CN104327030A - 一种4-色酮衍生物的简便合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-色酮衍生物的简便合成方法，采用的技术方案为：将中间体 1 (I)置于反应器中，室温下滴加中间体 2 (II)，在无溶剂条件下混合搅拌均匀下发生反应；检测反应完全后，反应液经过硅胶柱层析，减压旋蒸浓缩得到中间体 3 (Ⅲ)；再将中间体 3 (Ⅲ)置于反应器中，直接加入催化剂，边搅拌边加热溶解发生分子内环化反应；检测反应完全后，用冰水淬灭反应，萃取，浓缩，重结晶即得目标化合物 4 (Ⅳ)。本发明所述的4-色酮衍生物的合成方法工艺简便、收率高、绿色环保，制备的4-色酮类化合物成本低廉。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体说是一种4-色酮衍生物的简便合成方法。
背景技术
4-色酮类衍生物是一类重要的有机杂环化合物，它广泛存在于天然产物中，具有抗炎作用、抗血小板聚集作用、抗癌作用、免疫抑制作用等生物活性。有关4-色酮类化合物的合成及结构修饰受到药物研发和生产企业的重视，而通常该类化合物的合成方法工艺条件要求苛刻，成本较高，同时生产过程对环境危害大，限制了其使用范围。若能对其合成工艺进行改进将有利于简化操作降低成本同时减少污染，扩展4-色酮类化合物临床应用范围。
发明内容
本发明正是为了克服上述不足，所要解决的技术问题是提供一种工艺简便、成本低廉、绿色高效的喹诺酮类化合物的合成方法。
本发明所采用的技术方案如下：
(1) 将中间体1(I) 置于反应器中，室温下滴加中间体2(II)，在无溶剂条件下混合搅拌均匀；
(2) 检测反应完全后，反应液经过硅胶柱层析，减压旋蒸浓缩得到黄色油状中间体3(Ⅲ)；
(3) 将中间体3(Ⅲ) 置于反应器中，直接加入催化剂，边搅拌边加热溶解反应；
(4) 检测反应完全后，用冰水淬灭反应，萃取，浓缩，重结晶即可获得目标化合物4(Ⅳ)。
其中，反应式如下：
R1、R2、R3、R4表示氢原子、卤素原子、甲氧基、三氟甲基、硝基、烷基或芳基；
R5表示氢原子、酯基、烷基或芳基；
R6表示烷基；
上述步骤1反应在无溶剂无催化剂下完成；步骤3分子内环化直接在催化剂作用下完成，所述的催化剂为PPA、浓硫酸、二苯醚、伊顿试剂的任一种或二种以上的混合物。
其中，反应最终检测反应完全后，用冰水淬灭反应，萃取，浓缩，重结晶即可获得目标化合物4(Ⅳ)。
其中，中间体1(I)和中间体2(II)的摩尔比为1：2～1。
其中，催化剂用量为中间体3(III) 投料重量的0.5～100倍。
其中，反应温度为-10 ℃～300 ℃。
其中，反应完成重结晶即可获得目标产物。
其中，反应过程均无溶剂参与。
其中，采用TLC 检测法检测反应完全。
有益效果：本发明所述的喹诺酮类化合物的合成方法工艺简便、产物多样性好、收率高，过程绿色高效，制备的喹诺酮类化合物成本低廉。
具体实施方式
实施例1. 4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成
将苯酚27 mg置于15 mL反应试管中，在室温下滴加丁炔二酸二乙酯51 mg搅拌混合加入吡啶为催化剂，室温反应0.5 h。将反应物用TLC点板监测，反应结束后，反应液经过硅胶柱层析，减压旋蒸浓缩得到目标产物为黄色油状。之后将产物置于圆底烧瓶中加入催化剂0.5 mL，将混合物在90 ℃油浴中加热搅拌反应1 h，TLC点板监测，反应结束后，用冰水淬灭催化剂，之后再加入二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠除水，之后减压旋蒸浓缩重结晶得到目标产物，得到白色固体，总收率92%。1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 7.74-7.71(1H, d), 7.30-7.26 (1H, t) 7.11-7.07 (1H, t), 6.99-6.97 (1H, m), 5.49-5.46 (1H, d), 4.12-4.10 (2H, q), 1.20 (3H,s ).
实施例2. 6-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成
将对甲基苯酚32 mg置于15 mL反应试管中，在室温下滴加丁炔二酸二乙酯51 mg搅拌混合加入吡啶为催化剂，室温反应0.5 h。将反应物用TLC点板监测，反应结束后，反应液经过硅胶柱层析，减压旋蒸浓缩得到目标产物为黄色油状。之后将产物置于圆底烧瓶中加入催化剂0.5 mL，将混合物在90 ℃油浴中加热搅拌反应1 h，TLC点板监测，反应结束后，用冰水淬灭催化剂，之后再加入二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠除水，之后减压旋蒸浓缩重结晶得到目标产物，得到白色固体，总收率74%。1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 7.97-7.96 (1H, m), 7.55-7.49 (2H, m), 7.09 (1H, s), 4.46-4.44 (2H, t), 2.45 (3H, s), 1.44-1.40 (3H, t).
实施例3. 7-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成
将3-甲基苯酚32 mg置于15 mL反应试管中，在室温下滴加丁炔二酸二乙酯51 mg搅拌混合加入吡啶为催化剂，室温反应0.5 h。将反应物用TLC点板监测，反应结束后，反应液经过硅胶柱层析，减压旋蒸浓缩得到目标产物为黄色油状。之后将产物置于圆底烧瓶中加入催化剂0.5 mL，将混合物在90 ℃油浴中加热搅拌反应1 h，TLC点板监测，反应结束后，用冰水淬灭催化剂，之后再加入二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠除水，之后减压旋蒸浓缩重结晶得到目标产物，得到白色固体，总收率75%。1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 8.01-7.99 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.20-7.18 (1H, d), 7.02 (1H, s), 4.41-4.36 (2H, t), 2.43 (3H, s), 1.38-1.35 (3H, t).
实施例4. 8-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成
将2-甲基苯酚32 mg置于15 mL反应试管中，在室温下滴加丁炔二酸二乙酯51 mg搅拌混合加入吡啶为催化剂，室温反应0.5 h。将反应物用TLC点板监测，反应结束后，反应液经过硅胶柱层析，减压旋蒸浓缩得到目标产物为黄色油状。之后将产物置于圆底烧瓶中加入催化剂0.5 mL，将混合物在90 ℃油浴中加热搅拌反应1 h，TLC点板监测，反应结束后，用冰水淬灭催化剂，之后再加入二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠除水，之后减压旋蒸浓缩重结晶得到目标产物，得到白色固体，总收率72%。1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 7.90-7.88 (1H, d), 7.46-7.44 (1H, d), 7.23 (1H, t), 6.97 (1H, s), 4.39-4.34 (2H, t), 2.43 (3H, s), 1.36-1.33 (3H, t).
实施例5. 6-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成
将2-甲基苯酚37 mg置于15 mL反应试管中，在室温下滴加丁炔二酸二乙酯51 mg搅拌混合加入吡啶为催化剂，室温反应0.5 h。将反应物用TLC点板监测，反应结束后，反应液经过硅胶柱层析，减压旋蒸浓缩得到目标产物为黄色油状。之后将产物置于圆底烧瓶中加入催化剂0.5 mL，将混合物在90 ℃油浴中加热搅拌反应1 h，TLC点板监测，反应结束后，用冰水淬灭催化剂，之后再加入二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠除水，之后减压旋蒸浓缩重结晶得到目标产物，得到白色固体，总收率98%。13C NMR (100 MHz, CD3Cl): δ 178.3, 160.6, 157.5, 152.0, 150.1, 125.0, 120.3, 115.5, 113.9, 104.6, 63.0, 56.0, 14.1.
实施例6. 8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成
将2-溴苯酚52 mg置于15 mL反应试管中，在室温下滴加丁炔二酸二乙酯51 mg搅拌混合加入吡啶为催化剂，室温反应0.5 h。将反应物用TLC点板监测，反应结束后，反应液经过硅胶柱层析，减压旋蒸浓缩得到目标产物为黄色油状。之后将产物置于圆底烧瓶中加入催化剂0.5 mL，将混合物在90 ℃油浴中加热搅拌反应1 h，TLC点板监测，反应结束后，用冰水淬灭催化剂，之后再加入二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠除水，之后减压旋蒸浓缩重结晶得到目标产物，得到白色固体，总收率82%。13C NMR (100 MHz, CD3Cl): δ 176.7, 159.0, 151.6, 151.5, 137.1, 125.4, 124.6, 124.0, 113.6, 111.4, 62.1, 13.0.
实施例7. 6-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成
将对溴苯酚52 mg置于15 mL反应试管中，在室温下滴加丁炔二酸二乙酯51 mg搅拌混合加入吡啶为催化剂，室温反应0.5 h。将反应物用TLC点板监测，反应结束后，反应液经过硅胶柱层析，减压旋蒸浓缩得到目标产物为黄色油状。之后将产物置于圆底烧瓶中加入催化剂0.5 mL，将混合物在90 ℃油浴中加热搅拌反应1 h，TLC点板监测，反应结束后，用冰水淬灭催化剂，之后再加入二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠除水，之后减压旋蒸浓缩重结晶得到目标产物，得到白色固体，总收率52%。13C NMR (100 MHz, CD3Cl): δ 176.6, 159.3, 151.4, 122.2, 121.9, 120.1, 120.0, 112.9, 109.7, 109.5, 62.1, 13.0.
实施例8. 6-氟-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成
将对氟苯酚34 mg置于15 mL反应试管中，在室温下滴加丁炔二酸二乙酯51 mg搅拌混合加入吡啶为催化剂，室温反应0.5 h。将反应物用TLC点板监测，反应结束后，反应液经过硅胶柱层析，减压旋蒸浓缩得到目标产物为黄色油状。之后将产物置于圆底烧瓶中加入催化剂0.5 mL，将混合物在90 ℃油浴中加热搅拌反应1 h，TLC点板监测，反应结束后，用冰水淬灭催化剂，之后再加入二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠除水，之后减压旋蒸浓缩重结晶得到目标产物，得到白色固体，总收率97%。13C NMR (100 MHz, CD3Cl): δ 176.6, 159.3, 151.4, 122.2, 121.9, 120.1, 120.0, 112.9, 109.7, 109.5, 62.1, 13.0.
实施例9. 6-三氟甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成
将对三氟甲基苯酚49 mg置于15 mL反应试管中，在室温下滴加丁炔二酸二乙酯51 mg搅拌混合加入吡啶为催化剂，室温反应0.5 h。将反应物用TLC点板监测，反应结束后，反应液经过硅胶柱层析，减压旋蒸浓缩得到目标产物为黄色油状。之后将产物置于圆底烧瓶中加入催化剂0.5 mL，将混合物在90 ℃油浴中加热搅拌反应1 h，TLC点板监测，反应结束后，用冰水淬灭催化剂，之后再加入二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠除水，之后减压旋蒸浓缩重结晶得到目标产物，得到白色固体，总收率52%。1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 8.41-9.38 (1H, m), 7.68-7.66 (1H, d), 7.26 (1H, s) 7.15 (1H, s), 4.49-4.41 (2H, d), 1.44-1.42 (3H, q).
实施例10. 6-硝基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成
将对硝基苯酚42 mg置于15 mL反应试管中，在室温下滴加丁炔二酸二乙酯51 mg搅拌混合加入吡啶为催化剂，室温反应0.5 h。将反应物用TLC点板监测，反应结束后，反应液经过硅胶柱层析，减压旋蒸浓缩得到目标产物为黄色油状。之后将产物置于圆底烧瓶中加入催化剂0.5 mL，将混合物在90 ℃油浴中加热搅拌反应1 h，TLC点板监测，反应结束后，用冰水淬灭催化剂，之后再加入二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠除水，之后减压旋蒸浓缩重结晶得到目标产物，得到白色固体，总收率50%。1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 9.04-9.03 (1H, d), 8.57-8.54 (1H, m), 7.79-7.76 (1H, d) 7.16 (1H, s), 4.49-4.48 (2H, d), 1.46-1.42 (3H, t).
实施例11. 6-硝基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成
将对硝基苯酚42 mg置于15 mL反应试管中，在室温下滴加丁炔二酸二乙酯51 mg搅拌混合加入吡啶为催化剂，室温反应0.5 h。将反应物用TLC点板监测，反应结束后，反应液经过硅胶柱层析，减压旋蒸浓缩得到目标产物为黄色油状。之后将产物置于圆底烧瓶中加入催化剂0.5 mL，将混合物在90 ℃油浴中加热搅拌反应1 h，TLC点板监测，反应结束后，用冰水淬灭催化剂，之后再加入二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠除水，之后减压旋蒸浓缩重结晶得到目标产物，得到白色固体，总收率50%。1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 9.04-9.03 (1H, d), 8.57-8.54 (1H, m), 7.79-7.76 (1H, d) 7.16 (1H, s), 4.49-4.48 (2H, d), 1.46-1.42 (3H, t).
以上所述， 仅是本发明具有代表性的实施例而已， 并非对本发明作任何形式上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。
Claims (6)
1.一种4-色酮衍生物的简便合成方法，通过酚类化合物1(I) 与炔烃2(II) 在无溶剂下反应，制得的中间体3(Ⅲ) 直接在催化剂作用下分子内环化即可获得4-色酮衍生物4(Ⅳ)，合成路线如下：
其中，R1、R2、R3、R4表示氢原子、卤素原子、甲氧基、三氟甲基、硝基、烷基或芳基；
R5表示氢原子、酯基、烷基或芳基；
R6表示烷基；
上述反应在无溶剂无催化剂下完成；分子内环化直接在催化剂作用下完成，所述的催化剂为PPA、浓硫酸、二苯醚、伊顿试剂的任一种或二种以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于它包括如下步骤：
(1) 将中间体1(I) 置于反应器中，室温下滴加中间体2(II)，在无溶剂条件下混合搅拌均匀；
(2) 检测反应完全后，反应液经过硅胶柱层析，减压旋蒸浓缩得到黄色油状中间体3(Ⅲ)；
(3) 将中间体3(Ⅲ) 置于反应器中，直接加入催化剂，边搅拌边加热溶解反应；
(4) 检测反应完全后，用冰水淬灭反应，萃取，浓缩，重结晶即可获得目标化合物4(Ⅳ)。
3.根据权利要求2所述的合成方法，所述催化剂用量为中间体3(III) 投料重量的0.5～100倍。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于反应温度为-10 ℃～300 ℃。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于反应完成重结晶即可获得目标产物。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于反应过程均无溶剂参与。
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