FI70899C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyranokinolinonderivat - Google Patents

Description

[775^^1 rBl KUULUTUSJULKAISU 70qqq

J||[@ <11) UTLÄGGNINGSSKRIFT

(45) n ---(51) Kv.ik.7int.ci.* C 07 D ^91 /052 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus--Patcntansökning 7^13^6 (22) Hakemispäivä Ansökningsdag 02.05-78 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 02.05.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig Q5 ^ ^ yg

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - -I o 07 of

Patent- och registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skriftcn pubiieerad (86) Kv. hakemus Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 0^4.05.77

Englanti-Eng land(GB) 18597/77 (71) Fisons Limited, Fison House, 9 Grosvenor Street, London, Englanti-England(GB) (72) Hugh Ca irns, Loughborough, Leicestershire,

David Cox, Loughborough, Leicestershire, Englanti-England(GB) (7*0 Leitzinger Oy (5**) Farmakologisesti arvokkaiden pyranok inol inon i johdanna i s ten valmistusmenetelmä - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla pyranokinolinonderivat

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita uusia pyranokinolinonijohdannaisia, joilla on kaava I

S | R? C00H (I) R8 Ra jossa kaavassa joku ryhmäpareista R5 ja Rg, Rg ja R7 tai R7 ja Rg muodostaa O COOH ^ .0.

Λ T7

HOOC tai O

ja loput ryhmistä R5, Rg, R7 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kukin vetyä, hydroksia, C^_g alkyyliä, halogeenia, C2-6 alkenyyliä, Cj_g alkoksia tai ryhmää -NRj[R2, jossa R1 ja R2, jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat kukin vety tai 2 70899 C|_6 alkyyli, Rg on vety, Cj-g alkyyli, Ci_g alkenyyli tai C7_i2 fenyyli-alkyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävät johdannaiset.

Oheisen keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmävaihtoehdoilla: (a) hydrolysoidaan tai hapetetaan selektiivisesti kaavan (II) mukainen yhdiste

R,a O

r il

D (ID

Ra Ra

O

jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, R5a, Rga, R7a ja Rga tarkoittavat samaa kuin R5, Rg, r7 ja Rg edellä, paitsi että vierekkäinen pari ryhmistä R5a, Rga, R7a ja Rga voi tarkoittaa ketjua, jonka kaava on -COCH=C{Dj)0-, ja toinen tai molemmat ryhmistä D ja Dj tarkoittaa esteri-, amidi- tai nitriiliryhmää, ja hydrolyysi suoritetaan lievästi emäksisissä tai happamissa olosuhteissa, tai alkyyliryhmää, ja hapetus suoritetaan seleenidioksidilla, (b) syklisoidaan kaavan (III) tai (IV) mukainen yhdiste R5b

Rcb JL HOOC

R7Ö J I (ITI)

Rgb Ra R5b

Rcb JL COOH

TjL f R-b'^'^x^N ^N:ooh 7 f I (IV)

Rgb Rr 3 70899 tai jomman kumman esteri, joissa kaavoissa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, R5b, Rgb, R7b ja Rgb tarkoittavat samaa kuin Rg, Rg, r7 ja Rg edellä, paitsi että vierekkäinen pari ryhmistä Rgb, Rgb, R7b ja Rgb voi tarkoittaa ryhmäparia -H ja -O-C(COOH)=CH-COOH, joi loin joko reaktio suoritetaan vedettömissä olosuhteissa ja dehydrointi-aineen läsnäollessa, tai kaavan III mukainen yhdiste käsitellään korotetussa lämpötilassa (c) syklisoidaan kaavan (V) mukainen yhdiste R5C 0 R6C Jv Jl

YlL (v) v ^ Λ-cooh

RgC Ro tai sen esteri, jossa kaavassa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, R5C, Rgc, R7c ja Rgc tarkoittavat samaa kuin R5, Rg, r7 ja Rg edellä paitsi, että vierekkäinen pari R5C, Rgc, R7c ja Rgc sen sijaan, että muodostaisivat ketjun -C0CH=C(C00H)-0-, tarkoittavat ryhmäpareja: (i) -COCH2CO-COR” tai -COCH=C(COOH)-NLjL2 tai sen soniva johdannainen ja -OM, joka syklisointi suoritetaan happamissa olosuhteissa lämpötilassa 20 - 150°C, tai (ii) -H ja -O-C( COR" )=CH-COR", joka syklisointi suoritetaan vedettömissä olosuhteissa ja dehydrointiaineen läsnäollessa.

R" on -OM tai ryhmä, joka voidaan siksi hydrolysoida, L1 ja L2f jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vety, aryyli tai alkyyli tai muodostavat yhdessä tyydytetyn tai tyydyttämättömän alkyleeniketjun, ja M on vety tai alkalimetalli, ja tarvittaessa tai haluttaessa hydrolysoidaan ryhmä -COR" ryhmäksi -COOM, (d) muunnetaan kaavan (VI) mukainen yhdiste 4 70899 R5d R6d 1 ΊΓI <νι)

R?d ».j COOH

Rgd Rg tai sen esteri, jossa kaavassa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, R5d, Rgd, R7d ja Rgd tarkoittavat samaa kuin R5, r6, r7 ja Rg edellä paitsi, että vierekkäinen pari ryhmistä Rgd, Rfjd, R7d ja Rgd voi tarkoittaa ketjua -C(R9Rio)CH=C(COOH)-0-, jossa vähintään yhdessä ryhmäpareista R9 ja R^q muodostavat yhdessä =S-ryhmän tai muodostavat -S(CH2)nS-ketjun, jossa n on 2 tai 3 ja vierekkäinen pari R9, Rjo v°i olla =0, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, hapettavalla hydrolyysillä vedettömässä polaarisessa orgaanisessa liuottimessa (e) poistetaan selektiivisesti liuottimessa, joka reaktio-olosuhteissa on inertti ja lämpötilassa 20 - 150°C, ryhmät A ja B kaavan (VII) mukaisesta yhdisteestä

R^e O

Pv6e H

R?e NX\“COOH (VII)

Rge Rg tai sen esteristä, jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, R5e, R6e» R7e ja R8e tarkoittavat samaa kuin r5, r6, r? ja r8 edellä, paitsi että vierekkäinen pari ryhmistä Rge, R^e, R7e ja Rge voi tarkoittaa ketjua -COCHA-CH(COOH)-0-, vähintään yhdessä ryhmäparista A ja B sekä A että B on vety tai toinen ryhmistä A ja B on vety ja toinen on halogeeni tai hydroksi ja toinen pari A, B voi muodostaa yhdessä kaksoissidoksen, 5 70899 (f) syklisoidaan 1iuottimessa, joka reaktio-olosuhteissa on inertti, ja lämpötilassa 10 - 120°C kaavan VIII mukainen yhdiste *5f ° I I I (VIII)

ix JJL >— COOII

c N/ N

/ f T i R0 _ R 8f n tai sen esteri, jossa Rg tarkoittaa samaa kuin ede llä, R5f, R6f, R7f ja Rgf tarkoittavat samaa kuin R5, Rg, R7 ja R3 edellä paitsi, että ryhmäparit Rgf, ja Rgf, Rgf ja R?f tai R7f ja Rgf, eivät muodosta ketjua -COCH=C(COOH)-0-, vaan tarkoittavat ryhmäparia -COCH(SORjo)CH(OH)-COOR" ja -OM, R" ja M tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Rjo on cl-10 alkyyli, g) kaavan I mukainen happo tai sen esteri saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin ja joka kykenee muuttamaan ryhmän X vastaavaksi suolaksi. Tarvittaessa muunnetaan menetelmillä a) - f) saadut hapot tai alempialkyy-liesterit farmaseuttisesti sopiviksi happoadditiosuoloiksi, tai tarvittaessa hydrolysoidaan kaavan I mukaisen yhdisteen esteri ja/tai muunnetaan kaavan I mukainen yhdiste, sen farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi,

Menetelmässä a) ryhmä D voi olla esimerkiksi esteri-, amidi- tai nitriiliryhmä, joka voidaan hydrolysoida -COOH-ryhmäksi. Hydrolyysi voidaan suorittaa tavanomaisella tekniikalla, esimerkiksi lievästi emäksisissä olosuhteissa, esimerkiksi käyttämällä natriumkarbonaattia, natriumhydroksidia, natriumbikarbonaattia, tai happamissa olosuhteissa, esimerkiksi käyttämällä vesipitoisen dioksaanin ja suolahapon seosta tai bromivetyä etikkahapossa. Hydrolyysi voidaan suorittaa lämpötilassa noin 25 - 120°C riippuen käytetyistä yhdisteistä, Ryhmä D voi vaihtoehtoisesti olla alkyyli, esimerkiksi alempi alkyyli-, kuten metyyli-, hydroksimetyyli-, aralkenyyli-, esimerkiksi styryyli-, asyyli-, esimerkiksi alempi alkanoyyli-, kuten asetyyli- tai formyyliryhmä. Hapettaminen voidaan suorittaa tavanomaisella tekniikalla, joka ei muutoin vaikuta molekyyliin niin paljon, että halutun tuotteen saanto on epätaloudellinen, esimerkiksi alkyyli- tai hydroksimetyyliryhmä voidaan hapettaa β 70899 käyttämällä seleenidioksidia, esimerkiksi refluksoiden vesipitoisessa dioksaanissa; tai käyttämällä kromihappoa, esimerkiksi refluksoimalla vesipitoisessa etikkahapossa. Aralkenyyliryhmät voidaan hapettaa käyttämällä esimerkiksi neutraalia tai alkalista kaliumpermanganaattia vesipitoisessa etanolissa, ja asyyliryhmät voidaan hapettaa käyttämällä esimerkiksi kromihappoa tai vesipitoista hypokloriittia, esimerkiksi natriumhypokloriittia. Formyyli-ryhmä voidaan hapettaa käyttämällä esimerkiksi kromihappoa tai hopeaoksidia.

Menetelmässä b) syklisointi voidaan suorittaa käsittelemällä kaavan III tai IV mukainen yhdiste sykiisointiaineella, esimerkiksi dehyd-raavalla aineella, kuten kloorisulfonihapolla, rikkihapolla tai polyfosforihapolla. Reaktio suoritetaan parhaiten vedettömissä olosuhteissa ja se voidaan suorittaa lämpötilassa noin 25 - 150°C, parhaiten 75 - 150°C. Kaavan IV mukaisen maleiinihappojohdoksen isomeroitumisen vastaavaksi kaavan III mukaiseksi fumaarihappo-johdokseksi on havaittu tapahtuvan silloin, kun polyfosforihappoa käytetään syklisoimaan nämä yhdisteet kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jolloin kaavan I mukaista yhdistettä voidaan saada tyydyttävä saanto kaavojen III ja IV mukaisten yhdisteiden prima facie epätyydyttävästä seoksesta. Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan myös syklisoida kuumentamalla yhdistettä, esimerkiksi 200 - 250°C:ssa, valinnaisesti niin, että mukana on korkealla kiehuvaa liuotinta, joka on inertti reaktion olosuhteissa, esimerkiksi difenyylieetteriä.

Kun yksi ryhmistä on -OM, syklisointi c)i) voidaan suorittaa kuumentamalla tai emäksisissä tai neutraaleissa olosuhteissa. Syklisointi suoritetaan kuitenkin parhaiten hapon, esimerkiksi suolahapon läsnäollessa ja 1iuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, esimerkiksi etanolissa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa noin 20 - 150°C. Ryhmä -COR" on parhaiten esteriryhmä, esimerkiksi R" voi olla alempi alkoksiryhmä. Kun yksi ryhmistä on -COCH=C(COOH)-NLiL2, -COOH-ryhmän johdos voi olla ryhmä -CONLiL2, jossa Li ja L2 tarkoittavat samaa kuin edellä. Li ja L2 tarkoittavat suositellusti vetyä, fenyyliä, alkyyliä C 1-6 tai ne muodostavat yhdessä 4- tai 5-jäsenisen alkyleeniketjun, esimerkiksi ne muodostavat 7 70899 yhdessä typpiatomin kanssa piperidiinirenkaan. Kun yksi näistä ryhmistä on halogeeni, syklisointi voidaan suorittaa 1iuottimessa, joka on inertti reaktio olosuhteissa, parhaiten korkealla kiehuvassa polaarisessa liuottimessa, esimerkiksi pyridiinissä, dimetyyliform-amidissa tai heksametyylifosforamidissa. Reaktio suoritetaan parhaiten vahvan emäksen, esimerkiksi alkalimetallihydridin, kuten natrium-hydridin avulla. Reaktio suoritetaan parhaiten lämpötilassa noin 80 - 200°C, ilman hapen läsnäoloa, esimerkiksi inertissä kaasukehässä, kuten typen alla.

Syklisointi c)ii) voidaan suorittaa käsittelemällä kaavan V mukainen yhdiste syklisointiaineella, esimerkiksi dehydraavalla aineella, kuten kloorisulfoni-, polyfosfori- tai rikkihapolla. Reaktio suoritetaan parhaiten vedettömissä olosuhteissa ja se voidaan suorittaa lämpötilassa 0 - 100°C. Syklisointi voidaan vaihtoehtoisesti toteuttaa muuntamalla kaavan V mukaisen yhdisteen vapaat karboksiryhmät asyylihalogenidiryhmiksi ja saattamalla saatu asyylihalogenidi reagoimaan intramolekulaarisen Friedel-Crafts-reaktion mukaisesti.

Menetelmissä d), kun R9 ja Rjq muodostavat yhdessä -S-(CH2)n-s~ ketjun, muuntaminen voi tapahtua hapettavan hydrolyysin avulla, joka voidaan suorittaa vesipitoisessa polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi vesipitoisessa etanolissa, asetonissa tai tetrahydrofuraanissa. Hapettava hydrolyysi voidaan suorittaa hapettimen, esimerkiksi elohopeakloridin, N-halogeenisukkinimidin, kuten N-bromi- tai N-kloori-sukkinimidin, per-hapon, kuten periodi-hapon tai p-tolueenisulfonkloramidin tai sen suolan läsnäollessa.

Kun käytetään elohopeakloridia, reaktio voidaan suorittaa emäksen, esimerkiksi elohopeaoksidin, kadmiumkarbonaatin tai kalsiumkarbonaatin läsnäollessa. N-halogeenisukkinimidejä voidaan käyttää yksinään tai hopeasuolan, esimerkiksi hopeakloraatin tai hopea-nitraatin läsnäollessa. Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa lämpötilassa noin 15 - 100°C.

Kun R9 ja Rio muodostavat yhdessä =S-ryhmän, muuntaminen voi tapahtua (hapettavan) hydrolyysin avulla ja se voidaan suorittaa niin, että mukana on katalyyttinä raskasmetalliyhdistettä, esimerkiksi β 70899

Mendelejefin jaksollisen järjestelmän ryhmä Ib, lib tai Illb yhdistettä. Sopivia yhdisteitä ovat elohopea-, tallium- ja hopeayhdisteet, esimerkiksi elohopea(II)asetaatti tai -kloridi, tallium(III)tri-fluoriasetaatti tai hopeaoksidi. Reaktio voidaan suorittaa veden ja orgaanisen 1iuotinsysteemin, kuten asetoni-etikkahapon, alkanolien, tetrahydrofuraani/metanolin tai tetrahydrofuraanin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa alkyloimalla, minkä jälkeen hydrolysoidaan. Tällaisissa tapauksissa reaktio voidaan suorittaa (i) alkyylihalogenidilla tai -sulfonaatilla (esimerkiksi metyyli-jodidi) kosteassa liuottimessa, esimerkiksi asetonissa, (ii) alkyylifluorisulfonaatilla ja vedellä rikkidioksidissa tai (iii) trialkyylioksoniumfluoriboraatilla, minkä jälkeen lisätään vesipitoista natriumhydroksidia.

Kun sekä A että B ovat vetyjä, menetelmä e) on dehydraus ja se voidaan suorittaa hapettamalla käyttäen heikkoa hapetinta, kuten esimerkiksi seleenidioksidia, palladiummustaa, kloraniilia, lyijytetra-asetaattia tai trifenyylimetyyliperkloraattia. Kaavan VII mukaisen yhdisteen dehydraus, jossa sekä A että B ovat vetyjä, voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa epäsuorasti halogenoimalla ja sen jälkeen dehydrohaloge-noimalla, esimerkiksi käsittelemällä N-bromisukkinimidillä tai pyridiniumbromidi-perbromidilla, jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste, jossa A on halogeeni ja B on vety, ja joka tämän jälkeen dehydrobromataan. Kun toinen ryhmistä A ja B on hydroksi, dehydraus voidaan katalysoida hapolla, esimerkiksi rikki- tai oksaalihapolla; emäksellä, esimerkiksi kaliumhydroksidi11a; tai suolalla, esimerkiksi kaiiumvetysulfaatilla; tai N-bromisukkinimidillä. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, joka on inertti reaktio olosuhteissa, esimerkiksi halogenoidussa hiilivedyssä, ksyleenissä tai jääetikassa. Reaktio voidaan suorittaa korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 20 - 150°C;ssa.

Syklisointi f) voidaan suorittaa liuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, esimerkiksi dietyylieetterissä tai bentseenissä. Reaktio voidaan myös haluttaessa suorittaa Lewis-hapon, esimerkiksi booritrifluoridin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan parhaiten lämpö- 9 70899 tilassa 10 - 120°C orgaanisen emäksen, esimerkiksi piperidiinin läsnäollessa.

Menetelmän b) lähtöaineet voidaan valmistaa saattamalla kaavan IX mukainen yhdiste R5b ν·Λ

JU JL

NHRc R8b jossa Rg, Rsb, Rgb, R7b ja Rgb tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan X mukaisen yhdisteen kanssa

Da-C=C-Da (X) jossa Da on esteriryhmä, kaavojen XI ja XII mukaisten yhdisteiden seokseksi R5b R,.b vyS r vYSDai R?b Da R7bA^A N ADa

R8b R^ Rgb RfT

(XI) (XII) jossa Rg, Da, Rsb, Rgb, Ryb ja Rgb tarkoittavat samaa kuin edellä.

Kaavan XI ja XII mukaiset yhdisteet voidaan hydrolysoida kaavojen IV ja III mukaisiksi yhdisteiksi. Kaavojen XI ja XII mukaisten yhdisteiden ryhmät Da voidaan vaihtoehtoisesti muuntaa tavanomaisi1la, sinänsä tunnetuilla tavoilla muiksi ryhmiksi D ja saadut yhdisteet voidaan syklisoida käyttämällä samoja olosuhteita kuin edellä 10 70899 menetelmässä b) niin, että saadaan kaavan II mukainen yhdiste.

Toinen ja parempi vaihtoehto on, että kaavan XI ja XII mukaiset yhdisteet syklisoidaan käyttämällä samoja olosuhteita kuin edellä menetelmässä b), jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa D on esteriryhmä. Saatua kaavan II mukaista yhdistettä käytetään menetelmässä a) tai D-ryhmä voidaan muuntaa toiseksi ryhmäksi D, esimerkiksi happohalogenidi-, amidi- tai nitriiliryhmäksi, käyttämällä sinänsä tunnettuja menetelmiä.

Kaavan XII (tai vastaavan yhdisteen, jossa Da on muunnettu ryhmäksi D) fumaraatti-isomeeri on ainoa isomeeri, joka voidaan syklisoida halutuiksi kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi. Näiden kahden isomeerin suhde voidaan helposti määrittää NMR-spektroskopian avulla.

Yleisesti on havaittu, että haluttua fumaarihappojohdosta on vain pieni osa reaktiosta saatujen isomeerien seoksesta. Kaavan V mukaiset yhdisteet, joissa vierekkäinen pari ryhmistä R5C, Rgc, R7C ja R8c tarkoittaa ryhmiä -COCH2COCOR" ja -OM tai halogeeni, voidaan valmistaa saattamalla kaavan XII mukainen yhdiste R5g o —C00H (xiii)

Rg(7 Ra tai sen esteri, jossa kaavassa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Rsg, Rgg, R7g ja Rgg tarkoittavat samaa kuin R5, r6, r7 ja Rq edellä, parhaiten vierekkäinen pari ryhmistä Rsg, Rgg, R?g ja RqQ sen sijaan, että muodostaisi -COCH=CH(COOH)-O-ketjun, tarkoittaa ryhmiä -COCH3 ja -OM tai halogeeni, jossa M tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan XIV mukaisen yhdisteen kanssa R'CZ-CZR" (XIV) 70899 11 jossa R" tarkoittaa samaa kuin edellä, R' on sopiva poistuva ryhmä, esimerkiksi alkoksi-, halogeeni-, amino-, alkyyliamino-, substituoitu amino (esimerkiksi aryylisulfo-nyyliaminoryhmä) tai substituoitu alkyyliaminoryhmä, joka reagoi kaavan XIII mukaisen yhdisteen -COCH3-ryhmän karbanionin kanssa, ja kumpikin Z on karbonyylinen happiatomi tai toinen Z voi olla kaksi halogeeniatomia ja toinen on karbonyylinen happiatomi, ja tarvittaessa hydrolysoidaan saatu yhdiste kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi. Suositeltuja kaavan XIV mukaisia yhdisteitä ovat dialkyylioksalaatit, esimerkiksi dietyylioksalaatti.

Kaavan V mukaiset yhdisteet, joissa on -COCH=(COOH)-NLiL2-ryhmä tai sen johdos, voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä yhdessä tai useammassa vaiheessa käyttämällä sinänsä tunnettuja menetelmiä.

Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa edellä kuvatulla tavalla tai menetelmän c)i) kanssa analogisella menetelmällä.

Kaavan II mukaiset yhdisteet, esimerkiksi kun on kysymys amidista ja nitriilistä, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa tavanomaisilla menetelmillä kaavan I mukaisista yhdisteistä, esimerkiksi saattamalla kaavan I mukaisen yhdisteen esteri reagoimaan ammoniakin kanssa amidiksi, minkä jälkeen amidi dehydrataan nitriiliksi.

Kaavan V mukaiset yhdisteet, joissa on substituentit -H ja -0-C(C0R")=CH-C0R", voidaan valmistaa saattamalla kaavan XV mukainen yhdiste l5*1 1 |^ |( |j (xv)

_ , JL «i»—COOH

Nt/ N SK

Rgh Rg tai sen esteri jossa kaavassa Rsh, Rgh, Ryh ja Rgh tarkoittavat samaa kuin R5, Rg, 12 70899 R7 ja Rg edellä, paitsi, että vierekkäinen pari R5h, Rgh, ^7h ja Rgh sen sijaan, että muodostaisivat -COCH=C(COOH)-0-ketjun, tarkoittavat ryhmiä -H ja-OH, reagoimaan dialkyyliasetyleenidikarboksylaatin kanssa tavalliseen tapaan, minkä jälkeen reaktiotuote tarvittaessa hydrolysoidaan.

Kaavan VIII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan XVI mukainen yhdiste

R5i O

R i N J- COOH

7 f | (XVI)

V

tai sen esteri jossa kaavassa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, R51, Rgi, R71 ja Rgi tarkoittavat samaa kuin R5, Rg, R7 ja Rg edellä, paitsi että vierekkäinen pari ryhmistä R51, Rgi, R71 ja Rgi sen sijaan, että muodostaisivat ketjun -COCH=C(COOH)-O-, tarkoittaa ryhmäparia -OH ja -COO-alkyyli, reagoimaan metyylialkyylisulfoksidianionin, esimerkiksi dimetyyii-sulfoksidin anionin kanssa, ja saattamalla saatu o-hydroksi-2-alkyylisulfinyyliyhdiste reagoimaan glyoksaalihapon tai sen esterin kanssa.

Kromoniamidi-lähtöaineet voidaan valmistaa saattamalla vastaava pyranokinolinoniesteri reagoimaan ammoniakin kanssa käyttämällä menetelmiä, jotka ovat tavallisia valmistettaessa amideja estereistä, esimerkiksi käyttämällä liuottimena alkanolia lämpötilassa 0 - 120°C.

Kaavojen VI, VII, IX, XIII, XIV, XV ja XVI mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä sinänsä tunnetuilla tavanomaisilla menetelmillä.

i3 70899

Edellä kuvatuissa menetelmissä voi syntyä kaavan I mukainen yhdiste tai sen johdos. Keksinnön piiriin kuuluu myös näin muodostuneen johdoksen käsittely niin, että vapautuu vapaa kaavan I mukainen yhdiste, tai jonkin tällaisen johdoksen muuntaminen toiseksi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niitä edeltävät välituotteet voidaan eristää reaktioseoksista tavanomaisilla menetelmillä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä johdoksia ovat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat 2-karboksyy1i-happoryhmän esterit ja amidit. Sopivia suoloja ovat ammonium-, alkalimetalli- (esimerkiksi natrium, kalium ja litium) ja maa-alkalimetalli- (kalsium tai magnesium) suolat ja suolat sopivien orgaanisten emästen kanssa, esimerkiksi suolat hydroksyyliamiinin, alempien alkyyliamiinien, kuten metyyliamiinin tai etyyliamiinin kanssa, substituoitujen alempien alkyyliamiinien, kuten hydroksi-substituoitujen alkyyliamiinien, kuten tri(hydroksimetyyli)metyyli-amiinin kanssa tai yksinkertaisten monosyklisten typpi-heterosyk-listen yhdisteiden, esimerkiksi piperidiinin tai morfoliinin kanssa. Sopivia estereitä ovat yksinkertaiset alemmat alkyyliesterit, esimerkiksi etyyliesteri, emäksisiä ryhmiä sisältävistä alkoholeista, esimerkiksi di-alempi alkyyliaminosubstituoidut alkanolit, peräisin olevat esterit, kuten $-(dietyyliamino)-etyyliesteri ja asyylioksi-alkyyliesterit, esimerkiksi alempi asyylioksi-alempi alkyyliesteri, kuten pivaoyylioksimetyyliesteri tai bis-esteri, joka on peräisin dihydroksidiyhdisteestä, esimerkiksi di(hydroksi-alempi alkyyli)-eetteri, esimerkiksi bis-2-oksapropan-l,3-diyyliesteri. Voidaan käyttää myös emäksisten estereiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja myös niiden yhdisteiden, joissa yksi ryhmistä r5» r6* r7 ja Re on ryhmä -NRiR2, esimerkiksi hydrokloridi-, hydro-bromidi-, oksalaatti-, maleaatti- tai fumaraattisuoloja. Esterit voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi esteröimällä tai transesteröimällä. Amidit voivat olla esimerkiksi substituoi-mattomia tai mono- tai di- C 1-6 alkyyliamideja, ja ne voidaan valmistaa tavanomaisella tenkiikalla, esimerkiksi saattamalla vastaavan hapon esteri reagoimaan ammoniakin tai sopivan amiinin kanssa.

i4 70899

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät johdokset ovat hyödyllisiä, koska niillä on eläimillä farmakologinen aktiivisuus; erityisesti ne ovat hyödyllisiä, koska ne inhiboivat farmakologisten väliteaineiden vapautumista ja/tai vaikutusta, mikä on seuraus tietyn tyyppisen vasta-aineen ja spesifisen antigeenin in vivo yhtymisestä, esimerkiksi reagiinisen vasta-aineen yhtymisestä spesifisen antigeenin kanssa (ks. englantilaisen patenttijulkaisun 1,292,601 esimerkki 27). Uusien yhdisteiden on myös havaittu vaikuttavan refleksiivisiin reaktioteihin koe-eläimissä ja ihmisissä ja erityisesti vaikuttavan reflekseihin, jotka liittyvät keuhkon toimintaan. Uusien yhdisteiden prior-antaminen inhiboi ihmisissä sekä subjektiivisia että objektiivisia muutoksia, jotka johtuvat siitä, että herkistyneet henkilöt ovat hengittäneet spesifistä antigeeniä. Siten uudet yhdisteet sopivat reversiibelin ilmatiehyt-tukoksen hoitoon ja/tai liiallisen 1imaerityksen erittymisen estämiseen.

Uudet yhdisteet sopivat siten allergeenisen astman, nk. "sisäsyntyisen" astman (jossa mitään herkkyyttä sisäsyntyiselle antigeenille ei voida osoittaa) hoitoon, bronkiittisen, yskän ja nasaalisten tai bronkiaalisten esteiden, joihin liittyy tavallinen kylmettyminen, hoitoon. Uudet yhdisteet voivat olla myös hyödyllisiä hoidettaessa muita tiloja, jotka johtuvat antigeeni-vasta-aine-reaktioista tai liiallisesta limakalvon erittymisestä tai jotka liittyvät tiettyyn tautiin, esimerkiksi heinäkuumeeseen; tiettyihin silmäsairauksiin, esimerkiksi trakocmaan; ravitsemusallergiaan, esimerkiksi urticariaan tai atooppiseen ekseemaan; ja gastrointestinaalisiin tiloihin, esimerkiksi gastrointestinaaliseen allergiaan, erityisesti lapsissa, esimerkiksi maitoallergiaa tai haavautumaan paksusuolen tulehdukseen.

Edellä mainituissa käyttötarkoituksissa annettu annos riippuu luonnollisesti käytetystä yhdisteestä, antamistavasta ja halutusta hoidosta. Yleisesti saavutetaan kuitenkin tyydyttäviä tuloksia, kun yhdisteistä annetaan annoksena 0,001 - 50 mg per kilo eläimen keho-painoa englantilaisen patenttijulkaisun 1,292,601 esimerkissä 27 esitetyssä kokeessa. Ihmiselle on sopiva totaalinen päiväannos välillä 0,01 - 1,000 mg, parhaiten 0,01 - 200 mg ja kaikkein mieluiten 1 - 60 mg, joka voidaan antaa erillisinä annoksina 1-6 kertaa päivässä tai hitaasti vapautuvassa muodossa. Siten yksikköannos, is 70899 joka sopii annettavaksi (sisäänhengittämällä tai esofaalisesti), sisältää 0,01 - 50 mg, parhaiten 0,01 - 20 mg ja kaikkein parhaiten 0,01 - 10 mg yhdistettä parhaiten sekoitettuna kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen, kantoaineen tai apuaineen kanssa.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä johdoksilla on etuna, että ne ovat tehokkaampia tietyissä farmakologisissa malleissa tai ne vaikuttavat kauemmin kuin yhdisteet, joiden rakenne on samanlainen kuin kaavan I mukaisten yhdisteiden. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät johdokset ovat lisäksi edullisia siksi, että ne tehokkaammin vaikuttavat refleksiteihin ja inhiboivat limakalvon erittymistä kuin yhdisteet, joilla on samanlainen rakenne kuin kaavan I mukaisilla yhdisteillä.

Suositeltavaa on, että ryhmät R5, Rg , R7 ja Rg, kun ne sisältävät hiiltä, sisältävät korkeintaan 8 ja parhaiten korkeintaan 4 hiili-atomia. Erityisen suositeltavaa on, että ryhmät R5, Rg, R7 ja Rg valitaan vedystä, nietoksista, propyylistä, allyylistä, metyylistä, etyylistä, kloorista, bromista ja hydroksista. -COCH=c£:OOH}-0-ketju voi olla sidottu bentseenirenkaaseen millä tahansa tavoin ja millä tahansa vierekkäisessä asemassa ryhmiin R5, Rg, R7 ja Rg nähden. Kuitenkin on suositeltavaa, että ketjut on sidottu asemiin Rg ja R7 ja että ketjun -O- osa sijaitsee kohdassa R7.

Farmakologiset vertailukokeet

Koe A: passiivinen ihon herkistys

Charles River Frace/Fisons-kasvatettuja naaras- ja koirasrottia, joiden paino oli 100-150 g, infektoitiin ihonalaisesti viikon välein N. Brasiliensis-toukilla kasvavina annoksina, alkaen noin 2000 toukasta koe-eläintä kohti noin 12000 toukkaan eläintä kohti. Kahdeksan viikon jälkeen otettiin koe-eläimiltä 15 - 20 ml:n verinäytteet. Näytteet lingottiin 3500 kierrosnopeudella 30 minuuttia veriplasman ie 70899 erottamiseksi. Seerumi otettiin talteen N. brasiliensis-vasta-ainetta sisältävän seerumin aikaansaamiseksi. Tämän jälkeen suoritettiin koe, jonka tarkoituksena oli selvittää pienin seerumirnäärä, joka aiheuttaisi kontrollieläimissä iholäikkiä, joiden halkaisija oli alle 2 cm. Voitiin todeta, että rotilla suurin herkkyys saavutetaan ja käytetään seerumia, joka on laimennettu kahdeksalla osalla fysikaalista suolaliuosta. Tätä laimennettua liuosta kutsuttiin vasta-aineseerumi A.

Antigeeni, joka reagoi seerumin A vasta-aineiden kanssa valmistettiin poistamalla N. brasiliensis-matoja koe-eläinten suolistosta, homoge-naatti sentrifugoitiin supernatantti-1iuos otettiin talteen. Liuos laimennettiin suolaliuoksella niin, että liuoksen proteiinipitoisuus oli 1 mg/ml. Tätä 1iuostokutsutti in liuokseksi B.

Edellä mainittuja koe-eläimiä, joiden paino oli 100-130 g herkistettiin seerumi A:n ruiskeella (0,1 ml). 24 tunnin jälkeen koe-eläimille annettiin toinen ruiske (1 ml/100 g koe-eläimen paino) seosta, joka sisälsi liuosta B (0,25), Evans Blue-väriliuosta (0,25 ml) ja koe-yhdisteen liuosta (0,5 ml, jolloin pitoisuus vaihteli). Jokaista pitoisuusaluetta kohti käytettiin kokeissa viittä rottaa. Viittä rottaa käytettiin kontrollieläiminä. 30 minuuttia liuos B ruiskeen jälkeen koe-eläimet tapettiin ja herkistysreaktio iholla tarkastettiin vertaamalla muodostuneita läikkiä koe-eläimissä sekä kontrollieläimissä. Läikkien koko arvosteltiin 0 (ei läikkiä voitu havaita, toisin sanoen 100 %:nen inhibointi) arvoon 4 (koe-eläimen ja kontrol1ieläimen välillä ei eroja läikkien suuruudessa, toisin sanoen ei inhibointia) sekä prosentuaalinen inhibointi laskettiin seuraavan kaavan mukaan.

Inhibointi-% =(Kontrolliryhmän tulos - käsitellyn ryhmän tulos) x 100

Kontrolliryhmän tulos

Koeyhdisteiden eri pitoisuuksien antama prosentuaalinen inhibointi merkittiin graafisesti ja tästä graafisesta esityksestä arvioitiin herkitysreaktion 50 %:nen inhibointi (ID50).

17 70899

Menetelmä B: antigeenin inhalaatiokoe

Vapaaehtoisina koehenkilöinä käytettiin henkilöitä, jotka sairastivat allergista astmaa. Astmakohtaus aiheutettiin hengittämällä sellaista antigeeniä, jolle koehenkilö oli erityisen herkkä. Aiheutetun astmakohtauksen aste voidaan arvioida mittaamalla toistuvasti ilmatiehyei-den vastus.

Menetelmässä käytettiin spirometria, joka mittaa uloshengitetyn ilman tilavuuden sekunnin aikana (FEVi#g). Yhdisteen antiallergisen tehon mittana käytetään FEVj p-arvon eroa kontrollitilassa ja aiheutetun astmakohtauksen koetila*'koeyhdisteen annostuksen jälkeen identtisissä olosuhteissa.

Kokeen tulokset voidaan ilmaista seuraavan kaavan mukaan: max FEV^o (kontrolli) max FEV^fo~(koe) Prosentuaalinen suoja = 100 x FEVlf0 (kontrolli)

Kokeissa on saatu seuraavat tulokset.

1. Koemenetelmä A ID50 (mg/kg) FI-patenttihakemus 781346, esim. 1 0 0 ίΓ^Υ^ϊιιΙ 0,02

NaOOC-n COONa H CH2CH2CH3 US-patenttijulkaisu 3,959,289, esim. 3 O 0 0,056

NaOOC _1^ c Jl^ NJJ—COONa

11 CI13 II

18 70899

Koemenetelmä B

Yhdisteen Sisäänhen- Anti- Suoja pitoisuus gityksen geenin (%) vesipitoi- kesto vaiku- sessa ae- tus _________rosol issa_ ______________

Fi-patenttihakemus 781346, esim. 2

0 O

l| |Tp j*| 0,05 % 1 min 10 min 80

NaOOC—n/L COONa 0,05 % 5 min 2 h 72 1 0,5 % 1 min 10 min 88 CH3CH2 CH2CH9CH3 US-patentti julkaisu 3,790,577 O 0,05 % 1 min 10 min 36 0,5 % Imin 10 min 51

N J—cOONa HIJ J H

COONa''^0 US-patenttijulkaisu 3,959,289, esim. 3 0,05 % 5 min 2 h 36

O O

— COONa

H CII3 H

is 70899

Keksintöä on havainnollistettu seuraavien esimerkkien avulla niihin kuitenkaan rajoittumatta.

Esimerkki 1 4,6-diokso-10-propyyli-4H,6H-pyrano[3,2-g]kinoliini-2,8-d ikarbok-syyUhappq____________________ (a) 4-asetamido-2-allyylioksiasetofenoni 4-asetamido-2-hydroksiasetofenonia (19,3 g), allyylibromidia (12,1 ml) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (21,5 g) sekoitettiin kuivassa dimetyyliformamidissa (250 ml) huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Sen jälkeen orgaaninen liuos pestiin hyvin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Aliotsakkeen tuotetta saatiin nohanvärisenä värillisenä kiinteänä aineena (20,5 g). Tuotteen rakenne vahvistettiin NMR- ja massa-spektroskopian avulla.

(b) 4-asetamido-3-allyyli-2-hydroksiasetofenoni

Edellä olevaa allyylieetteriä (18,4 g) kuumennettiin 4 tuntia 200 - 210°C:ssa. Ruskeana kiinteänä aineena saatuun 17,1 g termisesti muuntunutta aliotsakkeen tuotetta. Rakenne vahvistettiin jälleen NMR- ja massa-spektroskopian avulla.

(c) 4-asetamido-4-hydroksi-3-propyyli-asetofenoni

Vaiheen (b) tuotetta (17 g) liuotettiin jääetikkaan ja hydrattiin Adams-katalyytin läsnäollessa, kunnes vedyn kulutus lakkasi. Katalyytti erotettiin suodattamalla piimaa-suodattimen läpi ja suodos haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 13,0 g melkein väritöntä kiinteätä ainetta. Massa- ja NMR-spektrit vahvistavat tuotteen rakenteen.

20 70899 (d) Etyyli-7-asetarnido-4-okso-8-propyyli-4H-l-bentsopyraani- 2-karboksylaatti____________

Dietyylioksalaatin (19,3 g; 17,9 ml) ja edellä saatua vaiheen (c) tuotetta (12,4 g) kuivassa etanolissa (100 ml) seosta lisättiin natriumetoksidin sekoitettuun liuokseen etanolissa (valmistettu liuottamalla natriumia (6,1 g) kuivaan etanoliin (200 ml)).

Reaktioseosta refluksoitiin 3 tuntia ja kaadettiin sen jälkeen laimeaan suolahappoon ja kloroformiin. Kloroformikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi ruskeaa kiinteää ainetta, joka liuotettiin etanoliin (300 ml), joka sisälsi väkevää suolahappoa (3 ml), ja koko seosta refluksoitiin 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin, joka pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 10 g tahmeaa kiinteää ainetta, jonka massa- ja NMR-spektrit vastasivat odotetun tuotteen spektrejä.

(e) Etyyli-7-amino-4-okso-8-propyyli-4H-l-bentsopyraani-2- karboksylaatt i__________

Vaiheen (d) amidin (10 g) liuosta etanolissa (300 ml), joka sisälsi väkevää suolahappoa (5 ml), refluksoitiin 8 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyl iasetaattiin. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi ruskeaa puolikiinteää ainetta. Tämä käsiteltiin kromatograafisesti si1ikageelipylväässä käyttämällä eluointiaineena eetteriä, jolloin saatiin 4,8 g haluttua tuotetta, jonka rakenne vahvistettiin massa-ja NMR-spektrien avulla; sp. 84 - 87°C.

(f) 8-Etoksikarbonyyli-3-metoksikarbonyyli-4,6-diokso-10-propyy1i- 4H,6H-pyrano[3,2-g]kinoli ini_____________

Vaiheen (e) aminobentsopyraania (2,0 g) ja dimetyyliasetyleeni-dikarboksylaattia (1,24 g; 1,01 ml) refluksoitiin 26 tuntia etanolissa (30 ml). Reaktioseos jäähdytettiin 0°C;een ja liukenematon kellanruskea kiinteä aines otettiin talteen suodattamalla ja 2i 70899 pestiin pienellä määrällä etanolia ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,0 g tuotetta, joka oli maleiini- ja fumaariestereiden seosta saatuja Michael-additioimalla amiinia asetyleeniin.

Tätä estereiden seosta (2,0 g) käsiteltiin polyfosforihapolla (30 ml) ja kuumennettiin 20 minuuttia höyryhauteella samalla sekoittaen. Reaktioseos kaadettiin sen jälkeen jäihin ja sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 1,6 g keltaisenoranssia kiinteää ainetta. Kun tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, saatiin haluttua tuotetta untuvaisina, oranssinvärisinä neulasina, sp. 187 - 188°C.

Analyysi

Tulos: C, 62,0 %; H, 5,1 %; N, 3,7 % C20h19no7 laskettu: C, 62,3 %; H, 4,9 %; N, 3,6 & (g) 4,6-Diokso-10-propyyli-4H,6H-pyrano(3,2-g]kinoliini-2,8- dikarboksyyli happo________

Edellä olevaa bis-eetteriä (2,5 g) refluksoitiin natriumbikarbonaatin kanssa (1,64 g) etanolissa (100 ml) ja vedessä (50 ml) puolitoista tuntia. Koko seos kaadettiin veteen ja tehtiin happa-meksi, jolloin saostui gelatiinimaista kiinteää ainetta. Tämä otettiin talteen suodattamalla, refluksoitiin etanolin kanssa ja tuote erotettiin sentrifugoimalla (1,4 g), sp. 303 - 304°C.

Tuotteen rakenne vahvistettiin massa- ja NMR-spektroskopian avulla.

(h) Dinatrium-4,6-diokso-10-propyyli-4H,6H-pyrano(3,2-g]kinoliini- 2,8-dikarboksylaatt i____

Vaiheen (g) bis-happoa (1,35 g) ja natriumbikarbonaattia (0,661 g) vedessä (150 ml) lämmitettiin ja sekoitettiin, kunnes saatiin kirkas liuos. Tämä liuos suodatettiin ja suodos pakastekuivattiin, jolloin saatiin 1,43 g haluttua dinatriumsuolaa.

22 708 99

Analyysi

Tulos: C, 46,1 %; H, 4,0 %; N, 2,9 % c17HllN07Na2 12'5 % h2° Laskettu: C, 46,1 %; H, 3,8 %; N, 3,15 %

Esimerkki 2 4,6-Diokso-l-etyyli-10-propyyli-4H,6H-pyrano[3,2-g]kinoliini- 2,8-dikarboksyylihappo___________________ (a) 4-(N-asetyyli-N-etyyli)amino-2-allyylioksiasetofenoni 4-(N-asetyyli-N-etyyli)amino-2-hydroksiasetofenonia (92,6 g), allyylibromidia (51 ml) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (90,4 g) sekoitettiin 17 tuntia kuivassa dimetyyliformamidissa (500 ml), Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin eetterillä. Orgaaninen liuos pestiin sen jälkeen hyvin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Tuote saatiin öljynä (102,5 g). Tuotteen rakenne vahvistettiin NMR- ja massa-spektroskopian avulla.

(b) 4-(N-asetyyli-N-etyyli)amino-3-propyyli-2-hydroksiasetofenonj

Vaiheen (a) allyylieetteriä (100,5 g) refluksoitiin 3 tuntia dietyylianiliinissa (300 ml). Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin laimeaan suolahappoon ja uutettiin eetteriin, jälkimmäinen pestiin laimealla suolahapolla ja sen jälkeen vedellä. Orgaaninen liuos uutettiin natriumhydroksidin 10-prosenttisella liuoksella, joka sen jälkeen tehtiin happameksi. Saostunut tuote uutettiin eetterillä, joka kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Saatu eetteri-liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kellanruskeaa öljyä (78,7 g). Tämä öljy oli 4-(N-asetyyli-N-etyyli)amino-3-allyyli-2-hydroksiasetofenonin ja 6-(N-asetyyli-N-etyyli)amino-3-allyy1i-2-hydroksiasetofenonin seos.

Tämä seos liuotettiin etanoliin (500 ml.) ja jääetikkaan (20 ml) ja hydrattiin Adams-katalyytin läsnäollessa, kunnes vedyn kulutus 7089 9 lakkasi. Katalyytti erotettiin suodattamalla piimään läpi ja suodos haihdutettiin niin, että jäljelle jäi 79,9 g ruskeaa Öljyä. Tämä ruskea öljy oli seos ja erotettiin suurpaineisella nestekromato-grafialla käyttämällä luottimena eetteri/petrolieetter.iä (1:1), jolloin saatiin 44,2 g aliotsakkeen yhdistettä ja 23,8 g 6-(N-asetyyli-N-etyyli)amino-3-propyyli-2-hydroksiasetofenonia.

(c) 4-N-etyyliamino-3-propyyli-2-hydroksiasetofenoni 4-(N-asetyyli-N-etyyli)amino-3-propyyli-2-hydroksiasetofenonia (44 g) refluksoitiin 48-prosenttisessa bromivedyssä jääetikassa (110 ml), jääetikassa (500 ml) ja vedessä (20 ml) 6 tuntia. Reaktio-seos kaadettiin jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla, joka pestiin vedellä, natriumbikarbonaattiliuoksella ja sen jälkeen uudelleen vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Orgaaninen liuotin haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi punaisena öljynä aliotsakkeen yhdistettä (34 g). Rakenne vahvistettiin NMR- ja massa-spektroskopian avulla.

(d) Metyyli-6-asetyyli-l-etyyli-7-hydroksi-4-okso-8-propyyli-4H- kinoli ini-2-karboksylaatti__

Vaiheen (c) amiini-tuotetta (17 g) ja diiretyyliasetyleenidikarboksy-laattia (11,3 ml) refluksoitiin 17 tuntia etanolissa (300 ml). Reaktioseos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi tummanpunaista öljyä. Tämä öljy kromatografoiti in silikageeli-pylväässä käyttämällä eetteri/petrolieetteriä (1:1) eluointiaineena, jolloin saatiin 19,1 g dimetyyli-l-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenyyli)-N-etyyliamino-maleaattia, sp. 83 - 87°C.

Maleiinihappoesteriä (5 g) kuumennettiin ja sekoitettiin polyfos-forihapossa (100 ml) höyryhauteella 10 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetiin ja kaadettiin jääveden ja etyyliasetaatin seokseen. Orgaaninen liuos erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi vaaleankeltaista kiinteätä ainetta. Tämä tuote puhdistettiin korkeapaineisella nestekromatografialla, jolloin saatiin 2,6 g aliotsakkeen yhdistettä, sp. 121 - 123oc 24 70899

Analyysi

Tulos: C, 65,6 %; H, 6,6 %; N, 4,2 % c18h21no5 Laskettu: C, 65,3 %; H, 6,34 %; N, 4,23 %

Metyyli-6-asetyyli-l-etyyli-5-hydroks i-4-okso-4H-k inoli i ni-2-karboksylaattia saatiin puhdistusvaiheesta vaaleankeltaisena kiinteänä massana (100 mg).

(e) Dietyyli-4,6-diokso-l-etyy1i-10-propyyli-4H,6H-pyrano[3,2-g)- kinoliini-2,8-dikarboksylaatt i__________

Vaiheen (d) hydroksi-ketonituotetta ja dietyylioksalaattia (3,3 ml) kuivassa dimetyyliformamidissa (25 ml) lisättiin eetterillä pestyyn 50-prosenttiseen natriumhydridiin (0,581 g) kuivassa dimetyyliformamidissa (20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 4 tuntia. Reaktioseos kaadettiin sen jälkeen veteen, tehtiin happameksi ja uutettiin etyyliasetaatilla, joka sen jälkeen pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, joka liuotettiin etanoliin (100 ml) ja lisättiin väkevää suolahappoa (muutama pisara). Liuosta refluksoitiin puoli tuntia, jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla, joka pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin öljyksi, joka tehtiin kiinteäksi jauhamalla 40 - 60 asteisen petrolieetterin (1,2 g) kanssa. Yhdisteen rakenne vahvistettiin NMR-spektroskopian avulla.

(f) 4,6-Diokso-l-etyyli-10-propyyli-4H,6H-pyrano[3,2-g]kinoliini- 2,8-dikarboksyyl ihappo____________

Edellä mainittua bis-esteriä (1,0 g) ja natriumbikarbonaattia (0,787 g) etanolissa (85 ml) ja vedessä (32 ml) refluksoitiin 4 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen, tehtiin happameksi ja sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin. Tuote puhdistettiin jauhamalla kiehuvan etanolin kanssa ja sen jälkeen kaksi kertaa kiehuvan asetonin kanssa. Kunkin jauhamisen jälkeen seos sentrifugoiti in ja päälle jäänyt liuos erotettiin dekantoimalla. Jäljelle jäänyt kiinteä aines kuivattiin, jolloin saatiin 25 708 9 9 0,547 g haluttua di-happoa keltaisena jauheena,

Sp. 298 - 300°C, hajoaa.

Analyysi

Tulos: C, 61,3 %; H, 5,0 %; N, 3,6 % C19H17NO7 Laskettu: C, 61,5 %; H, 4,6 %; N, 3,79 % (g) Dinatrium 4,6-diokso-l-etyy1i-10-propyy1i-4H,6H,pyrano[3,2-g]-k inol i ini-2,8-d ikarboksylaatti___________________

Edellä mainittua di-happoa (4,098 g), joka suspendoitiin veteen (100 ml) käsiteltiin natriumbikarbonaatilla (1,82 g). Saatu liuos suodatettiin ja suodos käsiteltiin asetonilla, kunnes tuote oli saostunut täydellisesti. Haluttu di-natriumsuola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,39 g vaaleankeltaista jauhetta.

Analyysi

Tulos: C, 51,1 H, 4,3 %; N, 3,0 %;

Cl 9H15NNa2(>7 Laskettu: C, 51,1 %; H, 4,1 %; N, 3,1 %, (6,9 % vettä)

Esimerkki 3

Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa edellä kuvatuilla menetelmillä: (i) 5-etyyli-4,8-diokso-10-propyyli-4H,8H-pyrano[2,3-h)kinoliini- 2,6-dikarboksyylihappo NMR S DMSO: 1,1 (3H, t), 1,6 (2H, m), 2,2 (2H, t), 6,6 (1H, s), 6,8 (1H, s), 7,8 (1H, s).

(ii) 4,10-diokso-4H,10H-pyrano[2,3-f]kinoliini-2,8-dikarboksyyli-happo NMR S DMSO: 6,6 (1H, s), 6,8 (1H, s), 7,6 (1H, d, J=8H2), 8,1 (1H, d, J=8H2).

(ii i) 10-bromi-4,6-diokso-4H-6H-pyrano[3,2-g]kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo NMR 4 DMSO: 6,95 (1H, s), 7,0 (1H, s), 8,6 (1H, s).

26 7 0 8 9 9 (iv) 5-hydroksi-4,6-diokso-10-propyyli-4H,6H-pyrano[3,2-g]kinoliini- 2,8-dikarboksyylihappo NMR 6 DMSO: 1,1 (3H, t), 1,6 (2H, m), 2,2 (2H, t), 6,3 (1H, s), 6,9 (1H, s).

(v) 4,9-diokso-4H,10H-pyrano[2,3-g]kinoliini-2,7-dikarboksyy1i-happo NMR 6 DMSO: 6,6 (1H, s), 6,9 (1H, s), 7,6 (1H, s), 8,6 (1H, s). Esimerkki 4

Dinatrium-7-etyyli-4,10-diokso-4H,10H-pyrano[2,3-flkinoliini- 2,8-dikarboksylaatti_____ (a) Metyyli-6-asetyyli-l-etyyli-5-hydroksi-4-okso-4H-kinoliini- 2-karboksylaatti

Seokseen, joka sisälsi dimetyyliasetyleenindikarboksylaattia (13 g; 91,5 m-moolia) ja 4-etyyliamino-2-hydroksiasetofenonia (16,1 g; 89,8 m-moolia) keitettiin paluujäähdyttäen etanolissa (250 ml) höyrykylvyssä 7 tuntia. Seos jäähdytettiin ennen kun se kaadettiin veteen. Seos väkevöitiin poistamalla osa etanolista ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin suurella määrällä vettä ja kuivattiin (vedettömällä natriumsulfaati11a). Liuotin poistettiin evaporoimalla, jolloin saatiin ruskea öljy. Kun jäännös trituroitiin petroliumeetteri/eetteri-seoksella saatiin keltainen kiinteä aine. Sekä NMR ja MS osoittivat, että kysymyksessä on toivotun rakenteinen yhdiste.

Saatu 4-etyyliamino-2-hydroksi-asetofenonin dimetyyliasetyleeni-dikarboksylaattiaddukti (5,5 g; 17,1 m-moolia) syklisoitiin kuumentamalla fosforihapon (190 g) kanssa lämpötilassa 100°C 20 minuuttia. Tumma viskoosiliuos käsiteltiin jää/vesi-seoksella ja saatu suspensio uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin suurella määrällä vettä ja kuivattiin (vedettömällä natriumsulfaatilla).

Liuos poistettiin, jolloin saatiin vaaleanruskea kiinteä aine.

NMR ja MS osoittivat, että yhdiste oli seos, jonka komponentti oli 70899 otsikkoyhdiste. Tuote puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluaattina petrolieetteriä/eetteriä, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine, jonka sulamispiste oli 155 - 158°C ja NMR ja MS osoittivat, että kysymyksessä on otsikkoyhdiste.

(h) Dietyyli-7-etyyli4,10-diokso—4H,1 OH-pyrano[2,3-f]kinoliini- 2,8-dikarboksylaatti

Vaiheen (a) tuote (2,6 g; 8,99 m-moolia) ja dietyylioksalaatin (11 ml; 75,3 m-moolia) seosta kuivassa dimetyyliformamidissa (70 ml) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jonka muodosti 57 % natrium-hydridiä (1,8 g; 43,48 m-moolia) ja typpi huoneen lämpötilassa. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 28 tuntia. Seos tehtiin tämän jälkeen happamaksi 10 %:lla suolahapolla, jolloin saostui kirkkaan keltainen sakka. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiin, jolloin saatiin keltainen kiinteä aines. Kiinteä aines liuotettiin etanoli/suola-happoseokseen. Tämä liuos keitettiin paluujäähdyttäen höyryhauteella 2 tuntia ja jäähdytettiin ennen kun se kaadettiin jää/vesiseokseen. Seos uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea öljy, joka trituroitiin petroliumeetteri/-eetteri-seoksella, jolloin saatiin ruskea kiinteä aine, jonka NMR ja MS spektrit osoittivat kyseessä olevan otsikkoyhdisteen.

(c) 7-Etyyli-4,10-diokso-4H,10H-pyrano[2,3-g]kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo 0,1N natriumhydroksid ia (75 ml; 7,4 m-moolia) lisättiin hitaasti vaiheen (b) tuotteen (1,440 g; 3,7402 m-moolia) ja metanolin (50 ml) kiehuvaan seokseen. Lisäyksen jälkeen seosta keitettiin paluujäähdyttäen 2 tuntia, jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi 10 %:lla suolahapolla. Näin muodostui vaaleanruskea sakka, joka suodatettiin ja kuivattiin tyhjiössä. NMR ja MS spektrit osoittivat tuotteen olevan otsikkoyhdisteen.

Analyysi; Laskettu; C = 58,8 % H = 3,37 % N = 4,25 %

Saatu ; C = 51,8 % H = 4,3 % N = 3,7 %

Sisältää; 11,9 % H2O

(d ) Dina tr ium-7-etyyl i-4,10-d iokso-4H, 10H-pyrano Γ 2,3-g 1 ki nol i in i- 2,8-dikarboksylaatti 28 70899

Vaiheessa (c) saatun tuotteen (0,755 g; 2,294 m-moolia) ja natrium-dikarbonaatin (0,3856 g; 4,589 m-moolia) ja veden (5 ml) seokseen lisättiin ylimäärä asetonia. Näin syntyi vaaleankeltainen sakka, joka kuivattiin tyhjiössä. NMR spektri osoitti yhdisteen olevan otsikko-yhdiste.

Analyysi: Laskettu: C = 51,49 % H = 2,43 % N = 3,75 %

Saatu : C=44,l % H= 3,7 % N = 3,2 %

Sisältää: 14,4 % H2O

Esimerkki 5

Natrium-9-(3-metyylibutyyli)-4,6-diokso-4h,6H-pyrano[3,2-g]kinoli ini- 2,8-dikarboksylaatti_____________ (a) Metyyli-6-asetyyli-7-hydroksi-l-(3-metyylibutyyli)-4-okso-4H-kinoliini-2-karboksylaatti

Polyfosforihappoa (50 ml) lisättiin N-dimetyyli-2-[N-(4-asetyyli-3-hydroksifenyyli)-N-(3-metyylibutyyli)amino]-but-2-eeni-l,4-dioaatti in (10,89 g) ja näin saatua tumman ruskeaa öljyä sekoitettiin höyry-hauteella 10 minuuttia, kaadettiin tämän jälkeen jäävesi/etyyli-asetaattiseokseen ja sekoitettiin voimakkaasti tunnin. Näin saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihtuvat komponentit poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin seos (8,0 g) joka sisälsi otsikkoyhdistettä sekä metyyli- 6-asetyyli-5-hydroksi-l-(3-metyylibutyyli)-4-okso-4H-kinoliini-2-karboksylaattia.

Isomeerien erotus suoritettiin kromatografisesti käyttämällä piigeelikolonnia kiinteänä faasina ja eluaattina pääasiassa eetteriä ja sen jälkeen kloroformia. Tällä menetelmällä saatiin osa ei-toivo-tusta isomeeristä poistettua ja toivottu otsikkoyhdiste absorboitui silikageeliin. Silikageeli poistettiin kolonnista, keitettiin paluu- 29 70899 jäähdyttäen etyyliasetaatilla, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen epäpuhdas näyte (2,7 g). Tuote puhdistettiin edelleen käyttämällä korkeapaineista neste-kromatografia, jolloin saatiin 0,5 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 108-110°C.

Analyysi:

Saatu: C, 65,4 %: H, 6,3 %: N, 3,9 %

Cl8H21N05 Laskettu: C, 65,3 %: H, 6,3 %: N, 4,2 % NMR-spektri vahvisti, että tuote on otsikkoyhdiste.

(b) Dietyyli-9-(3-metyylibutyyli)-4,6-diokso-4H,6H-pyrano(3,2—g]-kinoliini-2,8-dikarboksylaatti

Vaiheen (a) tuote (2,3 g) ja dietyylioksalaatin (7,5 ml) seos kuivassa dimetyyliformamidissa (60 ml)lisättiin eetterillä pestyyn natriumhydridin (0,65 g) ja kuivan dimetyyliformamidin (75 ml) sekoitettuun suspensioon typpiatmosfäärin alaisena. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, kaadettiin tämän jälkeen jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla^, suodatettiin ja haihtuvat komponentit poistettiin tyhjiössä, jolloin jäännöksenä muodostui öljy.

Tähän jäännösöljyyn lisättiin kyllästetty suolahapon etanoliliuos (300 ml) ja seos kuumennettiin paluujäähdyttäen kaksi tuntia, kaadettiin tämän jälkeen jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, kyllästettiin natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Orgaaninen liuos suodatettiin ja haihtuvat komponentit poistettiin tyhjiöllä. Saatu öljy puhdistettiin kolonnissa silikageeli kiinteänä faasina ja dietyylieetteriä eluaattina, jolloin saatiin kiinteä aines, joka trituroitiin kevyellä petrolieetterillä, pestiin pienellä määrällä eetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa fosforipentoksidilla lämpötilassa 100°C 3 tuntia, jolloin saatiin 1,2 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 149-150°C.

30 70899

Analyysi: Saatu: C, 64,2 %: H, 6,0 %: N, 3,0 % c23h25ho7 Laskettu: C, 64,6 %: H, 5,9 %: N, 3,,3 % NMR-spektri ja massaspektrit vahvistivat, että kysymyksessä on otsikkoyhdiste.

(c) 9-(3-Metyylibutyyli)-4,6-diokso-4H,6H-pyrano[3,2-g]kinoli ini- 2,8-dikarboksyylihappo

Vaiheen (b) tuote (1,000 g) liuotettiin metanoliin (150 ml) ja kuumennettiin paluujäähdyttäen.O,1 M NaOH (46,8 ml) lisättiin ja seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen kolme tuntia. Tämän jälkeen liuos jäähdytettiin, tehtiin happamaksi ja saostunut tuote otettiin talteen ja kuivattiin alennetussa paineessa fosforipentoksidilla lämpötilassa 80°C 2 tuntia ja lämpötilassa 100°C puolitoista tuntia, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,7 g)^ sulamispiste 302-304°C.

Analyysi:

Saatu: C, 59,7 %: H, 4,9 %: N, 3,5 % C19H17NO7 Laskettu: C, 59,7 %: H, 4,6 %; N, 3,6 %

Sisältää: 2,9 % H2O

Hemihydraatti edellyttää: C, 60,0 %; H, 4,5 %: N, 3,7 % (d) Dinatrium-9-{3-metyylibutyyli)-4,6-diokso-4H,6H-pyrano[3,2-g] kinoliini-2,8-dikarboksylaatti

Vaiheen (c) tuote (0,5 g) suspendoitiin tislattuun veteen (100 ml). Natriumbikarbonaattia (0,243 g) lisättiin ja seosta ravisteltiin voimakkaasti. Saatu liuos suodatettiin ja pakastekuivattiin, jolloin saatiin 0,7 g otsikkoyhdistettä.

Analyysi:

Saatu: C, 45,4 %: H, 5,2 %: N, 2,95 %

Ci9Hi5NNa207

Laskettu: C, 45,4 %: H, 4,9 %: N, 2,8 %

Sisältää: 17,2 % H2O

NMR-spektri vahvisti otsikkoyhdisteen rakenteen.

31 70899

Esimerkki 6

Dinatrium-7-(3-metyylibutyyli)-4,10-diokso-4H,10H-purano[2,3-f]-kinoli ini-2,8-dikarboksylaatt i_______________ (a) N-(3-metoksifenyy1i)-N-(3-metyylibutyyli)etanoamidi

Natriumhydridiä (14,4 g) pestiin kuivalla eetterillä, suspendoitiin kuivaan dimetyyliformamidiin (100 ml) ja kuivan typen alaisena. N-(3-metoksi£enyyli)etanoamidia (74,3 g) liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (400 ml) ja lisättiin NaH suspensioon. Saatu suspensio jäähdytettiin lämpötilaan 0°C ja sekoitettiin kunnes vedyn kehitys päättyi. 3-metyylibutyylibromidia (88,5 g) lisättiin tipot-tain ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Seos kaadettiin veteen, joka sisälsi pieniä määriä etanolia, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihtuvat komponentit poistettiin tyhjiöllä. Saatu öljy vakuumitislattiin, ja 0,5 mm Hg-paineessa 126 - 146°C:ssa kiehuva jae otettiin talteen, jolloin saatiin 95,5 g otsikkoyhdistettä, jonka vahvisti NMR- ja MS-spektrit.

(b) N-(3-hydroksifenyyli)-N-(3-metyylibutyyli)etanoamidi

Vaiheen (a) tuotteen (10,8 g) ja kuivan dikloorietaanin (100 ml) sekoitettuun liuokseen lämpötilassa -70°C lisättiin booritribromidia (18,4 g). Lämpötila annettiin kohota huoneen lämpötilaan ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa puolitoista tuntia, kaadettiin tämän jälkeen veteen, uutettiin kloroformiin, kuivattiin magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihtuvat komponentit poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin 10,4 g otsikkoyhdistettä, joka todettiin MR- ja MS-spektreillä.

(c) N-asetyyli-N-(3-metyylibutyyli)-3-aminofenyyli-etanoaatti

Vaiheen (b) tuotteen (92,2 g) ja kuivan tolueenin (2 1) seokseen lisättiin asetyylikloridia (49,1 g) ja pyridiiniä (2 ml). Saatu liuos refluksoitiin viisi tuntia, kaadettiin veteen ja orgaaninen 32 70 8 99 liuos erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihtuvat komponentit poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin 102 g otsikkoyhdistettä, jonka vahvisti NMR ja massaspektrit.

(d) N-(4-asetyyli-3-hydroksifenyyli)-N-(3-metyylibutyyli)-etanoamidi

Vaiheen (c) tuote (11,3 g) sekoitettiin alumiinikloridiin (18 g) ja natriumkloridin (2,5 g) kanssa ja kuumennettiin lämpötilaan 160°C kaksi tuntia, Jäävettä lisättiin ja näin saatu seos uutettiin 10 %:11a natriumhydroksidiliuoksella, ja pestiin eetterillä.

Alkaliset uutteet tehtiin happameksi, uutettiin eetterillä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihtuvat komponentit poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin 7,5 g otsikkoyhdistettä, jonka NMR ja massaspektrit vahvistivat.

(e) 1-[2-Hydroksi-4-(3-metyylibutyy1i)amino-fenyyli]-etanoni

Vaiheen (d) tuotteeseen (49,9 g) jääetikkahapossa (550 ml) lisättiin 48 % vesipitoista vetybromidiliuosta (110 ml). Seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen kaksi tuntia, kaadettiin veteen ja uutettiin dietyylieetterillä. Eetteri pestiin huolellisesti vedellä, kyllästettiin natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihtuvat komponentit poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin 38,0 g otsikkoyhdistettä, jonka NMR-ja massaspektrit vahvistivat.

(f) 3-Dimetyyli-N-(4-asetyyli-3-hydroksifenyyli)-N-(3-metyylibutyy1i)-amino-1,4-but-2-eenidioaatti

Vaiheen (e) tuotteeseen (38,0 g) kuivassa etanolissa (300 ml) lisättiin dimetyyliasetyleenidikarboksylaattia (31,8 g). Seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen seitsemän tuntia, jonka jälkeen haihtuvat komponentit poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin raakaa otsikkoyhdistettä (76 g). Tuote puhdistettiin kolonnikromatografilla käyttämällä silikageeliä kiinteänä faasina ja eluaattina petroli-eetterin ja dietyylieetterin seosta suhteessa 1:1. Tällä menetelmällä saatiin 41,4 g puhdasta otsikkoyhdistettä, NMR- ja massaspektrit vahvistivat, että kysymyksessä on otsikkoyhdiste.

33 70899 (g) Metyyli-6-asetyyli-5-hydroksi-l-(3-metyylibutyy1i)-4-okso-4H-kinoliini-2-karboksylaatti

Vaiheen (f) tuote (3,3 g) lisättiin polyfosforihappoon (15 ml) ja seosta kuumennettiin höyryhauteella 15 minuuttia. Seos kaadettiin jääveteen, ja etyyliasetaattiseokseen ja sekoitettiin voimakkaasti tunnin. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihtuvat komponentit puhdistettiin tyhjiöllä, jolloin saatiin raaka otsikkoyhdiste (1,7 g).

0,7 g tätä yhdistettä uudelleen kiteytettiin metanoli1la, jolloin saatiin 0,3 g puhdasta otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 140-141°C.

Analyysi: Saatu: C, 65,2 %: H, 6,5 %: N, 4,1 % C18H21NO5 Laskettu: C, 65,3 %: H, 6,3 %; N, 4,2 % NMR- ja massaspektrit vahvistivat, että kysymyksessä on otsikkoyhdiste.

(h) Dietyyli-7-(3-metyylibutyyli )-4,10-diokso-4H,10H-pyrano(2,3-fJ-kinoli ini-2,8-dikarboksylaatti

Natriumhydridiin (0,26 g) joka oli pesty kuivalla eetterillä, lisättiin kuivaa dimetyyliformamidia (20 ml) typpikehässä ja seosta sekoitettiin. Vaiheen (g) tuote (0,9 g) ja dietyylioksalaattia (3,18 g) kuivassa dimetyyliformamidissa (20 ml) lisättiin natrium-hydridi liuokseen ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, kuumennettiin höyryhauteella 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin veteen, tehtiin happameksi ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihtuvat komponentit poistettiin tyhjiössä. Jäännös liuotettiin kyllästettyyn etanoliseen suolahappoon (200 ml) ja refluksoitiin 15 minuuttia. Seos kaadettiin veteen, uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin. Haihdutuksen jälkeen saatiin tahmea kiinteä aine, joka kiteytettiin vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin 0,5 g vaaleanruskeaa kiteistä ainetta. Tätä puhdistettiin edelleen kolonnikromatografiällä jolloin silikageeliä käytettiin kiinteänä 34 70899 faasina ja eluaattina etyyliasetaattia, jolloin saatiin 0,26 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 144 - 146°C.

Analyysi

Saatu: C, 64,2 %: H, 6,2 %: N, 3,37 % c23h25no7 Laskettu: C, 64,6 %: H, 5,84 %: N, 3,28 % NMR- ja massaspektrit vahvistivat, että tuote oli otsikkoyhdiste.

( i ) 7- ( 3-Metyylibutyy.l i ) -4,10-diokso-4H, 10H-pyrano [2,3-f] kinoliini- 2,8-dikarboksyylihappo

Vaiheen (h) tuote (0,918 g) liuotettiin metanoliin (50 ml) ja seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen. 0,1M NaOH (43 ml) lisättiin ja seosta refluksoitiin 5 minuuttia. Saatu liuos tehtiin happamaksi 0,1N suolahapolla ja annettiin jäähtyä. Liuoksesta erottui keltaisia kiinteitä kiteitä, jotka erotettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin alennetussa paineessa (0,2 mm Hg) lämpötilassa 70°C fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 0,67 g otsikkoyhdistettä.

Analyys i

Saatu: C, 55,7 %: H, 4,9 %: N, 3,0 % A19H17NO7 9,4 % H20 Laskettu: C, 55,7 %: H, 5,2 %: N, 3,4 %

Dihydraatti edellyttää: C, 56,0 %: H, 5,16 %: N, 3,4 % (j) Dinatrium-7-(3-metyylibutyyli)-4,10-diokso-4H,10H-pyrano[2,3-f]-kinoliini-2,8-dikarboksylaatti

Vaiheen (i) tuote (0,5568 g) suspendoiti in tislattuun veteen (40 ml). Natriumbikarbonaattia (0,23 g) lisättiin ja seosta ravisteltiin voimakkaasti kunnes aine oli liuennut. Liuos suodatettiin ja suodos pa-kastekuivattiin, jolloin saatiin 0,59 g otsikkoyhdistettä.

Anlyysi

Saatu: C, 46,7 %: H: 4,7 %: N, 2,8 % c19Hi5NNa207 14,9 % H20 Laskettu: C, 46,7 %: H: 4,7 %: N, 2,8 % 35 7 0 8 9 9

Esimerkki 7

Dinatrium-5-metoksi-4,7-diokso-4H,7H-pyrano[3,2—h]kinoliini-2,9-dikarboksylaatti_______________ (a) N-(3-asetyyli-2-hydroksi-4-metoksifenyyli)asetamid i l-(3-amino-2-hydroksi-6-metoksi-fenyyli)etanonia (12,9 g) lisättiin seokseen, joka sisälsi etikkahappoa (3 ml) ja vettä (20 ml) ja seosta kuumennettiin lämpötilaan 60°C. Tämän jälkeen lisättiin etikkahappo-anhydridiä (9,5 ml) ja seosta kuumennettiin höyryhauteella 30 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä, joka kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatuksen jälkeen haihtuvat komponentit poistettiin tyhjiöllä, jolloin saatiin kullanruskea kiinteä aine, joka trituroitiin kloroformilla ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3,7 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 160 - 162°C.

(b) Etyyli-8-amino-6-metoksi-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksy-laatti

Natriumin (1,4 g) annettiin reagoida etanolin (150 ml) kanssa. Saatu liuos jäähdytettiin ja sekoitettiin voimakkaasti ja tähän liuokseen lisättiin vaiheen (a) tuotteen (3,5 g) ja dietyylioksa1aatin (5,4 ml) liete etanolissa (50 ml). Seos kuumennettiin paluujäähdyttäen kolme tuntia, kaadettiin veteen ja vesipitoinen liuos uutettiin etyyliasetaatilla, joka pestiin pienellä määrällä vettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen liuotin poistettiin tyhjiössä. Näin saatiin öljymäinen tuote, johon lisättiin väkevää suolahappoa (3 ml) ja etanolia (100 ml). Liuosta kuumennettiin paluujäähdyttäen yön yli. Haihtuvan komponentit poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (2,3 g). NMR- ja MS-spektrit vahvistivat, että kysymyksessä oli otsikkoyhdiste.

(c) Dimetyyli-n-(5-metoksi-2-etoksikarbonyyli-4-okso-4H-l-bentso-pyran-8-yyli)-2-amino-but-2-eeni-l,4-dioaatti 36 70899

Vaiheen (b) tuotteeseen (2,3 g) lisättiin etanolia (200 ml) ja dimetyyliasetyleenidikarboksylaattia (1,3 ml). Seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen 24 tuntia. Haihtuvat komponentit poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin tahmea kelta-oranssi kiinteä aine, joka trituroitiin petrolieetteri-dietyylieetteriseoksella. Saatu kiinteä aine suodatettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikko-yhdiste (1,8 g). NMR- ja MS-spektrit vahvistivat tuotteen rakenteen.

(d) Metyyli-2-etoksikarbonyyli-5-metoksi-4,7-diokso-4H,7H-purano-[3,2-h]kinoliini-9-karboksylaatti

Difenyylieetteriin (50 ml), jota refluksoidaan, lisättiin vaiheen (c) tuote (1,8 g). Keittämistä paluujäähdyttäen jatkettiin viisi minuuttia ja seoksen annettiin jäähtyä. Kevyttä petrolieetteriä lisättiin ja saostuva tuote suodatettiin alennetussa paineessa ja pestiin pienellä määrällä dietyylieetteriä, jolloin saatiin 1,0 g raakaa otsikkoyhdistettä. Tämä kiinteä aine trituroitiin etyyliasetaatin ja kloroformin seoksella, suodatettiin alennetussa paineessa ja kuivattiin. Aines uudelleen kiteytettiin tolueenista, kuivattiin tyhjiössä lämpötilassa 89°C fosforipentoksidilla neljä tuntia, jolloin saatiin 0,2 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 260 - 261°C.

(e) 5-Metoksi-4,7-diokso-4H,7H-pyrano[3,2-h]kinoliini-2,9-dikarbok-syylihappo

Metyyli-2-etoksikarbonyyli-5-metoksi-4,7-diokso-4H,7H-pyrano[3,2-h]-kinoliini-9-karboksylaatin (2 g) ja jääetikkahapon (16 ml) sekoitettuun suspensioon lisättiin väkevää suolahappoa (4 ml). Seosta kuumennettiin höyryhauteella kaksi tuntia, jäähdytettiin ja saatu kiinteä aine suodatettiin alennetussa paineessa. Kiinteä aine pestiin etikka-hapolla ja eetterillä ja kuivattiin alennetussa paineessa fosforipentoksidilla ja natriumhydroksidilla lämpötilassa 80°C, jolloin saatiin 0,8 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 294 - 296oC (hajoten).

Analyys i

Saatu: C, 49,1 % H, 3,4 % N, 3,6 % c15H9NC>8.9,6% H20 Laskettu: C, 49,1 % H, 3,5 % N, 3,8 % 37 7 0 8 9 9 NMR- ja MS-spektrit vahvistivat otsikkoyhdisteen rakenteen.

(f) Dinatrium-5-metoksi-4,7-diokso-4H,7H-pyrano[3,2-hJ-kinoliini- 2,9-dikarboksylaatti 5-metoksi-4,7-diokso-4H,7H-pyrano[3,2-h]kinoliini-2,9-dikarboksyyli-happoa (0,6231 g) suspendoitiin tislattuun veteen (50 ml). Natriumbikarbonaattia (0,386 g) lisättiin ja seosta ravisteltiin voimakkaasti. Saatu liuos suodatettiin ja suodos pakastekuivattiin, jolloin saatiin 0,6 g otsikkoyhdistettä.

Analyysi: Saatu: C, 40,07 % H, 2,7% N, 3,3%

Ci5H7NNa208.1,4% H20 Laskettu: C, 41,07 % H, 3,1 % H, 3,2 %

Esimerkki 8 4,6-Diokso-10-(prop-2-enyyli)-4H,6H-pyrano[3,2-g]-kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo______ ( a) Etyyli-7-amino-4-okso-8-(prop-2-enyyl i)-4H-bent.sopyraani-2-karboksylaatti 1-[4-asetyyliamino-2-hydroksi-3-(prop-2-enyyli)-fenyyli]etanonia (20 g) ja dietyylioksalaattia (30,95 g; 28,7 ml) lisättiin natrium-etoksidin vastavalmistuneeseen liuokseen (valmistettu lisäämällä natriumia (9,7 g) kuivaan etanoliin (243,4 ml) sekoittaen).

Reaktioseosta sekoitettiin paluujäähdyttäen 3 tuntia, jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Saostunut tuote uutettiin kloroformilla, kuivattiin ja evaporoitiin kuiviin alennetussa paineessa. Keltainen jäännös oli kiinteä aines, joka liuotettiin kuivaan etanoliin (234,5 ml), väkevää suolahappoa (3,25 ml) lisättiin ja seosta refluksoitiin 17 tuntia. Seos kaadettiin veteen (1,5 1), uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös trituroitiin 40-60 petrolieetteriin, jolloin saatiin 19,6 g ruskeita kiteitä.

1,0 g tätä raakaa tuotetta kiteytettiin uudestaan etanolilla, jolloin saatiin kiteinen kiinteä aines, jonka sulamispiste oli 142,5 - 143oc.

38 7 0 8 9 9 (b) Dimetyyli-N-[2-etoksikarbonyyli-4-okso-8-(prop-2-enyyXi)-4H-l-bentsopyran-7-yy1i1-2-aminobut-2-eeni-l,4-dioaatti

Vaiheen (a) tuote (18,6 g) ja dimetyyliasetyleenidikarboksylaatti (11,95 g; 10,86 ml) etanolissa (148 ml) refluksoiti in yhdessä 17 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan 10°C ja sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin pienellä määrällä etanolia ja kuivattiin, jolloin saatiin 15,8 g tuotetta. 0,9 g tätä tuotetta uudelleen kiteytettiin etanolilla, jolloin saatiin kiteinen kiinteä aines, jonka sulamispiste oli 148 - 148,5°C.

(c) Etyyli-8-metoksikarbonyyli-4,6-diokso-10-(prop-2-enyyli)-4H,6H-pyrano[3,2-g]kinoli ini-2-karboksylaatt i

Vaiheen (b) tuote (14,0 g) lisättiin difenyylieetteriin (200 ml) refluksoiden ja sekoittaen. Reaktioseosta refluksoitiin vielä viisi minuuttia, jäähdytettiin 60-80 petrolieetteriin (2,0 1). Saostunut tuote erotettiin suodattamalla, kuivattiin ja uudelleen kiteytettiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 3,5 g keltaista kiinteää ainetta.

(d) 4,6-Diokso-10-(prop-2-enyyli-4H,6H-pyrano(3,2-g]kinoliini-2,8-dikarboksyy1ihappo

Vaiheen (c) tuote hydrolysoitiin esimerkin 9(c) mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste. NMR-spektri vahvisti, että kysymyksessä on otsikkoyhdiste.

Esimerkki 9 4,10-Diokso-4H,10H-pyrano[2,3-h]kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo (a) Etyyli-5-amino-4-okso-4H-bentsopyraani-2-karboksylaatti

Etyyli-5-nitro-4-okso-4H-bentsopyraani-2-karboksylaattia (10 g, 38,022 m-moolia) etanolissa (250 ml) lisättiin 5 %:een Pd/C (1 g) etanolissa (50 ml) hydrogenointiastiassa. Edellä mainittuun seokseen lisättiin tämän jälkeen kaksi tippaa väkevää suolahappoa. Seosta 39 70899 hydrogenoitiin tämän jälkeen kolmen atmosfäärin paineessa huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Katalyytti uutettiin suodattamalla ja suodatin pestiin kloroformilla. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin keltainen kiinteä aines. (8,1 g, 91,5 %). NMR- ja MS-spektrit vahvistivat, että kysymyksessä on otsikkoyhdiste.

(b) 8-Etoksikarbonyyli-2-metoksikarbonyyli-4,10-diokso-4H,10H-pyrano[2,3—h]kinoliini

Vaiheen (a) tuote (6,1 g, 26,18 m-moolia) ja dimetyyliasetyleeni-dikarboksylaattia (11 g; 77,46 m-moolia) kuumennettiin etanolissa (180 ml) seitsemän tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä. Puolet etanolin alkuperäistilavuudesta poistettiin ja väkevöity seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin pienellä määrällä vettä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiin, jolloin saatiin keltainen kiinteä aines (8,5 g, 86 %).

Kiinteä aines (8,5 g, 22,66 m-moolia), lisättiin hitaasti esikuumen-nettuun difenyylieetteriin (90 ml, 240°C) ^-ilmakehässä sekoittaen. Lisäyksen jälkeen seos saatettiin kiehumaan palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Seos kuumennettiin ja kaadettiin petrolieetteriin (40-60°C, 200 ml) jolloin saatiin otsikkoyhdiste, joka oli vaalean harmaa kiinteä aine (4 g, 51,3 %), jonka sulamispiste oli 166-170°C.

(c) 4,10-Diokso-4H,10H-pyrano[2,3-h]kinoli ini-2,8-dikarboksyy1ihappo

Natriumhydroksidiliuos (0,lN, 58,27 ml; 5,8267 m-moolia) lisättiin hitaasti kiehuvaan metanoliseen vaiheen (b) tuotteen liuokseen. Lisäyksen jälkeen seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen 25 minuuttia. Seos jäähdyttiin ja tehtiin happameksi laimealla suolahapolla (10 %), jolloin saatiin erittäin hienojakoinen sakka. Suodattamalla erotettu sakka oli vaaleanruskea kiinteä aine ja kuivattiin tyhjiössä P2C>5:lla lämpötilassa 70°C yön yli, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,4617 g), jonka sulamispiste oli 200°C.

Analyysi: Saatu: C, 50,9 % H, 2,78 % N, 4,12 % 8,8 % H20 Laskettu: C, 50.9 % H, 3,1 S N, 4,2 % 40 7 0 8 9 9 (d) Dinatrium-4,10-diokso-4Hf10H-pyrano[2,3-h]kinoliini-2,8-dikarboksylaatti

Vaiheen (c) tuote (0,4117 g, 1,2462 m-moolia) liuotettiin natriumbikarbonaatin (0,2094 g, 2,4922 m-moolia) veteen (30 ml). Seos suodatettiin liukenemattomien hiukkasten poistamiseksi. Liuos pakaste-kuivattiin jolloin saatiin otsikkoyhdiste, joka oli ruskea kiinteä aine (0,4137 g).

Analyysi

Saatu: C, 41,82 % H, 2,96 % N, 3,44 % 14,14 % H2O Laskettu: C, 41,82 % H, 2,82 % N, 3,49 %

Esimerkki 10 (a) 3-Etoksikarbonyyli-10-hydroksi-8-metoks ikarbonyyli-l-okso-lH-pyrano[3,2-f]kinoli ini

Etyyli-6-amino-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksylaattia (3,9 g; 16,7 m-moolia) etanolissa (70 ml) ja dimetyyliasetyleeni-dikarboksy-laattia (2,84 g, 20 m-moolia) kuumennettiin paluujäähdyttäen kaksi tuntia. Seos jäähdytettiin ja liuotin poistettiin pyörre-evaporaat-torissa, jolloin saatiin vihreä kiinteä aine. Kiinteä aines lisättiin kerralla refluksoivaan difenyylieetteriin (50 ml) ja kuumennusta jatkettiin 25 minuuttia. Seoksen annettiin jäähtyä ja kaadettiin dietyylieetteriin (25 ml) ja petrolieetteriin (kiehumispiste 40-60°C) (40 ml) seokseen ja ruskea kiinteä aine suodatettiin ja uudelleen kiteytettiin kloroformista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, joka oli tummanvihreä kiinteä aine, (2,9 g, 50,6 %), jonka sulamispiste oli 247-248,50C.

(b) Dinatrium-10-hydroksi-l-okso-lH-pyrano(3,2-f]kinoliini-3,8-dikarboksylaatti

Vaiheen (a) tuote hydrolysoitiin esimerkin 11 (d) mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin dinatriumsuola.

70899 41

Esimerkki 11

Dinatrium-4,10-diokso-4H,lOH-pyrano12,3-f]ki nollini-2,8-dikarboksy-laatti________________ (a) Etyyli-7-amino-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksylaatti

Natriummetallin (18,4 g, 0,8 gatom) kuiva etanoliliuos (1200 ml) käsiteltiin N-(4-asetyyli-3-hydroksifenyyli)asetamidilla (30,88 g, 0,16 moolia). Seosta sekoitettiin 15 minuuttia, jonka jälkeen dietyylioksalaattia (58,4 g, 54,3 ml, 0,4 moolia) lisättiin tipoit-tain 30 minuutin aikana. Saatu seos kuumennettiin ja sekoitettiin lämpötilassa 60°C kaksi tuntia, annettiin jäähdytä ja kaadettiin kloroformin (600 ml), väkevän suolahapon (85 ml) ja veden (2000 ml) seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin ja yhdistettiin kloroformi-liuoksella, jolla vesikerros on pesty. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestiin huolellisesti vedellä ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin etanoliin (400 ml) ja väkevää suolahappoa (10 ml) lisättiin. Seosta kuumennettiin refluksoiden 30 minuuttia jonka jälkeen se haihdutettiin kuiviin. Jäännös käsiteltiin eetterillä ja etanolia lisättiin tipottain kunnes jäännös alkoi liueta. Liukenematon aines suodatettiin pois ja pestiin uudestaan eetterillä ja toivottu otsikkoyh-diste otettiin talteen ruskeana kiinteänä aineena (20,5 g, 55 %), jonka sulamispiste oli 192-194°C. NMR- ja MS-spektrit vahvistivat, että kysymyksessä oli otsikkoyhdiste.

(b) Dimetyyli-N-(2-etoksikarbonyyli-4-okso-4H-l-bentsopyran-7-yyli)- 2-amino-but-2-eeni-dioaatti

Vaiheen (a) tuote (4,2 g, 0,018 moolia) ja dimetyyliasetyleeni dikar-boksylaatti (7,68 g, 6,6 ml, 0,054 moolia) ja etanoli (200 ml) kuumennettiin paluujäähdyttäen kolme ja puoli tuntia. Liuos haihdutettiin pois ja jäännös trituroitiin eetterillä. Liukenematon aines erotettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, joka oli ruskean keltainen kiinteä aine (4,3 g, 64 %), jonka sulamispiste oli 147 - 151°C. NMR- ja MS-spektrit vahvistivat, että kysymyksessä on otsikkoyhdiste.

42 7 0 8 9 9 (c) 2-Etoksikarbonyyli-8-metoksikarbonyyli-4,10-diokso-4H,10H-pyrano-[2 ,3-f]kinoliini

Difenyylieetteri (140 ml) kuumennettiin lämpötilaan 240°C ja vaiheen (b) tuote (3,85 g, 0,01027 moolia) lisättiin nopeasti pieninä annoksina. Saatu liuos kuumennettiin paluujäähdyttäen viisi minuuttia, annettiin jäähtyä jolloin syntyi geelimäinen sakka. Tämä lisättiin seokseen, joka sisälsi eetteriä ja petrolieetteriä (40-60°C) ja annettiin seistä. Liukenematon aines erotettiin suodattamalla, pestiin huolellisesti eetterillä ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin haluttu tuote, joka oli vaalean ruskea jauhe (3,25 g, 92 %), jonka sulampiste oli 239 - 241°C. Tuotteen rakenteen vahvisti NMR- ja MS-spektrit.

(d) Dinatrium-4,10-dioksi-4H,10H-pyrano[2,3-f]kinoliini-2,8-dikarboksylaatti

Liuos, joka sisälsi vaiheen (c) tuotetta, (0,517 g, 1,506 m-moolia) ja etanolia (100 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin paluujäähdyttäen samalla lisätään tipottain 0,1015 M natriumhydroksidiliuosta (29,7 ml, 3,012 m-moolia). Lisäys saatettiin päätökseen 15 minuutissa. Refluk-sointia jatkettiin 5 minuuttia, jonka jälkeen seos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin uudelleen veteen. Tämä liuos suodatettin ja suodokseen lisättiin asetonia. Liuoksen annettiin seistä yön yli ja saostunut kiinteä aines erotettiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin haluttu dinatriumsuola, joka oli tumman keltainen jauhe (0,45 g, 86,5 %). Rakenteen vahvisti NMR-spektri.

Analyysi: Saatu: C, 44,36 % H, 2,18 % N, 3,54 %

Ci4H5NNa207.2H20 Laskettu: C, 44,1 % H, 2,38 % N, 3,67 %

Esimerkki 12 (a) 2-(2-Karboksi-8-metyyli-4-okso-4H-kinoliini-7-yylioksi)but- 2-eeni-l,4-dionihaopo___

Dimetyyliasetyleenikarboksylaattia (12,3 ml) lisättiin tipottain 43 7 0 8 9 9 3-amino-2-metyylifenoliin (12,4 g) etanolissa (100 ml), huoneen lämpötilassa. Puolen tunnin kuluttua N-bentsyylitrimetyyliammonium-hydroksidia (0,5 ml) ja dimetyyliasetyleenidikarboksylaattia (12,3 ml), lisättiin ja reaktioseosta keitettiin paluujäähdyttäen neljä tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä, kaadettiin kloroformiin (500 ml) ja pestiin vedellä (5 x 200 ml). Kloroformikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin tyhjiössä jolloin saatiin tumma öljy, johon lisättiin polyfosforihappoa (70 g). Seosta sekoitettiin höyryhauteella puoli tuntia, kaadettiin jäihin ja uutettiin etyyliasetaattiin (2 x 200 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjiössä, jolloin saatiin tumma öljy (27,4 g). Öljy liuotettiin etanoliin (200 ml), joka sisälsi natriumhydroksidia (12 g) ja vettä (100 ml), ja seosta refluksoiti in viisi tuntia. Kirkas liuos jäähdytettiin, etanoli poistettiin tyhjö-tislaamalla, ja jäännös tehtiin happamaksi 5-N-suolahapolla ja seoksen annettiin seistä yön yli, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (12,7 g). NMR- ja IR-spektrit vahvistivat, että kysymyksessä on otsikkoyhdiste.

(b) 10-Metyyli-4,6-diokso-4H,6H-pyrano[3,2-gJ kinoli ini-2,8-dikarbok-syylihappo____

Vaiheen (a) tuote (5,8 g, 17,4 moolia) lisättiin annoksittain kloorisulfonihappoon (20 ml) sekoittaen ja jäähdyttäen jäähauteella. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitusta jatkettiin tunnin, jonka jälkeen se lisättiin tipottain jään ja veden seokseen voimakkaasti sekoittaen. Ruskea kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja uudelleen kiteytettiin dimetyyliformamidista, jolloin saatiin vaalean ruskea kiteinen tuote (2,82 g, 51 %), joka sisälsi 1 mooli ekvivalenttia dimetyyliformamidia, jonka tuotteen sulamispiste oli 302°C.

Vaiheen (b) tuote on käyttökelpoinen allergisten tilojen hoitoon. Esimerkki 13 9-Etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-g]kino- liini-2,8-dikarboksyylihappo_______ 44 7 0 8 9 9 ( a) 6-Asetyyli-l-etyyli-l,4-dihydro-7-hydroksi-4-okso-9-propyyliki noli in i-2-karboksyyl ihappo____

Metyyli 6-asetyyli-l-etyyli-l,4-dihydro-7-hydroksi-4-okso-8-pro-pyylikinoliini-2-karboksylaattia (20 g) kuumennettiin refluksoiden jääetikassa (150 ml), joka sisälsi 48 % vesipitoista bromivetyä (20 ml), 18 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Ammoniakkia lisättiin pH-arvoon 3 asti. Sakka otettiin talteen ja kuivattiin tyhjössä ja tunnistettiin aiiotsakkeeksi (14,3 g) NMR- ja massa-spektroskooppien avulla.

(b) 2-Etoksikarbonyyli-9-etyyli-6,9-dihydro-4,6-d iokso-10-propyy1i- 4H-pyrano[3,2-g]kinoliini-8-karboksyylihappo____

Vaiheen (a) tuote (14,2 g) lisättiin natriumin (5,2 g) liuokseen etanolissa (200 ml), sen jälkeen lisättiin dietyylioksalaattia (16 g). Seosta kuumennettiin 5 tuntia refluksoiden, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja kaadettiin kloroformiin (1 litra). Seos ravisteltiin laimean suolahapon kanssa (150 ml) ja orgaaninen faasi haihdutettiin ja kuivattiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etanoliin (200 ml), joka sisälsi väkevää suolahappoa (2 ml), ja refluksoiti in 18 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin aliotsakkeen yhdistettä (3,2 g). Rakenne vahvistettiin NMR- ja massa-spektroskooppien avulla.

(c) 9-Etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-g]- k inoliini-2,8-d ikarboksyyl ihappo_____________

Vaiheen (b) tuote hydrolysoitiin vaiheen (a) menetelmällä tuotteeksi (1,1 g), joka oli identtinen esimerkin 2 tuotteen kanssa ohutlevy-kromatografisen vertailun perusteella.

Esimerkki 14 9-Etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-g] - k inoliini-2,8-d ikarboksyyl ihappo_____ 45 70899 ( a) Metyyli-9-etyyli-6,9-dihydro-2-metyyli-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-g]kinoliini-8-karboksylaatti 6-asetyyli-l-etyyli-7-hydroksi-4-(1H)-okso-8-propyylikinoli ini-2-karboksyylihappoa (3,15 g) liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (50 ml), joka sisälsi pestyä natriumhydridiä (1,05 g), minkä jälkeen lisättiin etyyliasetaattia (4,4 g). Sekoitettiin yön yli, minkä jälkeen seos kyllästettiin kaasumaisella kloorivedyllä samalla jäähdyttäen jäissä. Seosta lämmitettiin 8 tuntia 75°C:ssa, sen jälkeen jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografioitiin Si02/etyyliasetaatti), jolloin saatiin aliotsak-keen yhdistettä (0,8 g). Rakenne vahvistettiin NMR- ja massa-spektroskooppien avulla.

(b) 9-Etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-g]-kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo__

Vaiheen (a) tuotetta (0,75 g) kuumennettiin refluksoiden yhdessä seleenidioksidin (1,5 g) jääetikassa (50 ml) 48 tunnin ajan. Suodattamalla "Celite":n läpi saatiin kirkas suodos, joka käsiteltiin väkevällä suolahapolla (25 ml) ja kuumennettiin refluksoiden 12 tuntia. Jäähdytettäessä ja kaadettaessa veteen saatiin sakkaa (0,1 g), joka oli identtinen esimerkin 2 tuotteiden kanssa ohytlevykromato-grafisen vertailun perusteella.

Esimerkki 15 9-Etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-g] -kinoli ini-2,8-dikarboksyy1ihappo__ (a) N-[3-(1,2-dikarboksietenyylioksi)-2-propyylifenyyli)-N-etyyli- 2-amino-but-2-eeni-l,4-dionihappo___ 3-Etyyliamino-2-propyylifenolia (17,9 g), dimetyyliasetyleenidi-karboksylaattia (35 g), kaiiumhydroksidia (0,56 g), vettä (50 ml) ja etanolia (100 ml) kuumennettiin refluksoiden 24 tuntia. Lisättiin 46 70899 kaiiumhydroksidia (1,65 g) ja refluksointia jatkettiin vielä 24 tuntia.

Lisättiin väkevää suolahappoa (4 ml) ja liuotin haihdutettiin.

Jäännös kuivattiin tyhjössä ja uutettiin eetteriin. Eetteri haihdutettiin, jolloin saatiin aliotsakkeen yhdistettä (3,6 g). Rakenne vahvistettiin NMR- ja massa-spektroskooppien avuklla.

(b) 9-Etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano(3,2—g J-kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo___

Vaiheen (a) tuote (3,55 g) lisättiin pieninä annoksina -78°C:een jäähdytettyyn kloorisulfonihappoon (100 ml) samalla sekoittaen. Liuoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen lämmitettiin 1 tunti 50°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin varovasti jäille (1 litra) ja uutettiin etyyliasetaattiin. Kuivaamisen jälkeen etyyliasetaatti haihdutettiin ja jäännös erotettiin korkeapaine-nestekromatografiällä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,2 g), joka oli kromatografisesti identtinen esimerkin 2 tuotteen kanssa.

Esimerkki 16 9-Etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-g] -kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo__ (a) l-Etyyli-6-(3-karboksi-3-dietyyliamino-l-okso-prop-2-enyyli)- 1,4-dihydro-hydroksi-4-okso-8-propyylikinoliini-2-karboksyyli-happo__ 9-Etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-g]kinoliini-2, 8-dikarboksyylihappoa (1 g) ja dietyyliamiinia (5 ml) kuumennettiin yhdessä autoklaavissa 12 tuntia 100°C:ssa ja sen jälkeen haihtuvat ainekset haihdutettiin 60°C:ssa. Jäännös jauhettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin aliotsakeyhdistettä (0,78 g).

Rakenne vahvistettiin NMR- ja massa-spektroskooppisesti.

(b) 9-Etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-g]- kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo_ «7 7089 9

Vaiheen (a) tuote (0,77 g) suspendoitiin etanolipitoiseen kloori-vetyyn (20 ml) ja kuumennettiin refluksoiden 24 tuntia. Haihduttamalla liuotin saatiin jäännös, joka erotettiin korkeapaine-nestekromatografiällä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,2 g), joka kromatografisesti oli identtinen esimerkin 2 tuotteen kanssa.

Esimerkki 17 9-Etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2—g]— kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo____ (a) Dietyyli-9-etyyli-6,9-dihydro-10-propyyli-4,6-ditiokso- 4H-pyrano[3,2-q]kinoliini-2,8-dikarboksylaatti_

Dietyy1i-9-etyy1i-6,9-dihydro-4,6-diokso-l0-propyy1i-4H-pyrano-[3,2-gJkinoliini-2,8-dikarboksylaattia (10 g) ja pentafosfori-dekasulfidia (20 g) sulatettiin yhdessä 160°C;ssa kuuden tunnin ajan, sen jälkeen jäähdytettiin ja tuoteseos uutettiin etyyliasetaattiin. Kromatografisesti (silikageeli/etyyliasetaatti) saatiin aliotsakkeen yhdistettä (5,6 g). Rakenne vahvistettiin NMR- ja massa-spektroskooppisesti.

(b) 9-Etyy1i-6,9-dihydro-4,6-diokso-l0-propyyli-4H-pyrano- [3,2-g]kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo_

Vaiheen (a) diesteriS kuumennettiin 24 tuntia 100°C:ssa jääetikassa (50 ml), joka sisälsi väkevää suolahappoa (5 ml). Etikkahappoliuotin haihdutettiin ja jäännös jauhettiin eetterin kanssa. Kiinteä jäännös liuotettiin asetonitriiliin (50 ml), joka sisälsi vettä (1 ml), ja sekoitettiin voimakkaasti elohopeakloridin (2 g) kanssa. 48 tunnin kuluttua liuos suodatettiin ja suodos laimennettiin vedellä (250 ml) ja sen jälkeen tehtiin happameksi. Saostunut kiinteä aine puhdistettiin korkeapaine-nestekromatografiällä, jolloin saatiin otsikko-yhdistettä (2,1 g), joka kromatografisesti oli identtinen esimerkin 2 tuotteen kanssa.

48 7 0 8 9 9

Esimerkki 18 9-Etyyli-6, 9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-g]-kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo_ (a) 9-Etyyli-2,3,6,9-tetrahydro-4,6-diokso-10-propyy1i-4H-pyrano- [3,2-g]kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo_

Dietyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-g]kino-liini-2,8-dikarboksylaatti (5 g) jääetikassa (100 ml) hydrattiin Adamsin katalyytillä (0,5 g) 4 ilmakehän paineessa, kunnes vedyn kulutus lakkasi. Katalyytti poistettiin ja lisättiin väkevää suolahappoa (5 ml). Liuosta refluksoitiin 24 tuntia, minkä jälkeen haihdutettiin. Korkeapaine-nestekromatografoimalla jäännös saatiin aliotsakkeen yhdistettä (0,9 g). Rakenne vahvistettiin NMR- ja massa-spektroskopien avulla.

(b) 9-Etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-g]- kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo_

Vaiheen (a) tuotetta (0,85 g) suspendoitiin symeeniin (10 ml) ja käsiteltiin 10 %:lla Pd/C katalyytin refluksoimalla 6 tuntia. Suodattamalla ja haihduttamalla saatiin kumimaista ainetta, joka puhdistettiin korkeapaine-nestekromatografiällä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,15 g), joka kromatografisesti oli identtinen esimerkin 2 tuotteen kanssa.

Esimerkki 19 9-Etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano(3,2-g] -kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo______ (a) 1-Etyyli-1,4-dihydro-7-hydroksi-6-metoksikarbonyyli-4-okso- 8-propyy 1 ik i nol i ini-2-karboksyy 1 ihappo________________

Dietyyli-9-etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano- [3,2-g]kinoliini-2,8-dikarboksylaattia (4,27 g) ja natriumhydroksidia 49 7 0 8 9 9 (1,6 g) vedessä (10 ml) kuumennettiin refluksoiden 24 tuntia, minkä jälkeen vesi haihdutettiin ja jäännös suspendoiti in etanoliin (50 ml), joka oli kyllästetty kloorivetykaasulla. Tämän jälkeen refluksoitiin 1 tunti. Haihduttamalla liuotin saatiin jäännöstä, joka kromatografoitiin (silikageeli/eetteri), jolloin saatiin diesteriä (1,3 g), joka kiehutettiin natriumhydroksidin (0,139 g) liuoksen kanssa vedessä (20 ml). Tehtäessä happameksi muodostui sakkaa, jonka NMR- ja massa-spektroskopia osoitti olevan haluttua tuotetta (0,93 g).

(b) 9-Etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano(3,2-g]-kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo_

Vaiheen (a) tuotetta (0,9 g), joka oli liuotettu kuivaan dimetyyli-sulfoksidin (10 ml), lisättiin 40°C:een dimetyylinatriumin (1 g) liuokseen kuivassa dimetyylisulfoksidissa (50 ml) typen alla.

40 tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin veteen (500 ml) ja uutettiin eetterillä. Kuivattaessa ja haihdutettaessa saatiin punaista öljyä» joka suspendoitiin tolueeniin (20 ml) ja käsiteltiin pipe-ridiinillä (1,1 g) ja glyoksyylihappohydraatilla (1,5 g). Refluk-soitiin 5 tuntia, minkä jälkeen seos jäähdytettiin, kaadettiin etyyliasetaattia (100 ml) ja pestiin kyllästetyllä natriumbikarbo-naattiliuoksella. Natriumbikarbonaattiliuos tehtiin happameksi ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivaamalla ja haihduttamalla saatiin kumimaista ainetta, joka erotettiin korkeapaine-nestekromatografiän avulla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,13 g), joka kromato-grafisesti oli identtinen esimerkin 2 tuotteen kanssa.

Claims (4)

1. 50 70899
2. 1. Menetelmä kaavan I mukaisten farmakologisesti arvokkaiden pyranokinolinonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I r5 0 R? co°H U) R8 R? jossa kaavassa joku ryhmäpareista Rg ja Rg, Rg ja R7 tai R7 ja Rg muodostaa ketjun O JL COOH v O jc . Y; HOOC O tai O ja loput ryhmistä R5, Rg, R7 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kukin vetyä, hydroksia, Ci_g alkyyliä, halogeenia, C2-g alkenyyliä, C^_g alkoksia tai ryhmää -NRjR2, jossa Rl ja R2# jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat kukin vety tai Ci_g alkyyli, Rg on vety, Cj_g alkyyli, Ci_g alkenyyli tai 07-12 fenyyli-alkyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävät johdannaiset, tunnettu siitä, että (a) hydrolysoidaan tai hapetetaan selektiivisesti kaavan (II) mukainen yhdiste R,-a O (II) Rga Rg jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, Rga, Rga, R7a ja Rga tarkoittavat samaa kuin R5, Rg, R7 ja Rg edellä, paitsi että vierekkäinen pari ryhmistä Rga, Rga, R7a ja Rga voi 51 7 0 899 tarkoittaa ketjua, jonka kaava on -C0CH=C(Di)0-, ja toinen tai molemmat ryhmistä D ja Di tarkoittaa esteri-, amidi- tai nitriiliryhmää, ja hydrolyysi suoritetaan lievästi emäksisissä tai happamissa olosuhteissa, tai aikyyliryhmää, ja hapetus suoritetaan seleenidioksidilla, (b) syklisoidaan kaavan (III) tai (IV) mukainen yhdiste R5b R6b J^HOÖC r7J^JInJ-cooh (III) Rgb Rg R5b Rcb 1 COOH ti lf (IV) Rgb Rg tai jomman kumman esteri, joissa kaavoissa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, R5b, Rgb, R7& ja tarkoittavat samaa kuin R5, Rg, R7 ja Rg edellä, paitsi että vierekkäinen pari ryhmistä Rgb, Rgb, Rgb ja Rgb voi tarkoittaa ryhmäparia -H ja -O-C(COOH)=CH-COOH, jolloin joko reaktio suoritetaan vedettömissä olosuhteissa ja dehydrointiaineen läsnäollessa, tai kaavan III mukainen yhdiste käsitellään korotetussa lämpötilassa (c) syklisoidaan kaavan (V) mukainen yhdiste r5c Rgc JL 11 'pill (V) R7c/\^ n>-cooh RgC Rg 52 70899 tai sen esteri, jossa kaavassa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, R5C, Rgc, R7C ja Rgc tarkoittavat samaa kuin R5, Rg, R7 ja Rg edellä paitsi, että vierekkäinen pari R5C, Rgc, R7C ja Rgc sen sijaan, että muodostaisivat ketjun -C0CH=C(C00H)-0-, tarkoittavat ryhmäpareja: (i) -COCH2CO-COR" tai -COCH=C(COOH)-NLiL2 tai sen sopiva johdannainen ja -OM, joka syklisointi suoritetaan happamissa olosuhteissa lämpötilassa 20 - 150°C, tai (ii) -H ja -0-C(C0R")=CH-COR", joka syklisointi suoritetaan vedettömissä olosuhteissa ja dehydrointiaineen läsnäollessa. R" on -OM tai ryhmä, joka voidaan siksi hydrolysoida, Li ja L2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vety, aryyli tai alkyyli tai muodostavat yhdessä tyydytetyn tai tyydyttämättömän alkyleeniketjun, ja M on vety tai alkalimetalli, ja tarvittaessa tai haluttaessa hydrolysoidaan ryhmä -COR" ryhmäksi -COOM, (d) muunnetaan kaavan (VI) mukainen yhdiste R5d Rgd^^^V^lO \ if 1) (VI> R?d ΑΛ N>- C00H Rgd Rg tai sen esteri, jossa kaavassa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, R5d, Red, R7d ja Rgd tarkoittavat samaa kuin R5, Rg, R7 ja Rg edellä paitsi, että vierekkäinen pari ryhmistä Rsd, R d R7d ja Rgd voi tarkoittaa ketjua -C(RgRjo)CH=C(COOH)-0-, jossa vähintään yhdessä ryhmäpareista R9 ja R10 muodostavat yhdessä =S-ryhmän tai muodostavat -S(CH2)nS-ketjun, jossa n on 2 tai 3 ja vierekkäinen pari Rg, Rjq voi olla =0, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, hapettavalla hydrolyy-sillä vedettömässä polaarisessa orgaanisessa liuottimessa (e) poistetaan selektiivisesti liuottimessa, joka reaktio-olosuhteissa 53 70899 on inertti ja lämpötilassa 20 - 150°C, ryhmät A ja B kaavan (VII) mukaisesta yhdisteestä .R,-e O H LL N XcO°H (VII) νγ I B Rge Ra tai sen esteristä, jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, R5e, Rge, Rje ja Rge tarkoittavat samaa kuin R5, Rg, R7 ja Rg edellä, paitsi että vierekkäinen pari ryhmistä Rse, Rge, Rje ja Rge voi tarkoittaa ketjua -COCHA-CH(COOH)-O-, vähintään yhdessä ryhmäparista A ja B sekä A että B on vety tai toinen ryhmistä A ja B on vety ja toinen on halogeeni tai hydroksi ja toinen pari A, B voi muodostaa yhdessä kaksoissidoksen, (f) syklisoidaan liuottimessa, joka reaktio-olosuhteissa on inertti, ja lämpötilassa 10 - 120°C kaavan VIII mukainen yhdiste R5f O C00H <VIIJ ’ V R<1 tai sen esteri, jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, Rsf, Rgf, Ry f ja Rgf tarkoittavat samaa kuin R5, Rg, R7 ja Rg edellä paitsi, että ryhmäparit Rsf, ja Rgf, Rgf ja R7f tai Ryf ja Rgf, eivät muodosta ketjua -COCH^CiCOOHj-O-, vaan tarkoittavat ryhmäparia -COCH(SOR10)-CH(OH)-COOR" ja -OM, R" ja M tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R10 on Ci_io alkyyli 70899 g) yhdiste, jonka kaava on Ie »Sj 0 I I <lc) R?j N X % "g jossa Rg on edellä määritelty ja Rsj, R6j, R7j ja R8j tarkoittavat samaa kuin ryhmät R5, Rg, R7 ja Rg paitsi että vierekkäinen pari ryhmistä Rsj, Rgj, R7j ja Rgj tarkoittaa ketjua, jonka kaava on -O-C(X)=CHCO-, ja X on karboksyylihapporyhmä tai sen esteriryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin ja joka kykenee muuttamaan ryhmän X sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, ja tarvittaessa muunnetaan menetelmävaihtoehdoilla a) - f) saadut hapot tai alempialkyyliesterit farmaseuttisesti sopivaksi happo-additiosuolaksi.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste on 4,6-diokso-l-etyyli-10-propyyli-4H,6H-pyrano[3,2-g]-kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä johdannainen. 55 70899
4. 1. Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla pyrokinolinoniderivat med formeln (I) r5 O p.7 X|x^ji-C00H (i 1 R8 där ett par av grupper R5 och Rg, Rg och R7 eller R7 och Rg bildar O COOH O £ V HOOC O eller O och de andra av symbolerna R5, Rg, R7 och Rg, som kan vara lika eller olika vardera betecknar väte, hydroxi, Οχ-g alkyl, halogen, C2-6 alkenyl, Cx_g alkoxi eller en grupp -NR1R2, där R^ och R2f som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte eller Ci_g alkyl; där Rg betecknar väte, Cj_g alkyl, Cx_g alkenyl, eller c7-12 fenylalkyl; eller ett farmaceutiskt godtagbart derivat därav, kännetecknat av att (a) en förening med formeln (II) framställes genom selektiv hydrolys eller oxidation V 0 Rg a ^ nJ-D (II) Rga Rrr där Rg har ovan angivna betydelse, där Rga, Rga, R7a och Rga har samma betydelser som R5, Rg, R7 och Rg ovan förutom att ett angränsande par av symbolerna Rga, Rga, R7a och Rga kan beteckna en kedja med formeln -COCH®C(Dj)0-, och 56 70899 där en av eller b&da symbolerna D och betecknar en ester-, amid- eller nitrilgrupp, och man genomför hydrolys under svagt basiska eller sura betingelser eller en alkylgrupp, och man genomför oxidation med användning av selendioxid, (b) en förening med formeln (III) eller (IV) framställes genom ringslutning R5b vXpL)-»*· Rgb Ra COOH X1 1 R?b N XXCOOH Rgb Ra eller en ester av nägon av dessa föreningar, där Rg har ovan angivna betydelse, och där Rgb, Rgb, R7b och Rgb har samma betydelser som R5, Rg, R7 och Rg förutom att ett angränsande par av symbolerna Rgb, Rgb, R7b och Rgb kan beteckna paret -H och -0-C(COOH)=CH-COOH, varvid antigen man genomför reaktion under vattenfria betingelser och i närvaro av ett dehydratiseringsmedel eller man underkastar föreningen med formeln III en förhöjd temperatur, (c) en förening med formeln (V) framställes genom ringslutning R_c 0 5 o 1 X- COOH (V) R7C ^ RgC Ra 57 70899 eller en ester därav, där Rg har ovan angivna betydelse, där R5C, Rgc, R7C och Rgc har samma betydelser som R5, Rg, R7 och Rg förutom att ett angränsande par av symbolerna R5C, Rgc, R7C och Rgc istället för att bilda en kedja -C0CH=C(C00H)-0-, betecknar nägot av följande par av grupper: (i) -COCH2CO-COR" eller -COCH=C (COOH )-NLj, L2 eller ett lämpligt derivat därav och -OM och ringslutningen genomföres under sura betingelser vid en temperatur mellan 20 och 150°C, (ii) -H och -O-C(COR")=CH-COR" vilken ringslutningen genomföres under vattenfria betingelser och i närvaro av ett dehydratiserings-medel.R" betecknar -OM eller en grupp som kan hydrolyseras därtill, Li och L2, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, aryl eller alkyl, eller tillsammans bildar en mättad eller omättad alkylenkedja, och M betecknar väte eller en alkalimetall; varefter om sä erfordras gruppen -COR" hydrolyseras tili en grupp -COOM; eller att (d) en förening med formeln (VI) R d I R9L R10 Rfid>S^SsV'^N ,X,XnJ-cooh <vi> R7d^^S|X^ N S Rgd Ra eller en ester därav, där Rg har ovan angivna betydelse, R5d, Rgd, R7d och Rgd har samma betydelser som R5, Rg, R7 och Rg förutom att ett angränsande par av symbolerna Rsd, Rfid, R7d och Rgd kan beteckna en kedja -CiRgRjg)CH=C(COOH)-0-, där symbolerna R9 och Rio i minst ett av dessa par av grupper tillsammans bildar =S eller tillsammans bildar en kedja -S(CH2)ns“» n betecknar 2 eller 3, medan det andra paret av symbolerna R9 och Rio kan beteckna =0? omvandlas tili en motsvarande förening med formeln T genom en oxidativ hydrolys i ett vattenlöst polart organiskt lösningsmedel, 58 70899 (e) grupperna A och B avlägsnas selektivt i ett lösningsmedel, som är inert under reaktionsbetingelserna och vid en temperatur mellan 20 och 150°C frSn en förening med formeln (VII) Rge Rn eller en ester därav, där Rg har ovan angivna betydelse, där Rge, Rge, R7e och Rge har samma betydelser som R5, R5, R7 och Rg förutom att ett angränsande par av symbolerna R$e, Rge, R7e och Rge kan beteckna en kedja -COCHA-CH(COOH)-0-, varvid i minst ett av paren av symbolerna A och B betecknar väte och den andra betecknar halogen eller hydroxi, medan det andra paret av symbolerna A och B kan bilda en dubbelbindning; eller att (f) en förening med formeln (VIII) framställes genom ringslutning i ett lösningsmedel, som är inert under reaktionsbetingelserna och vid en temperatur mellan 10 och 120°C R f O N β— C0°H (VIII) V Ra eller en ester därav, där Rg har ovan angivna betydelse, Rgf, Rgf, R?f och Rgf har samma betydelser som R5, Rg» R7 och Rs förutom att ett par av grupper R5f, och Rgf, Rgf och R7f eller R7f och Rgf inte bildar en kedja -COCH=C(COOH)-O-, utan betecknar följande par av grupper: