AT394559B - Verfahren zur herstellung neuer thienopyridinderivate - Google Patents

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Description

AT 394 559 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 5-(w-phenäthylamino-alkyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridins der allgemeinen Formel I
wobei n eine ganze Zahl zwischen 2 und 5 ist und R j ein Wasserstoffatom oder eine 3,4-Dimethoxyphenylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder eine 4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methy Ihexylgruppe ist und Rß für zwei oder drei Methoxygruppen steht und betrifft weiters therapeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen.
Diese Verbindungen sind besonders interessant als antithrombose Wirkstoffe mit einer komplementären Wirksamkeit als Kalziumantagonisten.
Die Erfindung stellt, genauer gesagt, ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I zur Verfügung, bei dem ein 5-(w-Chloro-alkyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin der allgemeinen Formel II
II
worin n und Rj die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Phenäthylaminderivat der allgemeinen Formel III
III HN - CH2 - CHj worin R2 und Rß, die oben angegebene Bedeutung haben, bei 90-130 °C unter Stickstoffzirkulation kondensiert wird.
Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II kann durch Kondensation der korrespondierenden 5-unsubstituierten Thienopyridine mit einem w-Chloroalkylbromid erhalten werden. Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel ΠΙ kann erhalten werden, wenn R2 nicht für ein Wasserstoffatom steht, durch Kondensation des R2CI mit dem korrespondierenden Phenäthylamin.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Alle angegebenen Temperaturen wurden nach dem Verfahren von Tottoli gemessen. -2-
AT 394 559 B
Beispiel 1 5-[N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-aminoäthyl]-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin n = 2, R i = R2 = H, Rg = 3,4-Dimethoxy
In einem 21-Reaktor, der in einem Ölbad angeordnet war und Rührmittel und eine Stickstoffzirkulation besaß, wurden 201,5 g (1 Mol) des 5-(2-Chloroäthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridins und langsam unter Rühren 181 g (1 Mol) des 3,4-Dimethoxyphenäthylamins eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde auf 110 °C unter Umrühren für 2 h erwärmt. Die ölige Mischung, die dabei erhalten wurde, wurde auf ca. 70 - 80 °C abgekühlt und dann auf Eiswasser geleert; nach Trennung, Waschung und Extraktion mit Diäthyläther und Trocknung wurde der Rückstand in eine Mischung von Petroleumäther und Isopropyläther (50/50 Volumsanteile) gelöst, und durch eine Silicagelsäure geschickt. Gespült wurde mit Aceton, Die Fraktion, die die erwünschte Verbindung enthielt, wurde zur Trockene verdampft, mit Diäthyläther und schließlich mit Aceton behandelt. Ausbeute 163 g (47 %) eines weißen kristallinen Pulvers, das in Wasser löslich war und bei 260 °C unter Zersetzung schmolz. Die Analyse und NMR-Untersuchung zeigt die gute Übereinstimmung mit der Formel ^19^26^2¾^
Beispiel 2 5-[N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-aminoäthyl]-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin n = 2, Rj = H, R2 = CHß, Rß = 3,4-Dimethoxy
Das Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei N-Methyl-3,4-dimethoxyphenäthylamin statt 3,4-Dimethoxy-phenäthylamin verwendet wurde und bei 95 °C gearbeitet wurde: Ausbeute 233 g (54 %) eines weißen kristallinen Pulvers, das löslich in Wasser und hygroskopisch war und bei 200-206 °C schmolz. Die Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C20H28N2°2S-2HCI·
Beispiel 3 5-[N-(2,4,6-Trimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-aminoäthyl]-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin n = 2, Rj = H, R2 = CHß, Rß = 2,4,6-Trimethoxy
Beispiel 1 wurde wiederholt, wobeiN-Methyl-2,4,6-trimethoxyphenäthylaminstatt3,4-DimeÜioxyphenäthylamin verwendet wurde und die Temperatur bei 100 °C lag. Ausbeute 235 g (51 %) eines weißen hygroskopischen, kristallinen Produktes, das in Wasser löslich war und bei 192-194 °C schmolz. Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C21H3QN2O3S.2HCI.
Beispiel 4 5-(N-(2,4,6-Trimethoxyphenäthyl)-N-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-cyano-5-methylhexyl]-2-aminoäthyl)-4,5,6,7- tetrahydro-thieno-(3/2-c)-pyridin n = 2, R| = H,Rß = 2,4,6-Trimethoxy R2 = 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-cyano-5-methylhexyl
Beispiel 1 wurde wiederholt, wobeiN-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-cyano-5-methylhexyl]-2,4,6-trimethoxyphen-äthylamin statt 3,4-Dimethoxyphenäthylamin verwendet wurde und bei 90 °C gearbeitet wurde. Ausbeute 268 g (38 %) eines weißen in Wasser löslichen Pulvers, das bei 166-170 °C schmolz, Analyse zeigt sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C36H49N3°5-2HC1·
Beispiel 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[N-(3,4-dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-aminoäthyI]-4,5,6,7-tetrahydro-thieno- (3,2-c)-pyridin n = 2, Rj = 3,4-Dimethoxyphenyl, R2 = CHß, Rß = 3,4-Dimethoxy
Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(2-chloroäthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin statt 5-(2-Chloroäthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin verwendet wurde und die Arbeitstemperatur bei 105 °C lag. Ausbeute betrug 203 g (41 %) eines cremig weißen Pulvers, unlöslich in Wasser, -3-
AT 394 559 B schmelzend bei 71 °C, Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel Beispiel 6 4- (3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[N-(2,4,6-trimethoxyphenäthyl)-2-aminoäthyl]4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin n = 2, Rj = 3,4-Dimethoxyphenyl, = H, R3 = 2,4,6-Trimethoxy
Beispiel 5 wurde wiederholt, wobei2,4,6-TrimethoxyphenäthylaminstattN-Methyl-3,4-dimethoxyphenäthylamin verwendet wurde und bei 110 °C gearbeitet wurde. Ausbeute 240 g (47 %) eines blaßgelben Pulvers, löslich in Wasser, schmelzend bei 150 °C, Analyse zeigte perfekte Übereinstimmung mit der Formel C28H35N2O5S .2HCI.H2O.
Beispiel 7 5- [N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-3-aminopropyl]4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin n = 3, R i = H, R2 = CH3, R3 = 3,4-Dimethoxy
Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei 5-(3-Chloropropyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin statt 5-(2-Chloroäthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin verwendet wurde und bei 110 °C gearbeitet wurde. Ausbeute 284 g (64 %) eines weißen kristallinen Pulvers, löslich in Wasser, schmelzend bei 235 °C unter Zersetzung. Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C21H3QN2O2S.2HCI.
Beispiel 8 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[N-(3,4-dimethoxyphenäthyl)-3-aminopropyl]-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)- pyridin n = 3, Rj = 3,4-Dimethoxyphenyl, R2 = H, R3 = 3,4-Dimethoxy
Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(3-chloropropyl)4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin statt 5-(2-Chloroäthyl)4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin verwendet wurde. Arbeitstemperatur 100 °C. Ausbeute 338 g (56 %) eines weißen Pulvers, löslich in Wasser, schmelzend bei 192 °C, Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C2gH3gN2O4S.2HCl.2H2O.
Beispiel 9 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[N-(3,4-dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-3-arninopropyl]4,5,6,7-tetrahydro-thieno- (3,2-c)-pyridin n = 3, Rj = 3,4-Dimethoxyphenyl, R2 = CH3, R3 = 3,4-Dimethoxy
Beispiel 8 wurde wiederholt, wobei N-Methyl-3,4-dimethoxyphenäthylamin statt3,4-Dimethoxyphenäthylamin verwendet wurde. Ausbeute 266 g (46 %) eines weißen hygroskopischen Produktes, löslich in Wasser, schmelzend bei 135-140 °C, Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C29H3gN204S.2HCl.
Beispiel 10 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[N-(2,4,6-trimethoxyphenäthyl)-N-methyl-3-aminopropyl]4,5,6,7-tetrahydro- thieno-(3,2-c)-pyridin n = 3, Rj = 3,4-Dimethoxyphenyl, R2 = CH3, R3 = 2,4,6-Trimethoxy
Beispiel 8 wurde wiederholt, wobei N-Methy 1-2,4,6-trimethoxyphenäthylamin statt 3,4-Dimethoxyphenäthylamin verwendet wurde, Arbeitstemperatur 90 °C. Ausbeute 408 g (67 %) eines weißen hygroskopischen Pulvers, löslich in Wasser, schmelzend bei 180-185 °C. Analyse zeigte sehr gute Übereinstimmung mit der Formel ^30^40^2¾^ ’^HCl. -4-
AT 394 559 B
Beispiel 11 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[N-(2,4,6-trimethoxyphenäthyl)-2-aminopropyl]-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)- pyridin n = 3, Rj = 3,4-Dimethoxyphenyl, R2 = H, R3 = 2,4,6-Trimethoxy
Beispiel 10 wurde wiederholt, wobei 2,4,6-Trimethoxyphenäthylamin statt N-Methy 1-3,4-dimethoxyphenäthyl-amin verwendet wurde; Arbeitstemperatur 110 °C. Ausbeute 273 g (52 %) eines weißen Pulvers, löslich in Wasser, schmelzend bei 180 °C. Analyse zeigte perfekte Übereinstimmung mit der Formel C29H3gN2O5S.2HCl.H2O.
Beispiel 12 4- (3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[N-(3,4-dimethoxyphenäthyl)-N-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-cyano-5- methylhexyl]-3-amino-propyl]-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin n = 3, Rj = 3,4-Dimethoxyphenyl, R3 = 3,4-Dimethoxy R2 = 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-cyano-5-methylhexyl
Beispiel 8 wurde wiederholt, wobei N-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-cyano-5-methylhexyl]-3,4-dimethoxy-phenäthylamin statt 3,4-Dimethoxyphenäthylamin verwendet wurde; Arbeitstemperatur 92 °C. Ausbeute 545 g (66 %) eines weißen hygroskopischen in Wasser unlöslichen Pulvers, löslich in Dimethylsulfoxid, schmelzend bei 148-149 °C, Analyse zeigte sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C^^FL^^OgS^HCl.
Beispiel 13 5- [N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin n = 4, Rj = H, R2 = CH3, R3 = 3,4-Dimethoxy
Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei 5-(4-Chlorobutyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin statt 5-(2-Chloroäthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin verwendet wurde; Arbeitstemperatur 100 °C. Ausbeute 192 g (42 %) eines weißen kristallinen Pulvers, löslich in Wasser, schmelzend bei 187 °C, Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C22H32N2O2S.2HCI.
Beispiel 14 4- (3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[N-(3,4-dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-4-aminobutyl]-4,5,6,7-tetrahydro-thieno- (3,2-c)-pyridin n = 4, R ^ = 3,4-Dimethoxyphenyl, R2 = CH3, R3 = 3,4-Dimethoxy
Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(4-chlorobutyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin statt 5-(2-Chloroäthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin weiter verwendet wurde; Arbeitstemperatur 125 °C. Ausbeute 304 g (58 %) eines weißen kristallinen Pulvers, löslich in Wasser, schmelzend bei 173 °C, Analyse zeigte sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C30H4QN2O4S.2HCI.
Beispiel 15 5- [N-(2,4,6-Trimethoxyphenäthyl)]-N-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-cyano-5-methylhexyl]-4,5,6,7-tetrahydro- thieno-(3,2-c)-pyridin π = 5, R1 = H, R3 = 2,4,6-Trimethoxy, R2 = 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-cyano-5-methylhexyl
Beispiel 4 wurde wiederholt, wobei 5-(5-Chloropentyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin statt 5-(2-Chloroäthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin verwendet wurde; Arbeitstemperatur 130 °C. Ausbeute 386 g (54 %) eines weißen kristallinen Pulvers, schwach löslich in Wasser, schmelzend bei 204-207 °C, Analyse zeigte sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C39H55N3O5.2HCI. -5-
AT 394 559 B
Beispiel 16 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[N-(3,4-dimelhoxyphenäthyl)-N-methyl-5-aminopentyl]4,5,6,7-tctrahydro-lhieno- (3,2-c)-pyridin n = 5, Rj = 3,4-Dimethoxyphenyl, R2 = CH3, R3 = 3,4-Dimethoxy
Beispiel 14 wurde wiederholt, wobei 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(5-chloropentyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin statt 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(4-chlorobutyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin verwendet wurde. Arbeitstemperatur 120 °C, Ausbeute 264 g (49 %) eines weißen Pulvers, löslich in Wasser, schmelzend bei 159-163 °C, Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C31H42N2°4S·
Beispiel 17 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[N-(2,4,6-trimethoxyphenäthyl)-N-methyl-5-aminopentyl]-4,5,6,7-tetrahydro- thieno-(3,2-c)-pyridin n = 5, Rj = 3,4-Dimethoxyphenyl, R2 = CH3, R3 = 2,4,6-Trimethoxy
Beispiel 16 wurde wiederholt, wobei N-Methyl-2,4,6-trimethoxyphenäthylamin statt N-Methyl-3,4-dimethoxyphenäthylamin verwendet wurde, Arbeitstemperatur 120 °C, Ausbeute 318 g (56 %) eines weißen hygroskopischen, kristallinen Pulvers, löslich in Wasser, schmelzend bei 193-197 °C, Analyse zeigte sehr gute Übereinstimmung mit der Formel C32H44N2O5S.2HCI.
Giftigkeit
Giftigkeit der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen wurde per os und I.P. bestimmt. Es wurde kein DL^Q-Wert unter 750 mg/kg per os oder 160 mg/kg I.P. gefunden.
Pharmakologie
Die Nützlichkeit der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen wurde durch die folgenden pharmakologischen Tests festgestellt. 1. Anti-thrombose Wirkung auf die Carotisarterie von Ratten
Weibliche CD Sprague-Dawley-Ratten (190-235 g) wurden anästhesiert mit Urethan (5 ml/kg I.P. einer 25 %-igen Lösung in 0,9 % Salzlösung). Die linke Carotisarterie wurde auf einer Länge von ca. 2 cm freigelegt und über geschützte Elektroden aus rostfreiem Stahl mit 0,5 cm Abstand voneinander plaziert. Ein Thermistor zur Aufnahme der Oberflächentemperatur der Arterie wurde um die Arterie im Abstand von 1 cm distal um die Elektroden angeordnet, der Thermistor wurde mit einem Meßwertaufnehmer und Speicher verbunden.
Ein Strom von 1,5 mA wurde für zwei Minuten durch die Arterienelektroden gesandt, wobei ein Stimulator, der an eine Gleichspannungsquelle angeschlossen war, verwendet wurde. Die Zeit vom Beginn der elektrischen Stimulation bis zu einem schnellen und markanten Fall in der Oberflächentemperatur der Arterie wurde als die Zeit genommen, die zur Thrombusbildung notwendig ist Wenn richtig ausgeführt, kann die Meßwertaufnahme bis zu 45 Minuten nach der elektrischen Stimulation durchgeführt werden.
Gruppen zu jeweils 10 Tieren erhielten die Testverbindungen (50 mg/kg, per os), als Referenzverbindungen: Acetylsalicylsäure oder Ticlopidin mi. 100 mg/kg oder eine Trägersubstanz oral mit einem Verabreichungsvolumen von 10 ml/kg, 50 min vor Einleitung». er Anästhesie.
In diesem Test wurden die Verbindungen der Beispiele 2,5,8,9,10 und 17 verwendet Sie führten zu einem signifikanten Anstieg der Zeit bis zur Thrombusbildung (zwischen 37 und 87 %). 2. Wirkung auf die Cardiovascularhemodvnamik anästhesierter Hunde
Dieses Experiment wurde mit Verbindungen der Beispiele 1 bis 17 ausgeführt und zeigte, wenn I.V. verabreicht, mit 2,5 mg/kg folgende Veränderungen. - Blutdruck (systolisch) - Blutdruck (diastolisch) - Herzrhythmus - Coronarfluß - Vertebralfluß - Femoralfluß
Abnahme um 10,5 bis 28 % Abnahme von 22 bis 52 % Abnahme von 0 bis 14 % Zunahme von 60 bis 170 % Zunahme von 135 bis 285 % Zunahme von 37 bis 85 %. -6-

Claims (3)

  1. AT394 559 B
  2. 3. In vitro-Aggregation menschlicher Blutkömerchen durch Arachidonsäure In diesem Experiment zeigten die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen eine markante Wirkung gegen die Aggregation menschlicher Blutkörperchen.
  3. 4. Wirkung als Kalziumantagonist Diese Wirkung wurde an isolierten Kaninchenaorten getestet (Relaxation nach Kontraktion, die durch KCl bewirkt wurde). Die Verbindungen zeigten eine Wirkung bei Dosierung von ca. 10'^ M. Obwohl diese Wirksamkeit nicht so hervorragend ist, wie die von Verapamil, ist diese Nebenwirkung komplementär zu der Wirksamkeit, die in vorangegangenen Tests festgestellt wurde. Verabreichung - Dosierung In der Humantherapie können Dosen zwischen 0,1 und 0,25 g der aktiven Verbindung mit einem passenden Träger oder Verdünnungsmaterial. Für die I.V. Verabreichung sind Phiolen mit 0,1 g des ausgewählten Derivates verwendbar; tägliche Verabreichung von 1 bis 3 Phiolen. Für die Oralverabreichung eignen sich Tabletten, Gelatinekapseln, beispielsweise mit 0,25 g; tägliche Verabreichung 1 bis 4 Dosierungseinheiten. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellungneuer Derivate des 5-(w-phenäthylamino-alkyI)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridins der allgemeinen Formel I
    wobei n eine ganze Zahl zwischen 2 und 5 ist und Rj ein Wasserstoffatom oder eine 3,4-Dimethoxyphenylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder eine 4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexylgruppe ist und Rg für zwei oder drei Methoxygruppen steht und therapeutisch akzeptabler Salze dieser Verbindungen, bei dem ein 5-(w-Chloro-alkyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin der allgemeinen Formel II, worin n und Rj die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Phenäthylaminderivat der allgemeinen Formel III, worin R2 und Rg, die oben angegebene Bedeutung haben, bei 90 bis 130 °C unter Stickstoffzirkulation kondensiert wird.
    -7- AT 394 559 B
    -8-
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