NO154497B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyranokinolinonderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyranokinolinonderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO154497B
NO154497B NO781549A NO781549A NO154497B NO 154497 B NO154497 B NO 154497B NO 781549 A NO781549 A NO 781549A NO 781549 A NO781549 A NO 781549A NO 154497 B NO154497 B NO 154497B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
groups
formula
compound
group
ester
Prior art date
Application number
NO781549A
Other languages
English (en)
Other versions
NO781549L (no
NO154497C (no
Inventor
Hugh Cairns
David Cox
Original Assignee
Fisons Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fisons Ltd filed Critical Fisons Ltd
Publication of NO781549L publication Critical patent/NO781549L/no
Priority to NO852259A priority Critical patent/NO156901C/no
Publication of NO154497B publication Critical patent/NO154497B/no
Publication of NO154497C publication Critical patent/NO154497C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeu-
tisk virksomme pyranokinolinonderivater med formelen:
hvor et tilstøtende par av gruppene Rc , R-, R_ og RD danner
_> b / o
en kjede -COCH=CE-0-, mens de resterende av R,., Rg, R^ og Rg,
som kan være like eller forskjellige, hver representerer H, OH, alkyl med 1-6 karbonatomer, halogen, alkenyl med
2-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer eller NH ?;
Rg er H eller alkyl med 1-6 karbonatomer, E er -COOH, eller et
farmasøytisk akseptabelt salt eller lavere alkylester derav.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende
oppfinnelse ved at man
(a) selektivt hydrolyserer eller oksyderer en forbindelse med formelen:
hvor Rg er som definert ovenfor, og Rca, R^a, R_a og RDa
DO/ O
har samme betydning som R^, Rg, R? og Rg, bortsett fra at et tilstøtende par av gruppene R^a, Rg^/ R-^a og Rga kan re-
presentere en kjede med formelen -COCH=C(D^)0-, eller en eller begge av gruppene D og D, representerer en gruppe som lar seg hydrolysere eller oksydere til en -COOH-gruppe,
fortrinnsvis henholdsvis en lavere alkylester av karboksyl-
syren og en metylgruppe, mens den annen kan representere en
-COOH-gruppe,
(b) rinqsluttor en forbindelse med formel: eller formel
eller en ester av en av disse forbindelser, hvor Rg er som definert ovenfor, R^b, Rgb, R^b og Rgb har samme betydning som R^, Rg, R^ og Rg ovenfor, bortsett fra et tilstøtende par av gruppene R^b, Rgb, R^b og Rgb kan representere et par av grupper -H og -0-C(COOH)=CH-COOH,
(c) ringslutter en forbindelse med formel:
eller en ester derav, hvor Rg er som definert ovenfor,
R^c, RgC, R^c og RgC har samme betydning som R^, Rr, R., og RQ, bortsett fra et tilstøtende par av gruppene R,-c, RgC, R-yC og RgC i stedet for å danne en kjede
-COCH=C(COOH)-0-, representerer et par av gruppene:
(i) -COCH2CO COR" eller -COCH=C (COOH) - NL-^I^, eller et egnet derivat av slike grupper, og -OM, eller (ii) -H og -0-C(COR")=CH-COR", R" representerer -OM, eller en gruppe som lar seg hydrolysere til en slik gruppe, og L2 som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller C-^_g alkyl, og M representerer hydrogen eller et alkalimetall og, om nødvendig eller ønskelig, hydrolyserer gruppen -COR" til en gruppe -COOM, (d) oksydativt hydrolyserer en forbindelse med formelen: eller en ester derav, hvor Rg og E er som definert ovenfor, R,-d, Rgd, R^d og Rgd har samme betydning som R,., Rg, R^ og Rg, bortsett fra at et tilstøtende par av gruppene R5d, Rgd, Rjd og Rgd kan representere kjeden -C(Rg, R1Q)CH=CE-0-, og hvor minst en av gruppene Rg, R1Q danner en =S, og det andre paret Rg, R^Q representerer =S eller =0, til en tilsvarende forbindelse med formel I, (e) selektivt fjerner gruppene A og B fra en forbindelse med formel:
eller en ester derav, hvor Rg og E er som definert ovenfor, R^e, Rge, R^e og Rge har samme betydning som R^, Rg, R^ og Rg ovenfor, bortsett fra at et tilstøtende par av gruppene R^e, Rge, R?e og Rge kan representere en kjede -COCHA-CBE-0-,
og hvor både A og B i minst ett av parene av gruppene A og B er hydrogen mens det annet par A, B sammen kan danne en
dobbeltbinding,
(f) ringslutter en forbindelse med formel:
eller en ester derav, hvor Rg er som definert ovenfor,
R^f, Rgf/ Ryf og Rgf har samme betydning som R,-, Rg, R^ og Rg, bortsett fra at tilstøtende par av gruppene R^f, Rgf/ R7f og Rgf i stedet for å danne en kjede -COCH=C(COOH)-0-, representerer et par av gruppene -COCH(S0R1Q)-CH(OH)-C00R" og -OM, R" og M er som definert ovenfor, og R^q representerer en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer,
(g) omsetter en dikarboksylsyre med formelen:
eller en ester derav, hvor Rg har den ovenfor angitte betydning, og et tilstøtende par av gruppene Rc, R,, R_, og RQ
Db/ o danner en kjede -C0CH=C(COOH)-0- og de resterende av Rd r, Rb,, R^ og Rg har den ovenfor angitte betydning, med et alkalimetallsalt eller en base for dannelse av et alkalimetallsalt derav, hvoretter, om nødvendig eller ønsket, omdanner en syre eller en lavere alkylester oppnådd i metodene a)-g) til et farmasøytisk akseptabelt salt, eller en annen lavere alkylester derav.
En særlig foretrukken forbindelse med fordelaktig terapeutisk virkning er 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboksylsyre eller et farma-
søytisk akseptabelt alkalimetallsalt derav.
I fremgangsmåte (a) kan gruppen D f.eks. være en ester-, syrehalogenid-, amid- eller nitrilgruppe, som kan hydrolyseres til en -COOH-gruppe. Hydrolysen kan utføres ved å bruke vanlig teknikk, f.eks. under svakt basiske betingelser, man kan f.eks. bruke natriumkarbonat, natriumhydroksyd, natriumbikarbonat eller under sure betingelser, f.eks. en blanding av vandig dioksan og saltsyre, eller hydrogenbromid i eddiksyre. Hydrolysen kan utføres ved temperaturer fra 25 til 120°C avhengig av de anvendte forbindelser. Alternativt kan gruppen D være en alkyl, f.eks. lavere alkyl, såsom metyl, hydroksymetyl, aralkenyl, f.eks. en styryl eller acyl, f.eks. lavere alkanoyl såsom acetyl eller en formyl. Oksydasjonen kan utføres på vanlig kjent måte, hvis man
ikke på annen måte modifiserer molekylet slik at utbyttet av det forønskede produkt blir uøkonomisk, f.eks. en alkyl eller en hydroksymetylgruppe kan oksyderes ved å bruke selendioksyd, under koking med tilbakeløp i vandig dioksan, eller kromsyre, f.eks. under koking med tilbakeløp i vandig eddiksyre. Aralkenylgrupper kan oksyderes ved f.eks. å
bruke nøytralt eller alkalisk kaliumpermanganat i vandig etanol, og acylgrupper kan oksyderes f.eks. ved å bruke kromsyre eller vandig hypokloritt, f.eks. natriumhypokloritt. Formylgruppen kan oksyderes ved å bruke kromsyre eller sølvoksyd.
I fremgangsmåte (b) kan ringslutningen utføres ved å behandle forbindelsen med formel III eller IV med et ringslutningsmiddel, f.eks. et dehydratiseringsmiddel såsom klorsulfonsyre, svovelsyre eller polyfosforsyre. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført under vannfrie betingelser og kan utføres ved temperaturer fra 25 til 150°C, fortrinnsvis fra 75 til 150°C. Man har funnet at isomeriseringen av maleinsyre-derivatet av forbindelsen med formel IV til det tilsvarende fumarsyrederivatet med formel III, finner sted når man bruker polyfosforsyre til å ringslutte disse forbindelsene til en forbindelse med formel I, hvorved man får et tilfredsstillende utbytte av forbindelsen med formel I fra en i første omgang utilfredsstillende blanding av forbindelser med formlene III og IV. Forbindelser med formel III kan også ringsluttes ved at man underkaster forbindelsene forhøyet temperatur, f,eks. fra 200 til 250°C, eventu-elt i nærvær av et høytkokende oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. difenyleter.
Når en av gruppene er -OM, så vil ringslutningen (c) (i) kunne utføres ved oppvarming under basiske eller nøytrale betingelser. Det er imidlertid foretrukket å utføre ringslutningen i nærvær av en syre, f.eks. saltsyre, og i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. etanol. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra 20 til 150°C. Gruppen -COR" er fortrinnsvis en estergruppe, og R" kan være en lavere alkoksygruppe. Når en av gruppene -COOH=C(COOH)-NL1L2, så vil derivatet av -COOH-gruppen være en gruppe -CONL^I^, hvor og I^ er som definert ovenfor.
Ringslutningen i prosessen (c) (ii) kan utføres ved å behandle forbindelsen med formel V med et ringslutningsmiddel, f.eks. et dehydratiseringsmiddel såsom klorsulfonsyre, polyfosforsyre eller svovelsyre. Reaksjonen utføres fortrinnvis under vannfrie betingelser og kan utføres ved temperatur fra 0 til 100°C. Alternativt kan ringslutningen utføres ved å omdanne de frie karboksygruppene i forbindelsen med formel V til acylhalogenidgrupper, og deretter underkaste det resulterende acylhalogenid til intramolekylær Friedel-Craft-reaksjon.
I fremgangsmåte (d) når Rg og R-^q sammen danner en =S-gruppe, så kan den oksydative hydrolysen utføres i nærvær av en tungmetallforbindelse, f.eks. en forbindelse fra gruppe Ib, Ilb eller Illb i det periodiske system, som katalysatorer. Egnede forbindelser innbefatter kvikksølv, tallium og sølvforbindelser, f.eks. kvikksølv (II)-acetat eller -klorid, tallium(III)trifluoracetat eller sølvoksyd. Reaksjonen kan utføres i nærvær av vann, alkanoler, tetrahydrofuran/metanol
eller tetrahydrofuran.
Fremgangsmåte (e) er en dehydrogenering og kan utføres ved oksydasjon ved å bruke et svakt oksydasjonsmiddel, f.eks. selendioksyd, palladium på trekull, kloranil, blytetraacetat eller trifenylmetylperklorat.
Ringslutningen i fremgangsmåte (f) kan utføres i et opp-løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. dietyleter eller benzen. Reaksjonen kan også, hvis ønskelig, utføres i nærvær av en Lewissyre, f.eks. bortrifluo-rid. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved temperaturer fra 10 til 120°C i nærvær av en organisk base, f.eks. piperidin.
I fremgangsmåte (g) innbefatter fremstilling av et farmasøy-tisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I, behandling av en forbindelse med formel I eller en ester derav
hvor Rg er som definert ovenfor, og et tilstøtende par av R5, Rg, R7 og Rg kan danne en kjede -0-C(COOH)=CHC0-, resten av R,-, Rg, R^ og Rg har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse som inneholder et tilgjengelig farmasøytisk akseptabelt kation og som kan omdanne gruppen COOH eller en ester derav, til et farmasøytisk akseptabelt salt av en E-gruppe.
Forbindelser som kan omdanne gruppen COOH eller en ester derav til et farmasøytisk salt av en E-gruppe innbefatter forbindelser slik som baser eller ioneutvekslingsharpikser inneholdende farmasøytisk akseptable kationer som natrium, kalium, kalsium, ammonium og passende nitrogenholdige organiske kationer. Generelt er det foretrukket å fremstille farmasøytisk akseptable salter ved å behandle den frie syren med formel I med en passende base, f.eks. et alkali-jordmetall eller alkalimetallhydroksyd, karbonat eller bi-karbonat i en vandig oppløsning eller ved en metatetisk fremgangsmåte med et passende salt. Når man bruker en sterkt basisk forbindelse, må man være forsiktig med å holde temperaturen tilstrekkelig lav til at man sikrer at forbindelsen med formel I ikke hydrolyseres eller brytes i stykker. Det farmasøytiske akseptable alkalisalt kan ut-vinnes fra reaksjonsblandingen ved oppløsningsmiddelutfelling og/eller fjerning av oppløsningsmiddelet ved fordampning, f.eks. frysetørking.
Utgangsforbindelsene for fremgangsmåte (b) kan fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formel:
hvor Rg, R^b, Rgb, R^b og Rgb er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel:
Da-C=C-Da
hvor Da er en estergruppe, for dannelse av en blanding av forbindelser med formlene VI og XII
hvor Rg, Da, R5b, Rgb, R?b og Rgb er som definert ovenfor.
Forbindelser med formel XI og XII kan hydrolyseres til forbindelser med formel IV og III. Alternativt kan gruppene Da i forbindelsene med formlene XI og XII omdannes ved å bruke vanlig kjent teknikk til andre grupper D, og de resulterende forbindelser kan så ringsluttes ved at man bruker samme betingelser som for fremgangsmåte (b) ovenfor, hvorved man får en forbindelse med formel II. Som et ytterligere og foretrukket alternativ kan forbindelsene med formel XI og XII ringsluttes ved å bruke samme betingelser som for fremgangsmåte (b) ovenfor, hvorved man får en forbindelse med formel II hvor D er en estergruppe, hvoretter den resulterende forbindelse med formel II i seg selv kan brukes i fremgangsmåte (a), eller D-gruppen kan omdannes til en annen D-gruppe, f.eks. en syrehalogenid-, amid- eller nitrilgruppe ved å bruke i seg selv kjent teknikk.
Fumarat-isomeren med formel XII (eller den tilsvarende forbindelse hvor Da er blitt omdannet til D) er den eneste isomer som kan ringsluttes til de ønskede forbindelser med formel II. Mengden av de to isomerer kan lett bestemmes ved kjernemagnetisk resonansspektroskopi, og man har funnet at generelt vil det ønskede fumarsyrederivatet bare utgjøre en mindre del av den fremstilte blandingen av isomerer.
Forbindelser med formel V, hvor et tilstøtende par av R^c, RgC, R7c og RgC representerer gruppene -COCH2COCOR" eller
-OM, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel:
eller en ester derav, hvor Rg er som definert ovenfor,
og hvor R5g, Rgg, R?g og Rgg har samme betydning som R5,
Rg, R7 og Rg ovenfor, bortsett fra at tilstøtende par
av R5g, Rgg og Rgg i stedet for å danne en -COCH=CH(COOH)-0-kjede, representerer gruppene -C0CH3 og -OM hvor M er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel:
hvor R" er som definert ovenfor, R' er en egnet avspaltnings-gruppe, f.eks. en alkoksylgruppe, halogen, amino, alkylamino, substituert amino (f.eks. en arylsulfonylaminogruppe) eller en substituert alkylaminogruppe, som er reaktivt med karbon-ionet i -COCH^-gruppen i forbindelse med formel XIII, og hver av gruppene Z er et karbonyloksygenatom, eller en av Z-gruppene kan representere to halogenatomer, mens den annen er et karbonyloksygenatom, og hvis nødvendig, hydrolysere den resulterende forbindelse til en forbindelse med formel V. De foretrukne forbindelser med formel XIV er dialkyloksalater, f.eks. dietyloksalat.
Forbindelser med formel V som har en COCH=C (COOH)-NI^I^-gruppe, eller et derivat av en slik forbindelse, kan fremstilles fra kjente forbindelser i ett eller flere trinn ved hjelp av kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med formel II kan fremstilles som beskrevet ovenfor eller ved en fremgangsmåte som er analog til fremgangsmåten (c) (i) .
Alternativt kan forbindelsene med formel II, f.eks. hvis man har et syrehalogenid, et amid eller et nitril, fremstilles fra forbindelser med formel I ved å bruke vanlig teknikk, f.eks. en reaksjon mellom en ester av en forbindelse med formel I og ammoniakk, hvorved man får amidet, fulgt av en dehydratisering av dette nitrilet.
Forbindelser med formel V som har substituenter -H og
-0-C(COR")=CH-COR", kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel:
eller en ester derav, hvor Rg har den ovenfor angitte betydning, R^h, Rgh, R7h og Rgh har samme betydning som R,-, Rg,
R^ og Rg ovenfor, bortsett fra at tilstøtende par av R^h, Rb ,h, R_/ h og Ro„h, i stedet for å danne en OCH=C(COOH)-0-kjede, representerer gruppene -H og -0H, med et dialkylacetylen-dikarboksylat på vanlig kjent måte, og hvis nødvendig, utføre en hydrolyse av reaksjonsproduktet.
Forbindelser med formel VIII kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel:
eller en ester derav, hvor Rg er som definert ovenfor,
R^i, Rgi/ R-yi og Rgi har samme betydning som R^, Rg, R^ og
Rg ovenfor, bortsett fra at tilstøtende par av R^i, Rgi'
R^i og RDi i stedet for å danne en kjede -COOH=C (COOH)-0-, representerer paret av grupper -0H og COO-alkyl, med et metylalkylsulfoksydanion, f.eks. anionet av dimetylsulfoksyd, hvoretter man omsetter den resulterende o-hydroksy-2-alkyl-sulfonylforbindelsen med glyoksalsyre eller en ester derav.
Forbindelser med formel VI, VII, IX, XIII, XIV, XV og
XVI er enten kjente eller kan fremstilles fra kjente forbindelser med hjelp av å bruke vanlig kjent teknikk.
Fremgangsmåtene som beskrevet ovenfor, kan gi forbindelsen med formel I eller derivat derav.
Oppfinnelsen omfatter også behandling av ethvert således dannet derivat, for å frigjøre den frie forbindelsen med formel I eller omdannelse av et derivat til et annet.
Forbindelse med formel I og deres mellomprodukter kan der-for isoleres fra sine reaksjonsblandinger ved hjelp av vanlig
teknikk.
Farmasøytiske akseptable derivater av forbindelser med
formel I innbefatter farmasøytisk akseptable salter og laverealkylestere av 2-karboksylsyregruppen. Egnede salter innbefatter ammonium-, alkalimetall (f.eks. natrium, kalium og litium)- og jordalkalimetall (f.eks. kalsium eller magnesium)-salter, og salter med egnede organiske baser, f.eks. salter med hydroksylamin, laverealkylaminer, slik som metylamin eller etylamin, med lavere substituerte alkylaminer, f.eks. hydroksysubstituerte alkylaminer, slik som tris(hydroksymetyl)metylamin, eller med enkle mono-cykliske nitrogenheterocykliske forbindelser, f.eks. piperidin eller morfolin. Egnede estere innbefatter enkle, laverealkylestere, f.eks. etylesteren, estere avledet av alkoholer inneholdende basiske grupper f.eks. di-lavere alkylaminosubstituerte alkanoler slik som |3-(dietylamino)-etylester, og acyloksyalkylestere, f.eks. en laverealkoksy-laverealkylester, såsom pivaloyloksymetylesteren, eller en bis-ester avledet fra en di-hydroksyforbindelse, f.eks.
en di (hydroksy-laverealkyl)eter, f.eks. bis-2-oksypropan-1,3-diylesteren. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de basiske estere kan også brukes, og det samme gjelder forbindelser hvor en av gruppene Rc, , R_ og R_ er en gruppe -NI^ f.eks. hydroklorid-, hydrobromid-, oksalat-, maleat- eller fumaratsaltet. Esteren kan fremstilles på vanlig kjent måte, f.eks. ved en forestring eller en transforestring.
Forbindelser med formel I og nevnte farmasøytisk akseptable salter og estere av slike forbindelser, er meget verdifulle, fordi de har farmakologisk aktivitet i dyr, spesielt kan de brukes fordi de hemmer frigjøringen av og/eller virkningen av farmakologiske preparater som oppstår fra en in vivo-kombinasjon av visse typer antistoff og spesifikk antigen, f.eks. kombinasjonen av reaginisk antistoff med spesifikt antigen (se eksempel 27 i britisk patent nr. 1.292.601). Man har også funnet at de nye forbindelser påvirker refleksene hos dyr og mennesker, da spesielt de reflekser som er forbundet med lungefunksjon. Hos mennesket så vil både sub-jektive og objektive forandringer som oppstår ved en inhalering av spesifikk antigen hos sensitiverte pasienter, hemmes ved en på forhånd tilførsel av de nye forbindelser. Således kan de nye forbindelser brukes ved behandlingen
av reversbare luftveisobstruksjoner og/eller for å hindre sekresjon av for meget slim. De nye forbindelser kan således brukes for behandling av allergisk astma, såkalt "intrinisk" astma (hvor man ikke kan påvise noe sensitivitet for ekstrinisk antigen), bronkitt, hoste og nese- og bronkie-opptiltetninger som er forbundet med vanlige forkjølelser. De nye forbindelser kan også være verdifulle ved behandlingen av andre tilstander, hvor man har antigen-antistoff-reaksjoner eller for sterk sekresjon fra slimhinnen, eller tilsvarende lidelser, f.eks. i høyfeber, visse øyetilstander, f.eks. trakom, allergi i tarmkanalen, f.eks. urtikaria og atopisk eksem, og gastrointestinale tilstander, f.eks. gastrointestinal allergi, da spesielt hos barn, f.eks. melkeallergi, eller ulserøs kolitt.
For de ovennevnte formål vil de tilførte doser selvsagt variere med den anvendte forbindelsen, tilførselsveien og den behandling man ønsker."Imidlertid vil man vanligvis oppnå tilfredsstillende resultater når forbindelsen tilføres i mengder på 0,001-50 mg pr. kg kroppsvekt i den prøve som er angitt i eksempel 27 i britisk patent nr. 1.292.601. For mennesker vil den angitte totale dose være 0,01-1000 mg, fortrinnsvis 0,01-200 mg, mer foretrukket 1-600 mg, som kan tilføres de oppdelte doser fra 1 til 6 ganger dagen eller i en langsomtfrigjørende form. Enhetsdoseformer som er egnet for tilførselen (ved inhalering eller oesofagt) kan således innbefatte 0,01-50 mg, fortrinnsvis 0,01-20 mg, og mer foretrukket 0,01-10 mg av forbindelsen, fortrinnsvis blandet med et fast eller flytende farmasøytisk akseptabelt bærestoff.
Forbindelser med formel I og farmasøytiske akseptable derivater av slike forbindelser, har den fordel at de er mer effektive enn visse farmakologiske modeller, eller virker lengre enn forbindelser med tilsvarende struktur. Videre vil forbindelser med formel I og nevnte farmasøytisk akseptable salter og estere av slike med fordel brukes fordi de er mer effektive ved at de påvirker refleksene og hemmer sekresjonen av slik av slimhinnene, og de utgjør dette mer effektivt og sterkere enn forbindelser med tilsvarende struktur.
Hver av gruppene Rg, R^, Rg, R? og Rg når de inneholder karbonatomer, inneholder opptil 6, fortrinnsvis opptil 4 karbonatomer. Spesielt foretrekker man at R^, Rg, R^ og Rg er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metoksy, propyl, allyl, metyl, etyl, klor, brom og hydroksy. -COCH=CE-0-kjeden kan være bundet til benzenringen på enhver måte, og i enhver av de tilstøtende posisjoner R,-, Rg, R^ og Rg. Det er imidlertid foretrukket at kjeden er bundet i stilling Rg og R^, og at -0-delen av kjeden er i posisjon R^.
Farmasøytiske preparater inneholder (fortrinnsvis mindre enn 80% og mer foretrukket mindre enn 50 vekt-%) en forbindelse med formel I eller nevnte farmasøytisk akseptable salter eller estere av en slik forbindelse, i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff. Eksempler på egnede bærestoffer for tabletter, kapsler og lignende, er mikro-krystallinsk cellulose, kalsiumfosfat, diatoméjord og et sukker som laktose, dekstrose eller mannitol, talkum, stearin-syre, stivelse, natriumbikarbonat og/eller gelatin, mens man for suppositorier foretrekker naturlige eller herdede oljer eller vokser, og for inhaleringspreparater, grov laktose. Forbindelsen med formel I eller nevnte farmasøytisk akseptable salt eller ester derav, er fortrinnsvis i en form som har en midlere diameter på fra 0,01 til lO^um. Preparatene kan også inneholde egnede konserverings-, fukte-og smaksmidler. Preparatene kan, hvis det er ønskelig, opp-arbeides i en form som sikrer langsom frigjøring. Man foretrekker preparater som er utformet slik at de kan tas oesofagt og frigjøre sitt innhold i tarmkanalen.
Følgende eksempler illustrerer forbindelsen.
Eksempel 1
6, 9- dihydro- 4, 6- diokso- 4H- pyrano[ 3, 2- g] kinolin- 2, 8- dikarboksylsyre ( og dinatriumsalt)
(a) 4- acetamido- 2- allyloksyacetofenon
19.3 g 4-acetamido-2-hydroksyacetofenon, 12,1 ml allylbromid og 21,5 g vannfritt kaliumkarbonat ble omrørt i 250 ml tørr dimetylformamid ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, og produktet ekstrahert med etylacetat. Den organiske oppløsningen ble vasket med vann, og tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet. Det ønskede produkt ble oppnådd som et beige farget faststoff med en vekt på 20,5 g. Strukturen til produktet ble bekreftet ved NMR og massespektroskopi.
(b) 4- acetamido- 3- allyl- 2- hydroksyacetofenon
18.4 g av den ovennevnte allyleter ble oppvarmet ved 300
til 210°C i 4 timer. 17,1 g av det varmeomleirede ønskede produkt ble oppnådd som et brunt faststoff. Igjen ble strukturen bekreftet ved NMR og<1> massespektroskopi.
(c) 4- acetamido- 2- hydroksy- 3- propylacetofenon
17 g av produktet fra trinn (b) ble oppløst i iseddik og hydrogenert i nærvær av Adams-katalysator inntil hydrogen-absorpsjonen stoppet opp. Katalysatoren ble frafiltrert ved hjelp av kiselgur, og filtratet fordampet slik at man fikk 13,0 g av et fargeløst faststoff. Strukturen til produktet ble bekreftet ved massespektroskopi og NMR spektra.
(d) Etyl- 7- acetamido- 4- oksy- 8- propyl- 4H- l- benzopyran-2- karboksylat
En blanding av 19,3 g (17,9 ml) dietyloksalat og produk-
tet fra trinn (c) som veide 12,4 g i 100 ml tørr etanol,
ble tilsatt en omrørt oppløsning av natriumetoksid i etanol fremstilt ved å oppløse 6,1 g natrium i 200 ml tørr etanol. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer, og så helt over i fortynnet saltsyre og kloroform. Kloroform-laget ble utskilt, vasket med vann og tørket. Oppløsnings-middelet ble fordampet, og man fikk et brunt faststoff som ble oppløst i 300 ml etanol Inneholdende 3 ml konsentrert saltsyre, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så helt over i vann, og produktet ekstrahere over i etylacetat som ble vasket med vann og tørket. Ved fordampning av oppløsningsmiddelet fikk man 10 g av et klebrig stoff som hadde massespektra og NMR-spektra i overensstemmelse med det forventede produkt.
(e) Etyl- 7- amino- 4- oksy- 8- propyl- 4H- l- benzopyran- 2-karboksylat
En oppløsning av 10 g av amidet fra trinn (d) i 300 ml etanol inneholdende 5 ml konsentrert saltsyre, ble kokt under tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert over i etylacetat. Ekstrak-tet ble vasket med vann, tørket hvoretter oppløsningsmiddelet ble fordampet, og man fikk et mørkebrunt halvfast stoff. Dette ble kromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne, ved anvendelse av eter som et elueringsmiddel, og dette ga 4,8 g av det ønskede produkt, hvis struktur ble bekreftet ved massespektroskopi og NMR-spektra. Smeltepunkt 84-87°C.
(f) 2- etoksykarbonyl- 8- metoksykarbonyl- 10- propyl-4H- pyrano[ 3, 2- g]- kinolin- 4, 6( 9H) dion
2,0 g av aminobenzopyranet fra trinn (e) og 1,24 g dimetylacetylendikarboksylat ble kokt under tilbakeløp i 30 ml etanol i 26 timer. Reaksjonsblandingen ble av-
kjølt til -0°C, og uoppløselig gulbrunt faststoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med litt etanol og tørket til 2,0 g av et produkt som var en blanding av maleinsyre- og fumarsyre-estere fremstilt ved Michael-addering av aminet til acetylen.
2,0 g av denne blanding av estere ble behandlet med 30 ml polyfosforsyre og oppvarmet på et dampbad under omrøring-
i 20 minutter. Blandingen ble så helt over i is og omrørt med etylacetat. Det organiske lag ble utskilt, og vasket med vann og tørket. Oppløsningsmiddelet ble fordampet,
og man fikk 1,6 g av et gulorange faststoff. Omkrystallise-ringen av denne forbindelse fra etylacetat fa det ønskede produkt som orange nåler, smeltepunkt 187-188°C.
Analyse
Funnet: C, 62,0%; H, 5,1%; H, 3,7% <C2>0<H>19NO7 Teoretisk: C, 62,3%; H, 4,9%; H, 3,6% (g) 6, 9- dihydro- 10- propyl- 4H- pyrano[ 3, 2- g] kinolin-2, 8- karboksylsyre
2,5 g av den ovennevnte bisester ble kokt under tilbake-
løp med natriumbikarbonat som veier 1,64 g i 100 ml etanol og 50 ml vann i 1 1/2 time. Det hele ble så helt over i vann surgjort slik at man fikk utfelt et gelatinøst faststoff. Dette ble frafiltrert, kokt under tilbakeløp med etanol, og produktet ble utskilt ved sentrifugering, og det veier 1,4 g og smelter ved 303-304°C med dekomponering. Strukturen på produktet ble bekreftet med massespektroskopi og NMR.
(h) Dinatrium- 6, 9- dihydro- 4, 6- diokso- 10- propyl- 4H-pyrano[ 3, 2- g] kinolin- 2, 8- dikarboksylat
1,35 g av bissyren fra trinn (g) og 0,661 g natriumbikarbonat i 150 ml vann ble oppvarmet og omrørt inntil man fikk en klar oppløsning. Oppløsningen ble filtrert, og filtratet frysetørret til 1,43 g av det ønskede dinatriumsaltet.
Analyse
Funnet: C, 46,1%; H, 4,0%; N, 2,9% C17HllN07Na212,5%H2° Teoretisk: C, 46,1%; H, 3,8%; N, 3,15%
Eksempel 2
9- etyl- 6, 9- dihydro- 4, 6- diokso- 10- propyl- 4H- pyrano[ 3, 2- g]-kinolin- 2, 8- dikarboksylsyre ( og estere og dinatriumsalt)
(a) 4- ( N- acetyl- N- etyl) amino- 2- allyloksyacetofenon
92,6 g 4-(N-acetyl-N-etyl)amino-2-hydroksyacetofenon,
51 ml allylbromid og 90,4 g vannfritt kaliumkarbonat ble om-rørt i 500 ml tørr dimetylformamid i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, og produktet ekstrahert med eter. Den organiske oppløsningen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet. Man fikk 102 g av en olje. Strukturen på produktet ble bekreftet ved NMR og massespektroskopi.
(b) 4-( N- acetyl- N- etyl) amino- 3- propyl- 2- hydroksyacetofenon
100,5 g av allyleterproduktet fra trinn (a) ble kokt under tilbakeløp i 300 ml dietylanilin i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over i fortynnet saltsyre og ekstrahert med eter, og sistnevnte ble vasket med fortynnet saltsyre og så med vann. Den organiske oppløsningen ble ekstra-
hert med 10% natriumhydroksydoppløsning og så surgjort.
Det utfelte produkt ble ekstrahert med eter som var tørket over magnesiumsulfat. Den resterende eteroppløsning ble fordampet til tørrhet, og man fikk 78,7 g av en gulbrun olje. Denne oljen var en blanding av 4-(N-acetyl-N-etyl)amino-3-allyl-2-hydroksyacetofenon og 6-(N-acetyl-N-etyl)amino-3-allyl-2-hydroksyacetofenon.
Denne blandingen ble oppløst i 500 ml etanol og 20 ml iseddik og hydrogenert i nærvær av Adams-katalysator inntil hydrogen-absorpsjonen stoppet opp. Katalysatoren ble frafiltrert gjennom kiselgur, og filtratet fordampet til 79,9 g av en brun olje. Oljen var en blanding og ble skilt ved høytrykks-væskekromatografi, idet man brukte eter/petroleter (1:1) som et oppløsningsmiddel, og man fikk 44,2 g av den ønskede forbindelsen og 23,8 g av 6-(N-acetyl-N-etyl)amino-3-propyl-2-hydroksyacetofenon.
(c) 4- N- etylamino- 3- propyl- 2- hydroksyacetofenon
44 g 4-(N-acetyl-N-etyl)amino-3-propyl-2-hydroksyacetofenon ble kokt under tilbakeløp i 48% hydrogenbromid i 100 ml iseddik, 500 ml iseddik og 20 ml vann i 6 timer. Blandingen ble så helt over i isvann og ekstrahert med etylacetat som så ble vasket med vann, natriumbikarbonatoppløsning og så igjen med vann og tørket over magnesiumsulfat. Det organiske oppløsningsmiddel ble fordampet til tørrhet, hvorved man fikk den ønskede forbindelse som 34 g av en rød olje. Strukturen ble bekreftet ved NMR og massespektroskopi. (d) Metyl- 6- acetyl- l- etyl- 7- hydroksy- 4( 1H)- okso- 8- propyl-kinolin- 2- karboksylat 17 g av aminproduktet fra trinn (c) og 11,3 ml dimetacetylen-dikarboksylat ble kokt under tilbakeløp i 300 ml etanol i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og fordampet til tørrhet, og man fikk en dyprød olje. Denne ble kromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne, idet man brukte eter/ petroleum (1:1) som elueringsmiddel, og man fikk 19,1 g av dimetyl-1-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenyl)-N-etyl-aminomaleat. Smeltepunkt 83,87°C. 5 g av maleinsyreesteren ble oppvarmet og rørt i 100 ml polyfosforsyre på et dampbad i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over i en blanding av isvann og etylacetat. Den organiske oppløsning ble utskilt, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fordampet til tørrhet, og man fikk et blekt, gult faststoff. Dette produktet ble renset ved høytrykksvæskekromato-grafi, og man fikk 2,6 g av den ønskede forbindelsen, smeltepunkt 121-123°C.
Analyse
Funnet: C: 65,5%; H, 6,6%; N, 4,2% C18H21N05 Krever: C: 65,3%; H, 6,34%; N, 4,23%
Man fikk 100 mg av metyl-6-acetyl-l-etyl-5-hydroksy-4-oksy-4H-kinolin-2-karboksylat fra rensingen som et blekt, gult faststoff.
(e) Dietyl- 6, 9- dihydro- 4, 6- diokso- 9- etyl- 10- propyl- 4H-pyrano-[ 3, 2- g] kinolin- 2, 8- dikarboksylat
1,0 g av hydroksyketonproduktet fra trinn (d) og 3,3 ml dietyloksalat i 25 ml tørr dimetylformamid ble tilsatt eter vasket med 50% natriumhydrid (0,581 g) i 20 ml dimetylformamid, og blandingen ble omrørt i 4 timer. Den ble så helt ovet i vann, surgjort og ekstrahert med etylacetat,
som så ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fordampet til tørrhet, og man fikk en olje som ble oppløst i 100 ml etanol, hvortil man til-satte et par dråper konsentrert saltsyre. Oppløsningen ble
kokt under tilbakeløp i en halv time, avkjølt, helt over i vann og ekstrahert med etylacetat, og sistnevnte ble vasket med vann og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsnings-middelet ble fordampet til tørrhet, og man fikk en olje som stivnet ved behandling med 1,2 g 40 til 60 C petrol-eter. Strukturen til forbindelsen ble bekreftet ved NMR.
(f) 9- etyl- 6, 9- dihydro- 4, 6- diokso- 10- propyl- 4H- pyrano-[ 3, 2- g] kinolin- 2, 8- dikarboksylsyre
1,0 g av den ovennevnte bisesteren og 0,787 g natriumbikarbonat i 85 ml etanol og 32 ml vann, ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, surgjort hvoretter bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og tørket. Produktet ble renset ved behandling av kokende etanol, og så to ganger med kokende aceton. Etter hver behandling ble behandlingen sentrifugert, og den overliggende væske fjernet ved avhelling. Det gjenværende faste stoff ble tørket, og man fikk 0,54 7 g av den ønskede disyre som et gult pulver, smeltepunkt 298-300°C dekomponering.
Analyse
Funnet: C: 61,3% H: 5,0% N: 3,6% C19H17N07 Krever: C: 61,5% H: 4,6% N: 3,79% (g) Dinatrium- 6, 9- dihydro- 4, 6- diokso- 9- etyl- 10- propyl-4H- pyra no-[ 3, 2- g] kinolin- 2, 8- dikarboksylat
4,098 g av den ovennevnte disyren ble suspendert i 100 ml vann og behandlet med 1,8 2 g natriumbikarbonat. Den resulterende oppløsningen ble filtrert, hvoretter filtratet ble behandlet med aceton inntil man fikk en fullstendig utfelling av produktet. Det ønskede dinatriumsalt ble frafiltrert, og man fikk 3,39 g av et blekt, gult pulver.
Analyse
Funnet: C: 51,1% H: 4,3% N: 3,0% C19H15Na2°7 Krever: C: 51,5% H: 4,1% N: 3,1%
Eksempel 3
(i) 5-etyl-5,8-dihydro-4,8-diokso-10-propyl-4H-pyrano-[ 2,3-h]-kinolin-2,6-dikarboksylsyre,
N<MR6>DMSQ: 1,1 (3H, t), 1,6 (2H, m), 2,2 (2H, t),
6,8 (1H, s) , 7,8 (1H, s) . (ii) 7,10-dihydro-4,10-diokso-4H-pyrano[2,3-f ] - kinolin-2,8-dikarboksylsyre,
NMR6 MC_: 6,6 (1H, s), 6,8 (1H, s), 7,6 (1H, d, J=8Hz),
DMSO
8,1 (1H, d, J=8Hz).
(iii) 6 , 9-dihydro-5-hydroksy-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboksylsyre,
NMRS : 1,1 (3H, t), 1,6 (2H, m), 2,2 (2H, t), 6,3 (1H,
DMSO
s) , 6,9 (1H, s) .
(iv) 6,9-dihydro-4,9-diokso-4H-pyrano[2,3-g]kinolin-2,7-dikarboksylsyre,
NMR<SDMS0: 6,6 (1H, s) , 6,9 (1H, s) , 7,6 (1H, s),
8,6 (1H, s) .
Eksempel 4
(i) 7,10-dihydro-7-(3-metylbutyl)-4,10-diokso-4H-pyrano-[2,3-f]-kinolin-2,8-dikarboksylsyre, smp. 246-248°C
(dekomp.)
(ii) 6, 9-dihydro-9-(3-metylbutyl)-4,6-diokso-4H-pyrano-[3,2-g]kinolin-2,8-dikarboksylsyre, smp. 302-304°C (dekomp.) (iii) Dinatrium-7-etyl-7,10-dihydro-4,10-diokso-4H-pyrano-[3,2-f]kinolin-2,8-dikarboksylat,
Analyse
Funnet: C 44,1%, H 3,5%, N 3,3%
C16HgNNa207, 14,4%, H20
Krever: C 44,1%, H 3,7%, N 3,2%
Eksempel 5
(a) 7,10-dihydro-5-metoksy-4,7-diokso-4H-pyrano-[3,2-h]-kinolin-2,9-dikarboksylsyre, smp. 294-296°C (dekomp.), (b) 6,9-dihydro-4,6-diokso-10-(prop-2-enyl)-4H-pyrano-[3,2-g]kinolin-2,8-karboksylsyre, (struktur bekreftet ved NMR). (c) 7,10-dihydro-4,10-diokso-4H-pyrano[2,3-h]kinolin-2,8-dikarboksylsyre, smp. 200°C (d) 10-hydroksy-l-okso-lH-pyrano[3,2-f]kinolin-2,8-dikarboksylsyre, dinatriumsalt.
Analyse
C14<H>15NNaO,7.6 11 H20 krever C 45,74% H 2,1% N 3,8%
funnet: C 45,74% H 2,45% N 3,6% (e) 7,10-dihydro-4,10-diokso-4H-pyrano[3,2-f]-kinolin-2,8-dikarboksylsyre, dinatriumsalt
Analyse
Funnet: C 44,36% H 2,18% N 3,54% C14H5N<Na>207.2H20 krever: C 44,1% H 2,38% N 3,67%
(f) 6,9-dihydro-10-metyl-4,6-diokso-4H-pyrano-[3,2-g] kinolin-2,8-dikarboksylsyre, smp. 302°C. (g) Dietyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano-[ 3,2-g]kinolin-2,8-dikarboksylat, smp. 211-212°C. (h) 6-amino-7,10-dihydro-5-metoksy-4,7-diokso-4-pyrano-3,2-h]kinolin-2,9-dikarboksylsyre
NMRo.DMSO: 3,95(3H, s); 6,95 (1H, s); 7,4 (1H, s); 9,6 (brs-4H).
(i) 10-brom-6,9-dihydro-4,6-diokso-4H-pyrano[3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboksylsyre
NMRgDMSO: 6,95 (1H, s); 7,0 (1H, s); 8,6 (1H, s).
Eksempel 6
9- etyl- 6, 9- dihydro- 4, 6- diokso- 10- propyl- 4H- pyrano% 3, 2]-kinolin- 2, 8- dikarboksylsyre
(a) 6-acetyl-l-etyl-l,4-dihydro-7-hydroksy-4-okso-8-propyl-kinolin-2-karboksylsyre
Metyl-6-acetyl-l-etyl-l,4-dihydro-7-hydroksy-4-okso-8-propyl-kinolin-2-karboksylat (20 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i iseddik (150 ml) inneholdende 48% vandig HBr (20 ml). Etter 18 timer ble blandingen avkjølt og helt i vann. Ammoniakk ble tilsatt inntil pH 3. Bunnfallet ble oppsamlet og tørket i vakuum og ble identifisert som forbindelsen under punkt (a) ovenfor (14,3 g) ved NMR og massespektroskopi.
(b) 2-etoksykarbonyl-9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]kinolin-8-karboksylsyre
Produktet fra trinn (a) (14,2) ble tilsatt til en oppløsning av natrium (5,2 g) i etanol (200 ml) og deretter ble dietyloksalat (16 g) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under til-bakeløp i 5 timer og deretter avkjølt og helt i kloroform
(1 liter). Blandingen ble rystet med fortynnet saltsyre (150 ml), og deretter ble den organiske fasen tørket og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i etanol (200 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (2 ml) og tilbakeløps-kokt i 18 timer. Oppløsningsmiddelet ble inndampet, og resten ble omkrystallisert fra etanol for oppnåelse av forbindelsen under (b) (3,2 g). Strukturen ble bekreftet ved NMR og massespektroskopi.
(c) 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano-13,2-g]kinolin-2,8-dikarboksylsyre
Produktet fra trinn (b) ble hydrolysert ved fremgangsmåten
i trinn (a) og ga et produkt (1,1 g) identisk med det i eksempel 2 ved sammenligning ved tynnsjiktskromatografi.
Eksempel 7
9- etyl- 6, 9- dihydro- 4, 6- diokso- 10- propyl- 4H- pyrano[ 3, 2- g]-kinolin- 2, 8- dikarboksylsyre
(a) Metyl-9-etyl-6,9-dihydro-2-metyl-4,6-diokso-10-propyl
4H-pyrano[3,2-g]kinolin-8-karboksylat
6-acetyl-l-etyl-7-hydroksy-4(1H)-okso-8-propylkinolin-2-karboksylsyre (3,15 g) ble oppløst i tørr dimetylformamid (50 ml) inneholdende vasket natriumhydrid (1,05 g) og deretter ble etylacetat (4,4 g) innført. Etter omrøring natten over ble gassformig hydroklorid ført inn i blandingen med isavkjøling inntil metning. Blandingen ble oppvarmet til 75°C i 8 timer, deretter avkjølt, helt i vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket og inndampet, og resten ble kromatografert (Si02/ etylacetat) for oppnåelse av forbindelsen under punkt (a)
(0,8 g). Strukturen ble bekreftet ved NMR og massespektroskopi .
(b) 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano-[ 3,2-g]kinolin-2,8-dikarboksylsyre
Produktet fra trinn (a) (0,75 g) ble oppvarmet under tilbakeløp med selendioksyd (1,5 g) i iseddik (50 ml) i 48 timer. Filtrering gjennom "Celite" ga et klart filtrat som ble behandlet med konsentrert saltsyre (25 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Ved avkjøling og helling i vann ble det oppnådd et bunnfall (0,1 g) som var identisk med produktet i eksempel 2 ved sammenligning ved tynnsjiktskromatografi.
Eksempel 8
9- etyl- 6, 9- dihydro- 4, 6- diokso- 10- propyl- 4H- pyrano[ 3, 2- g]-kinolin- 2, 8- dikarboksylsyre
(a) N-[3-(1,2-dikarboksyetenyloksy)-2-propylfenyl]-N-etyl-2-amino-but-2-ene-l,4-dionsyre
3-etylamino-2-propylfenol (17,9 g) dimetylacetylendikarboksylat (35 mg), kaliumhydroksyd (0,56 g), vann (50 ml) og etanol (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Kaliumhydroksyd (1,65 g) ble tilsatt og tilbakeløpskoking ble fortsatt i ytterligere 24 timer.
Konsentrert saltsyre (4 ml) ble tilsatt og oppløsningen inndampet. Resten ble tørket i vakuum og ekstrahert i eter. Eteren ble inndampet, og dette ga den ønskede forbindelse under punkt (a) (3,6 g). Strukturen ble bekreftet ved NMR
og massespektroskopi.
(b) 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g)kinolin-2,8-dikarboksylsyre
Produktet fra trinn (a) (3,55 g) ble tilsatt i små mengder til klorsulfonsyre (100 ml) avkjølt til -78°C under omrøring. Oppløsningen fikk oppvarmes langsomt til romtemperatur og ble deretter oppvarmet til 50°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble forsiktig helt på is (1 liter) og ekstrahert i etylacetat. Etter tørking ble etylacetatet inndampet, og resten ble separert ved høytrykks-væskekromatografi, og dette ga den ønskede forbindelse (0,2 g) som ved kromatografisk sammenligning ble funnet å være identisk med produktet i eksempel 2.
Eksempel 9
9- etyl- 6, 9- dihydro- 4, 6- diokso- 10- propyl- 4H- pyrano[ 3, 2- g]-kinolin- 2, 8- dikarboksylsyre
(a) l-etyl-6-(3-karboksy-3-dietylamino-l-okso-prop-2-enyl) -1 ,'4-dihydro-7-hydroksy-4-okso-8-propylkinolin-2-karboksylsyre
9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboksylsyre (1 g) og dietylamin (5 ml) ble sammen oppvarmet i en autoklav i 12 timer ved 100°C, og deretter ble de flyktige materialene inndampet ved 60°C. Resten ble triturert med eter, og dette ga den ønskede forbindelse under punkt (a) (0,78 g). Strukturen ble bekreftet ved NMR og massespektroskopi.
(b) 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano-[3,2g]kinolin-2,8-dikarboksylsyre
Produktet fra trinn (a) (0,77 g) ble suspendert i etanolisk hydrogenklorid (20 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Inndampning av oppløsningsmiddelet ga en rest som ble separert ved høytrykksvæskekromatografi, og dette ga den ønskede forbindelse under punkt (b) (0,2 g) som ved kromatografisk sammenligning ble funnet å være identisk med
)
produktet i eksempel 2.
Eksempel 10
9- etyl- 6, 9- dihydro- 4, 6- diokso- 10- propyl- 4H- pyrano- [ 3, 2- g]-kinolin- 2, 8- karboksylsyre
(a) Dietyl-9-etyl-6,9-dihydro-10-propyl-4,6-ditiokso-4H-pyrano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarboksylat
Dietyl-9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]kinolin-2,8-dikarboksylat (10 g) og pentafosfor-dekasulfid (20 g) ble. smeltet sammen ved 160°C i 6 timer, og deretter avkjølt, og produktblandingen ble ekstrahert i etylacetat. Kromatografi (silisiumdioksydgel/etylacetat) ga den ønskede forbindelse under punkt (a) (5,6 g). Strukturen ble bekreftet ved NMR og massespektroskopi.
(b) 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]kinolin-2,8-dikarboksylsyre
Diesteren fra trinn (a) ble oppvarmet ved 100°C i iseddik (50 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (5 ml) i 24 timer. Eddiksyreoppløsningsmiddelet ble inndampet, og resten ble triturert med eter. Den faste rest ble oppløst i acetonitril (50 ml) inneholdende vann (1 ml), og ble omrørt kraftig med merkuriklorid (2 g). Etter 48 timer ble oppløsningen filtrert, og filtratet ble fortynnet med vann (250 ml) og deretter surgjort. Det utfelte stoff ble renset ved høytrykksvæskekromatografi, og dette ga den ønskede forbindelse (2, lg) med produktet i eksempel 2.
Eksempel 11
9- etyl- 6, 9- dihydro- 4, 6- diokso- 10- propyl- 4H- pyrano [ 3, 2- g]-kinolin- 2, 8- dikarboksylsyre
(a) 9-etyl-2,3,6,9-tetrahydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-2,8-dikarboksylsyre
Dietyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboksylat ( 5 g) i iseddik (100 ml) ble hydrogenert over en Adams-katalysator (0,5 g) ved 4 atmos-færer inntil hydrogenopptaket opphørte. Katalysatoren ble fjernet, og konsentrert saltsyre (5 ml) ble tilsatt. Opp-løsningen ble tilbakeløpskokt i 24 timer og deretter inndampet. Høytrykksvæskekromatografi av resten ga den ønskede forbindelse (0,9 g). Strukturen ble bekreftet ved NMR og massespektroskopi.
(b) 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]kinolin-2,8-dikarboksylsyre
Produktet i trinn (a) (0,85 g) ble suspendert i cymen (10 ml) og behandlet med 10% Pd/C-katalysator ved tilbakeløp i 6 timer. Filtrering og inndamping ga en gummi som ble renset ved høytrykksvæskekromatografi, og dette ga den ønskede forbindelse (0,15 g) som ved kromatografisk sammenligning ble funnet å være identisk med produktet i eksempel 2.
Eksempel 12
, 9- etyl- 6, 9- dihydro- 4, 6- diokso- 10- propyl- 4H- pyrano[ 3, 2- g]-kinolin- 2, 8- dikarboksylsyre
(a) 1-etyl-l,4-dihydro-7-hydroksy-6-metoksykarbonyl-4-okso-8-propylkinolin-2-karboksylsyre Dietyl-9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano
[3,2-g]kinolin-2,8-dikarboksylat (4,27) og natriumhydroksy (1,6 g) i vann (10 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer, og deretter ble vannet inndampet, og resten suspendert i etanol (50 ml) mettet med hydrogenkloridgass og tilbakeløpskokt i 1 time. Inndamping av oppløsningsmiddelet ga en rest som ble kromatografert (silisiumdioksydgel/eter),
og dette ga en diester (1,3 g), som ble kokt ved en oppløsning av natriumhydroksyd (0,139 g) i vann (20 ml). Ved surgjøring ble det dannet et bunnfall som viste seg å være det ønskede produkt (0,93 g) ved NMR-analyse og massespektroskopi.
(b) 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]kinolin-2,8-dikarboksylsyre
Produktet i trinn (a) (0,9 g) oppløst i tørr dimetylsulfoksyd (10 ml) ble tilsatt til en oppløsning av dimetylnatrium (1 g)
1 tørr dimetylsulfoksyd (50 ml) ved 40°C under N2. Etter
48 timer ble reaksjonsblandingen helt i vann (500 ml) og eterekstrahert. Tørking og inndamping ga en rød olje som ble suspendert i toluen (20 ml) og behandlet med piperidin (1,1 g) og glykosylsyrehydrat (1,5 g). Etter tilbakeløps-koking i 5 timer ble blandingen avkjølt, helt i etylacetat (100 ml) og vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning. Natriumbikarbonatoppløsningen ble surgjort og ekstrahert
med etylacetat. Tørking og inndamping ga en gummi som ble separert ved høytrykksvæskekromatografi, og dette ga den ønskede forbindelse (0,13 g) som ved kromatografisk sammenligning ble funnet å være identisk med produktet i eksempel 2 .
Eksempel 13
D inatrium- 9- etyl- 6, 9- dihydro- 4, 6- diokso- 10- propyl- 4H- pyrano-[ 3, 2- g] kinolin- 2, 8- dikarboksylat
Dietyl-9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboksylat (11,3 kg) ble suspendert i meta-nol (113 1) og behandlet med natriumhydroksydoppløsning (2,113 kg i 26,4 1 vann) i 3 min. Blandingen ble deretter kokt under tilbakeløp i 4 timer og filtrert i varm til-stand. Aceton (565 1) ble tilsatt, og etter avkjøling natten over ble produktet isolert på en sentrifuge og tørket i 24 timer ved 50°C >98% ved HPLC.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen: hvor et tilstøtende par av gruppene R,., Rg, R7 og Rg danner en kjede -COCH=CE-0-, mens de resterende av R,-, Rg, R^ og Rg, som kan være like eller forskjellige, hver representerer H, OH, alkyl med 1-6 karbonatomer, halogen, alkenyl med 2-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer eller NH2; Rg er H eller alkvl ned 1-6 karbonatomer, E er -COOH, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller lavere alkylester derav, karakterisert ved at man: (a) selektivt hydrolyserer eller oksyderer en forbindelse med formelen: hvor Rg er som definert ovenfor, og R^a, R^a, R^a og Rga har samme betydning som R,., Rg, R^ og Rg, bortsett fra at et tilstøtende par av gruppene R^a, R^a, R-^a og Rga kan representere en kjede med formelen -C0CH=C(D^)0-, eller en eller begge av gruppene D og representerer en gruppe som lar seg hydrolysere eller oksydere til en -COOH-gruppe, fortrinnsvis henholdsvis en lavere alkylester av karboksyl-syren og en metylgruppe, mens den annen kan representere en -COOH-gruppe, (b) ringslutter en forbindelse med formel: eller formel: eller en ester av en av disse forbindelser, hvor Rg er som definert ovenfor, R^b, Rgb, R^b og Rgb har samme betydning som R^, Rg, Ry og Rg ovenfor, bortsett fra et tilstøtende par av gruppene R^b, Rgb, Ryb og Rgb kan representere et par av grupper -H og -0-C(COOH)=CH-COOH, (c) ringslutter en forbindelse med formel: eller en ester derav, hvor Rg er som definert ovenfor, R5°' R6C' R7°°^ R8° ^ar samme betydning som R5, Rg, R7 og Rg, bortsett fra et tilstøtende par av gruppene R5c, RgC, R^c og RgC i stedet for å danne en kjede -COCH=C(COOH)-0-, representerer et par av gruppene: (i) -COCH2CO COR" eller -COCH=C(COOH)- NL^L9, eller et egnet derivat av slike grupper, og -OM, eller (ii) -H og -0-C(COR")=CH-COR", R" representerer -OM, eller en gruppe som lar seg hydrolysere til en slik gruppe, og L2 som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller C1-6 alkyl, og M representerer hydrogen eller et alkalimetall, og, om nødvendig eller ønskelig, hydrolyserer gruppen -COR" til en gruppe -COOM, (d) oksydativt hydrolyserer en forbindelse med formelen: eller en ester derav, hvor Rg og E er som definert ovenfor, Rj-d, Rgd, Ryd og Rgd har samme betydning som R^, Rg, R^ og Rg, bortsett fra at et tilstøtende par av gruppene R,-d, Rgd, R^d og Rgd kan representere kjeden -C(Rg, Rj_q) CH=CE-0-, og hvor minst en av gruppene Rg, R^Q danner en =S, og det andre paret Rg, R, Q representerer =S eller =0, til en tilsvarende forbindelse med formel I, (e) selektivt fjerner gruppene A og B fra en forbindelse med formel: eller en ester derav, hvor Rg og E er som definert ovenfor, Rj_e, R^e, R7e og Rge har samme betydning som R^, Rg, R? og Rg ovenfor, bortsett fra at et tilstøtende par av gruppene Rce, R,e, R_,e og R„e kan representere en kjede -COCHA-CBE-0-, D 0 / O og hvor både A og B i minst ett av parene av gruppene A og B er hydrogen mens det annet par A, B sammen kan danne en dobbeltbinding, (f) ringslutter en forbindelse med formel: eller en ester derav, hvor Rg er som definert ovenfor, R^f, Rgf # R-yf og Rgf har samme betydning som R5, Rg, R7 og Rg, bortsett fra at tilstøtende par av gruppene R^f, Rgf/ R-yf og Rgf i stedet for å danne en kjede -COCH=C(COOH)-0-, representerer et par av gruppene -COCH(S0R1Q)-CH(OH)-COOR" og -OM, R" og M er som definert ovenfor, og R^q representerer en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer, (g) omsetter en dikarboksylsyre med formelen: eller en ester derav, hvor R har den ovenfor angitte betydning, og et tilstøtende par 'av gruppene R^, Rg, R^ og Rg danner en kjede -COCH=C(COOH)-0- og de resterende av R5, Rg, R^ og Rg har den ovenfor angitte betydning, med et alkalimetallsalt eller en base for dannelse av et alkalimetallsalt derav, hvoretter, om nødvendig eller ønsket, omdanner en syre eller en lavere alkylester oppnådd i metodene a)-g) til et farmasøytisk akseptabelt salt eller en annen lavere alkylester derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt alkalimetallsalt derav, karakterisert ved at det tilsvarende utgangsmaterialet i en av fremgangsmåtealternativene a)-c) og g) anvendes.
NO781549A 1977-05-04 1978-05-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyranokinolinonderivater. NO154497C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO852259A NO156901C (no) 1977-05-04 1985-06-04 Mellomprodukter for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme pyranokinolinonderivater.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1859777 1977-05-04
GB4586577 1977-11-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO781549L NO781549L (no) 1978-11-07
NO154497B true NO154497B (no) 1986-06-23
NO154497C NO154497C (no) 1986-10-01

Family

ID=26253475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO781549A NO154497C (no) 1977-05-04 1978-05-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyranokinolinonderivater.

Country Status (16)

Country Link
JP (2) JPS53137969A (no)
AU (1) AU520816B2 (no)
CA (1) CA1112644A (no)
CH (1) CH634071A5 (no)
DE (1) DE2819215A1 (no)
DK (1) DK158266C (no)
ES (1) ES469391A1 (no)
FR (1) FR2389627B1 (no)
IE (1) IE47051B1 (no)
IL (2) IL54614A (no)
IT (1) IT1158699B (no)
LU (2) LU79579A1 (no)
NL (2) NL184896C (no)
NO (1) NO154497C (no)
NZ (1) NZ187156A (no)
SE (2) SE443561B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2440371A1 (fr) * 1978-10-31 1980-05-30 Fisons Ltd Nouveaux composes azotes heterocycliques, des compositions pharmaceutiques en contenant et des procedes pour les preparer
ATE11774T1 (de) * 1979-12-07 1985-02-15 Fisons Plc Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydro-4-oxo- chinolin-2-carbonsaeuren oder salzen, estern oder amiden davon und zwischenverbindungen dafuer.
DE3584580D1 (de) * 1984-04-13 1991-12-12 Fisons Plc Formen und formulierungen des nedocromil-natriumsalzes.
DE3787274T2 (de) * 1986-12-23 1994-01-27 Fisons Plc Pharmazeutische Präparate, die eine wässerige Lösung eines Pyranoquinolins enthalten.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2054503A1 (en) * 1969-07-18 1971-04-23 Bellon Labor Sa Roger 1, 4-dihydro-4-oxo quinolyl-3-carboxylic aci

Also Published As

Publication number Publication date
DE2819215A1 (de) 1978-11-16
SE443561B (sv) 1986-03-03
JPS53137969A (en) 1978-12-01
LU79579A1 (fr) 1979-02-02
DE2819215C2 (no) 1990-12-13
NL184896B (nl) 1989-07-03
NO781549L (no) 1978-11-07
IL54614A0 (en) 1978-07-31
SE8602492D0 (sv) 1986-06-02
NL7804749A (nl) 1978-11-07
AU3573178A (en) 1979-11-08
IT1158699B (it) 1987-02-25
NL930050I1 (nl) 1993-09-01
NZ187156A (en) 1984-03-30
NO154497C (no) 1986-10-01
JPH0122276B2 (no) 1989-04-25
NL930050I2 (nl) 1993-11-16
IE47051B1 (en) 1983-12-14
CA1112644A (en) 1981-11-17
SE7805105L (sv) 1978-11-05
FR2389627A1 (no) 1978-12-01
JPH01199909A (ja) 1989-08-11
LU88281I2 (fr) 1994-05-04
NL184896C (nl) 1989-12-01
IL54614A (en) 1983-07-31
IT7822918A0 (it) 1978-05-02
DK158266C (da) 1990-10-08
CH634071A5 (en) 1983-01-14
AU520816B2 (en) 1982-03-04
FR2389627B1 (no) 1981-01-02
IL61826A0 (en) 1981-01-30
ES469391A1 (es) 1979-10-01
SE463920B (sv) 1991-02-11
SE8602492L (sv) 1986-06-02
DK190178A (da) 1978-11-05
DK158266B (da) 1990-04-23
IE780890L (en) 1978-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5051412A (en) Pharmaceutically active 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines
NO154522B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme kinolinderivater.
US4328230A (en) N-Substituted-quinolin-4-one-2-carboxic acid derivatives
WO2010058314A1 (en) Hydroxyquinolin-2(1h)-ones and derivatives thereof
Puppala et al. 4H-Chromene-based anticancer agents towards multi-drug resistant HL60/MX2 human leukemia: SAR at the 4th and 6th positions
US4474787A (en) 7,6 Dioxo-4H,6H-pyrano[3,2-g]quinoline dicarboxylic acids and anti-allergic use thereof
CN111670034A (zh) 用于治疗自身免疫性疾病的吡喃并吡唑类和吡唑并吡啶类免疫调节剂
FI70899C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyranokinolinonderivat
KR100523422B1 (ko) 테트라히드로피리도 화합물
NO744183L (no)
NO154497B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyranokinolinonderivater.
US4698345A (en) Quinoline derivatives and their use as anti-asthmatic agents
EP0150966B1 (en) Benzopyran derivatives, compositions containing them and processes for their preparation
US4335048A (en) 5-(2-Hydroxypropoxy)-8-propyl-4H-1-benzopyran-4-one-2-carboxylic acid
SU576942A3 (ru) Способ получени производных дитиино (1,4) (2,3-с) пиррола или их солей
NO137198B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser
SU656521A3 (ru) Способ получени производных тиено(3,2-с) пиридина или их солей
KR920010047B1 (ko) 2-아미노-5-옥소-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 유도체의 제조방법
DK156773B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af furo(3,2-b)-1,8-naphthyridin-derivater
US4670452A (en) Dioxo dibenzopyrans and anti-allergic use thereof
CA2202135A1 (en) Pyridazinoquinoline compounds
HARIGAYA et al. Heterocycles. VII. Reaction of 12-Hydroxy-5-oxa-6-oxo-5, 6-dihydrochrysene with Methylamine
SU1468902A1 (ru) Способ получени пирано @ 3,4-в @ индолов
Vishwakarma et al. Synthesis of 4, 7‐dihydro‐4‐oxopyrrolo [2, 3‐b] pyridine‐5‐carboxylic acid derivatives as potential antimicrobial agents
US4228173A (en) Thiopyrano-benzopyrans, compositions and method of use thereof