget aktive gruppe av enantiomerer har den absolutte konfigurasjon vist i formel IIA i relasjon til sulfoxydsubstituenten:
herefter betegnet som S(-)-7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd.
De optisk aktive dibenzo-[b,f]-thiepin-derivater med formel IIA ovenfor og de enantiomere forbindelser med formel III:
i det efterfølgende betegnet som R(+)-7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd, fremstilles ved spaltning av de racemiske blandinger av isomerer med formel IA ovenfor.
De foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de substituerte dibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyrer med den følgende struktur:
S(-)-isomeren av 7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd.
I henhold til et aspekt ved foreliggende oppfinnelse dannes en diastereoisomer blanding ved fremstilling av et amidderivat av 7-fluor-dibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd og et optisk aktivt amin. Efter dannelse av de dia-stereomere forbindelser skilles de to diastereoisomerer ved kromatografi og fraksjonert krystallisasjon. Efter adskill-else og rensning i individuelle komponenter, behandles hver diastereoisomer for å gjendanne den individuelle optiske isomer som så renses ytterligere ved krystallisasjon.
Det diastereoisomere derivat 7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-5-oxyd kan fremstilles på en av to måter.
I en metode fremstilles et optisk derivat av det tilsvarende thiepin fulgt av oxydasjon til det tilsvarende diastereoisomere 5-oxyd. I en alternativ metode blir det racemiske 7-fluor-dibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd omsatt med et optisk aktivt amin eller alkohol for å danne det tilsvarende diastereoisomere sait, amid eller ester.
I en spaltningsmetode blir den racemiske 7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre overført til et amid av et optisk aktivt amin ved først å overføre syren til det tilsvarende syrehalogenid fulgt av omsetning av syrehalogenidet med et optisk aktivt amin for å danne en 7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-optisk aktiv amid-enantiomer. Enantiomeren oxyderes så til det tilsvarende 5-oxyd, hvorved der dannes et nytt assymetrisenter i 5-stillingen, og der dannes et par av diastereoisomerer, som skilles ved kromatografi og/eller krystallisasjon i individuelle diastereoisomerer.
I den alternative metode for fremstilling av blandingen av diastereisomerer utføres dannelsen av amidet ved å anvende 5-oxydet av syren som utgangsmateriale. 7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxydet overføres således på måten beskrevet for den tilsvarende thiepinforbindelse først til syrekloridet og omsettes så med et optisk aktivt amid for å danne en blanding av diastereoisomere amider av (-)-syren og (+)-syren.
Ved en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten som anvender spaltning av det optisk aktive amid, overføres den racemiske 7-fluordibenzo-[to,f]-thiepin-3-carboxylsyre til et syreklorid fulgt av omsetning med S(-)a-methylbenzylamin for å danne 7-f luordibenzo- [to, f ]-thiepin-3- (N-a-methyltoenzyl-carboxamid). Dette optisk aktive amid overføres så til en blanding av diastereoisomerer ved oxydasjon til det tilsvarende sulfoxyd, 7-fluordibenzo-[to,f]-thiepin-3-(N-a-methyl-toenzylcartooxamid)-5-oxyd, hvorved der dannes et nytt assymetrisenter i 5-stillingen. Denne blanding av diastereoisomerer skilles i sine to bestanddeler ved kromatografi fulgt av krystallisasjon'av de individuelle diastereoisomerer.
Kromatografien utføres fortrinnsvis under anvendelse av silicagel suspendert i en blanding av ethylacetat og kloroform. Elueringsmidlet anvendt er en blanding av ethylacetat og kloroform. Diastereoisomerene elueres i to lett skilbare fraksjoner på basis av polaritet. Den minst polare fraksjon som elueres hovedsakelig i de tidligere trinn av elueringen, er identifisert som
Diastereoisomer A
7-fluordibenzo-[to,f]-thiepin-3-(N-a-methylbenzyl-carboxamid)-5-oxyd med følgende absolutte konfigurasjon:
En mere polar fraksjon, som elueres i de senere trinn av elueringen, er identifisert som: Diastereoisomer B
7-fluordibenzo-[to,f]-thiepin-3-(N-a-methylbenzyl)-carboxamid-5-oxyd med følgende absolutte konfigurasjon:
Den absolutte konfigurasjon angitt i strukturformlene vist ovenfor og andre steder i beskrivelsen, er bestemt ved enkeltkrystall-røntgenstråleanalyse av a-methylbenzylamidene og ved referanse til slike amider under anvendelse av syn-tetiske overføringer som ikke griper forstyrrende inn i assymetrisentret.
De individuelle diastereoisomerer overføres til de frie syrer ved hydrolyse, fortrinnsvis i nærvær av vandig syre. På denne måte overføres diastereoisomer A til:
.( + )7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxydmed formelen:
Denne (+)7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxydforbindelse har ingen målbar biologisk aktivitet som prostaglandin-antagonist, men er nyttig som utgangsmateriale ved fremstilling av den aktive isomer B. Slike forbindelser kan således overføres til racematformen ved reduksjon til sulfidet fulgt av reoxydasjon eller ved direkte behandling med trifluoreddiksyreanhydrid.
På lignende måte hydrolyseres diastereoisomer B, fortrinnsvis i vandig syre, til
S(-)7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd med formelen:
Forbausende nok har ovenstående 7-fluorsyre med nega-tiv optisk dreining minst to ganger styrken av den racemiske form.til å antagonisere den kontraktile virkning bevirket av visse prostaglandiner eller prostaglandinlignende forbindelser, og er således særlig nyttige ved behandling av hjerte-tilstander.
Som nevnt ovenfor, innbefatter oppfinnelsen også de farma-søytisk godtagbare salter av de nye thiepiner. Uttrykket "farmasøytisk godtagbare salter" er ment å innbefatte salter avledet av farmasøytisk godtagbare, ikke-giftige syrer og baser som f.eks. ammoniumsalter; alkalimetallsalter som natrium- og kaliumsalter; jordalkalimetallsalter som magnes-ium- og calciumsalter; salter av organiske baser som amin-salter avledet av mono-, di- og tri-laverealkyl- eller -laverealkanolaminer som trimethylamin, dimethylamin og tri-ethanolamin; salter avledet av heterocycliske aminer som piperidin, pyridin, piperazin og morfolin; og salter avledet av farmasøytisk godtagbare syrer som saltsyre, svovelsyre, vinsyre og propionsyre.
Eksempel 1
Fremstilling av 7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5- oxyd
Trinn A: 2-( 3- amiriofenylthio)- 4- carboxyfenyleddiksyre
Oppløs 9,9 g kaliumhydroxyd i 75 ml vann og tilsett 10,2 g 03,3 mmol) 2-jod-4-carboxyfenyleddiksyre, fulgt av 6,26 g (50 mmol) .3-aminothiofenol og 2,54 g (40 mmol) kobber-pulyer. Oppvarm den dannede blanding under nitrogen ved til-bakeløpstemperatur i 4 timer. Filtrer blandingen mens varm og krystalliser produktet fra filtratet ved avkjøling og sur-gjøring med 10%-ig vandig saltsyre under omrøring. Frafiltrer produktet og triturer med ether for å fjerne ikke-sure biprodukter. Omrør det således erholdte råprodukt i vandig natriumbicarbonat i ca. 2 timer og filtrer blandingen. Produktet isoleres fra filtratet ved behandling med vandig saltsyre for å felle eddiksyre-mellomproduktet. Produktet isoleres ved filtrering, vannvasking og luft-tørring.
Trinn B: 7-amino-10,ll-dihydro-10-oxo-dibenzo-[b,f]-thiepin-3- carboxylsyre
Tilsett 6,6 g av produktet fra det foregående reak-sjonstrinn til 85 g kommersiell polyfosforsyre og oppvarm til 95 - 100°C under omrøring i 3 timer. Efter reaksjonen av-kjøles blandingen, og der tilsettes forsiktig 1000 ml iskoldt vann. Frafiltrer råproduktet som felles og gjenta behand-lingen med polyfosforsyre i ca. 1 time. Produktet felles igjen ved tilsetning av vann og utvinnes ved filtrering.
Trinn C: 7-amino-ll-hydroxy-10,11-dihydro-dibenzo-[b,f]-thiepin- 3- carboxylsy re Suspender råproduktet fra det foregående trinn i vann og tilsett 12 g natriumbicarbonat under omrøring. Når carbondioxydutviklingen opphører., tilsettes 3 g natriumbor-hydrid til suspensjonen i små porsjoner, i løpet av hvilken tid alle salter oppløses under dannelse av en brun oppløs-ning. La denne oppløsning stå ved værelsetempeatur i ca.
18 timer.
Surgjør hele reaksjonsblandingen med 10%-ig vandig saltsyre til en pH på 5. Under surgjøringen tilsettes ethylacetat efter behov for å bekjempe skumningen. Omrør blandingen og filtrer det dannede tofasesystem for å fjerne uoppløselige materialer. Fordel filtratet mellom vann og ethylacetat. (Produktet ekstraheres preferensielt i ethyl-acetatskiktet.) Produktet erholdes ved inndampning av ethyl-acetatekstraktet under nedsatt trykk og tørring av det dannede restprodukt.
Trinn D: 7-amino-dibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-methylester
Oppløs 100 mg av den rå hydroxysyre fra det foregående trinn i 2 ml eddiksyre og oppvarm oppløsningen på dampbad. Tilsett 0,5 ml svovelsyre, oppvarm og omrør i ca. 5 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles så og fortynnes med vann, hvilket fører til feining av fast produkt, 7-amino-dibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre.
Oppvarm carboxylsyreproduktet i 30 ml methanol inneholdende 1 ml svovelsyre over natten for å bevirke for-estring og utvinn tittelproduktet. Utvinningen av produktet skjer ved å fordampe oppløsningsmidlet nesten til tørrhet, hvorved man får en gjenværende rå ester. Dette residuum opp- løses i kloroform og vaskes med vann. Inndampning av kloro-formekstraktet gir et fast residuum som produkt. Kromatografer produktet ved anvendelse av en kolonne med 500 g silicagel. Innfør råproduktet på toppen av kolonnen og eluer med 10% ethylacetat i toluen. Utvinn den ønskede methylester fra eluatet ved fordampning av oppløsningsmidlet fulgt av triturering av det gjenværende materiale i hexan. Det dannede produkt er et gult, fast stoff med smp. på 139-145°C.
Trinn E: 7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-methylester
Tilsett 1,54 g av methylesteren av 7-amino-dibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre til en omrørt oppløsning av
5,5 ml vann og 5,5 ml 40-50% fluorborsyre, hvilket gir et gummilignende fast stoff. Avkjøl blandingen i et isbad og tilsett en oppløsning av 385 mg natriumnitrit (5,6 mmol) dråpevis i løpet av hvilken tid det gummiaktige faste stoff går over til et gult, fast stoff. Omrør hele reaksjonsblandingen ved isbadtemperatur i 2 timer, filtrer så og vask det dannede produkt med 25%-ig fluorborsyreoppløsning.
Efter lufttørring gjentaes fremgangsmåten ved å behandle det faste stoff med 11 ml vann og 11 ml 40-50%-ig fluorborsyre ved isbadtemperatur. Isoler råproduktet på samme måte som ved den tidligere metode ved filtrering og lufttørring på filteret. Det faste materiale pyrolyseres i 100 ml xylen ved omrøring ved 140°C i 2,5 timer. Råproduktet erholdt ved inndampning av xylenoppløsningen kromatograferes på en kolonne av silicagel og elueres med toluen. Fjernelse av toluenet ved fordampning gir produktet som en gul olje som krystalliseres ved henstand: smp. 132-135°C.
Hydrolyse av 1,0 g av den dannede ester ved behandling med 20 ml 10%-ig vandig natriumhydroxyd og 20 ml ethanol ved 25°C i 2 timer gir 7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre som felles med vann efter surgjøring av reaksjonsblandingen, smp. 280-282°C.
Trinn F: 7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd-methylester
Oppløs produktet fra det foregående trinn i 20 ml methylenklorid og avkjøl oppløsningen i et isbad. Tilsett 268 mg 85%-ig m-klorperbenzosyre (90% av en molarekvivalent)/og omrør den dannede blanding ved isbadtemperatur i ca. 1 time. Tilsett 1 g calciumhydroxyd til.reaksjonsblandingen og omrør i 5 minutter. Fortynn reaksjonsblandingen med methylenklorid og filtrer gjennom celite. Det erholdte fil-trat som inneholder produktet, inndampes for å danne et residuum av fast sulfoxydprodukt. Kromatografer produktet på en kolonne av silicagel og eluer produktet med methylenklorid. Produktet omkromatograferes på en kolonne av silicagel og elueres med en blanding av 20% ethylacetat i toluen. Produktet erholdes ved inndampning av eluatet, hvorved man får fast, krystallinsk materiale med smp. 178-181°C.
Trinn G: 7- fluordibenzo-[ b, f]- thiepin- 3- carboxylsyre- 5- oxyd
Omrør 2 90 mg av esteren fra det foregående trinn i en blanding av 12 ml dioxan og 12 ml 10%-ig vandig natriumhydroxyd i ca. 2 timer i løpet av hvilken tid natriumsaltet felles fra oppløsningen. Fortynn reaksjonsblandingen med vann for å oppløse saltet og fell syren ved surgjøring med 10%-ig saltsyre. Produktet utvinnes ved filtrering og luft-tørring og har smp. 255-257°C under spaltning.
Eksempel 2
Fremstilling av 7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(N-a-methyl-benzyl) - carboxamid
9,52 g 7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre
(35 mmol) oppløses i.350 ml tetrahydrofuran, og 4,24 g tri-ethylamin (42 mmol) tilsettes. Oppløsningen avkjøles i et is-vannbad, og en oppløsning av 4,18 g ethylklorformiat
(38,5 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis. Suspensjonen omrøres koldt i 15 minutter, derpå tilsettes en oppløsning av 8,49 g S-(-)-a-methylbenzylamin (70 mmol) i
15 ml tetrahydrofuran dråpevis. Den dannede blanding omrøres koldt i 1 time, filtreres så, og filtratet inndampes. Resi-duet oppløses i kloroform, konsentreres og injiseres på en kolonne av silicagel; idet elueringen utføres med 5% ethylacetat/toluen. Produktet utvinnes som en gul olje og anvendes direkte i følgende eksempel.
Eksempel 3
Fremstilling av 7-fluordibenzo-[to,f]-thiepin-3-(N-a-methyl-benzylcarboxamid)-5-oxyd som en blanding av R,S- og S,S-dias ter eo isomerer
7,05 g 7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(N-a-methyl-benzyl)-carboxamid-S-isomer oppløses i 350 ml methylenklorid, og oppløsningen avkjøles i et is-og-vannbad. 3,65 g 85%-ig m-klorperbenzosyre (95% av 19 mmol) tilsettes, og blandingen omrøres koldt i 1 time, fortynnes så med 125 ml methylenklorid, og 6 g calciumhydroxyd tilsettes. Blandingen omrøres i 5 minutter og filtreres så gjennom celite. Filtratet inndampes til en olje som kromatograferes på 400 g silicagel for å få tittelforbindelsen.
Eksempel 4
Separering av diastereoisomerer av 7-fluordibenzo-[to,f]-thiepin- 3- carboxylsyre- 5- oxyd
Blandingen av diastereoisomerer skilles ved "extensive high performance liquid chromatography" (HPLC) under anvendelse av en forpakket kolonne av silicagel og eluering med 10% ethylacetat i toluen. Den minst polare forbindelse er R,S-diastereoisomeren, mens det mere polare materiale er S,S-diastereoisomeren.
Fraksjoner inneholdende den minst polare R,S-diastereo-isomeren av minst 80-85% renhet ble forenet og krystallisert, fra toluen, hvilket ga krystaller av over 99% ren R,S-diastereoisomer. Smp.: 186-188°C.
Fraksjoner inneholdende den mere polare S,S-diastereoisomer av minst 80-85% renhet ble forenet og krystallisert fra toluen, hvilket ga krystaller av minst 99% ren S,S-diastereoisomer. Smp.: 195-196°C.
Den absolutte konfigurasjon av S,S-diastereoisomeren ble fastlagt ved enkeltkrystall-røntgenanalyse.
Eksempel 5
Hydrolyse av S,S-7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(N-a-methylbenzyl)-carboxamid-5-oxyd til. S(-)-7-fluordibenzo-[ b, f]- thiepin- 3- carboxylsyre- 5- oxyd
4,15 g S,S-7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(N-a-methyl-_ benzyl)-carboxamid-5-oxyd oppvarmes i en blanding av 100 ml iseddik og 100 ml 50%-ig svovelsyre ved 100-105°C i 23 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med 300 ml vann, og det faste produkt utvinnes ved filtrering, lufttørring, opp-slemning i hexanog fornyet filtrering for å erholde et voluminøst, kremfarvet, fast stoff med smp. 257°C (spaltning), smp. efter størkning 315-320°C.
[a] = -28,77°C 1% oppløsning i 2:1 5% NaHC03/ethanol
Eksempel 6
Hydrolyse av R,S-7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(N-a-methyl-benzyl)-carboxamid-5-oxyd til R(+)-7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin- 3- carboxylsyre- 5- oxyd
En ekvivalent mengde av isomer A behandles med eddiksyre og svovelsyre på samme måte som beskrevet i eksempel 5 under dannelse av det ønskede produkt ta]D: +26,80 1% oppløs-ning i 2:1 5%-ig vandig NaHCO^/ethanol, smp.: 256°C (spaltning), størkner igjen, smp. 314-318°C.
Eksempel 7
7- fluordibenzo-[ b, f]- thiepin- 3- carboxylsyre
Tittelforbindelsen fremstilles ved å begynne med 3-fluorthiofenol og anvende fremgangsmåten angitt i prosess-skjerna på side 5 og 6 i beskrivelsen.
Mellomprodukter ved denne prosess er: 2-(3-fluorfenylthio)-4-carboxy-fenyleddiksyre, lO-oxo-10,11-dihydro-dibenzothiepin;
10-hydroxy-lO,11-dihydrodibenzothiepin.
. 10-hydroxyforbindelsen dehydratiseres ved behandling med en katalytisk mengde av en sterk syre for å danne tittel-
forbindelsen med smp. 280-282°C.
Forbindelsene med formel I og IA er nyttige ved behandling eller profylakse av pattedyrssykdomstilstander hvor for sterkt uønsket kontraktil akvtivitet av prostaglandiner, som PGF2a, eller prostaglandin-biosyntetiske mellomprodukter bidrar. Disse tilstander innbefatter astma, inflammatoriske tilstander som arthritis, allergi, diaré, hypertensjon, angina, plateaggregering, cerebral krampe, abort og dismenorrhea. Særlig er de verdifulle ved reagensbevirket astma (extrinsic astma).
Størrelsen av en profylaktisk eller terapeutisk dose av forbindelse med formel I vil selvsagt variere med naturen og alvorligheten av tilstanden som skal behandles og med den spesielle forbindelse med formel I og dens administrasjons-måte. I alminnelighet ligger doseområdet fra 0,2 mg til 100 mg pr. kg legemsvekt hos et pattedyr.
De farmasøytiske preparater med fremgangsmåteforbindelsene omfatter en forbindelse med formel I som en aktiv bestanddel, og kan også inneholde en farmasøytisk godtagbar bærer og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler. Pre-paratene innbefatter preparater egnet for oral, rektal, - ofthalmisk, pulmonal,' nasal, dermal, lokal eller parenteral
(innbefattende subcutan, intramuskulær og intravenøs)
administrasjon, skjønt den best egnede måte i et gitt tilfelle vil avhenge av naturen og alvorligheten av tilstanden som behandles og av den aktive bestanddels natur. De kan bekvemt fremstilles i enhetsdoseform og fremstilles på i og for seg kjent vis.
For anvendelse hvor et preparat for intravenøs administrasjon anvendes, er et passende doseområde fra 0,2 til 10 mg (fortrinnsvis 1-5 mg) av en forbindelse med formel I pr. kg legemsvekt pr. dag, og i tilfelle hvor et oralt preparat anvendes, er et passende doseområde f.eks..1 - 50 mg av en forbindelse med formel I pr. kg legemsvekt pr. dag, fortrinnsvis fra 10 til 40 mg/kg.
Farmasøytiske preparater med foreliggende fremgangsmåteforbindelser egnet for oral administrasjon og ved inhalering i tilfelle av astraaterapi kan foreligge som adskilte enheter som kapsler, eller tabletter som hver inneholder en forut-bestemt mengde av den aktive bestanddel; som et pulver eller korn; eller som en oppløsning eller en suspensjon i en vandig væske, en ikke-vandig væske, en olje-i-vann-emulsjon eller en vann-i-olje-væskeemulsjon. Slike preparater kan fremstilles ved i farmasien kjente metoder, men alle metoder innbefatter trinnet å bringe den aktive bestanddel sammen med bæreren^som utgjøres av én eller.flere nødvendige bestanddeler. Ved tabletter inneholder hver tablett fortrinnsvis fra 50 mg til 500 mg av den aktive bestanddel, og ved hver kapsel inneholder disse fra 50 mg til 500 mg av den aktive bestanddel.
Skjønt foreliggende oppfinnelse er beskrevet i det foregående med uttrykk om anvendelsen av de nye thiepiner angitt her ved behandling og bekjempelse av sykdomstilstander hos mennesker og varmblodige dyr, som kjennetegnes ved for stor uønsket kontraktil aktivitet av prostaglandiner og prostaglandin-biosynetetiske mellomprodukter, og særlig ved astma, vil det innsees av fagfolk at foruten medvirkningen av kontraktile prostaglandiner i kronisk obstruktiv lunge-sykdom (f.eks. astma), spiller prostaglandiner en rolle i andre allergiske tilstander såvel som i inflammasjon,
diaré, hypertensjon, angina, cerebral krampe, abort og dismenorrhea. Dessuten er thiepinene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, sterke TXA2_biosynteseinhibitorer og inhiberer plateaggregering og kan være nyttige ved sykdommer som atherosclerose, variant-angina og myocardial infarksjon.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en. forbindelse med formelen:hvor n er et helt tall fra 0 til 4; Z er S, SO eller S02 ; A er 5-tetrazolyl eller carboxy; og den prikkede linje betegner enten en olefinisk binding eller metning ved 10,11-stillingen; ved at en forbindelse med formelen:hvor Z og n er som ovenfor angitt, hydrolyseres med en syre eller base for å danne carboxylforbindelsen, eller med et azidion for å danne 5-tetrazolyl-forbindelsen, eller forbindelsen med formelen:fremstilles ved å dehydratisere en forbindelse med formelen:og at en erholdt racemisk blanding av 7-fluordibenzo-[b,f1-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd spaltes i sine enatiomere former ved å danne en diastereoisomer blanding av {-)-!-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd-optisk aktivt derivat-og (+)-7-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd-optisk aktivt derivat, og skille blandingen i de individuelle diastereomerer ved krystallisasjon eller kroraa-tografi og overføre de individuelle diastereoisomerer til (+)-7-fluordibenzo-[b,f]-3-carboxylsyre-5-oxyd og (-)-7-fluordibenzo-Tb,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20943480A | 1980-11-24 | 1980-11-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO811187L true NO811187L (no) | 1982-05-25 |
Family
ID=22778742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO811187A NO811187L (no) | 1980-11-24 | 1981-04-07 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 7-fluor-dibenzo-(b,f)-thiepinderivater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0052912B1 (no) |
| JP (1) | JPS5788176A (no) |
| AT (1) | ATE11670T1 (no) |
| CA (1) | CA1175846A (no) |
| DE (1) | DE3168733D1 (no) |
| DK (1) | DK168881A (no) |
| ES (1) | ES8306140A1 (no) |
| FI (1) | FI811305L (no) |
| GR (1) | GR75218B (no) |
| IE (1) | IE51136B1 (no) |
| NO (1) | NO811187L (no) |
| NZ (1) | NZ196805A (no) |
| PT (1) | PT73000B (no) |
| ZA (1) | ZA812665B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4535171A (en) * | 1982-11-18 | 1985-08-13 | Merck Frosst Canada, Inc. | Dibenzo[b,f]thiepin-3-carboxaldehydes as prostaglandin antagonists |
| US4622403A (en) * | 1983-10-11 | 1986-11-11 | Merck Frosst Canada, Inc. | 6-H dibenz[b,f]thiepin compounds |
| CA1240699A (en) * | 1984-05-14 | 1988-08-16 | Thomas R. Verhoeven | Preparation of dibenzo(b,f)thiepin compounds |
| US4558037A (en) * | 1984-06-04 | 1985-12-10 | Merck & Co., Inc. | Cardiovascular composition |
| KR100769084B1 (ko) | 2005-02-17 | 2007-10-22 | 동우신테크 주식회사 | 디벤조티에핀 유도체의 제조 방법 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51108082A (en) * | 1975-03-15 | 1976-09-25 | Nippon Chemiphar Co | 99 karubokishi 10*111 jihidorojibenzo * b*f * chepinjudotainoseiho |
| GB1487280A (en) * | 1975-11-06 | 1977-09-28 | Nippon Chemiphar Co | 10,11-dihydrodibenzo-(b,f)-thiepin-1-carboxylic acid derivatives and a process for producing the same |
| US4101667A (en) * | 1975-05-30 | 1978-07-18 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Benzo[b,f]thiepin derivatives |
| JPS5346989A (en) * | 1976-10-06 | 1978-04-27 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Novel dibenzo(b,f)thiepin derivatives and their preparation |
| JPS5346990A (en) * | 1976-10-06 | 1978-04-27 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Dibenzo(d,f)thiepin derivatives and their preparation |
| PT68303A (en) * | 1977-07-26 | 1978-08-01 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of dibenzo/b,f/thiepin |
| PT71280B (en) * | 1979-06-01 | 1981-09-17 | Merck & Co Inc | Process for preparing prostaglandin antagonists |
-
1981
- 1981-04-07 NO NO811187A patent/NO811187L/no unknown
- 1981-04-08 IE IE798/81A patent/IE51136B1/en unknown
- 1981-04-13 NZ NZ196805A patent/NZ196805A/xx unknown
- 1981-04-13 CA CA000375371A patent/CA1175846A/en not_active Expired
- 1981-04-13 GR GR64677A patent/GR75218B/el unknown
- 1981-04-14 EP EP81301640A patent/EP0052912B1/en not_active Expired
- 1981-04-14 DK DK168881A patent/DK168881A/da not_active IP Right Cessation
- 1981-04-14 AT AT81301640T patent/ATE11670T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-14 DE DE8181301640T patent/DE3168733D1/de not_active Expired
- 1981-04-23 ZA ZA00812665A patent/ZA812665B/xx unknown
- 1981-04-27 FI FI811305A patent/FI811305L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-05-06 ES ES501935A patent/ES8306140A1/es not_active Expired
- 1981-05-08 PT PT73000A patent/PT73000B/pt unknown
- 1981-05-14 JP JP56071560A patent/JPS5788176A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0052912A1 (en) | 1982-06-02 |
| CA1175846A (en) | 1984-10-09 |
| EP0052912B1 (en) | 1985-02-06 |
| FI811305L (fi) | 1982-05-25 |
| ATE11670T1 (de) | 1985-02-15 |
| GR75218B (no) | 1984-07-13 |
| NZ196805A (en) | 1983-07-15 |
| IE51136B1 (en) | 1986-10-15 |
| ES501935A0 (es) | 1982-08-16 |
| PT73000A (en) | 1981-06-01 |
| ZA812665B (en) | 1982-04-28 |
| DK168881A (da) | 1982-05-25 |
| JPS5788176A (en) | 1982-06-01 |
| ES8306140A1 (es) | 1982-08-16 |
| DE3168733D1 (en) | 1985-03-21 |
| PT73000B (en) | 1983-02-08 |
| IE810798L (en) | 1982-05-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4282365A (en) | Dibenz[b,e]oxepin compounds | |
| US4263207A (en) | 10,11-Dihydrodibenzo[b,f][1,4]thiazepine carboxylic acids esters and amides thereof | |
| EP0587473A1 (fr) | Dérivés condensés de la pyridine comme inhibiteurs de l'effet des radicaux libres | |
| DK149062B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cefuroximestere | |
| IL126296A (en) | Benzopyran derivatives having leukotriene antagonistic action, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO782539L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av prostaglandinantagonistiske forbindelser | |
| US4582842A (en) | Anti-asthmatic 6H-dibenz-[b,e] [1,4]oxathiepin derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| EP0098690A2 (en) | Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use | |
| NO811187L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 7-fluor-dibenzo-(b,f)-thiepinderivater | |
| US4536507A (en) | Prostaglandin antagonists | |
| NO161319B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo-(1,5-a)pyridin-derivater. | |
| US4778897A (en) | 6H-dibenz[b,e][1,4]oxathiepin compounds | |
| US4699917A (en) | Anti-asthmatic tetrazolyl 6H-dibenz-[B,E]-[1,4]-oxathiepin derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| SK9312000A3 (en) | N-phenylamide and n-pyridylamide derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositons containing them | |
| EP0029587B1 (en) | 3-hydroxymethyldibenzo(b,f)thiepins and dibenzo(b,f)thiepin-3-carboxaldehydes as prostaglandin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| AU641504B2 (en) | Tetrahydrobenzothienopyridines, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| CA1243326A (en) | Dibenz¬be|oxepinacetic acid derivatives, the preparation thereof and their application in therapy | |
| DK159110B (da) | 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne | |
| EP0069810B1 (en) | Novel dibenzoxepins, their preparation, compositions containing them and the use of dibenzoxepins in the treatment of allergic conditions | |
| US4622403A (en) | 6-H dibenz[b,f]thiepin compounds | |
| EP0023078B1 (en) | Substituted dibenzo(b,f)thiepin-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0250906B2 (no) | ||
| US4472586A (en) | 6H-Dibenz[b,e][1,4]oxathiepin derivatives | |
| CA1241007A (en) | Dibenzo(b,f)thiepin-3-carboxaldehydes as prostaglandin antagonists | |
| IE52690B1 (en) | Novel dibenzoxepins,their preparation,compositions containing them and the use of dibenzoxepins in the treatment of allergic conditions |