PT91158B - Processo para a preparacao de novos estirenos e carboxamidas heterociclicos biciclicos e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos estirenos e carboxamidas heterociclicos biciclicos e composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS HETEROClCLICOS CONDENSADOS E DE COMPOSIÇOES
FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
A presente invenção diz respeito a novos compostos hete rocíclicos condensados de fórmula geral I
na qual, representa um a'tomo de hidrogénio, um grupo acilo, alquilo inferior ou--CHO ou um grupo de fórmula geral -C^ORjq, -CORy ou-QR-j^ em que R? representa um grupo hidroxi ou alcoxi inferior ou um grupo de fórmula geral -NRgR? em que Rg e R? representam, cada um, um áto mo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; R1Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo in ferior ou acilo e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior comportando, eventual mente, como substituinte, um grupo amino, monoalquilamino, dialquilamino, mofolino, tiomorfolino ou pipe2 razino, ou alcoxi (inferior)-carbonilo;
R^, R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior;
Rç. e Rg representam, cada um, um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
X e Y representam, cada um, um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral > CR^^R^^ ou > NR^g em que R^ e R^ representam, cada um, um áto mo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e R^g tem 0 significado definido antes para o símbolo R-^;
M representa um grupo -CORH- ou -NH-CO- ou um grupo de fórmula geral -C(R^)=C(R^2)- na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes para os símbolos R^ e R^^; e n representa um número inteiro de 1 a 4 com a condição de pelo menos um dos símbolos X e Y representar um heteroãtomo e n representar um numero inteiro 1, 3 ou 4 quando X comporta um heteroátomo, Y representa um grupo > C(CH^) e R^ representa um grupo alquilo inferior ou um grupo de formula geral -CH^OR^O ou ~σ°βγ» e os seus sais em aue R^ representa um grupo carboxilo.
Também a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação dos compostos de formula geral I, a preparações farmacêuticas baseadas nos compostos de fórmula geral I, aos compostos de formula geral I para o tratamento e profilaxia de neoplasias, dermatoses e envelhicimento da pele, assim como à utilização doí compostos de formula geral I na preparação de omçxEiçõeé fámacêuticas pãra ο tratamento e profilaxia dessas doenças.
termo inferior refere-se a grupos com 1 a 6 átoníos de carbono. Os grupos alquilo e alcoxi podem ser de cadeia li near ou ramificada tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo sec. ou butilo terc. e metoxi, etoxi, propxiçisopro ραα, butoxi, butoxi sec. e butoxi terc. respectivamente. São exemplos de grupos alciloxi os grupos alcanoíloxi, de preferên cia grupos alcanoíloxi inferior tais como acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, pivaloíloxi e caproiloxi ou grupos aroíloxi tais como benaofloxi, p-nitrobenzoíloxi e toloíloxi ou grupos aralcanoíloxi tais como fenilacetoxi.
Um grupo preferido dos compostos de fórmula geral I con siste naqueles compostos em que Y representa um átomo de oxigénio ou enxofreoQumgttÇD^SO, >.S02 ou um grupo de fórmula geral >.NB18.
Além disso, são preferidos os compostos de fórmula geral I na qual X e Y representam cada um, um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo >.S0, >.S02 ou de fórmula geral >.NR^g especialmente aqueles em que X e Y representam cada um, um átomo de enxofre. De preferência n representa o número 2 ou 3, em especial o número 3· ÕS grupos. preferidos para m SgO os grupos de fórmula geral -C(R^ )=C (R^) “ > especialmente -C(O4^)=CH-; e -CONH-.
Podem preparar-se, de acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula geral I por:
a) fazendo-se reagir um composto de fórmula geral II
f
com na qual,
A representa (a) um grupo de fórmula geral
-CH(R-^^)P+(Q)^Z ou -CH(R )P+(0) (OAlq)- em que Q representa um grupo arilo, Z representa um aniào de um ácido orgânico ou inorgânico; Alq representa um grupo alquilo inferior; e tem o significado definido antes ou (b) um grupo de fórmula geral R^-^-CO- na qual R-^ tem o significado definido antes;
um composto de fórmula III
ΠΙ, na qual,
B representa (1) um grupo de fórmula geral R^-COquando A tem o significado definido em (a) ou (2) um grupo de fórmula geral -CH (R12) P+CQ1ZT cu -CHCR^P-XO)(0Alq)2 quando A tem o significado definido em (b); e
R-^6 representa um grupo como definido antes excepto um grupo formilo, carboxilo, hidroxi ou hidroximetilo;
ou
b) fazendo-se reagir um composto de fórmula geral IV
R,
IV na qual
D representa (a) um grupo carboxilo ou um seu derivado reactivo ou (b) um grupo amino com um composto de fórmula geral V
V, n19 na qual,
Ξ representa (1) um grupo amino quando D tem o signi ficado definido em (a) ou (2) um grupo carboxilo ou um seu derivado reactivo quando D tem o significado definido em (b)· e
R^^ representa um grupo R1 excepto um grupo carboxilo, hidroximetilo ou hidroxi;
c) fazendo-se reagir um composto de fórmula geral VI,
na qual,
F rçpresenta (a) um grupo de fórmula geral -CH(R-^^ )MgHal na qual Hal representa um átomo de halogeneo ou (b) um grupo de fórmula geralJL _-C(O)-, com um composto de formula geral VII
VII
na qual,
G representa (1) um grupo de fórmula geral R^-CCO) quando F tem o significado definido em (a) ou (2) um grupo de fórmula geral -CElXR^jMgHal quando F tem o significado definido em (b) e em que os restantes símbolos têm os significados como definidos anteriormente para as fórmulas de II a VII;
desidratando-se depois o produto reaccional e, se apropriado, modificgr-se sob o ponto de vista funcional o grupo representa, do por Ri de um composto de formula geral I resultante e/ou se /
oxidar o átomo de enxofre representado por X e/ou Y num compos to de fórmula geral I para se obter um grupo sulfoxilo ou sulI fonilo.
A reacção dos compostos II e III, de acordo com o processo da variante a) pode realizar-se de acordo com a reaçção clássica de Wittig ou Horner.
No caso da reacção de Wittig, isto e, utilizando-se um composto de fórmula geral I em que A representa um grupo de formula geral -CH(R^-^)P (Q)^Z ou fórmula geral III em que
B representa um grupo de fórmula geral -CHCR-^P+ÍÇ^Z-, os com ponentes r.eagem um com o outro na presença de um agente de liga ção ácido, por exemplo na presença de uma base forte tal çomo, por exemplo, butil-lítio, hidreto de sódio ou um sal sódico de dime tilsulfóxido ou de butilato de potássio terc., mas especialmente na presença dam óxido de etileno eventualmente contendo como substituinte um grupo alquilo inferior tal como 1,2-butilenóxido, facultativamente na presença dundissolvente como um óter di etílico ou o tetrabidrofurano ou na presença dum hidrocarboneto aromático tal como o benzeno a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaccional.
Dos anióes de ácido inorgânico representados por Z” são preferidos o cloreto e o brometo ou o hidrossulfato e dos aniões de ácido orgânico prefere-se o ião tosiloxi. 0 resíduo aril representado por Ç preferido é o fenilo.
No caso da reacção de Horner, isto é, em que utiliza um composto de fórmula geral II na qual A representa um grupo -CH (Bn)? (O)(OAlq)2 ou de fórmula geral III na qual B representa um grupo de fórmula geral -CHCR^)P(0) (OAlq)^ os componentes sao condensados com o auxílio duma base e de preferência na presença di® 1 disBolvénte Inerte por exemplo com o auxílio de hidreto de sódio em benzeno, tolueno, dimetilformamida, tetrshidrofurano, dioxano ou 1,2-dimetoxietano ou ainda com o auxílio de um alcoolato de sódio num alcanol, por exemplo metilato de sódio em me tanol a uma temperatura compreendida entre 0° e o ponto de ebulição da mistura reaccional. Os res íduas al coxi representados por A e B são, de preferência resíduos de alcoxi inferior com 1-6 átomos de carbono como metoxi ou etoxi.
Os compostos de fórmula geral I em que M representa um grupo de fórmula geral -C (R-^ )=C (R^obtêm-se de acordo com o processo descrito na variante a).
A reacçao dum composto de fórmula geral IV com um composto de fórmula geral V de acordo com o processo descrito na variante b) pode realizar-se de acordo com métodos clássicos de acilação de aminas. Dé preferência um composto de fórmula geral IV na qual B representa um grupo halogeneto de ácido carboxílico, por exemplo o grupo -C0C1, reage com um composto de fór mula geral V na qual R representa um grupo -NH^ para se obter um composto de fórmula geral I na qual M representa um grupo -CONH- ou uma amina de fórmula geral IV reage com um halogeneto de ácido carboxílico de fórmula geral V para dar um composto de fórmula geral I na qual M representa um grupo -NH-CO-.
Realizam-se de um modo geral estas acetilaçóes convenien temente na presença de uma base, por exemplo, uma base orgânica como a piridina.
A reacçao dos compostos de fórmula geral VI e VII de acordo com ο processo descrito na variante c) pode realizar-se por métodos convencionais sob condições de uma reacção de Gri
Z X Z nard, por exemplo, num eter como o eter dietilico ou no tetra-hidrofurano à temperatura ambiente com subsequente cisão pela água em meio ácido, por exemplo ácidos orgânicos como o aci. do p-toluenossulfénico.
De acordo com este processo desta variante obtêm-se com postos de fórmula geral I na qual M representa um grupo -G(R^^)= =C(Ri2)- e representa um resíduo representado por R^y como de. finido anteriormente.
Copo modificações funcionais dum substituinte representado por R^ num composto resultante de formula geral I conside«μ X X z ra-se por exemplo a saponificaçao dum ester de acido carboxil_i_ co ou a sua redução a grupo hidroxi metilo. 0 grupo hidroxi me tilo pode também oxidar-se para um grupo formilo ou pode esterificar-se ou etereficar-se. Além disso, um grupo carboxilico pode converter-se num sal, num éster ou numa amida ou num grupo bidroximetilo. Todas estas modificações podem realizar-se de z
acordo com métodos convencionais.
Um éster de um ácido carboxilico de formula geral I pode ser amidado directamente como descrito posteriormente ou pode hidrolisar-se dum modo clássico por tratamento com alcalis •w z Z especialmente por tratamento com uma solução de hidróxido de so dio aquosa-alcoolica ou de hidroxido de potássio a uma temperatura entra a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional para se obter um ácido carboxilico que se pode amidar através de um halogeneto de ácido.
Um ácido carboxilico de formula geral I pode converter-se dum modo convencional mediante tratamento com cloreto de tionilo ou com tricloreto fosforoso em tolueno ou cloreto de oxalilo em dimetilformamida/benzeno, para o respectivo cloreto de ácido que se pode converter mediante reacção com álcoois em ésteres ou com amings nas correspondentes amidas.
Um éster de ácido carboxílico de fórmula geral I pode converter-se, por exemplo, por tratamento com amlda de lítiio directamente na amida correspondente. A amida de litio reage de modo vantajoso com o éter respectivo à temperatura ambiente.
Um ácido carboxílico ou um éster de um ácido carboxíli co de fórmula geral I pode reduzir-se dum modo convencional ao álcool correspondente de fórmula geral I. A redução realizar
-se dum modo vantajoso com o auxílio dum hidreto de metal ou um hidreto de metal alcalino no seio dum dissolvente inerte.
Os hidretos de metal mistos tais como o hidreto de alumínio e litio ou o di-hidreto de alumínio e bis-/”metoxi-etoxi J7-sódio têm-se demonstrado particularmente apropriados. Como dissolven te pode utilizar-se, entre outros, éteres, tetrahldrofurano ou dioxano quando se utiliza o hidreto de alumínio e litio. E éte res, hexano, benzeno ou tolueno quando se utiliza o hidreto de diisobutilalumínio ou o di-hidreto de bis-/~metoxi-etoxi J^-alu mínio e sódio.
Um álcool de fórmula geral I pode éterificar-se na presença duma base de preferência na presença de hidreto de sódio, num dissolvente orgânico como dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-di metoxietano, dimetilformamida, numa temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente com um halogeneto de alquilo por exemplo iodeto de metilo.
Um álcool de fórmula geral I pode também esterificar-se
/ *» por tratamento com halògeneto ou anidrido de alcanoílo na presença duma base, dum modo conveniente, por exemplo, na presença de piridina ou de trietilamina, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional.
Os ácidos carboxílicos de fórmula geral I formam sais com bases, especialmente com hidróxidos de metais alcalinos,de preferência o hidróxido de sódio ou o hidróxido de pota'ssio.
Um compostos de fórmula geral I na qual X e/ou Y representam um átomo de enxofre pode oxidar-se utilizando-se métodos convencionais para se obter um composto de fórmula geral I na qual X e/ou Y representam um grupo SO ou =SC>2. A oxidação do grupo sulfóxido pode realizar-se pela acção de agentes de oxida ção tais como os periodatos por exemplo periodato de sódio ou com peróxidos orgânicos como por exemplo o ácido meta-cloroperbenzóico. A oxidação com perácidos orgânicos realiza-se utilizando cerca de um equivalente de perácidoca~fim de se obter um composto sulfóxido (X/Y=S0), enquanto que a utilização de dois equivalentes de perácido conduz à obtenção de sulfonas (X/Y=S02).
Os compostos de fórmula geral I na qual M contem uma li gação dupla C-C podem estar presentes na forma cis ou trans.
Na preparação ocorre dum modo predominante a forma trans. Quan do apropriado, Os componentes cis obtidos podem separar-se ou isomerizar-se dum modo convencional.
Os compostos de fórmulas II-V que se utilizam como compostos iniciais para a preparação dos compostos de fórmula geral I, enquanto não conhecidos ou não descritos posteriormente, podem preparar-se de acordo com analogia com os métodos conhecidos ou pelos métodos descritos posteriormente.
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais compatí veis do ponto de vista fisiológico são compostos com validade farmacodinãmica . Podem ser utilizados para a farmacêutica tópico-sistémica de neoplasmas benignos ou malignos de lesões pré-malignas assim como ainda por via sistémica e tópica para a pro filaxia dessas situações..
Além disso, estes são próprios para a terapêutica tópico-sistémica do acne, psoríase e outras dermatoses que são acom panhadas por um endurecimento intensificado ou patologicamente • alterado assim como inflamação e situações dermatológicas alérgicas e de dano ligeiro da pele (envelhecida). Além disso também se podem utilizar para o controlo das doenças das membranas mucosas com alterações inflamatórias ou degenerativas ou metaplésticas. No teste de papiloma (Europ. Câncer Vol. 10, pag. 731-737) 197*+), os compostos p-^2-(3,1+-di-hidro-4,h-dimetil-2H-l-benzopiran-7-il)-propenil J^-benzoato de etilo (Exemplo 1) e ácido p-Z*2-(l,2,3,b~tetrahidro-1,1 ,h-trimetil-7-quinolinil)rpropenilben?óico _7 (Exemplo 5) numa dose de :ó mg/kg/semana exibiram uma regressão do papilcraade 06 % e k2 X, respectivamen te; o composto ácido p-/“2-(3^-di-hidro-L,h— dimetil-2H-l-tiobenzopiran-7-il)-propenibenzóico7(Exemplo 3) numa dose de 3 mg/ /kg/semana mostrou uma regressão do papiloma de 6l % e o p-Z“(E)-2-(3Λ-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzoditiepin-7-il)-propenil _7-benzoato de etilo numa dose de 50 mg/kg/semana, uma regressão de 50 %.
Também se podem utilizar os compostos de fórmula geral I para ο tratamento de doenças inflamatórias, alérgicas, reumáti cas e imunologicas da maior variedade de órgãos. Exemplos destas alterações são: a poliartrite crónica primária, a espondilartrite ancilopoetica, a osteoarirtrite, artrites e artroses, eczemas, dermatites atópicas, renite alérgica, asma brônquica; doenças auto-imunes tais como o Lupus eritema tosus e sindrome de Reiter.
Os compostos de formula geral I e os seus sais menciona, dos anteriormente podem, deste modo, utilizar-se como medicamen tos, por exemplo sob a forma de composições farmacêuticas.
As composições podem administrar-se por via entérica, parenterica ou tópica. Para administração entérica são apropriadas composições por exemplo sob a forma de comprimidos, ca£ sulas, drageias, xaropes, suspensões, soluções e supositórios. As preparações sob a forma de perfusão ou solução injectável são próprias para administração parenterica. As doses em que as preparações são administradas podem variar de acordo com o modo de administração e via assim como de acordo com as necessi dades dos doentes.
No caso de administração oral dos compostos de acordo com a presente invenção as doses de cerca de 0,1 a 100 mg/kg/ /dia, de preferência entre 0,5 e 50 mg/kg são consideradas para os adultos.
Podem-se administrar as preparações em uma dose ou em doses diversas. As cápsulas que contêm cerca de 5—500 mg de in grediente activo são uma forma de administração preferida.
As preparações podem conter agentes aditivos farmacologicamente activos ou inertes. Os comprimidos ou granulados,por ——açf exemplo, podem conter uma série de agentes de ligação, cargas, veículos ou diluentes. As composições líquidas podem apresentar-se, por exemplo, sob a forma duma solução estéril, que é miscível com a água. As cápsulas podem contsruma carga ou um agente espessante além do ingrediente activo. Além disso.também podem incluir aditivos que melhoram o paladar assim como substâncias que se utilizam usualmente como agentes conservantes ou estabilizantes, agentes que retêm a humidade ou agentes emulsionantes, ·'sais para a variação de pressão osmótica, agen tes tampão e outras aditivos.
As substâncias veiculares referidas anteriormente e os dissolventes podem ser substâncias orgânicas ou inorgânicas, por exemplo água, gelatina, lactose, amido, estearato de magné sio, talco, goma arábica, polialquilenoglicóis, etc. Constitui uma exigência de todos,que os adjuvantes utilizados nas preparações sejam não tóxicos.
Para aplição tópica dos ingredientes activos utilizam-se de um modo conveniente as-formas de bálsamos, tituras, cremes, soluções, loções, pulverizadores, suspensões, etc. Preferem-se os bálsamos e os cremes assim como as soluções. Estas preparações destinadas ao uso tópico podem preparar-se por mistura dos compostos e sais de ingredientes activos, anteriormente referidos, com veículos activos inertes sólidos ou líquidos que são clássicos nestas preparações e que são próprios para tratamento tópico.
Para a aplicação tópica, prefere-se duma forma conveni ente, entre cerca de 0,1 e 5 de preferência de cerca de 0,3 e 2% nas soluções .assim como.cerca.de 0,1 a 5^, de preferência de cerca de 0,3 e 2zo nos linimentos ou nos cremes.
Se apropriado, pode misturar-se um agente antioxidante, por exemplo tocoferol, N-metil-Y^tocoferanina assim como t-butll-hidroxianisol ou t-butil-hidroxitolueno, nestas preparações.
Exemplo 1
Suspenderam-se 0,5 g de uma suspensão a 50 % de hidreto de sódio em óleo mineral em 15 ml de dimetilsulfóxido e tratou-se sob atmosfera de árgon com uma solução de 3,2 g de (U-carbe toxibenzil)-fosfonato de dietilo em 10 ml de dlmetilsulfpxido. Subsequentemente, aqueceu-se a mistura à temperatura de hO°C duI rante 20 minutos, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e adi, cionou-se, gota a gota, uma solução de 0,87 g de 3,h—di-hidro-h,h—dimetil-7-acetil-2H-l-benzopirano em 5 ml de dimetilsulfóxi do e aqueceu-se a mistura à temperatura de hO°C durante 1 hora. Verteu-se a mistura reaccional obtids em água arrefecida em gelo, acidificada com ácido clorídrico IN e extraiu-se repetidamente com éter dietílico. Lavou-se a fgse orgânica com água, secou-se e evaporou-se. Obteve-se um óleo amarelo que após filtração sob uma coluna curta de gel . de sílica, eluição com hexano/acetato de etilo a 9:1 cristalizou em hexano fornecendo 0,9 g de p-/*2- (3,1+-di-hidro-1+,4-dimetil-2H-l-benzopiran-7-il)-propenil J7-ben zoato de etilo, P. F. 48-5O°C.
composto inicial utilizado, 3,i+-di-hidro-1+,h—dimetil-7-acetil-2H-l-benzopirano pode preparar-se como segue:
Subraeteu-se a refluxo durante a noite uma mistura de 20g de 3-bromofenol, 92 g de acrilato de etilo e 1,8 ml de Triton B (em metanol a 35 %). Após destilação do excesso de acrilato ..eu '16 pressão normal destilou-se o resíduo sob alto vácuo. Obtiveram -se 16,7 g de 3-(m-bromofenoxi)-propionato de etilo sob a forma dum óleo incolor com um ponto de ebulição de 107-110°0/67 Pa.
Cubriram-se 4,4 g de aparas de magnésio com 40 ml de éter etílico e trstaram-se durante 3θ minutos com uma solução deiodeto metilo em 60 ml de éter dietílico. Após ebulição sob refluxo du rante mais 30 minutos adicionou-se, gota a gota, uma solução de 16,7 g de 3-(m-bromofenoxi)-propionato de etilo em 70 ml de ben zeno enquanto se arrefecia. Aqueceu-se a mistura reaccional durante 1,5 horase tratou-se era seguida com 210 ml de solução saturada de cloreto de amónio enquanto se submetia a arrefecimento com gelo. Após extracção repetida da mistura reaccional com éter dietílico, lavagem da fase orgânica com água, secagem e eva poração obteve-se um óleo que se purificou posteriormente por filtração numa coluna de gel de sílica e eluição com hexano/ace tato de etilo a 9:1. Obtiveram-se 14 g de 4-(m-bromofenoxij-2-me til-2 - bu-tanol sob a forma de um óleo incolor, P. Ξ. 10ó°C/ /40 Pa.
Dissolveram-se 9?3 g de cloreto de alumínio em ICO ml de nitrometano e trataram-se durante 40 minutos à temperatura ambiente com uma solução de 14 g de 4-(m-bromofenoxi)-2-metil-2-butanol em 100 ml de nitrometano. A mistura agitou-se à temperatura ambiente durante mais 1,5 horas, arrefeceu-se para a temperatura de 0°0 e adicionaram-se, gota a gota, 200 ml de ácido clorídrico 2N em 300 ml de água sucessivamente. Após extracção da mistura reaccional com éter dietílico, secagem e evaporação da fase orgâ nica obteve-se deste modo um óleo castanho avermelhado que primeiro se filtrou através duma coluna de sílica e com eluição de r
BAD ORIGINAL iZ
hexano/acetato de etilo a 9:1, se destilou em seguida sob alto vácuo para se obterem 8 g de 7-bromo-3 ,i+-di-hidro-1+,l4— dimeti^-^H-l-benzopirano sob a forma de um óleo incolor com um ponto de ebulição de 82-86°C/0,5 mm. A substância que ainda continha alguma quantidade de 5-hromo-3,L-di-hidro-L,h~dimetil-2H-l-benzopirano foi utilizada sob esta forma na fase seguinte.
Cobriram-se aparas de magnésio na quantidade de 1 g com 10 ml de tetrahidrofurano absoluto e trataram-se, gota a gota, à temperatura de 5O-6O°C aplicando-se um banho de ultra-sons com uma solução de 10 gde7-bromo-3 ,U-di-hidro-h-,1+-dimetil-2H-l-benzopirano em 50 ml de tetrahidrofurano. Em seguida aqueceu-se a mistura à temperatura de 60°C durante mais 2 horas, arrefeceu-se para 0°C e adicionou-se, gota a gota uma solução de 9,5 g acetaldeído em 3θ nil de tetrahidrofurano. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 1 hora, verteu-se sobre uma solução de cloreto de amónio saturada arrefecida com gelo, extraiu-se com éter dietílico, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se. Após cromatografia com gel · de sílica e agente de elulção de hexano/acetato de etilo a L:l, obtiveram-se 6,9 g de 3,*+-di-hldrorC< A,1+-trimetil-7-(31-l-'D9nzopiranò)-metanol sob a forma de um óleo viscoso.
Dissolveram-se 5,9 g de 3 Λ-di-hidro-o< ,4,L-trimetíl-7-(2H-l-benzopirano)-metanol em 200 ml de cloreto de metlleno e trataram-se com 25 g de dlóxido de magnésio. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado. Obtiveram-se 5,8 g de 3Λ-όΐ-hidro-4,4-dimetil-7-acetil-2H-l-benzopirano sob a forma de um óleo incolor.
Exemplo 2 /
Dissolveram-se 0,5 g do éster etílico proveniente do Exemplo 1 em 20 ml de etanol e trataram-se com uma solução de
O, 8 g de hidróxido de potássio em 5 ml de água. Após agitação à temperatura de 5-0°0 durante 2 horas verteu-se a mistura sobre água arrefecida com gelo, acidificou-se com ácido clorídrico 2N e extraiu-se repetidamente com acetato de etilo. Após la vagem da fase orgânica com água, secagem com sulfato de sódio, evaporação e cristalização com acetato de etilo, obtiveram-se 350 mg de ^ácido p-/*2- (3 ,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzopiranl7-il)-propenilbenzéicc^, P. S. 242-244%.
Exemplo 3
Suspenderam-se 18,9 g de brometo de </1-(3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benÈdtijãran-7-il)-etil J7-trifenilfosfónio em 200 ml de óxido de 1,2-butileno e aqueceram-se à temperatura de refluxo durante 16 horas com 5,7 g de 4-formil-benzoato de etilo. Após arrefecimento a mistura reaccional límpida foi vertida numa mistura de metanol e água a 6:4, extraída 3 vezes com hexano, lavada com metanol e água a 6:4 e secou-se e evaporou-se. 0 resíduo cristalino obtido após evaporação recristalizou com ácido acético. Obtiveram-se 0,6 g de ácido p-rz-OA-dihidro-4,4-dimetil-2H-l-benzopiran-7-il)-propenil í?-benzóico,
P. F. 255-257°C.
sal de fosfónio utilizado como composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
Dissolveram-se 3° g de 3-bromotiofenol em 400 ml de dimetilformamida. Após adição de 27 g de carbonato de potássio em pó fino e 29 g de brometo de 3>3-dimetilalilo agitou-se a· mis tura à temperatura ambiente durante 1 hora, diluiu-se com 500 ml de água e acidificou-se com ácido clorídrico 3N enquanto se arrefecia e extraiu-se com éter dietílico. Obteve-se um óleo cas. tanho amarelo após evaporação que se destilou sob alto vácuo. Obtiveram-se 48 g de 3-mstil-2-butenil-sulfureto de m-bromofenilo sob a forma de um líquido incolor com um ponto de ebulição de 85°C/13,3 PaDissolveram-se 46,5 g deste sulfureto em 800 ml de tolueno e, após adição de 45 g de mono-hidrato do ácido p-toluenossulfónico, ebulição durante 10 horas num separador de água, diluiu-se a mistura reaccional com água, neutralizou-se median te adição duma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio e extraiu-se com acetato de etilo. 0 óleo c?stanho amarelo obtido após evaporação do dissolvente destilou-se sob alto vácuo. Obtiveram-se 39 g de 7-bromo-3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopirano sob a forma de um óleo ligeiramente amarelado, P. E. 9O-93°C/13>3 Pa· A substância continha cerca de 15 % de 5-bromo-3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopirano e utilizou-se sob esta forma na fase seguinte.
Cobriram-se 1,85 g de aparas de magnésio com 20 ml de tetrahidrofurano absoluto. Enquanto se aquecia â temperatura de refluxo adicionou-se, gota a gota, uma solução de 10,8 g da mistura obtida na fase anterior em 80 ml de tetrahidrofurano e submeteu-se a mistura a ebulição até se dissolver praticamente todo o magnésio. Após arrefecimento à temperatura de 0°C adicionou-se, gota a gota, uma solução de 8,5 g de acetaldeído em ml de tetrahidrofurano e agitou-seaáiâfcuraàterfpa^tura ainbifente durante mais 30 minutos. Verteu-se a mistura reaccional numa solução de cloreto de amónio arrefecida com gelo, extraiu-se cóm acetato de etilo, lavou-se com água e evaporou-se. Após filtração sobre gel· de sílica (agente de eluição hexano/acetato de etilo a 19:1) obtiveram-se 13,5 g de 3Λ-di-hidro-oC,4,
L-trimetil-7-(2H-l-tascfciopÍrani)-metanol sob a forma dum óleo vis coso ligeiramente amarelo.
Dissolveu-se este óleo em 250 ml de acetonitrilo e tratou-se com 232g de bromidrato de trifenilfosfina. Após aquecimento para a temperatura de 60° C durante 20 minutos, evaporou-se a mistura reaccional, retomou-se o resíduo com 500 ml de etanol aquoso a 80 extraiu-se 3 vezes com hexano a solução etanólica e evaporou-se, dissolvendo-se o resíduo com cloreto de metileno, secando-se sobre sulfato de sódio e evaporando-se. Obteve-se um resídup espumoso que se converteu por trituração com óter numa substância filtrável amorfa e obteve-se assim 26g de brometo de £ 1-(3Λ-di-hidro-h-,4-dimetil-2H-l-benzotiopiran-7-il)-etil ^7-trifenilfosfónio.
Exemplo h
Dissolveram-se 2,5 g de p-/~2-(3 ,s--di-biiro-4,4-dimêfcil-2H-l-benzo. tiopiran-7-il)-propenil ^7-benzoato de etilo em 30 ml de clorofórmio e trataram-se, gota a gota, à temperatura de 0°C com uma solução de 2,7 g de ácido m-cloroperbenzóico a 90 % em 40 ml de clorofórmio. Dependente do conteúdo em perácido deverá adicionar-se ácido m-cloroperbenzóico atá que o sulfóxido resultante como um composto intermédio desapareça completamente. Diluiu-se a mistura reaccional com clorofórmio, extraiu-se duas vezes com solução de carbonato de hidrogénio e sódio diluída, ar refecida com gelo, lavou-se duas vezes com égua, secou-se e evaporou-se. Após cromatografia do produto impuro em gel de sílica e hexano/acetato de etilo a h:l como eluente obtiveram-se, após cristalização com acetato de etilo/hexano, l,h g de P-/72-(31 Λ'-di-hidro-h',h'-dimetil-2'H-l-benzotiopirano-7'-il)-propenil_7-benzoato de etilo-l',1'-dióxido sob a forma de cristais incolores, P. F. 90-91°0.
A .hidrólise do éster etílico obtido deste modo com hidró xido de potássio em solução etanólica aquosa, analogamente ao exemplo 3? forneceu, após cristalização com tetrahidfofurano/ace tato de etilo/hexano, o 11 ,1'-dióxido do ácido p-/“2-Q/,h'-di-hi dro-h',4'-dimetil-2'H-l-benzotiopirano-7'-il)-propenil_7-benzóico sob a forma de cristais incolores, P. F. 1Ó3-165°C.
Exemplo 5
Uma solução a 50 % de 2^9 g de hidreto de sódio em óleo mineral suspendeu-se em 30 ml de dimetilformamida após lavagem duas vezes com pentano e tratou-se, gota a gota, com uma solução de 17,3 g de (h-carbetoxibenzil)-fosfonato de dietilo em 50 ml de de dimetilformamida. Após agitação à temperatura ambi, ente durante 1 hora adicionou-se, gota a gota, uma solução de 5 g de l,2,3,1+-tetrahidro-l,1+,1+-trimetil-7-quinolinil-metilcetona em 50 ml de dimetilformamida. Aqueceu-se a mistura reaccio nal ? temperatura de 50°C durante 1 hora, verteu-se em água arrefecida com gelo e extraiu-se com acetato de etilo. Obteve-se
um óleo acastanhado após secagem e evaporação da fase orgânica que se submeteu a cromatografia em gel de sílica e eluição com hexano/acetato de etilo a 9:1 para se obterem h,2 g de p-^2-(1,2,3,h-tetrahidro-l,h-trimetil-7-quinolinil)-propenil_7-benzoato de etilo sob a forma de um óleo viscoso ligeiramente amarelo.
Dissolveram-se 3?2 g deste óleo em 30 ml de etsnol e tra 'taram·-56 com uma solução de 5 g de hidróxido de potássio em 20 ml de água. Após aquecimento à temperatura de 50°C durante 2 horas, verteu-se a misturg em água arrefecida com gelo e ajus tou-se o rH da solução para 5 mediante adição de ácido clorídri. co IN e extraiu-se com cloreto de metileno. Obteve-se o produto impuro após secagem e evaporação da fase orgânica que se recristalizou com acetato de etilo/hexano para se obterem 1,4 g do acido p-^2- (1,2 ,3 ,h—tetrahidro-1,4 ,b—trimetil-7-quinolinil )-propenil _7-benzóico sob a forma de cristais cinzentos,
P. F. 19h-19Ó°C.
Pode preparar-se como se segue a 1,2,3,U-tetrahidro-l,
U,h-trimetil-7-quinolinil-metilcetona utilizada como composto inicial: Dissolveram-se 55Λ g de 3-’cromoanilina em 3θθ ml de hexano e trataram-se com 76 ml de trietilamina. Adicionou-se uma solução de h-0 g de cloreto de 3,3-dimetllacrililo em 300 ml de hexano, gota a gota, enquanto se arrefecia sobre gelo. Após ebulição a refluxo durante 3 horas verteu-se a mistura sobre água arrefecida em gelo e extraiu-se com éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e evaporou-se. Obteve-se um óleo castanho que se destilou sob alto vácuo. Obtiveram-se 51 g de N-(3-bromofenil)-5,j.dlmetll.acrUaD:ld3 sofc ε
Λ' um óleo amarelo, ?. 1. l4ó-152DC/93 Pa.
Suspenderam-se 23,7 g de hidróxido de potássio pulveri zado em 300 ml de dimetilsulfóxido e adicionou-se uma solução de 32>6 g de N-(3~bromofenil)-3,3-dimetil-acrilamida em 200 ml de dimetilsulfóxido, gota a gota. Agitou-se a mistura à tempe ratura ambiente durante 30 minutos e em seguida adicionou-se uma solução de 27,5 g de iodeto de metilo em 150 ml de dimetilsulfóxido, gota a gota. Após duas horas e meia verteu-se a mis., tura em 1 litro de água arrefecida em gelo e extraiu-se com ace tato de etilo. Lavou-se a fase orgânica repetidamente com água, secou-se e evaporou-se. Destilou-se o resíduo oleoso sobre alI to vácuo. Obtiveram-se 29,3 g de N-.metil-M- (3-bromofenil )~3 ,3~ -dimetllacrilamida sob a forma dum óleo levemente amarelo com ura ponto de ebulição de 112-ll1+°C/97 Pa.
Dissolveram-se 29,3 g em 1 litro de éter do petróleo de ponto de ebulição elevado. Sob agitação adicionaram-se 30 g de cloreto de alumínio e em seguida submeteu-se a mistura a refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento para uma temperatura entre 0 e 5°C adicionaram-se lentamente e gota a gota, 70 ml de ácido clorídrico 2N e diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com éter dietílico. 0 óleo castanho amarelo obtido após secagem e evaporação do dissolvente constituía uma mistura a 1:1 de 5-bromo- e 7-bromo-3,4-di-hidro-1,9,1+-trimetil-2(lH)-quinolinina. A cromatografia sobre gel de sílica tendo como eluen te hexano/acetato de etilo a 9:1? eluiu primeiro o composto 7-bromado que cristalizou com hexano fornecendo lh,2 g com um P. F. 92-9h°C.
Dissolveram-se lb-,2 g do composto 7-bromo em 300 nil de tetrahidrofurano e trataram-se, gota a gota, à temperatura de 0°C com uma solução de 5,7 ml de um complexo sulfureto de dime til-borano (cerca de 10 molar em excesso de sulfureto de dimetilo) em 250 ml de tetrahidrofurano. Sm seguida aqueceu-se a mistura reaccional durante duas horas e meia sob atmosfera de árgon, arrefeceu-se para 10°C e tratou-se, gota a gota sucessi vamente com 700 ml de metanol e 300 ml de a'cido clorídrico 6N. Após 3õ minutos evaporou-se a mistura num vácuo por jacto de água e tratou-se o resíduo líquido com gelo, alcalinizou-se por adição de solução de hidróxido de sódio 3N arrefecida com gelo e extraiu-se com éter dietílico. Após secagem e evaporação do dissolvente obteve-se um óleo amarelado que destilou sob alto vácuo e forneceu 11,8 g de 7-bromo-l,2,3jh-tetrahidro-l,b,h-tri metilquinolina sob a forma dum óleo incolor com ponto de ebulição 121+-127°C/120 Pa. A substância solidificou no refrigerador após repouso.
Cobriram-se 2 gramas de aparas de magnésio com 20 ml de tetrahidrofurano. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 20,8 g de 7-bromo-l,2,3,b-tetrahidro-1jb-trimetilquinolina em 30 ml de tetrahidrofurano a uma temperatura entre 55-6O°C utili zando^se um banho de ultra-sons. Sm seguida submeteu-se a mistura a ebulição a refluxo durante mais duas horas, arrefeceu-se para 0°C e adicionou-se, gota a gota uma solução de 10 g de ace taldeído em 10 ml de tetrahidrofurano. Após agitação à tempera, tura ambiente durante uma hora, verteu-se a mistura sobre uma solução de cloreto de amónio saturada arrefecida com gelo e ex traiu-se com éter dietílico. 0 óleo obtido após secagem e evaporação do dissolvente filtrou-se sobre uma coluna de gel' de sílica utilizando-se como agente de eluição uma mistura de hexano/acetato de etilo a 9:1 obtendo-se 14,5 g de 1,2,3,4-tetr£ hidro- 0( j 15 ,4-tetrametil-7-quinolinometanol sob a aforma de um oleo amarelado.
Dissolveram-se 5? 5 g de cloreto de oxalilo em 50 ml de cloreto de metileno e adicionou-se a uma temperatura de -60°C uma mistura de 6 ml de dimetilsulfoxido e 35 ml de cloreto de metileno e, após 5 minutos, uma solução de 3,5 g do óleaobtido na fase anterior em 85 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura durante mais 15 minutos à temperatura de -60°C e em seguida adicionaram-se, a esta temperatura, 28 ml de trimetilamir.a. Apás remoção do banho de arrefecimento agitou-se a mis tura reaccional à temperatura ambiente durante duas horas e em seguida verteu-se sobre gelo e extraiu-se com áter. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e evaporou-se. Apos filtra ção o produto impuro eluiu sobre uma coluna de gel de sílica tendo como agente de eluição hexano/acetato de etilo a 9:1 e obtiveram-se por cristalização com hexano 5 g de 1,2,3tetra hidro-1,4,4-trimetil-7-quinolinil-metilcetona sob a forma de cristais ligeiramente amarelados. P. F. 4ó-48°C.
Exemplo 6
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 5 θ partindo de 6,5 g de ó-acetil-1,4-benzodioxano e de lo g de 4-carbetoxi benzil)-fosfonato de dietilo obtiveram-se, apos filtração do produto impuro numa coluna de gel de sílica e com um agente de eluição constituído por uma mistura de hexano/acetato de eti /
/ «η lo a 9:1 e cristalização com acetato de etilo/hexano, 7,3 g de p-£“(E)-2-(l,4-ber.zodioxan-6-il)-propenil ./-benzoato de etilo sob a forma de cristais incolores, P. F. 64-óó°C.
Analogamente ao Exemplo 2, obteve-se por hidrólise do éster obtido deste modo o ácido p- -2-(1, 4-benzodioxan-6-il)-propenil ,7-benzóico sob a forma de cristais brancos, . .
P. F. 172-173°C (a partir de acetato de etilo).
Exemplo 7
Analogamente ao Exemplo 5 θ partindo de 3)2 g de 6-acet il-1,4-ber.zoditisno e de 7,4 g de 4-carbetoxibenzil)-fosfonato de dietilo obtiveram-se, após filtração do produto impuro numa coluna de gel de sílica e hexano/acetato de etilo a 4:1, e recristalização com acetato de etilo/hexano, 3)1 g de ρ-χ/(Ξ)-2-(1,4-benzodltian-ó-il-propenil 7- benzoato de etilo sob a forma de cristais incolores, ?. F. 90-92°C.
Analogsmente ao Exemplo 2, por hidrólise do ester Obtido deste modo com hidróxido de potássio e recristalização com uma mistura de acetato de etilo/hexano obteve-se o ácido p-; -2-(1,4-benzoditian-6-il )-propenil J7-benzóico sob a forma de cristais brancos, P. F. 23ó-237°C.
Exemplo 8
Dissolveram-se 15)1 g de o< ,2,2-trimetil,3-benzodioxol-5-metsnol em 450 ml de acetonitrilo e agitaram-se à temperatura de 50°C, durante três horas e meia com 24,6 g de bromidrato de trifenilfosfina. Sm seguida evaporou-se a mistura sob .vácuo
e dividiu-se o resíduo entre etanol a 80 % e hexano, para cada caso 600 ml 3 vezes; a fase etanol-água evaporou-se sob vácuo,' retomou-se com diclorometano, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se e secou-se sob vácuo: obtiveram-se 29,6 g de brome to de 2-dimetil-l,3-benzodioxol-5-il)-etil J7-trifenilfosfo'nio sob a forma duma espuma beige que não cristalizou mas que estava praticamente pura de acordo com cromatografia. sobre camada fina (Cí^C^ + MeOH 5 %) ·
Submeteu-se a ebuliçap sob refluxo 12,5 g deste sal de fosfónio e 4,7 g de 4-formilbenzoato de metilo em 80 ml de óxi do de 1,2-butileno sob atmosfera de árgon durante 16 horas.
Após arrefecimento dividiu-se o produto entre hexano (300 ml 3 vezes) e etanol a 70 % (150 ml 3 vezes). Extrairam-se as fases água-etanol subsequentemente 3 vezes com hexano e acetato de etilo a 10 %. Após evaporação obtiveram-se 5»4-6 g de extracto de hexano (A) e 1,23 g deactrecto de acetato cfeertilo/hexano (3). Do extracto A obtiveram-se com hexano 2,39 g de p-£(E)-2-(2,2-dime til-1,3-benzodioxol-5-il)-propenil _7-benzoBto de metilo sob a forma cristalina pura, F. F. 72-74°C. Os licores .mãe do extraç to A e do extracto B submetidos a cromatografia em conjunto sobre gel de sílica com hexano + acetato de etilo a 5 % forneceram mais 0,7 g do produto com ponto de fusão de 73-75 C.
Exemplo 9
A. Adicionaram-se 24,2 g de X -(dietoxifosfinil)-p-toluato de etilo sob atmosfera de árgon e arrefecimento com gelo a 3,87 g de hidréto de sódio em óleo mineral a 50 em 50 ml de /' ι
/ f w »
dimetilformamida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até à libertação de hidrogénio. Sm seguida, adicionou-se len·^ tamente, gota a gota, uma solução de 15 g de 3A~di-hidro-3,3 -dimetil-2H-l, 5-benzoditiepin-7-il-metilcetona em 50 ml de dimetilformamida arrefecida com gelo/metanol enquanto a temperatura interna subia para 35°C. Após mais 30 minutos adicionou-se a mistura reaccional a cloreto de sódio arrefecido com gelo e extraiu-se com éter. Lavou-se a solução etérea com égua, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzi, da. A cromatografia em gel de sílica, éter do petróleo/aceta to de etilo a 97:3 forneceu 16,2 g do produto impuro que após cristalização com hexano proporcionou 12,6 g de p-ZT(E)-2-(3,i+-di-hidro-3,3-dimetil-2H-í,5-benzoditiepin-7-il)-propenilj7-ben zoato de etilo sob a forma de cristais amarelos pálidos, ..
P. F. 99°C.
A substância inicial preparou-se do seguinte modo:
B. Adicionaram-se lentamente, gota a gota, 15 g de dimercapto-benzeno enquanto se arrefecia 5>55 g de hidreto de sódio (em óleo iniherál a 50 $) em 15θ ml de dimetilsulfóxido, enquanto a temperatura interior foi mantida entre 15 e 23°C. Subsequentemente agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambien te durante uma hora e arrefeceu-se com gelo/metanol. Sm segui da adicionaram-se 50 g de ditosilato de 2,2-dimetilpropanodiol sólido numa porção ' e aqueceu-se a mistura reaccional para 80uC durante 3 horas. Sm seguida arrefeceu-se a mistura reaccional, verteu-se sobre gelo e extraiu-se com éter, lavou-se o extracto com água e secou-se. Após evaporação do dissolvente obteve-se um óleo amarelo que cromatografado sobre gel de sílica, éter do petróleo/acetato de etilo a 99:1 forneceu 14- g de 3,4—di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzoditiepina sob a forma dum óleo in color.
C. Dissolveram-se 3,3 g de 3,4—di-hidro-3,3-dimetil-2H-1,5-benzoditiepina em 110 ml de cloreto de etileno sob atmosfera de árgon e trataram-se em porções a temperatura de -10°C numa sucessão com 10,1 ml de cloreto de acetilo e 19 g de cloreto de alumínio. Em seguida agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas e 30 minutos, verteu-se so bre gelo e extraiu-se com éter dietílico. Lavou-se o extracto com solução de hidróxido de sódio diluído e égua, secou-se e evaporou-se à secura. Obtiveram-se 15,6 g de 3,^-di-hidro-3,3-dimetil-2Hl,5-benzoditiepin-7-il-metilcetona sob a forma de cristais acastanhados.
Exemplo 10
Analogamente ao Exemplo 9, a partir de 3,4—di-hidro-5, 3-dimetil-2H-l,5-benzodioxepin-7-il-metilcetona obtám-se p-/*(E>^ -2-(3,4—d i-hidro-3,3~dimetil-2H-l,5-benzodioxepin-7-il)-propenil_/-benzoato de etilo, P. F. 5O-51°C.
A substancia inicial preparou-se de um modo análogo ao Exemplo 9, parágrafos 5 e C, partindo-eecfe pirocatecol através de 3,4—di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzodioxepina,
Exemplo 11
Analogamente ao Exemplo 9, a partir de 3A-ói-hidro-3metil-2H-l,5-benzoditiepin-7-il-metilcetona obtém-se p-Z*(E)30
-2- (3,4-di-hidro-3~nietil-2H-l, 5-benzoditiepin-7-il)-propenil _7-benzoato de etilo, P. F. ó8-70°C.
A substância inicial preparou-se de um modo análogo ao Exemplo 9> parágrafos B e C, via 3,4-di-hidro-3-metil-2H-l,5-benzoditiepina.
Exemplo 12
Analogamente ao Exemplo 9, a partir de 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzoditiepin-7-il-metilcetona , cbtan-ée p-rm-2- (3,4-di-hi dro-2H-l ,5-benzoditiepin-7-il)-propenil _/-benzoato de etilo,
P. F. 93-99°C.
A substância inicial preparou-se de um modo análogo ao Exemplo-9, parágrafos B e C, via 3,4-di-hidro-2H-l,5-benzoditiepina.
Exemplo 13
A. Dissolveram-se 4,9 g de 2,3,4,p-tetrahidro-OC-metil-l-benzoxepina-3-metanol em 50 ml de acetonitrilo e trataram-se com 13 g de bromidrato de trifenilfosfina. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 40°C, durante 24 horas depois do que se eliminou a maior parte do dissolvente sob pressão reduzida e se partilhou o resíduo entre hexano e etanol/água a 8:2. Evaporou-se a fase pesada e secou-se obtendo-se deste modo 11,96 g -do sal de fosfónio branco. Dissolveram-se ó,29 g do sal de fosfónio em 13 ml de óxido de butileno, trataram-se com 2,6 g de 4-formil-benzoato de etilo e aqueceu-se sob refluxo durante 13 horas. Em seguida eliminou-se sob pressão reduzida a maior li parte do solvente e dividiu-se o resíduo entre hexano e etanol/água a 8:2. A fase leve secou-se com sulfato de magnésio’ e evaporou-se. A cromatografia em gel de sílica, éter do βθ tróleo/acetato de etilo a 97:3 θ recristalização com hexano forneceu 1,4 g de p-^“(E)-2-(2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-8-il)-propenil _7-benzoato de etilo, P. F. 71-72°C.
composto inicial preparou-se do seguinte modo:
Fez-se reagir m-bromofenol com Y-butirolactona de um modo análogo ao Exemplo 17, parágrafos B, C e D, para se obter 8-bromo-2 ,3 ,4,5-tetrahidro-l-benzoxepina .
5. Adicionaram-se 7,3 ê de 8-bromo-2,1 ,4, 5-tetrahidro-i ml de tetrahidrofurano absoluto sob atmosfera de árgon a 930 mg de aparas de magnésio e um grão de iodo. Iniciou-se a reacção por adição de algumas gotas de 1,2-dibromoetano e terminou-se após 2 horas. Em seguida arrefeceu-se a mistura reaccional para -10°C e destilou-se o excesso de acetaldeído no recipiente ds reacção. Apos 10 minutos hidrolisou-se a mistura com solução de cloreto de amo'nio saturado, extraíu-se com éter, lavou-se com água. Secou-se e evaporou-se à secura. A cromatografia em gel de sílica, éter do petro'leo/acetato de etilo a 3:1, forneceu 4,93 g de 2 ,3 ,4,5-tetrahidro-OA-metil-l-benzoxepi, na-8-metanol sob a forma dum óleo incolor.
Exemplo 14
Analogamente ao Exemplo 13 a partir de 2,3,4,5-tetrahidro-o<-metil-3,3~dimetil-2H-l-benzotiepina-8-metanol obteve-se P-Z (E)-2-(2,3,4,5-tetrahidro-3,3-dimetil-2H-l-benzotiepin-8-il)32
-propenil_7-benzoato de metilo, P. F. 82-84°C. Preparou-se o composto inicial de um modo análogo ao Exemplo 13, parágrafos B, a partir de 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepina.
Exemplo 15
Analogamente ao Exemplo 13 a partir de 2,3 ,4,5-tetrahidro-ος,-metil-l-benzoxepina-7-metanol obteve-se p-^7(E)-2-(2 , ,4,5-tetrahidro-l-ben?oxepin-7-il )-propenil ,7-benzoato de eti. lo, P. F. 6O-6l°C. Preparou-se o composto inicial do seguinte modo :
Trataram-se 6,90 g de 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-7-il-metilcetona em 60 ml de metanol com porções de boridreto de sódio, 2,33 g à temperatura de 0°C sob agitação. Após meia hora verteu-se a mistura reaccional sobre gelo, extraiu-se com eter dietílico e lavou-se o extracto com água, secou-se e evapo rou-se. A cromatografia em gel de sílica, éter do petróleo/ac tato de etilo a 8:2 forneceu 5>71 g de 2,3,4,5-tetrahidro-o<-me til-l-benzoxepin-7-metanol sob a forma dum óleo incolor.
Dum modo análogo ao Exemplo 18, parágrafo B, partindo-se de 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepina, mediante uma reacção de Friedel-Crafts obteve-se 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-7-il-metilcetona.
Exemplo 16
Adicionaram-se, lentamente, gota a gota· , 8,85 g de OL-(dietoxifosfinil)-p-toluato de etilo a 1,3 g de hidreto de sódio (em óleo mineral a 5θ $) em 28 ml de dimetilformamida. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambieiteafce á líber li tação de hidrogénio terminar. Sm seguida adicionaram-se 4,2 g de 2,3,4,5-tetrahidro-3,3-dimetil-beftx/iepin-7-il-metilcetona · e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida verteu-se a mistura sobre gelo/cloreto de sódio, extraiu-se com éter dietílico, lavou-se a solução etérea com água, secou-se e evaporou-se. A cromatografia em gel de sílica, éter do petróleo/acetato de etilo a 95:5 θ recristalização com hexano forneceu p-^“(E )-2-(2 ,3,4,5-tetrahidro-3,3-dimetil-l-benzotiepin-7-il)-propenil_7benzoato de etilo,
P. F. 9ó-97°C.
composto inicial preparou-se do seguinte modo: Aqueceu-se sob refluxo durante a noite em 130 ml de eta nol absoluto 17,8 g de anidrido 3,3-dimetilglutárico e levou-se a solução â secura sob vácuo, dissolveu-se em 625 ml de benzeno e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas com 2,1 ml de dinetilformamida e 6,25 ml de cloreto de oxalilo. Em seguida evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o cloreto de ácido obtido deste modo em 8θ ml de ciclohexano adicionando-se, gota a gota, a uma solução em ebulição sob refluxo de 20,4 g de 2-mercaptopiridina-l-óxido de sódio,
1,4 g de dimetilaminopiridina, 53j7 g de iodofórmio e 620 ml de ciclohexano. Após 3 horas, arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e evaporou-se. Após cromatografia em gel de sílica, éter do petróleo/acetato de etilo a 9:1, obtiveram-se 14,8 g de 4-iodo~3,3-dimetilbutirato de etilo. A reacção deste composto cora tio fenolato de sódio seguida de hidrólise, forneceu o ácido 4-fenilmercapto-3,3-dimetilbutírico que se converteu através do cio reto de ácido em 3,4-di-hidro-3,3-dimetil-l-benzotiepin-5(2H)/ .
-ona. A redução da cetona de um modo análogo ao Exemplo 17, parágrafo D e acetilação de um modo análogo ao Exemplo 9, pa rágrafo C forneceu 2,3,4,5-tetrahidro-3,3-dimetil-l-benzotie pin-7-il-metilcetona.
Exemplo 17
A. De um modo análogo ao Exemplo 16, partindo-se de 2,3,
4,5-tetrahidro-l-benzotiepin-8-il-metilcetona obteve-se p-/7(E)-2-(2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepin-8-il)-propenil J^-benzoato de etilo, P. F. 63-64°C.
composto inicial preparou-se do seguinte modo:
B. Dissolveram-se 3,74 g de sódio em 77 ml de etanol abso luto sob atmosfera de árgon. Tratou-se a solução, gota a gota, com 25 g de m-bromotiofenol e aqueceu-se sob refluxo depois do qis se adicionaram,12,4 ml de ^-butirolactona e se aqueceu a mis ra reaccional à temperatura de 110°C durante 5 horas. Filtrou-ee o sal aatfco do .'acídtf carboxilico separado, lavou-se com uma pequena quantidade de áter dietílico e dissolveu-se em 3°0 ml de água. Acidificou-se a solução para um pH de 2 com ácido clorídrico IN enquanto se arrefecia com gelo, extraiu-se o ácido carboxilico livre com éter dietílico, secou-se a solução eterea e evaporou-se. Obtiveram-se 33,1 g de ácido 4-(m-bromofenilmercapto)-butírico.
C. 33,1 g do ácido obtido deste modo aqueceram-se à temperatura de 120°C com 275 g de ácido polifosfórico e 550 ml de o-xileno durante 24 horas sob agitação intensa. Após arrefecimento hidrolisou-se a mistura com gelo, diluiu-se com água e /
k____ extraiu-se cora éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com água secou-se e evaporou-se. A cromatografia em gel de sílica, éter do petróleo/acetato de etilo a 9:1 forneceu 22,1 g de 8-bromo-3 di-hidro-l-benzotiptti-$*f.2H)-ona sob a forma dum óleo acastanhado.
D. Dissolveram-se 15,6 g de 8-bromo-3,4-di-hidro-l-benzotiepin-5(2H)-ona em 73 ml de dietilenoglicoL Tratou-se a sola ção com 6,55 nil de hidrato de hidrazina e 7>5 g de hidróxido de potássio sólido e aqueceu-se a uma temperatura entre l80 e 190°C sob refluxo durante cerca de 3θ horas. Após arrefecimento verteu-se a mistura sobre gelo e extraiu-se com éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e evaporou-se. A cromatografia em gel de sílica, com éter do petróleo forneceu 10,7 g de 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepina sob a forma dum óleo incolor.
E. 0 brometo obtido anterlormente converteu-se em 2,3,4,5-tetrahidro-(X-metil-l-benzotiepina-3-metanol mediante uma reaç ção de Grlgnard analogamente ao Exemplo 13, último parágrafo.
F. -Dissolveram-se 7,30 g de 2,3,4,5-tetrahidro-0<-metil-1-benzotlepine48-metanol em 100 ml de cloreto de metileno, tratou-se com 50 g de óxido de magnésio e agitou-se a mistura reaç cional durante a noite. Em seguida filtrou-se a mistura com um filtro auxiliar e evaporou-se a solução. Obtiveram-se 7,30 g de 2 ,3 ,h, 5“tetrahidro-l-benzotiepia-8-il-metilcetona sob a forma dum óleo incolor.
Exemlá ί ·»
Exemplo 13
Analogamente ao Exemplo 16, partindo-se de 2,3,h,5-te trahidro-5-nietil-l-benzotiepin-7-il-metilcetona obteve-se p-Z“(E)-2-(2,3,l+, 5-tetrahidro-5-metil-l-benzotiepin-7-il)-proo penilV-benzoato de etilo, P. F. 65 C.
composto inicial preparou-se do seguinte modo:
B. Adicionaram-se 3>32 g de 2 ,3 Λ,5-tetíâii'dTO-5-nEt£L-l-benzod:iepina à temperatura de 0°C sob atmosfera de árgon, a uma solução de 2,6h ml de cloreto de acetilo e b-,96 g de cloreto de alumínio em 80 ml de cloreto de etileno. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite e em seguida verteu-se sobre gelo, extraiu-se com áter dietílico, lavou-se a fase orgâ. nica com solução de hidróxido de sódio IN e água, secou-se e evaporou-se obtendo-se deste modo 3,66 g de 2,3 Λ,5-tetrahidro-5-metil-l-benzotiepin-7-il-nietil-cetona sob a forma dum óleo acastanhado.
Exemplo 19
Analogamente ao Exemplo 16, partindo-se de 2,3,h,5-tetra hidro-l-benzotiepin-7-il-nietilcetona obteve-se p- r(E)-2-(2,3,
4,5-tetrahidro-l-benzotiepin-7-il)-propenil_/-benzoato de etilo, P. F. 98-KU°C.
composto inicial preparou-se do seguinte modo:
Converteu-se 3,h-di-hidro-l-benzotiepin-5(2H)-ona prepa rada a partir de tiofenol dum modo análogo ao descrito no Exemplo 17, parágrafos B e C, analogamente ao Exemplo 17, parágrafo B para 2,3,h,5-tetrahidro-l-benzotiepina, mediante uma reacção ζζ de Friedel-Crafts, analogamente ao Exemplo l8p parágrafo B, for neceu 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepin-7-il-metilcetona.
Exemplo 20
Analogamente ao Exemplo ló, partindo-se de 2,3,¼5~tetrahidro-5,5-dimetil-l-benzotispln-7-il-metilcetona obteve-se -2-(2,3 Λ,5-tetrahidro-5,5-dimetil-l-benzotiepin-7-il)-propenil_7-benzoato de etilo, P. F. ó5-66°C.
composto inicial preparou-se do seguinte modo.·
Uma solução de 20,0 g de cloreto de metoximetiltrifenilfosfónio em 60 ml de tetrahldrofurano absoluto, tratou-se, gota a gota, à temperatura de 0°C sob atmosfera de árgon com *+3 ml de n-butil-lítio 1,LN em hexano. Agitou-se a mistura durante 15 mi. nutos e em seguida tratou-se com 8,02 g de 3A-di-hidro-l-benzotiepin-5(2H)-ona numa pequena quantidade de tetrahldrofurano.
Após 5 minutos retirou-se o banho de arrefecimento e agitoa-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora e meia. Em seguida dividiu-se a mistura reaccional entre áter do petróleo e etanol/água a 8:2, lavou-se a fase mais leve com água, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se. Obtiveram-se 11,8 g de produto impuro que se dissolveu em 30 ml de tetrahldrofurano e se tratou sob atmosfera de árgon com 100 ml de ácido perclóríco a 35 %· Agitou-se a mistura reaccional durante a noite, verteu-se sobre gelo, extraiu-se com eter dietílico, lavou-se com solução de carbonato de sódio a 5 secou-se e evaporou-se. A cromatografia em gel de sílica (eter do petróleo/acetato de etilo a 92:8) forneceu 5,04 g de 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepina-5-car
- -—cgr
IS boxaldeído sob a forma de um óleo incolor.
produto obtido deste modo dissolveu-se em 50 ml de butanol terc. e tratou-se sob atmosfera de árgon com 5,37 g de butilato de potássio terc.. Após 10 minutos à temperatura ambiente arrefeceu-se a solução reaccional para 0°c e tratou-se com 2,17 ml de iodeto de metilo. Em seguida agitou-se a mistu ra reaccional à temperatura ambiente durante 5 horas, verteu-se sobre gelo, extraiu-se com éter dietílico, lavou-se com so lução saturada de cloreto de sódio saturada e secou-se. Apos eva poraçao do dissolvente e cromatografia em gel de silica (eter do petoleo/acetato de etilo e 92:8) obtiveram-se 5,29 g de 2,5,4,5-tetrahidro-5-metil-l-benzotiepina-5-carboxaldeído.
produto obtido deste modo dissolveu-se em 20 ml de di etilenoglicol e tratou-se com 1,67 ml de hidrato de hidrazina e 2,81 g de hidróxido de potássio. Aqueceu-se a mistura reaccional lentamente ate 120 C manteve-se esta temperatura durante 5θ minutos e em seguida aqueceu-se até 10O°C. Após 5 horas arrefe. ceu-se a mistura reaccional, dividiu-se entre éter do petróleo e agua, lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e evaporou-se à secura e submeteu-se a cromatografia com éter do petroleo obtendo-se 2,4 g de 2,5,4,5,-tetrahidro-5,5-dimetil-l-benzotiepi na sob a forma dum óleo incolor.
produto assim obtido converteu-se Em 2,5,4,5-tetrahi dro-5,5-dimetil-l-benzotiepin-7-il-metilcetona mediante uma reaç ção de Eriedel-Crafts analogamente ao Exemplo 18, parágrafo B.
Exea
Exemplo 21
Trataram-se h-,0 g de p-/~ (E )-2-(2,3 , 5-tet rahidro-l-hen zotiepin-7-il)-propenil_7-benzoato de etilo em 30 ml de cloreto de metlleno com ó,05 g de ácido m-cloroperbenzóico a 85 % e manteve-se a cerca de 5% durante 2h horas. Em seguida diluiu-se a mistura com cloreto de metileno, lavou-se com solução de bissulfito e solução de carbonato de sódio, secou-se e evaporou-se. A recristalização com acetato de etilo/hexano forneceu 3,7 g de p-Z(S)-2-(2' ,3'1,5'-tetrahidro-l-benzotiepin-7'-il)-propenil V-benzoato de etilo-1',Ihdióxido sob a forma de cristais amarelos pálidos, ll+7-ll+8oC .
De um modo ana'logo preparam-se:
p-Z” (E)-2-(2',3',L', 5'-tetrahidro-l-benzotiepin-8'-il)propenil_/-benzoato de etilo ,1,1 ’-dioxido, P.F. 117-119°C,
Ρ-/Γ (E)-2-(2',3',h',5'-tetrahidro-51,51-dimetil-l-benzotiepin-7'-il)-propenil _/-benzoato 1',11-dióxido, P.F. lh-2-l1+3°C , p-£ (Ξ)-2-(2' ,3' ' ,5' -tetrahidro-3' ,3 1 -dimetil-l-benzotiepin-7r-il)-propenil_7-benzoato de etilo-11,1'-dioxido,
P. F. 155-156%, p-Z~ (E)-2- (3 ' , *+ ’ -dihidro-3' ,3' -dimetil-21 -H-l, 5-benzctiepin-7’ -il)-propenil J^-benzoatP de etilo-1' ,1' ,5' ,5'-tetróxido,
P. F. 175-17ó°C.
Exemplo 22
Tratou-se uma solução de U,h-7 g de 2,3,h-,5-tetrahidroc\-metil-l-metil-lK-l-fenzazepina-7-nietanol em 50 ml de acetoni trilo com 9,73 g de bromidrato de trifenilfosfina. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 30°C durante 20 horas, con centrou-se o resíduo e dividiu-se entre hexano e etanol aquoso a 8:2. Evaporou-se a fase mais baixa e retomou-se o produto em cloreto de metileno, secou-se a solução e evaporou-se obtendo-se deste modo 12,3 g de sal de fosfónio sob a forma de cristais avermelhados. Suspenderam-aesE 10,7 g do sal de fosfónio em i+0 ml de tetrahidrofurano absoluto sob atmosfera de árgon, des;protonizou-se ' a temperatura de 0°C com 20,7 ml de solução de n-butil-lítio 1,4 M. Após 15 minutos tratou-se a solução vermelho escuro com 4,7° g de 4-formilbenzoato de metilo e agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Em seguida verteu-se a mistura sobre gelo, extraiu-se com éter dietílico, lavou-se com agua, secou-se e evaporou-se. A cromatografia em gel de sílica, éter do petróleo/acetato de etilo a 95:5 θ recristalização com hexano/acetato de etilo, forneceu 3,06 g de p-Z )E)-2-(2,3,4,5-tetrahidro-l-metil-l-benzazepina7-il)-prope niljZ-benzoato de etilo sob a forma de cristais Amarelos pálidos,:?. F. 10ó°C.
composto inicial preparou-se do seguinte modo:
A. Trataram-se 45 ml de dimetilformamida sob atmosfera de árgon com 16,2 ml de oxicloreto de fósforo. Após a paragem total da reacção adicionaram-se 7,30 g de 2,3,4,5-tetrahidro-l-me til-lH-l-benzazepina e agitou-se a mistura reaccional a temperatura de 70°C durante 5 horas. Em seguida verteu-se a mistura sobre gelo, alcalinizou-se com solução de hidróxido de sódio, extraiu-se com éter dietílico, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se, a'.cromatografia em gel de sílica (éter do petró-
leo/acetato de etilo a 37:13) forneceu 4,38 g de 2,3,4,5-tetra hid ro-l-metil-lH-l-benzazepina-7-carboxaldeído.
Preparou-se o reagente de Grignard a partir de 1,04 g ds aparas de magnésio e 2,30 ml de iodeto de metilo sob atmosfera de árgon em 40 ml de éter dietílico absoluto. Adicionou-se esta solução de Grignard, lentamente, gota a gota, à temperatura ambiente a uma solução de 4,38 g de 2,3,4,5-tetrahidro-l-metil-lH-l-benzazepina-7-carboxaldeído em 10 ml de éter. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas em seguida hidrolisou-se com solução de cloreto de amónio saturada, extraiu-se com éter dietílico, lavou-se com água e secou-se. Após evaporação obtiveram-se 4,47 g de 2,3,4,5-tetrahidro-ix-metil-l-metil-lH-l-benzazepina-7-metanol sob a forma de um óleo amarelo.
Exemplo 23
Tratou-se uma solução de 1,2 g de p-/~ (Ξ )-2-(2,3 ,4,5~te trahidro-5-metil-l-benzotiepin-7-il)-propenil_7-benzoato de eti lo em 30 ml de etanol com 5 ml de água que continha 0,8 g de hi dróxido de sódio. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 35°C durante a noite. Verteu-se sobre gelo, acidificou-se com ácido clorídrico e extraiu-se com éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e concentrou-se. Após recris_ talização com acetato de etilo obtiveram-se 885 mg de ácido p-Z~(E)-2-(2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-l-benzotiepin-2-il)-propenil J^-benzóico sob a forma de cristais brancos com um ponto de fusão de 18£°C.
De um modo análogo prepararam-se:
Acido ç-[(2)-2-(3,4-dihidro-3-metil-2H-l,5-benzoditiepin-7-il)-propenil_7-benzóico. P. F. l88-l89°C
Acido p-Z (2)-2-(21,3',4',5'-tetrahidro-3',3'-dimetil-l-benzotiepin-71 -il)-propenil_7-benzóico-l' ,l'-dióxido,
P. F. 25O-253°C,
Acido p-Z7(E)-2-(2',3',4', 51-tetrahidro-l-benzotiepin-7’-il)-propeni^-benzóico-l',11-dióxido, P. F. 24O-24l°C,
Acido p-Z(E)-2-(3,4-dihidro-3,3“dimetil-2H-l,5-benzoditiqfin-7'-il)-propenil_/-benzóicó, P. F. 212-213°C,
Acido p-Z (E)—2—(2’ ,3' ,4' , 5'-tetrahidro-5' ,5'-dimetil-l-benzotiepin-7'-il)-propenil_7-benzóico-l1,1'-dióxido,
P. F. 225-22ó°C.
Acido p-Z (Ε)-2.τ2' ,3' ,4' , 5'-tetrahidro-l-benzotiepin-8' -il)-propenll_7-benzóico-l1;1'ydióxido, P. F. 219-220°C,
Acido p-Z”(E)-2-(2,3,4,5-tetrahidro-l-benzopiepin-7-il)-propenil Z7-benzóico, P. F. 217-2l8°C ,
Acido p-Z?(E)-2-(2 ,3,4,5-tetrahidro-5,5-cUmetil-l-benzo4 tiepin-7-il)-propenil_7-benzóico, P. F. 17S-179°C.
Acido p-ZT (Ξ)-2-(3,4-dihidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzodioxepin-7-il)-]xopenil _7-benzóico , P. F. 19Ô-199°C,
Acido p-Z(2)-2-(2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepin-8-il)propenil _7-benzóico,P. F. 217-2l8°C.
Exemplo 24
Be um modo análogo ao Exemplo 22, a partir de 3,4-dihidro- <x.-3 ,3-trimetil-2H-l75-benzoditiepin-7-il-metanol preparou-se p-Z (2)-2-(3,4-dihidro-«.-3,3-dimetil-2H-l,5-benzoditiepin-7-il)-propenil_7-benzoato de metilo, p. F. 1^2-143°C. 0 comPos to inicial sintetizou-se 9 partir de 3,H--di-hidro-3,3-dimetil-2H-1,5-ben20ditiepLn-7-met ilcetona preparada no Exemplo 9, C. ’ por redução com borohidreto de sódio.
Exemplo 25
De um modo análogo ao Exemplo 13, parágrafos A e C ma utilzando-se 4-formilbenzoato de metilo em substituição do 4-formilbenzoato de etilo como componente de carbonilo, preparou-se p-Z_ (E)-2-(2,3,U,5-tetrahidro-5-metil-l-benzoditiepin-8-il)-propenil _/-benzoato de metilo, p. F. 88-89°C.
composto inicial preparou-se do seguinte modo:
Primeiramente, converteu-se m-bromotiofenol em 8-bromo-3,h-di-hidro-l-benzotiepin-5(2H)-ona. Esta cetona metilou-se com iodeto de metilo e magnésio em éter dietílico e desoxigenou-se o álcool terciário resultante do seguinte modo: colocaram-se 22,85 g em 250 ml de hexano sob atmosfera, de árgon e tra taram-se sucessivamente com 75,1 g de iodeto de sódio, 26,h ml de acetonitrilo e 63,5 ml de cloreto de silício e metilo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite, verteu -se sobre gelo, extraiu-se com éter dietílico, lavou-se com solução de bissulfito e água, secou-se e evaporou-se. A cromatografia em gel de sílica com éter do petróleo forneceu 18,1 g de 8-bromo-2,3,h-,5-tetrahidro-5-metil-l-benzotiepina sob a forma dum óleo amarelo pálido.
Exemplo 2ó
De um modoanálogo ao Exemplo 9, parágrafos A e C, par1+1+ tindo-se de 2,3,4,5-tetrahidro-3~metil-l-benzotiepina preparou-se p-Z” (3)-2-(2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-l-benziditiepin-7-il)-propenil J^-benzoato de etilo, P. F. 46-49°C.
composto inicial preparou-se do seguinte modo:
Alquilou-se tiofenol com l-bromo-3-cloro-2-metilpropano na presença de carbonato de potássio em acetona. 0 cloreto primário resultante foi prolongado com um átomo de carbono utilizan do-se :cianeto de potássio/lê-crown-6 em acetonitrilo. A hidróli se básica, o fecho do núcleo com ácido polifosfórico de um modo análogo ao Exemplo 17, C, e a redução de Wolf-Kishner do Exemplo 17 D, forneceram finalmente a 2,3,4,5~tetrahidro-3-metil-l-benzo tiepin pretendida sob a forma de um óleo incolor.
Exemplo 27
Ce um modo análogo ao Exemplo 20, a partir de 3,4-dihidro-3-metil-l-benzotiepina-5(2H)-ona preparou-se p-Z_(E)-2-(2,3,4, 5-tetrahidro-3,5,5-trimetil-2H-l-benzotiepin-7-il)-propenil_7-benzoato de etilo, F. F. 99-100°C.
Exemplo 28
De um modo análogo ao Exemplo ló, partindo-se de 2,3-di hidro-3,3_dimetil-l,4-benzoxatin-7-il-metilcetona preparou-se p-Z” (3)-2-(2,3-di-hidro-3,3~dimetil-l,4-benzoxatin-7-il)-propenil_7-benzoato de etilo, P. F. Ó9-7'D°C.
composto inicial preparou-se do seguinte modo:
Colocaram-se 4,11 ml de 2-mercaptofenol e 27,4 g de car bonato de potássio finamente pulverizado em 40 ml de dimetilfor mamida e trataram-se sob atmosfera de árgon à temperatura de 0°C com ί+,ΰδ ml de cloreto de β -metalilo. Eeixou-se a mistura reagir à temperatura ambiente durante 30 minutos, verteu-se sobre gelo e extraiu-se com éter dietílico. Após lavagem com água, secagem e evaporação obtiveram-se 7,8 g de um óleo amarelo pálido que se dissolveu em 60 ml de clorofórmio e, após adição de 1 g de ácido p-toluenossulfónico, aqueceu-se sob refluxo durante a noite. A extracção com eter dietílico forneceu 6,96 g de 2,3-di-hidro-3,3-dimetil-l,h-benzoxatina-tlc-uniforme sob a forma de um óleo incolor. Esta foi regioacetilada selectivamente de um modo análogo ao Exemplo 13, B, para se obter 2,3-di-hidro-3,3-dimetil-l,h— benzoxatin-7-il-metilcetona.
Exemplo 29
De um modo análogo ao Exemplo 22, partindo-se 2,3,h,5tetrahidro-1,3,3, 5-tetrametil-lH-l,5-benzodiazepina preparou-se p-/~(Ξ)-2-(2,3,h,5-tetrahidro-l,3,3,5-tetrametil-lH-l,5-benzodiazepine7-il)-propenil_7-benzoato de metilo,
P. F. 120-121°C.
composto inicial preparou-se do seguinte modo:
Colocaram-se 120 mmoles de:íaNT^ (suspensão em tolueno a 50 em *+0 ml de tetrahidrofurano absoluto sob atmosfera de árgon. Adicionaram-se h-0 mmoles de t-BuOH em 10 ml de THF e agitou-se a mistura à temperatura de 50°C durante 2 horas. Em seguida dissolveram-se 5,2 g, h-0 mmoles, de l,3-diamino-N,N,2,2-tetrametilpropano em 20 ml de THF, gota a gota, e agitou-se a mistura à temperatura de 5^°C durante mais 1 hora. Arrefeceu-se a mistura para 3D°C, diluiu-se com 200 ml de THF e adicionaram
-se 4,6 ml, 40 mmoles, de 1,2-diclorobenzeno. Apos 18 horas, a mistura foi retomada por extrusão cóm éter dietilico e cromata grafia rápida do produto impuro em gel de silica com hexano for neceu 4,4 g de critais castanhos avermelhados.
Exemplo 30'· 7
Trataram-se 4,2 g do ácido 3,4-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzodioxepina-7-carboxílico com 3 ml de SOCl^ e aqueceu-se sob refluxo durante 1 hora. Evaporou-se o excesso de reageu te sob vácuo e secou-se o cloreto de ácido resultante sob vácuo. Em seguida dissolveram-se em 70 ml de piridina e adicionou-se len tamente, gota a gota, à temperatura de 0°C sob atmosfera de árgon uma solução de 4,05 g de p-aminobenzoato de etilo em 70 ml de pi ridina. Deixou-se a mistura a reagir à temperatura ambiente du rante 2 horas, concentrou-se para 1/4 do volume e dividiu-se entre eter dietilico e ácido clorídrico diluído. Davou-se a fa se orgânica cuidadosamente com água, secou-se e concentrou-se.
produto cristalizado deste modo, apos arrefecimento, filtra ção por sucção e secagem forneceu 5,9 g de p-(3,4-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzodioxepina-7-carboxamido)-benzoato de etilo sob a forma de cristais incolores, P.E. 181-182°C.
Preparoui-se o composto inicial do seguinte modo':
A. Dissolveram-se 8,55 g de 3,4-di-hidro-3,3-dimetil-2H-1,5-benzodioxepina (ver Exemplo 10) em 70 ml de cloreto de me tileno e tratou-se com uma solução de 8,0 g de bromo em 30 ml de cloreto de metileno à temperatura de 0°C sob atmosfera de árgon. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e deixou-se a rea gir durante 1 hora. Em seguida verteu-se sobre gelo e extraiu-se ítz com éter dietílico, lavou-se com solução de carbonato de hidrogénio g sódio g agua, secou-se e evaporou-se para se obterem ; 13)35 g de 7-bromo-3,h-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzodioxepina sob a forma de um óleo incolor que era 9^>5 % puro e que continha h,7 % do composto inicial; processou-se no estado impuro .
E. 0 composto de Grignard preparou-se a partir de 6,0 g do brometo obtido anteriormente e 675 mg de aparas de magnésio sob atmosfera de árgon em 25 ml de tetrahidrofurano. Após 3 horas terminou a metilação. Arrefeceu-se a mistura para -10°C e submeteu-se a uma corrente de dióxido de carbono forte durante 3θ minutos. Adicionou-se cautelosamente gelo e dividiu-se a mistu ra entre hidróxido de sódio diluído e éter dietílico corriginde-se o pH da fase aquosa para 1 com ácido clorídrico e extrain do-se novamente com éter dietílico. Lavou-se com água, secou-se e evaporou-se para se obterem h,2 g de ácido 3,h-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l, 5-benzodioxepina-7-carboxílico sob a forma de cris. tais incolores, P. F. 172-173°C.
Exemplo 31
Le um modo análogo ao Exemplo 30 a partir do cloreto de ácido de 3,h-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzoditiepino-7-carbo xílico preparou-se p—(3Λ-di-hldro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzoditi epino-7-carboxamido)-benzoato de etilo, P. F. l30-lSl°C.
composto inicial preparou-se de um modo análogo ao
Exemplo 3θ, parágrafos A e B, com ferro em pó como catalisador na reacção de brominação e preparou-se o cloreto de ácidm> a;.par tir do ácido com cloreto de oxalilo.
Exemplo 32
Be um modo análogo ao Exemplo 30 a partir do cloreto de ácido- dê 2,3 ,4,5-tetrahidro-5-metil-l-benzotiepino-8-carboxfli co preparou-se o p-(2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-l-benzotiepino-8-carboxamido)-benzoato de etilo, P. F. 132-133°C.
Exemplo 33
De um modo análogo ao Exemplo 30 a partir do cloreto de ácido de 2,3 ,4,5-tetrahidro-l-benzotiepino-8-carboxdLlico.preparou-se o p-(2,3/4,5;-t^traJiidro-L-benzotiepino-8-carboxamido-benzoato de etilo, P.F. 1OO°C.
Exemplo 34
De um modo análogo ao Exemplo 30 3 partir dontareto de.iacido de
2.3.4.5- tetrahidro-l-benzotiepino-7-carboxílico preparou-se o p-(2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepino-7-carboxamido)-benzoato de etilo, P. F. 145°C.
composto inicial preparou-se a partir de 7-bromo-2,3,
4.5- tetrahidro-14benzotiepina de um modo análogo ao Exemplo 30 e este último composto preparou-se a partir de p-bromotiofenol de um modn análogo ao Exemplo 17.
Exemplo 35
Dissolveram-se 10 g de 3,4-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5~ -benzoditiepin-7-il-metilcetona (ver o Exemplo 9) em 100 ml de etanol e tratou-se por porções com 2 g de boro-hidreto de sódio, -eixou-se a mistura a reagir à temperatura ambiente durante a t
noite, vou-se álcool ro.
diluiu-se com água e extraiu-se com éter dietílico, la com água, secou-se e evaporou-se, obtendo-se 10,0 g do secundário que em seguida se processou no estado impu
Dissolveu-se o álcool secundário em l^Oml de acetonitrilo e tratou-se com 19,5 g de bromidrato de trifenilfosfina Agitou-se ' a mistura/. a - temperatura de 4-0 C durante a noite e evaporou-se a maior parte do dissolvente sob vácuo. Dividiu-se o resíduo entre hexano e etanol/água a 8:2, evaporou-se a fase pesada e dissolveu-se o resíduo em cloreto de me tileno. Secou-se e evaporou-se para se obter uma espuma que se submeteu à acção de hexano/éter dietílico a 2:1 durante várias horas; obtiveram-se 20,6 g de cristais incolores.
Colocaram-se 4-,64- g dos cristais anteriormente obtidos em 25 ml de tetrahidrofurano e converteramese num ileto à temperatura de 0°C com 5,3 ml de n-butil-lítio em hexano 1,6N. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 15 minutos e adicionaram-se 1,9 g de 4—(2-morfolinoetoxi)-benzaldeído não di, luído. Beixou-se a mistura a retomar a temperatura ambiente e tratou-se como segue após 1 hora: dividiu-se a mistura entre stanol/água a 8:2 e hexano/acetato de etilo a 95:5 e evaporou-se a fase mais leve. A cromatografia em gel de sílica, acetato de etilo do produto impuro obtido deste modo e cristalização com éter dietílico forneceu finalmente 1,20 g de 4-r/’2-/~p-C(3)-2-(3,4—di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzoditiepin-7-il)-propenilj7-fenoxi_/-etil_7-morfolina sob a forma de cristais brancos, P. F. 117-ll3°C.
Sxem-
Exemplo 36
De um modo análogo ao Exemplo 35, a partir de 3»4-dihidro-3,3-dimetil-2H-l,5-kenzodioxepin-7-il-metilcetona preparou-se 4-/2-/”p-zf (E)-2(3,4-di-hidro-3,3“dimetil-2H-l,5-benzodioxepin-7-il)-propenil_7-fenoxl_7-etil_7_mOrfolina, 104-105°C.
Exemplo 37
De um modo Análogo ao Exemplo 36 mas utilizando-se p-etoxicarboniloxibenzaldeído como componente carbonilo, obtiveram-se p-Z*(Ξ)-2-(3,4-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-oenzodioxe pin-7-ϋ)-propenil J7-feriil -tíarbònato'-'dre. etilo.
Dissolversm-se 590 mg do carbonato obtido anteriormente em 15 ml de etanol e trataram-se com 7 ml de água contendo 700 mg de lentilhas de hidróxido de sódio. Agitou-se a mistura à temperatura de 50^C durante a noite, verteu-se sobre gelo, extraiu-se com éter dietílico, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se. A cromatografia em gel de sílica, éter do petró leo/acetato de etilo a 85-15» θ subsequente cristalização com hexano/éter dietílico forneceu 270 mg de p-/ (E)-2-(3,4-di-hidro-3,3-dimetil-2K-l,5-benzodioxepin-7-il)-propenil_7-fenol sob a forma de cristais brancos, P. F. 70-71°C.
Exemplo 3^
Colocaram-se 3,30 g de bromidrato de 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzotiazepina em 150 ml de tetrahidrofurano e desprotonizaram-se com 43 ml de n-butil-lítio em hexano 1,55M sob atmosfera de árgon a temperatura de -1O°C. Após 15 minutos adi cionaram-se 4,64 ml de iodeto de metilo, gota a gota, à solução amarela da amida de lítio e agitou-se a mistura durante 1 hora. Em seguida verteu-se a mistura sobre gelo, extraiu-se com éter, lavou-se com agua, secou-se e evaporou-se. A cromatografia em coluna de gel de sílica, éter do petróleo/acetato de etilo a 96:4, forneceu 5,70 g de 3,4-di-hicio-5'-metil-2H-l, 5-benzotiazepina sob a forma de um óleo ir.color que se formilou como segue:.
Colocaram-se 200 ml de dimetilformamida sob atmosfera de árgon e adicionaram-se 11,3 ml de cloreto de fosforilo, gota a gota, enquanto . se ; arrefecia. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos e adicionaram-se 5,70 g de substrato aromático e aqueceu-se a mistura à temperatura de ÓO-7O°C durante 1,5 horas. Após arrefecimento verteu-se a mistura sobre gelo, extraiu-se com éter, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se. A cristalização com hexano/acetato de etilo forneceu 5,20 g de aldeído sob a forma de cristais amarelos,
P. F. 5ó-57°C que reagiu do seguinte modo:
Adicionaram-se 80 ml de éter com 5,20 g do aldeído ante rior dissolvidos neste lentamente, gota a gota, à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon a uma solução etérea de iodeto de magnésio e metilo que tinha sido preparada a partir de 968 mg de aparas de magnésio e 2,5 ml de iodeto de metilo de acordo com métodos clássicos. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 2 horas, em seguida hidrolisou-se com solução de cloreto de amónio e extraiu-se com éter dietílico. Lavou-’se com água, secou-se e eliminou-se o dissolvente sob vácuo para se
T obterem 5>5θ g dum álcool secundário sob a forma dum óleo que se processou no estado impuro.
óleo anteriormente obtido colocou-se em 40 ml de ace tonitrilo, tratou-se com 10,1 g de bromidrato de trifenilfosfina e agitou-se a mistura à temperatura de 40% durante a noi te e concentrou-se em seguida a solução límpida sob vácuo. Cividiu-se o resíduo entre hexano e etanol/água a 8:2 e evaporou-se a fase mais pesada. 0 produto impuro obtido deste modo, dissolveu-se em cloreto de metileno, secou-se com sulfato de só dio e evaporou-se. Agitou-se durante várias horas em hexano/éter dietílico a 2 :1 para se obter finalmente 14,4 g do sal de fosfó nio cristalizado.
Colocaram-se 14,4 g deste sal de fosfónio em 60 ml de tetrahidrofurano sob atmosfera de árgon e converteram-se num ile to vermelho escuro à temperatura de 0°C com 22,1 ml de n-butil-lítio em hexano 1,5M. Após 5 minutos, adicionaram-se de uma só vez, 4,65 g de 4-formil-benzoato de metilo sob a forma sólida e retirou-se em seguida o banho de arrefecimento. Após 1,5 horas verteu-se a mistura sobre gelo, extraiu-se com éter dietílico, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se. Cromatografou-se cuidadosamente em gel de sílica, eter do petróleo/acetato de etilo a 92:8, e recristalizou-se com hexano/acetato de etilo para se obter finalmente 2,ó5 g de p-/7 (Ξ)-2-(3,4-di-hidro-5-me til-2H-l,5-ben?otiazepin-3-il)-propenil_7-benzoato de etilo sob a forma de cristais amarelos, P. F. 97-5Ô°C.
exemExemplo 39
De forme análoga ao Exemplo 38 preparou-se p-^(E)-2-(3,4-di-hidro-3,5-diraetil-2H-l, 5-benzotiazepin-8-il )-propenilJ -benzoato de metilo, P. F. 101-102°C.
composto inicial sintetizou-se como segue: colocaram-se 18,8 g de 2-aminotiofenol em 75 ml de acetona e trataram-se à temperatura de 0°C com 41,6 g de carbonato de potássio pulverizado e 13,2 ml de l-bromo-3~cloro-2-metilpropano enquanto se processava uma reacção fortemente exotermica de imediato. Após 2 horas, verteu-se a mistura sobre gelo, extráiu-se com eter dietílico, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se. Obtiveram-se 32,0 g do produto -S-alquilado — que ' se dissolveram em 80 ml de acetona. Tratou-se a solução com 111 g de iodeto de sódio e aqueceu-se com um banho de óleo a 90°C, durante 3 dias. Arrefeceu-se a mistura, verteu-se sobre gelo, alcalinizou-se com solução de hidróxido de sódio, extraiu -se com éter dietílico, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se. A cromatografia de coluna em gel de sílica, éter do petróleo/acetato de etilo a 95:5? forneceu 10,0 g de 3,4-di-hidro -3-metil-2H-l,5-benzotiazepina sob a forma de um óleo incolor embora contaminado com 14 X de um produto desconhecido.
A reacção posterior efectuou-se de acordo com o Exemplo 38 por formulação, reacção com iodeto de magnésio e metilo e preparação do sal de fosfónio.
Exemplo 40
De forma anél oga ao Exemplo 35, mas utilizando-se como componente de carbonilo 4-(2-dimetilaminoetoxi)-benzaldeido ob teve-se N,N-dimetil -2-/ p-/~(E)-2-(3,4-di-hidro-3,3-dimetil-2H-1,5-benzoditiepin-7-il)-propenil_7-fenoxi _7-etilamina, P.P. 46-47°C.
Exemplo 41
De forma análoga ao Exemplo 70 a partir do cloreto de ácido de 2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-l-benzotiepina-7-carboxili co-1,1-dióxido obteve-se p-(2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-l-benzo tiepina-7-carboxamido)-benzoato de etilo-1,1-dioxido, P.E. 181-182°C.
Obteve-se o composto inicial preparando-se do seguinte modo:
Oxidou-se 2,3,4,5,-tetrahidro-3-metil-l-benzotiepin-7-il-metilcetona de um modo análogo ao Exemplo 21 para se obter a sulfona e submeteu-se esta a uma dedradação com hipoclorito.
Colocaram-se 23,6 g de hipoclorito de cálcio em 88 ml de água e trataram-se com 16,6 g de carbonato de potássio e 4,77 g de hidroxido de sodio dissolvidos em 44 ml de água. Agitou-se a mistura durante 15 minutos, filtrou-se o precipita do e aqueceu-se o filtrado à temperatura de 50°C. Adicionaram-se 11,4 g de 2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-l-benzotiepin-7-il-me tilcetona-1,1-dioxido enquanto a temperatura aumentava para 90°C como consequência do calor da reacção. Após 2 horas arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e corrigiu-se o pH do filtrado com áci do cloridrico 3N enquanto se insuflava árgon (libertação de cloro). Eiltrou-se sob sucção o ácido separado, lavou-se com água e secou-se. Obtiveram-se 9,6 g, P.F. 2O9-212°C.
ExeE.
( ·» xemplo 42
De um modo análogo ao Exemplo 23 prepararam-se
Acido p-Z”(E)-2-(2 ,3-Dihidro~3 ,3-dimetil-l ,4-benzoxatin-7-il)-propenil_7-benzóico, ?. F. 217-2l8°Cj
Acido p-Z” (2 )-2- (3,4-rdihidro-2H41', 5-benzoditiepin-7-il)-propenil_7-benzóico, P.F. 202-203°C;
Acido p-Z”(Ξ)-2-(2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-l-benzotiepin-7-il)-propenil7-benzóico , P. F. 195-19o°C ;
Acido p-Z” (E)-2-(3,4-dihidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzodioxepin-7-il)-propenil_7-benzóico, P. F. 198-199°C;
Acido p-Z~ (E)-2-(2,3,4,5-tetrahidro-5,5-dimetil-l-benzotiepin-7-il)-propenilJ7-benzóico, P. F. 17Õ-179°C;
Acido p-Z (Ξ)-2-(3>4-dihidro-5-metil-2H-l,5-benzotiaze pin· -8-il)-propenil_7-henzóico, P. F. 197-198°C;
Acido p-Z*(E)-2-(2,3,4,5-tetrahidro-3,5,5-trimetil-2H-1-bènzot iepin-7-ϋ )-propenil _J7-benzóico , P. F. 175-176°C;
Acido p-Z~(E )-2-(3 ,!+-dihidro-3,5-dimetil-2H-l,5-benzotiazepin'-8-il)-propenil_7-benzóico, P. F. 2l3-2l4°C.
Exemplo 43
Dissolveram-se 120 g de p-(2,3,4,5~tetrahidro-3-metil-l -benzotiepina-8-carboxamido)-benzoato de etilo em 40 ml de etanol e trataram-se com 14 ml de água contendo l,4g de hidróxido de sódio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite, verteu-se sobre gelo e acidificou-se com ácido clorídrico concentrado. Em seguida extraiu-se a mistura duas vezes com
5° acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se, recristalizou-se com acetato de etilo obtendo-se 925 mg do áci do p-(2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepina-8-carboxamido)-benzdico sob a forma de cristais incolores, P. F. 26l-2ó2°C.
Exemplo 44
Adicionaram-se por porções 28,9 g de cloreto de alumínio a temperatura de 0°C a 16,9 ml de cloreto de acetilo em 3Ó0 ml de cloreto de metileno. Após mais 30 minutos à temperatura de 0°C adicionou-se lentarcente uma solução de 35,9 g óe 2,2-dimetil-l,3-benzoditiol em l80 ml de cloreto de metileno e agitouí-se a mistura à temperatura de 0°C durante mais 12 horas e depois à temperatura de 20°C durante 5 horas. Em seguida ver teu-se a mistura sobre gelo, extraiu-se com cloreto de metileno, lavaram-se os extractos ate neutralização com solução diluída de hidróxido de sódio e água, secaram-se com sulfato de sódio e evaporaram-se. Após recristalização com metanol/água obtiveram-se 4l,8 g de 2,2-dimetil-l,3-benzoditiol-5-il-metilcetona,
P. F. 75-76°C. Dissolveram-se 41,8 g desta cetona em 1 litro de etanol arrefecido a 0°C e adicionaram-se 7 g de boro-hidreto de sódio em porções. Em seguida agitou-se a mistura à temperatura de 20°C durante 3 horas, evaporou-se sob vácuo para se adicionarem 200 ml de água e se ajustar 0 pH lentamente para 4 com ácido sulfúrico 1M enquanto se arrefecia, extraindo-se depois três vezes com éjer dietílico. Lavaram-se os extractos com água, secaram-se e evaporaram-se. Obtiveram-se 42,6 g de ík-2,2-trimetil-l,3-benzoditiol-5-metanol. Fizeram-se reagir 39,5 g deste álcool com 65,9 g de bromidrato de trifenilfosfina iZ em 500 ml de acetonitrilo e trataram-se como descrito no Exem pio 8. Obtiveram-se 9ó>3 g de brometo de /^1-(2,2-dimetil-l,3-benzoditiol-5-il)-etil _7-trifenilfosfónio. Fizeram-se reagir 17,0 g deste sal de fosfónio com 4-formil-benzoato de metilo de um modo análogo ao Exemplo 8. Após transformação e recristalização com acetato de etilo/hexano obtiveram-se 4,9 g de Ρ-ΖΓ(E)-2 - (2,2-dimetil-l,5-benzoditiol-5-il)-propenil _7-benzoato de metilo sob a forma de .cristais incolores, P. F. 8ó-37°C
Exemplo 45
Dissolveram-se ó,ó g de brometo de /l-(2,2-dimetil-l,3 -benzoditiol-5-il)-etil_7-trifenilfosfónio em 4o ml de tetrahidrofurano e trataram-se lentamente à temperatura de 0°C com 9 ml de uma solução 1,5M de n-butil-lftio em hexano. Após 40 minutos adicionaram-se 3 >5 g de 4-(2-morfolinoetoxi)-benzaldeí dodo em 10 ml de tetrahidrofurano, gota a gota, ate obtenção de uma solução vermelho escuro e agitou-se a mistura a tempera tura de 20°C, durante ló horas. Em seguida verteu-se a mistura sobre gelo e extraiu-se com acetato de etilo. Os extractos reunidos lavaram-se com água, secaram-se e evaporaram-se. Após croma tograf ia. em gel ' de sílica e acetato de etilo como agente de eluição, seguida de cristalização com éter dietílico/hexano obtiveram-se 1,8 g de 4-Z'-2-zTp-Z7(E)-2-(2,2-dimetil-l,3-benzoditiol-5-il) -prqKm^-faxKi/-etiX/—^orfolina sob a forma de cris. tais incolores, P. F. 90-91 0.
Exemplo 46
De um modo análogo ao Exemplo 45 mediante reacção de brometo de / 1-(2,2-dimetil-l,3-benzoditiol-5-il)-etil _Z-trifenilfosfónio com benzaldeído obteve-se 2,2-dimetil-5-/ (E)-c<-metilestiril_7-l,5-benzoditiol, P.E. 57-58°C.
Exemplo 47
De um modo análogo ao Exemplo 45 mediante reacção de brometo de ./ l-(2,2-dimetil-l,3-benzoditiol-5-il)-etil _Z-trife nilfosfonio com 4-formilfenil-carbonato de etilo obteve-se p-C (E)-2-(2,2-dimetil-l,3-benzoditiol-5-il)-propenil_7-fenil-carbonato de etilo, P.E. 93-94°C.
A hidrólise deste composto com hidróxido de potássio / -- * aquoso em etanol fornecei p-Z” (E)-2-(2^2-dimetil-l,3-benzoditiol-5-il)-propenil_7-fenol, P.E, 123-124°C.
Exemplo 48 z z
De um modo analogo ao Exemplo 23, mediante hidrólise de p-Z (E)-2-(2,2-dimetil-l,3-benzoditiol-5-il)-propenil_/-benzoato de metilo obteve-se o ácido p-/~ (E)-2-(2,2-dimetil-l,3-benzoditiol-5-il)-propenil y-benzóico, P.E. 204-206°C.
Exemplo 49
Aqueceu-se sob refluxo em 100 ml de óxido de metileno durante 20 horas 16,5 g de brometo de Γ l-(4,4-dimetil-6-cromanil)-etil_/-trifenilfosfónio e 3 g de benzaldeído. A mistura reaccional obtida verteu-se numa mistura de metanol e água a 6:4 e extraiu-se com hexano. Apos secagem e evaporação daÊseagâacacraiBbagsEii-seo produto impuro em gel de sílica sendo o agente de eluição o hexano, e recristalizou-se do hexano. Obtiveram-se 1,5 g de 3,4-di-hidpo -4,4-dimetil-6-Z”(E)-o<-metilestiril_J7-2H-l-benzopirano sob a forma de cristais incolores, P. F. 64-65%.
Exemplo 5θ
Lavaram-se duas vezes com pentano 1,1 g de hidreto de sódio (suspensão em óleo mineral a 5θ secaram-se e suspenderam-se em 20 ml de dimetilformamida. Adicionou-se, gota a gota uma solução de 10,9 g de brometo de £Ί-(4,4-dimetil-6-tiocroma nil)-etil_7-trifenilfosfónio em ÓO ml de dimetilformamida à tem peratura de 0nC. Após agitação a essa temperatura durante 1 ho ra, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2.,1 g de benzaldeído em 20 ml de dimetilformamida e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 3 horas. Após transformação dum modo análogo ao Exemplo 49, recristalizou-se o produto impuro com hexano para se obterem 3,3 g de 3,4-di-hidro-4,4-dimetil-6-(cx.-metilestiril)-2H-l-benzotiopirano, P. F. 3l-83°C.
Exemplo 51
A oxidação do composto obtido de acordo com o Exemplo 50 com ácido m-cloroperbenzóico de um modo análogo ao Exemplo 4, forneceu o 1,1-dióxido de 3,4-ci-hidro-4,4-dimetil-ó-(ot -me tilestiril)-2H-l-benzotiopirano, P. F. 156-153%.
Exemplo 52
Suspenderam-se 5,1 g de brometo de /~1-(1,2,3,4-tetra7.
6θ trahidro-1,4,4-t rireetil-6-quir.olinil )-etil _7-trifenilfosfónio em 40 ml de tetrahidrofurano e trataram-se à temperatura de -20°C com 5)9 ml duma solução 1,6 molar de n-butil-lítio em hexano. Após agitação à temperatura de -20°C durante 1 hora adicionou-se 1 g de benzaldeído e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Após transformação de um modo análogo ao Exemplo 49 e recristalização com hexano, obteve-se 1,2 g de 1,2,3 ,4-tetrahidro-1,4,4-trimetil-ó-(cx-nietilestiril )-quinolina, P. F. 69-71°C.
Exemplo 53
Aqnecaam—se- ΈΘ-1 refluxo em 300 ml de óxido de butileno durante ló horas, 33 g de brometo de /71-(3,4-di-hidro-4,4-dime til-2H-l-benzotiopirano-7-il)-etil_7-trifenilfosfónio e 6,5 g de benzaldeído. Após transformação de um modo análogo ao Exemplo 49 e recristalização com hexano, obtiveram-se 7,9 g de 3,4-di-hidro-4,4-dimet il-7- (cx. -me tile st ir 11)-2H-1-benzo tiopirano , P. F. 67-ó9°C.
Exemplo 54
A oxidação do composto obtida de acordo com o Exemplo 53 com ácido m-cloroperbenzóico analogamente ao Exemplo 4 forneceu o 1,1-dióxido de 3)4-dihidro-4,4-dimetil-7-(X-metilestj. ril)-2-lH-benzotiopirano, P. F. 143-15O°C (a partir de acetato de etilo ).
Ex.em6l
Exemplo 55
Cobrifam-se 1,7 g de aparas de magnésio com 1D ml de éter dietílico. Adicionou-se uma solução de 7,7 g de cloreto de benzilo em 8θ ml de éter dietílico, gota a gota, sob ym .refluxo suave e manteve-se a mistura em seguida em ebulição durante mais 1 hora até á dissolução completa do magnésio. Após arrefecimen to a temperatura ambiente adicionou-se uma solução de 7 g de 3,4-di-hidro-4,4-dimetil-7-acet il-2H-l-benzopira.no em 50 ml de éter dietílico, gota a gota, e aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante mais 2,5 horas. Após arrefecimento verteu-se a mistura sobre gelo e ácido clorídrico 2N, extraiu-se com éter dietílico, lavou-se a fase orgânica com água, diuliu-se com solução de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se e evaporou-se. 0 óleo ligeiramente amarelo obtido deste modo, dissolveu-se em 10 ml de ácido acético e, após adição de 0,5 g de ácido p-toluenossulfónico, aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas. A solução reaccional obtida diluiu-se com água, extraiu-se várias vezes com éter dietílico e diluiram-se os extractos reunidos com água, lavaram-se com solução de carbonato de hidrogénio e sódio e água, secaram-se e evaporaram-se. 0 produto impuro submeteu-se a cromatografia em gel de sílica e eluição com 'hexaircr/sce tato de etilo 0,5 % e recristaliznu-se com hexano para se obterem 4,8 g de 3,4-di-hidro-4,4-dimetil-7-(<x-metilestiril)-2H-l-benzopirano, P. F. 44-46°C.
Exemplo 5°
De um modo análogo ao Exemplo 55, mediante uma reacção de Grignard de cloreto de benzilmagnésio com 3,h-dihidro-l ,h,h-trimetil-7-acetilquinolina preparou-se 3jh-di-hidro-l,h-tri metil-7-(c<-metilestiril)-quinolina, P. F. 6ó-6â°C (com hexano)
Exemplo 57
Adicionou-se uma solução de lh-,2 g de 7-bromo-3,h—dihidro-h,h-dimetil-2H-l-benzopirano e 1,1 g de 1,2-dibromoetano em 80 ml de tetrahidrofurano, gota a gota, utilizando-se banho de ultra-sons térmicos, a uma suspensão sob ebulição por refluxo de 1,6 g de aparas de magnésio em 2o ml de tetrahidrofurano.
Após ''aquecimento sob refluxo durante mais 2 horas arrefeceu-se a mistura reaccional para 0°C e fez-se borbulhar uma corrente forte de dióxido de carbono, durante cerca de 1 hora. Em segui da verteu-se a mistura sobre gelo, acidificou-se com ácido clorídrico 2N e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os ex tractos orgânicos com água, secaram-se e evaporaram-se para após recristalizaçio com acetato de etilo/hexano se obterem 5j3 g do ácido 3)1+-di-hidro-1+,14—dimetil-2H-l-benzopiran-7-carboxíli co, P. F. 173-17h°C.
Aqueceram-se l,h g do ácido obtido deste modo sob refluxo durante 1 hora com 20 ml de cloreto de tionilo. Em segui da destilou-se o excesso de cloreto de tionilo sob vácuo provocado por um jacto de água, e dissolveu-se o cloreto de ácido re sidual em 20 ml de tetrahidrofurano adicionando-se, gota a gota, à temperatura ambiente a uma solução de 1,2 g de h-amino-benzoa to de etilo em 3° nil de piridina. Após agitação durante 1 hora verteu-se a misturaan'gâgife.gua e sxtraiu-se com acetato de etilo.
ζ&
I
Lavaram-se os extractos orgânicos duas vezes com a'cido clorídrico 2N e água, secaram-se e evaporaram-se. Após filtração o produto impuro cromatografou-se sobre uma coluna de gel de sílica com eluição por hexano/acetato de etilo a 2:1 para se obterem 2,4 g de p-(3,4-dihidro-4,4-dimetil-2H-l-benzopiran-7-carboxamido)-benzoato de etilo sob a forma de um óleo incolor.
Dissolveu-se o éster etílico em 20 ml de etanol e tratou-se com uma solução de 1,9 g de hidróxido de potássio em 10 ml de água. Após agitação à temperatura de 40°C durante 1 hora, verteu-se a mistura sobre gelo, acidificou-se com ácido cio fídrico 2 N arrefecido e extraiu-se com acetato de etilo. Lava ram-se os extractos orgânicos com água, secaram-se e evaporaram-se. Após recristalização do produto impuro com acetato de eti lo/hexano obtiveram-se 2,1 g de ácido p-(3,4-di-h.idro-4,4-dimetil-2H-l-benzopiran-7-carboxamido)-benzóico sob a forma de cris tais incolores, P. F. 279-28l°C.
Exemplo;58
Dissolveram-se 11 g de 7-bromo-3,4-di-hidro-4,4-diraetil-2H-l-benzopirano numa mistura de 100 ml de éter etílico e 10 ml de tetrahidrofurano e trataram-se à temperatura de -78°C com 33 ml de uma solução 1,6 M de n-butil-lítio em hexano. A solução reaccional foi mantida à temperatura de -50°C durante 15 minutos, arrefecida novamente para -78°C e gaseificada com dióxido de carbono durante 2 horas. Em seguida verteu-se a mistura sobre gelo, acidificou-se com ácido clorídrico 6N e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas com água, secaram-se e evaporaram.—se. Após recristalização do produto ‘ impuro com acetato de etilo/hexano obtiveram-se 4-,6 g do ácido 3,4— -di-hi ro-4-,4—dimetil-2H-l-benzotiopiran-7-carboxílico,
P. F. 202-204-°C.
Trataram-se 5,®+ g deste ácido com 3θ ml de cloreto de oxalilo e aqueceram-se sob refluxo durante 1 hora. Após evapo ração do excesso do cloreto de ácido dissolveu-se o resíduo em 50 ml de tetrahidrofurano e adicionou-se, gota a gota, à tempe ratura anjbiente, a uma solução de 3,6 g de 4-amino-benzoato de etilo em 70 ml de piridina. A transformação de acordo coo a descrição do Exemplo 7 e recristalização com acetato de etilo/ /hexano forneceu 6,6 g de p-( 3,4—di-hidro-4-,4— dimetil-2H-llben tiopiran-7-carboxamido;TEiEoato'' de etilo sob a forma de cristais bfancos, P. F. l4-8-15O°C.
A hidrólise do éster anteriormente obtido com hidróxido de potássio/etanol/água, de um modo análogo ao descrito no Exemplo 57, forneceu o a'cido p-(3,4—di-hidro-4-,4—dimetil-2H-l-benzotiopirano-7-carboxamido)-benzóico, P. F. 274— 276°C.
Exemplo 59
A oxidação de 4- g de p-(3,4-di-hidro-4-,4— dimetÍ1-2H-1-bénzotlopiran-7-carboxamido)-benzoato de etilo com ácido m-clo roperbenzóico dum modo análogo ao descrito no Exemplo 4-y forneceu após recristalização com acetato de etilo/hexano, 4-,2 g de p-(3, 4--d i-hidro-4- ,4— d imet il-2K-1-benzo t iopiran-7-carboxamido )-benzoato de etilo-1,1-dióxido, p. F. 203-210°C. A hidrólise deste composto de um modo análogo ao descrito no Exemplo 57 for neceu 0 1,1-dióxido do ácido p-(3,4-di-hidro-4-,4—dimetil-2H-l-benzotiopiran-7-carboxamido)-benzóico, P. F. 31^+-3l6°C .
Exemplo 6θ
Dissolveram-se 2,7 g de 7-bromo-l,2,3,4-tetrahidro-1,4,4-trimetilquinolina em 100 ml de éter dietílico e trátaram-se à temperatura de -78°C com 27 ml de n-butil-lítio em hexano 1,6 molar. Após agitação a temperatura de -40°C duran te 3 horas, fez-se borbulhar uma corrente de dióxido de carbono durante 1,5 hora . Efectuou-se a transformação de um modo análogo ao descrito no Exemplo 57 e obteve-se, apés recristali zação com acetato de etilo/hexano, 1,9 g de acido 1,2,3,4-tetrahidro-1,4,4-trimetil-7-quinolinocarboxílico, P. F. 166-168°C
Converteram-se 1,4 g deste ácido com cloreto de oxalilo de um modo análogo ao descrito no Exemplo 58, no cloreto de áci do que repgiu com l,lgde 4-»mino-benzoatade etilo em 100 ml de piridina para se obterem 1,7 g de p-(1,2,3,4-tetrahidro-l,4,4-trimetil-7-quinolinocarboxamido)-benzoato de etilo,
P. F. 113-119°C (com éter etílico/hexano).
A hidrólise do éster anteriormente obtido com hidróxido de potássio/etanol/água, após recristalização com acetato de etilo/hexano forneceu o ácido p-(l,2,3,4-tetrahidro-l,4,4-trimetil-7-quinolinocarboxamido)-benzóico, P. F. 279°C (com decomposição).
Exemplo 61
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 60, a partir de 7-bromo-l-decil-l,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetilquinoli
na, preparou-se p-(l-decil-l,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetil-7-quinolinacarboxamido)-benzoato de etilo, P. F. 1O5-1O6°C, (comacetato de etilo/hexam).
A hidrólise do éster, de um modo análogo ao descrito no Exemplo 57, proporcionou o ácido p-(1-decil-l,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetil-7-quinolinocarboxamido)-benzóico, P.F. 194-196°C, (com acetato de etilo/hexano).
Exemplo 62
Trataram-se 3,7 g de ácido 1,4-benzodioxano-6-carboxl lico com 50 ml de cloreto de tionilo. Após ebulição 3 refluxo durante 1 hora evaporou-se o excesso de cloreto de tionilo e dissolveu-se o resíduo em 15 ml de tetrahldrofurano adicionando-se, gota a gota, à temperatura ambiente a uma solução de 3,3 g de 4-amino-benzoato de etilo em 80 ml de piridina. Após agitação durante 2 horas verteu-se a mistura em gelo/água, extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas com ácido clorídrico 2N e água, secaram-se e evaporaram-se.
Após recristalização com acetato de etilo/hexano obtiveram-se 5,6 g de p-(l,4-benzodioxano-6-carboxamido)-benzoato de etilo, P. F. 134-136°C.
A hidrólise deste éster com hidróxido de potássio/água/ , o /etanol a temperatura de 50 C, durante 2 horas, forneceu o ácido p-(l,4-benzodioxano-6-carboxamido)-benzóico, P. F. 278-28o°C
Exemplo 63
Suspenderam-se 32 g de brometo de /”l-(4,4-dimetil-6É2
-tiocromanil)-etil_/-trifenilfosfónio em 130 ml de tetrahidro furano e trataram-se à temperatura de 0°C com 37 ml de n-bu^ til-lítio em hexano 1,6 molar. Após agitação à temperatura de 0°C durante 45 minutos adicionou-se à mistura reaccional la ranja uma solução de 10 g 4-(2-dimetilamino-etoxi)-benzaldeído em 60 ml‘de tetrahidrofurano, gota a ''gota, -'agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 1 hora, verteu-se sobre gelo/água'e extraiu-se com éter dietílico. Lavaram-se as fases orgânicas com água, secaram-se e evaporaram-se. Após filtração do produto impuro sobre Alox neutro (eluição com éter dietílico) e recristalização com hexano/éter dietílico ob tiveram-se 8,7 g de 2-/^p-/~(E)-2-(3,4-dihidro-4,4-dimetil-2H-1-benzotiopiran-6-il)-propenil_/-fenoxi_7-N,N-dimetiletilamina, P. F. 8l-82°C.
Exemplo 64
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 63, mediante reacção de brometo de /1-(4,4-dimetil-6-tiocromanil)-etil J7-tri fenilfosfónio com 4-(2-morfolinoetoxi)-benzaldeído, de acordo com uma reacção de Wittig, preparou-se 4-^”2-/'p-27(E )-2-(3,4-di-hidro-4,4-d imetil-2H-l-benzotiopiran-6-il)-propenil _J7- f enoxi _7-etil,7-morfolina, P. F. 86-88°C (com éter dietílico/hexano).
Exemplo 65
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 63, mediante reacção de brometo de /*l-(4,4-dimetil-6-tiocromanil)-etil^7•trifenilfosfónio-l,l-dióxido, com 4-(2-dimetilaminoetoxi)-benBAD ORIGINAL
zaldeído, de acordo com uma reacção de Wittig, preparou-se o 1,1-dióxido de 2-Z”p-/7(E)-2-(3,4-dihidro-4,4-dimetil-2H-l-benzot iopiran-6-£I^KÇHiíl/-fenoxi—Ν', N-dimetlletilamina, P.F. 121-122°C (com éter dietílico/hexano).
Exemplo 66
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 63, mediante reacção de brometo de Z”l-(4,4-dimetil-6-cromanll)-etil_7-trifenilfosfónio, com 4-(2-dimetilaminoetoxi)-benzaldeldo, de acor do com uma reacção de Wittig, preparou-se o 2-/~p-/~(E)-2-(3,4-di-hldro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopiran-6-il)-propenil_7-fenoxi _7-N,N-dimetiletilamlna, sob a forma de um óleo incolor.
Exemplo 67
Dissolveram-se 2,5 ml de iodeto de metilo em 3θ ml de éter dietílico e adicionaram-se, gota a gota, sob um refluxo mo derado a uma suspenão de 972 mg de aparas de magnésio em 15 ml de éter dietílico. Após dissolução total do magnésio adicionararam-se, gota a gota, 6,2 g de 1,2,3,4-tetrahidro-l,4-dimetil-6-formi 1 -q-rinrnmhnar em 15 ml de éter dietílico sob arrefecimento ligeiro. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, adicionou-se uma solução aquosa de cloreto de amónio, gota a gota, sob arrefecimento com gelo e susequentemente extraiu-se a mistura reaccional com éter dietílico. Após secagem e evaporação dos extractos orgânicos purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com hexano/ace tato de etilo a 1:1 para se obterem 6 g de um óleo amarelo.
Dissolveu-se este óleo em 300 ml de acetonitrilo e adi cionaram-se 11 g de bromidrato de trifenilfosf ina. Após agitação durante 16 horas evaporou-se a mistura, dissolveu-se o re síduo em 300 ml de etanol/água a 8:2 e extraiu-se varias vezes com hexano. Evaporou-se a fase aquosa, dissolveu-se em cloreto de metileno novamente e evaporou-se, retomou-se ainda com cloreto de metileno, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se. Obtiveram-se 12,4 g de um pó amorfo esverdeado, extremamente hi groscópio que constituía o sal de fosfónio. Dissolveram-se 10,3 g deste sal de fosfonio em 200 ml de tetrahidrofurano e trataram-se com 19 ml de uma solução de n-butil-litio em hexano 1,6 molar, à temperatura de -78°C. Após agitação a esta temperatura durante hora, adicionou-se uma solução de 5,1 g de 4-formil-benzoato de metilo em 30 ml de tetrahidrofurano, gota a gota. Deixou-se a mis tura a retomar a temperatura ambiente sob agitação durante mais horas. Apos transformação de um modo analogo ao descrito no Exemplo 3 o produto impuro purificou-se por cromatografia rápida em gel de silica e com o agente de eluição constituído por he xano/acetato de etilo a 4:1 e recristalizou-se com hexano,' Obtive ram-se 3,6 g de -p-[ (E)-2-(l,2,3,4-tetrahidro-l,4-dimetil-6-quin2. xalinil)-propenil J-benzoato de metilo sob a forma de cristais amarelos, P.E. 91:93%.
Converteram-se 600 mg deste óster num ácido livre median te reacçao com uma solução de 1,5 g de hidroxido de potássio em 25 ml de etanol e 10 ml de água à temperatura de 50% durante 4 horas. Após recristalização com acetato de etilo/hexano obtiveram-se 458 mg do acido p-/ (E)-2-(l,2,3,4-tetrahidro-l,4- dimetil-6-quinoxalinil)-propenil ,7-benzóico sob a forma de
X 20 cristais laranja, P. F. 203-205°C.
Exemplo 68
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 43 prepararam-se:
Acido p-(2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-l-benzotiepina-8-carboxamido)-benzóico, P. F. >270°C^
Acido p-(3,4-dihidro~3,3-dimetil-2H-l,5-benzoditiepina-7-carboxamido)-benzóico, P. F. _>250°C;
Acido p-(3,4-dihidro-3,3-diraetil-2H-l,5-benzodioxepina-7-carboxamido)-benzóico, P. F. 26l-2ó2°C; e
Acido p-(2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepina-7-carboxamido)-benzóico, P. F. 249-251°C.
Exemplo 69
Preparou-se o composto de Grignard de acordo com processos convencionais sob atmosfera de árgon a partir de 473 mg de aparas de magnésio e 1,73 ml de cloreto de benzoílo em 30 ml de tetrahidrofurano. Adicionaram-se 2,12 g de 3,4-óihidro-3,3~ -dimetil-2H-l,5-benzoditiepin-7-il-metilcetona à temperatura de 0°C e deixou-se a mistura a reagir à temperatura ambiente duran te 1 hora . Hidrolisou-se a mistura com solução de cloreto de amónio, extraiu-se com éter dietílico, lavou-se com água, secou -se e evaporou-se. 0 produto impuro obtido deste modo retomou-se com 20 ml de tolueno, tratou-se com 500 mg de ácido p-tolu enossulfónico e agitou-se à temperatura de 75°C durante a noite Tomou lugar uma reacção de desidratação e isomerização. Eliminou-se o dissolvente sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eter do petróleo).
A recristalização com hexano forneceu finalmente 1,75 g de 3,4-di-hidro-3 ,3-dimetil-7-/' (Ξ)-oC-metilestiril _7-2H-l,5-benzodi tiepina sob a forma de cristais brancos, P. F. 7ó-77°C.
De um modo análogo preparou-se 3,4-di-hidro-3,3-dimetil-7-Ζ”(E)-oc-metilestiril_/-2H-l,5-benzodioxepina,
P. F. 45-48°C.
Exemplo 70
Os exemplos que se seguem são ainda exemplos dos compostos de fórmula geral I:
,4-Dihidro-4,4-dimetil-6-/‘ (Ξ)- oé-metil-p-Z 2-(tetrahidro-!+'H-l ,4-tiazin-4' -il)-etoxi _7-estiril_7-2H-l-benzotiopiranol, 1,1-dióxido, P. F. 153-154°C;
p-Z (E)-2-(2-metil-l,3-benzoditiol-5-il)-propenil _7-benzoato de metilo, P. F. 72-73° 0 (hexano);
Ácido p-Z(E)-2-(2-metil-l,3-benzoditiol-5-il )-propenil_/-benzóico, P. F. 193-195°C, (AcOSt);
p-(2,2-dimetil-l,3-benzoxatiol-6-carboxamido)-benzoato de etilo, P. F. 137-13S°C;
Ácido p-(2,2-dimetil-l,3-benzoxatiol-6-carboxamido)-ben zóico, P. F. 284-286°C;
p—(2,2-dimetil-l,3-benzodioxal-5-carboxamido)-benzoato de etilo, P. F. 143-144°C;
2-/~p (E)-3,4-(isopropilidenodioxi)-β-metilestiril_/-fenoxi _/-N,N-dimetiletilamida, P. F. 54-56°C;
ó-Z (E)-p-(3,3-dimetilbutoxi)- ^c-metilestiril_7~3,4-diΤ2
-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopirano, P. F. lló-117°C;
p-Z (2)-2-(3 ,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopi- ran-6-ilJ-propenil_Z-fenol, P. F. 84-85°C;
p-Z (3)-2-(3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopiran-6-ilJ-propenil_/-fenol, 1,1-dióxido, P. F. l82°C ;
p-Z (2)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-l,2,3^-tetrametil-quinoxalin-ó-il )-propenil .7-benzoato de metllo, P. F. 9O-93°C;
Acido p-Z (Ξ)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-l,2,3,4-tetrametil quinoxalin-6-il)-propenil _/-benzóico, P. F. 199-2OO°C;
Acido p-Z* (E)-2-(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-5-il)-pro penil Z^-benzóico, P. F. l85-196°C ;
Acido p-(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-5-carboxamido)-benzóico, P. F. 28l-233°C ;
p—Z~ (2)-2-(3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopiran-6-il)-propenilJ7-fenil carbonato de etilo, P. F.113-ll4°C;
p-Z (2)-2-(3,4-dinidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopiran-ó -il)-propenil_/-fenil carbonato de etilo, 1,1-dióxido,
P. F. 130°C;
6-Z (2)-p-metoxi-'X-metilestiri^-3,4-dinidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopiran, P. F. 99-100°C (metanol);
Acido p-(l ,4-benzoditin-6-carboxamido)-benzóico e seu éster etílico;
Acido p-(l,2,3,4-tetrahidro-l,4-dimetil-6-quinoxalino-carboxamido)-benzóico e seu éster etílico;
Acido p-(1,2,3,4-tetrahidro-l,2,3,4-tetrametil-6-quinoxalimOcarboxamido)-benzóico e seu éster etílico;
p-/~ (Ξ)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-l,4,4-trimetilquinolin-6-il_Z-propenil_/-fenoxi y-etil _/-morfolina;
7Λ
4-/-2-£~$-/ (E)-2-(l,2,3,4-tetrahidro-l,4,4-trimetilquinolin-7-iL/-propenil_/-fenoxi _/-etily-morfolina;
4-/ 2-/ p-Z” (Ξ )-2-(3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopiran-7-ilJ-propenil J^-fenoxi _/-etil y~morfolina ;
p-Z (Ξ)-2-(3 j4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopiran-7-il)-propenil y-fenol;
1,2,3,4-tetrahidro-l,4,4-trimetil-4'-(2-morfolino-etoxi)-6-quinolinocarboxanilida;
4-Z2-Z p-Z” (E)-2-(3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzopiran-6-il _7-propenil_/-fenoxi _7-etil _/-morfolina ;
Acido p—/ 2-(/3,4-di-hidro-4,4,ó-trimetil-2H-l-benzopiran-7-il)-propenil_/-benzóico;
Acido p-/ 1,2 ,3,4-tetrahidro-l,4,4-trimetil-7-quinolinil) -carbamoll _/-benzóico;
Acido p-Z 2-(3,4-dihidro-4,4-dimetil-6-metoxi-2H-l-benzotiopiran-7-il)-propenil_/-benzóico;
l-Metil-4-Z'2-Z P-Z (E)-2-(3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzopiran-6-il)-propenil y-etil y-piperazina.
Exemplo A
Podem preparar-se capsulas de gelatina duras como segue:
Ingredientes mg/cépsula
1. Pó seco contendo 75 % do Composto -spray 200
2. Dioctilsulfo-succinato de sódio 0,2
3. Carboximetilcelulose sódica 4,8
4. Celulose microcristalina 86,0
5- Talco 8,0
6. Sstearato de magnésio 1,0
Total
Ο spray - em pó seco, baseado no ingrediente activo, ge latina, celulose microcristalina e com partículas de tamanho, médio do ingrediente activo de < 1 n^u (medidas por espectroscopia de autocorrelação), é humidificado com uma solução aquosa de carboximetilcelulose sódica e dioctilsulfo-succinato de sódio e amassado. A massa resultante granula-se e peneira-se e mistura-se o granulado obtido com celulose microcristalina, tal co e estearato de magnésio. 0 pé é cheio em cápsulas 0.
Exemplo B
Podem preparar-se comprimidos do seguinte modo:
Ingredientes ' mg/comprimido
1. Composto de fórmula geral I sob a forma de
um pó finamente dividido 500
2 . Lactose em pó 100
3- Amido de milho branco 6o
4. Povidona ΚβΟ 8
5. Amido de milho branco 112
6. Talco 16
7. Estearato de magnésio 4
Total 800
Mistura-se o ingrediente activo finamente pulveri:
com lactose e uma porção do amido de milho. Humidifica-se a mistura com solução aquosa de Povidona ΚβΟ, amassa-se e a massa resultante, granula-se, seca-se e peneira-se. Mistura-se o granulado com o restante amido de milho, talco e estearato de magnésio e comprime-se para comprimidos de tamanho adequado.
/
Exemplo C
Podem preparar-se cápsulas de gelatina mole como segue:
Ingredientes mg/cápsula
1. Composto de fórmula geral I 50
2. Triglicéridos 450
Total 500 g do composto I dissolvem-se em 90 g de triglicéridos de ca deia média sob agitação, com introdução de ga's inerte e protecção da luz. Processa-se esta solução como massa de enchimento de uma cápsula para se obterem ca'psulas de gelatina mole conten do 50 mg de ingrediente activo.
Exemplo D
Pode preparar-se uma solução do seguinte modo:
Ingredientes
1. Composto de fórmula geral I finamente dividido 3,0 δ
2. Carbopol 93^ 0,6 g
3- Hidróxido de sódio q.b. para pH 6
4. Etanol a 94 % 50,0 g
c y * Água desionizada 100,0 g
i
Zá ingrediente activo é tratado com a mistura etanol a 94 ,^/a'gua protegendo-se da luz. Agita-se o carbopol 934 até geleificaçào e corrige-se o valor de pH com hidróxido de sódio .
Rei-77-

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1,1-dióxido do p-(2,3,4,5-tetra-hidro-3-metil-l-benzotiepina-7-carboxamido)-benzoato de etilo, ou ácido p-(2,3,4,5-tedra-hidro-l-benzotiepina-7-carboxamido)-benzõico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres-957\
Ο pondentemente substituídos.
1,1-diõxido do ácido p-(3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopiran-7-carboxamido)-benzóico, p-(1,2,3,4-tetrahidro-l,4,4-trimetil-7-quinolinocarboxamido-benzoato de etilo, ácido p-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,4,4-trimetil-7-quinolino-carboxamido)-benzóico, p-(1-decil-l,2,3,4-tetra-hidro-4,4-dimetil-7-quinolinocarboxamido)-benzoato de etilo, ácido p-(1-decil-l,2,3,4-tetra-hidro-4,4-dimetil-7-quinolino
-carboxamido)-benzóico, ou ácido p-(2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-l-benzotiepina-8-carboxamido)-benzóico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
1,1-dióxido do p-(3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiof\ -9 3piran-7-carboxamido)-benzoato de etilo,
1,1-dióxido do p-/7(E)-2-(3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopiran-6-il)-propenil J7-fenil-carbonato de etilo, ou 1' , 1'-diõxido cb p-/- (E)-2-( 2 ' , 3 ' , 4 ' , 5 ' - tetra-hidro-3',3'-dimetil-l-benzotiepin-7’-il)-propenil_7-benzoato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
1.2.3.4- tetra-hidro-l, 4,4-1 rime ti 1-6- (N -metilestiril) -quinolina,
1',1'-diõxido do ácido p~Z7(E)-2-(2 ' , 3',4',5'-tetra-hidro-l-benzotiepin-7'-il)-propenil_/-benzõico,
1',1'-diõxido do ácido p-Z (E)-2-(2',3',4',5'-tetra-hidro-3',3'-dimetil-l-benzotiepin-7'-il)-propenil/-benzõico,
1' , 1 '-diõxido dep-/' (E) — 2- (2',3',4',5' - tetra-hidro-5 ' , 5-dimetil-90-l-benzotiepin-7'-il)-propenil/-benzoato de etilo, p-/(E)-2-(2,3,4,5-tetra-hidro-l-metil-l-benzazepin-7-il)-propenil_7-benzoato de metilo, ácido p-/’ (E)-2-(2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-l-benzotiepin-7-il) -propenil /-benzõico,
1',1'-diõxido do ácido p-/72-(3',4'-di-hidro-4',4'-dimetil-2 ' H-l-benzotiopiramç ’-ϋ) -propenil_/-benzõico, p-Z“2-(1,2,3,4-tetrahidro-l,4,4-trimetil-7-quinolinil)-propenil/ -benzoato de etilo, ácido p-Z2-(1,2,3,4-tetrahidro-l,4,4-trimetil-7-quinolinil)-propenil _/-benzõico,
-85γ>-/_ (E)-2- (2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-8-il) -propenil J-benzoato de etilo p-Z” (E)-2-(2,3,4,5-tetrahidro-3,3-dimetil-2H-l-benzotiepin-8-il)-propenil_7_benzoato de metilo p~Z~ (E)-2-(2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepin-8-il)-propenil -benzoato de etilo p—/” (E)-2-(2',3', 4 ',5'-tetrahidro-l-benzotiepin-8'-il)-propenil_7~benzoato de etilo l,l'-diõxido do ácido p-/ (E)-2-(2 1 ,31,4 ' ,5'-tetra-hidro-1benzotiepin-8 ’-il)-propenil_7~benzõico ácido p-Z. (E)-2-(2,3,4,5-tetra-hidro-l-benzotiepin-8-il)-propenil_7-benzõico p- (2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepin-8-carboxamido)-benzoato de etilo
1' , 1 '-diõxido do p-/ 2- (3 ' , 4 ’-dihidro-4 ' , 4 1 -dimetil-2 ' H-l-benzotiopiran-7 '-il) -propenilZ-benzoato de etilo,
1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo acilo, alquilo inferior ou -CHO ou um grupo de fórmula geral -CI^OR^q, -COR.? ou -0R^g em que R^ representa um grupo hidroxi ou alcoxi inferior ou um grupo de fórmula geral -NRgRg em que Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio oú um grupo alquilo inferior;
-78representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou acilo e R13 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior comportando, eventualmente, como substituinte, um grupo amino, mono-alquilamino, dialquilamino, morfolino, tiamorfolino ou piperazino, ou alcoxi(inferior)-carbonilo;
R2, Rg e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior;
Ri- e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
X e Y representam, cada um, um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo j>SO ou ^>S02 ou um 9ruP° óe fórmula geral />CRi4Ri5 ou )NR18 era ^u€ R14 e R15 re“ presentam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e R^g tem o significado definido antes para o símbolo R^Q;
M representa um grupo -CONH- ou -NH-CO- ou um grupo de fórmula geral -C (R.^) =C (R12 ) - na qual e R têm o significado definido antes para os símbolos R^ e R^^; e n representa um número inteiro de 1 a 4;
com a condição de pelo menos um dos símbolos X e Y representar um heteroátomo e n representar o número inteiro 1, 3 ou 4 quando X comporta um heteroátomo, Y representa z
um grupo ^C(CHg)2 e R^ representa um grupo alquilo
-79inferior ou um grupo de fórmula geral -CH^OR^q ou COR.?, ou dos seus sais em que R^ representa um grupo carboxilo, caracte rizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto de fórmula na qual
R2, R-j, R^, R^, Rg, X, Yen têm o significado definido antes; e
A representa (a) um grupo de fórmula geral -CH(R11)P+(Q)3Z ou -CH (Rn)-P (0) (OAlq) 2 em que Q representa um grupo arilo,
Z representa o anião de um ácido orgânico ou inorgânico; Alq representa um grupo alquilo inferior; e R^^ tem o significado definido antes; ou (b) um grupo de fórmula geral R^-CO- na qual R tem o significado definido antes;
com um composto de fórmula geral
III
-80na qual
B representa (1) um grupo de fórmula geral R^-COna qual R^ tem o significado definido antes, quando A tem o significado definido em (a); ou (2) um grupo de fórmula geral -CH (P.^) P+ (Q) 3z ou _CH(R12)-P-(O)(OAlq)2 em que R^/ 2 e têm ° significado definido antes, quando A tem o significado definido em (b); e
R^g representa um grupo R^ definido antes excepto um grupo formilo, carboxilo, hidroxi ou hidroximetilo;
b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual , R^, R^, Rg, Rg, X, Y e n têm o significado definido antes, e
D representa (a) um grupo carboxilo ou um seu derivado reactivo ou (b) um grupo amino;
com um composto de fórmula geral na qual
E representa (1) um grupo amino quando D tem o significado definido em (a) ou (2) um grupo carboxilo ou um seu derivado reactivo quando D tem o significado definido em (b); e
R^g representa um grupo R^ definido antes excepto um grupo carboxilo, hidroximetilo ou hidroxi;
c) de se fazer reagir um composto de fórmula geral k4 « 3 na qual
R2, Rg, R^, Rj., Rg, X, Yen têm o significado definido antes; e
F representa (a) um grupo de fórmula geral
-CH (Rj_j_)MgHal na qual R^^ tem o significado definido anantes e Halrepresenta um átomo de halogéneo ou (b) um grupo de fórmula geral R^-CÍO)- na qual R^2 tem o significado definido antes; com um composto de fórmula geral na qual
G representa (1) um grupo de fórmula geral
Rl2~C(0)- na qual R^ tem ° significado definido antes quando F tem o significado definido em (a) ou (2) um grupo de fórmula geral -CHC (R12)MgHal na qual R^2 θ Hal têm o significado definido antes, quando F tem o significado definido em (b), e de se desidratar o produto reaccional;
e de se modificar depois, eventualmente, sob o ponto de vista funcio nal, o grupo representado pelo símbolo R^ de um composto resultante de fórmula geral I e/ou de se oxidar o átomo de enxofre representado pelo símbolo X e/ou Y um composto de fórmula geral I para se obter um grupo sulfoxilo ou sulfonilo.
2-/^-/- (E)-3,4-(isopropilidenodioxi)- (3 -metilestiril J-fenoxi _7-N,N—dimetiletilamina, ou ácido p-(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-5-carboxamido)-benzõico , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
2-/ p-/ (E)-2-(3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzopiran-6-il)-propenilJ-fenoxi _7-N,N-dimetiletilamina,
2-/ p-/ (E)-2-(3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopiran-6-il) -propenil.. /-fenoxi._/-N,N-dimetiletilamina-l, 1-diõxido,
2-/ P“Z- (E)-2-(3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzoticpiran-6-il)-propenil//-fenoxi_?-N,N-dimetiletilamina,
2,2-dimetil-5-/r_ (E)-^Z -metilestiril_7-l,3-benzoditiol, p-/~ (E)-2-(2,2-dimetil-l,3-benzoditiol-5-il)-propenilJ7 -fenil-carbonato, p~Z7 (E)-2-(2,2-dimetil-l, 3-benzoditiol-5-il)-propenil_7~fenol, ácido p~Z~(E)-2-(2,2-dimetil-l,3-benzoditiol-5-il)-propenil_7-benzõico, p-f. (E) - 2- (1,2,3,4-tetra-hidro-l, 4-dimetil-6-quinoxalinil) -propeniV-benzoato de metilo, ácido p-f' (E)-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-dimetil-6-quinoxalinil)-propenil_7-benzõico,
2 ou um grupo de formula geral ^NR^g, caracte6.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X e Y representam, cada um, um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo SO ou /S02 ou um 9ruP° óe fórmula geral
-84^ΝΡ^θ, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior comportando como substituinte um grupo amino, mono-alquilanino, dialquilamino, morfolino, tiamorfolino ou piperazino e os símbolos restantes têm
-83o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.4- dihidro-4,4-dimetil-6-/^ (E)-0< -metil-ρ-,Λ 2-(tetra-hidro-4'H-l,4-tiazin-4'-il)-etoxi_7-estiril_7-2H-l-benzotiopiran-1,1-diõxido,
3.4- dihidro-4,4-dimetí1-6-(V. -metilestiril)-2H-l-benzotiopiran -1,1-diõxido,
3.4- di-hidro-4,4-dimetil-6-(N -metilestiril)-2H-l-benzotiopirano,
3.4- di-hidro-4,4-dimetil-6-/7 (E) -'λ. -metilestiril _7-2h-1-benzopirano,
3.4- di-hidro-3,3-dimetil-7-Z” (E) -^.-metilestiril)-2H-1,5-benzodioxepina, p-Z (E)-2-(2-metil-l,3-benzoditiol-5-il)-propenil_7-benzoato de metilo, ácido p-/~(E)-2- (2-metil-l,3-benzoditiol-5-il)-propeni1_7z
-benzóico, p—£ (Ε)-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,2,3,4-tetrametil-quinoxalin-6-il)-propenil_7~benzoato de metilo, ácido p-/- (E)-2-(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-5-il)-propenil_7-benzõico ou ácido p-(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-5-carboxamido)-benzõico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.4- di-hidro-3,3-dimetil-7-/” (E)-°ó-metilestiril_7-2H-l,5-benzoditiepina,
3.4- di-hidro-l,4,4-trimetil-7-(C< -metilestiril)-quinolina 6-Z (E)-p-metoxi-C£-metilestiril_7-3,4-dihidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopirano ou p-Z^(E)-2-(2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-l-benzotiepin-8-il)propenil_7~benzoato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres’ζ \
-86pondentemente substituídos.
3.4- di-hidro-4,4-dimetil-7-( -metilestiril)-2H-l-benzopirano,
3.4- di-hidro-4,4-dimetil-7-( (V -metilestiril)-2H-l-benzotiopiran-1,1-dióxido
3.4- dihidro-4,4-dimetil-7-(^C-metilestiril)-2H-l-benzotiopirano
3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual M representa um grupo de fórmula geral -C=C(R^2)-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4-Z 2-/ p-/ (E)-2-(3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopiran -6-il '/-propenil ./-fenoxi /-etil '/-morfolina,
4-/ 2-/_‘p-/' (E)-2-(2,2-dinietil-l, 3-benzoditiol-5-il)-propeni l_/-fenoxi_7-et ilJ7-morfolino ,
4-/~2-/ p-/ (E)-2-(3,4-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzodioxepin-7-il)-propenil .7-fenoxi_7-etil_7-morfolino, p~Z? (E)-2-(3,4-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzodioxepin-7-il)-propenil_7~fenil-etil-carbonato, p-(E)-2-(3,4-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzodioxepin-7-il)-propenil_7-fenol, p-/~(E)-2-(3,4-di-hidro-5-metil-2H-l,5-benzotiazepin-8-il)-propenil._7-benzoato de metilo, p-/7 (E) -2- (3,4-di-hidro-3,5-dimetil-2H-l, 5-benzotiazepin-8-il) -propenil JZ-benzoato de metilo^
N,N-dimetil-2-/ p-/“(E)-2-(3,4-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzoditiepin-7-il)-propenil _7-fenoxij7~etilamina, ácido p-/ (E)-2-(2,3-di-hidro-3,3-dimetil-l,4-benzoxatiin-7-il)-propenil _7-benzõico, ácido p-/7(E)-2-(3,4-di-hidro-2H-l,5-benzoditiepin-7-il)-propenil. _7-benzóico, ácido p-/7 (E)-2-(3,4-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzodioxepin-7-il)-propenil J7-benzóico, ácido p-/-(E)-2-(3,4-di-hidro—5-metil-2H—l,5-benzotiazepin—
-88-8-il)-propenil_7-benzõico, ácido p-Z7(E)-2-(3,4-di-hidro-3,5-dimeti1-2H-1,5-benzotiazepin-8-il)-propenil_7-benzõico, p-/- (E)-2-(2,2-dimetil-l,3-benzoditiol-5-il)-propeni1_/-benzoato de metilo
4-/. 2-/” p- /_ (E)-2-(3,4-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzoditiepin-7-il)-propenil_/-fenoxi J7-etilmor f olino,
4. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual M representa um grupo -CONH-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo y SO ou y SO rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6-/-(E)—p—(3,3-dimetilbutoxi)- V“metilestiril _/-3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopirano, p-/ (E)-2-(3,4-di-hidro-4,4-dimetil_
-2H-l-benzotiopiran-6-il J-propenil _7-fenol-l,1-diõxido, >
p-/~(E)-2-(3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopiran-92-6-il)-propenil_7-fenil-carbonato de etilo,
7.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X e Y representam, cada um, um átomo de enxofre, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
8.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de, p-r2-(3,4-dihidro-4,4-dimetil-2H-l-benzopiran-7-il)-propenilJ-benzoato de etilo, p-/~2-(3,4-dihidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopiran-7-il)-propenil./-benzoato de etilo, ácido p-/ 2-(3,4-dihidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopiran-7-il)-propenil_7-benzõico,
9.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a · preparação de p-^f (E)-2-(1,4-benzodioxan-6-il)propenil_7benzoato de etilo, ácido p-/”. (E)-2-(1,4-benzodioxan-6-il)-propenil.,7-benzõico, p~Z~ (E)-2-(1,4-benzoditian-6-il)-propenil__7_benzoato de etilo, ácido p-/~(E)-2-(1,4-benzoditian-6-il)-propenil_/-benzóico, p-/~ (E) -2- (2,2-dimetil-l, 3-benzodioxol-5-il) -propenil__7~benzoato de metilo p-f (E)-2-(3,4-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l, 5-benzodioxepin-7-il)-propenil_J7-benzoato de etilo p-/7(E)-2-(3,4-di-hidro-3-metil-2H-l,5-benzoditiepin-7-il)-propenil_7-benzoato de etilo p-/7 (E) -2- (3,4-di-hidro-2H-l, 5-benzoditiepin-7-il) -propenil.J?—benzoato de etilo
10.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de ácido p-/ 2-(3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzopiran-7-il)-propenil_/-benzõico, p-/ (E)-2-(2,3,4,5-tetra-hidro-l-benzoxepin-7-il)-propenil../benzoato de etilo, p-/~ (E)-2-(2,3,4,5-tetra-hidro-3,3-dimetil-l-benzotiepin-7-il)-propenilJ7~benzoato de etilo, p-/”(E)-2-(2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-l-benzotiepin-7-il)-propenil_7-benzoato de etilo, p-/7(E)-2-(2,3,4,5-tetra-hidro-l-benzotiepin-7-il)-propenil_7~ -benzoato de etilo p-/ (E)-2-(2,3,4,5-tetra-hidro-5,5-dimetil-l-benzotiepin-7-il)-propenil_7-benzoato de etilo, p~zT (E)-2-(2',3' ,4' ,5'-tetra-hidro-l-benzotiepin-7’ — i1)-propenilj7-benzoato de etilo, z
11.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de p- (2,3,4,5-tetra-hidro-l-benzotiepina-8-carboxamido)-benzoato de etilo, p-(2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-l-benzotiepin-8-carboxamido)-benzoato de etilo ácido p-(2,3,4,5-tetra-hidro-l-benzotiepina-8-carboxamido)-benzõico, p-(3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzopiran-7-carboxamido)-benzoato de etilo ácido p-(3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzopiran-7-carboxamido)-benzõico, p- (3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopiran-7-carboxamido)-benzoato de etilo, ácido p-(3,4-di-hidro-4,4-dimetil-2H-l-benzotiopiran-7-carboxamido)-benzõico,
11,1'-diõxido do ácido p-/ (E)-2-(2',3',4',5'-tetra-hidro-5',5'-dimetil-l-benzotiepin-7'-il)-propenil /-benzõico, ácido p~Z~(E)-2-(2,3,4,5,-tetra-hidro-l~benzotiepin-7-il)-propenil /-benzõico, ácido p~Z (E)-2-(2,3,4,5-tetra-hidro-5,5-dimetil-1-benzotiepin-7-il) -propenil/-benzõico, p~Z(E)-2-(2,3,4,5-tetra-hidro-3-metil-l-benzotiepin-7-il)-propenil/-benzoato de etilo, p-Z7(E)— 2—(2,3,4,5-tetra-hidro-3,5,5-trimetil-2H-l-benzotiepin-7-il)-propenil/-benzoato de etilo, ácido p~Z (E)-2-(2,3,4,5-tetra-hidro-3-metil-l-benzotiepin-7-il) -propenil/-benzõico, ácido p-/” (E)-2-(2,3,4,5-tetra-hidro-5,5-dimetil-l-benzotiepin-7-il) -propenil./-benzõico, ácido p-/ (E) j—2-(2,3,4,5-tetra-hidro-3,5,5-trimetil-2H-l-benzotiepin-7-il)-propenil/-benzóico,
11 ,11 ,5',5'-tetróxido do p-/ (E)-2-(3',4'-di-hidro-3',3'-dimetil-2 ' H-l, 5-benzoditiepin-7 ' -il) -propenil__/-benzoato de etilo ácido p~Z7(E)-2-(3,4-di-hidro-3-metil-2H-l,5-benzoditiepin-7-il)-propenil_7-fc>enzóico, ácido p-/7(E)-2-(3,4—di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzodioxepin-7-il)-propenil_7-benzóico, p-/' (E)-2-(3,4-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzoditiepin-7f
-il)-propenil_7-benzoato de metilo,
-87ρ-Ζ~ (Ε) - 2- (2,3-dihidro-3,3-dimetil-l, 4-benzoxatiin-7-.il) -propenil_/-benzoato de etilo, ρ-Λ(Ε)—2—(2,3,4,5-tetra-hidro-l,3,3,5-tetrametil-lH-l,-5-benzodiazepin-7-il)-propenil_7-benzoato de metilo,
12.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de p- (3,4-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzoditiepina-7-carboxamido)-benzoato de etilo, p-(1,4-benzodioxano-6-carboxamido)-benzoato de etilo, ácido p-(1,4-benzodiozan-6-carboxamido)-benzóico, ácido p-(3,4-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzoditiepina-7-carboxamido)-benzóico, i
ácido p-(3,4-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzodioxepina-7-94-
-carboxamido)-benzõico, p-(2,2-dimetil-l,3-benzoxatiol-5-carboxamido)-benzoato de etilo, ácido p-(2,2-dimetil-l,3-benzoxatiol-6-carboxamido)-benzõico, p- (2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-6-carboxamido)-benzoato de etilo,
13.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de p-(2, 3,4,5-tetra-hidro-l-benzotiepina-7-carboxamido)-benzoato de etilo, p-(3,4-dihidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzodioxepina-7-carboxamido)-benzoato de etilo,
14,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido p-Z (E)-2-(3,4-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzoditiepin-7-il)-propenil_7-benzóico e dos seus ésteres alquílicos inferiores, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do (E)-2-(3,4-di-hidro-3,3-dimetil-2H-l,5-benzoditiepin-7-il)-propenil_7-benzoato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos •
16.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento de neoplasias, de dermatoses e do envelhecimento da pele, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico de um ácido carboxílico também de fórmula geral I, com um veículo ou adjuvante aceitável em farmácia.
17.- Método para o tratamento de neoplasias, de dermatoses e do envelhecimento da pele, caracterizado pelo facto de se utilizar uma quantidade compreendida entre cerca de 0,1 e 100 mg/Kg e por dia, de fórmula geral cação 1 ou de preferência entre 0,5 e 50 mg/Kg, de um composto de I, preparado pelo processo de acordo com a reivindium sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico de um,ácido carboxilico também de fórmula geral I,
Lisboa, 13 de Julho de 1989
O uc ríupincúóct ί; i C JSÍTICl
-97RESUMO
Processo para a preparação de novos compostos heterocíclicos condensados e de composições farmacêuticas que os contêm
Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral que consiste (a) em fazer reagir um composto de fórmula geral
III
-98ou
b) em fazer reagir um composto de fórmula geral *3
IV com um composto de fórmula geral ou (c) em fazer reagir um composto de fórmula geral
VI com um composto de fórmula geral
VII e em desidratar o produto reaccional;
em modificar depois, eventualmente, sob o ponto de vista funcional, o grupo representado pelo símbolo R^ de um composto resultante e/ou em oxidar o átomo de enxofre representado pelo símbolo X e/ou Y num composto de fórmula geral I para se obter um grupo sulfoxilo ou sulfonilo.
Estes de dermatoses compostos utilizam-se no tratamento de neoplasias, e do envelhecimento da pele.
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