CH665211A5 - Derives de la thienopyridine, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives. - Google Patents
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- CH665211A5 CH665211A5 CH4623/85A CH462385A CH665211A5 CH 665211 A5 CH665211 A5 CH 665211A5 CH 4623/85 A CH4623/85 A CH 4623/85A CH 462385 A CH462385 A CH 462385A CH 665211 A5 CH665211 A5 CH 665211A5
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Description
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2
REVENDICATIONS
1. Dérivés de l'(<B-phénéthyle aminoalcoyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine répondant à la formule
X-
<CH2>n- «-CK2-CH2
L'invention concerne, également, un procédé pour la préparation des dérivés répondant à la formule générale I ci-dessus, ce procédé consistant à condenser une cû-chloroalcoyle-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine répondant à la formule générale II
N —
<CK2V
Cl
(II)
dans laquelle n est un nombre entier prenant les valeurs de 2 à 5 inclus, R, représente un atome d'hydrogène ou un groupement di-méthoxy-3,4 phényle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupement cyano-4 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 méthyle-5 hexyle et R3 représente deux ou trois groupements méthoxy, ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables.
2. Procédé pour la préparation des dérivés selon la revendication 1 consistant à condenser une co-chloroalcoyle-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine répondant à la formule
X
KN - CH2 - CH2
R,
r
< N— (CH2) - N - CK2 - CH
dans laquelle n et Rj sont définis comme ci-dessus, avec un dérivé de la phénéthylamine répondant à la formule générale III
KN — CH.
I
R_
-c„2HQT'
cm)
dans laquelle n et R, sont définis comme ci-dessus, avec un dérivé de la phénéthylamine répondant à la formule
. R-,
20 dans laquelle R2 et R3 sont définis comme ci-dessus, à une température comprise entre 90 et 130° C et sous circulation d'azote.
Le composé de départ de formule générale II peut être obtenu par condensation de la thiénopyridine correspondante non susbti-tuée en position 5 avec un bromure d'œ-chloroalcoyle. Le composé 25 de départ de formule générale III est obtenu, lorsque R2 ne représente pas un atome d'hydrogène, par condensation de R2C1 avec la phénéthylamine correspondante.
L'invention concerne, enfin, une composition thérapeutique contenant l'un des composés répondant à la formule générale I ci-dessus 30 ou l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables, éventuellement mélangé à tout diluant ou excipient approprié.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent.
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dans laquelle R2 et R3 sont définis comme ci-dessus, à une température comprise entre 90 et 130° C et sous circulation d'azote.
3. Composition thérapeutique contenant, à titre d'ingrédient actif, un composé selon la revendication 1, associé à tout diluant ou excipient thérapeutiquement acceptable.
DESCRIPTION
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la thiénopyridine, un procédé pour la préparation de ces corps ainsi que des compositions thérapeutiques en contenant.
L'invention concerne, plus particulièrement, les dérivés de r(a>-phénéthyle aminoalcoyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyri-dine répondant à la formule générale I
_ K-,
dans laquelle n est un nombre entier prenant les valeurs de 2 à 5 inclus, R! représente un atome d'hydrogène ou un groupement di-méthoxy-3,4 phényle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupement cyano-4 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 méthyle-5 hexyle et R3 représente deux ou trois groupements méthoxy; l'invention concerne les sels thérapeutiquement acceptables de ces dérivés.
Ces composés sont particulièrement intéressants en tant qu'agents antithrombotiques avec une activité complémentaire d'antagonistes calciques.
Exemple 1
[N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) amino-2 éthyleJ-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno- ( 3,2-c)pyridine n = 2, Rj = R2 = H, R3 = diméthoxy-3,4
Dans un réacteur de deux litres, placé dans un bain d'huile et
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équipé de moyens appropriés d'agitation, on verse, sous circulation d'azote, 201,5 g (1 mole) de (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine puis, lentement et sous agitation, 181g (1 mole) de diméthoxy-3,4 phénéthylamine. Le mélange réactionnel 45 est porté à 110° C sous agitation pendant deux heures. Le mélange huileux obtenu est alors refroidi à 70-80° C, puis versé dans de l'eau glacée; après séparation, lavage, extraction à l'éther éthylique et séchage, le résidu est repris par un mélange d'éther de pétrole et d'éther isopropylique (50/50 en volume) puis passé sur une colonne 50 échangeuse à gel de silice. Après élution à l'acétone, la fraction contenant le composé désiré est séparée, évaporée à sec, reprise par l'éther éthylique et finalement par l'acétone. On obtient 163 g (rendement 47%) d'une poudre cristallisée blanche, soluble dans l'eau, fondant à 260° C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse et la J5 RMN montrent une bonne correspondance avec la formule Ci9H26N202S.
Exemple 2
[N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-2 éthyleJ-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 2, Rj = H, R2 = CH3, R3 = diméthoxy-3,4
On reprend la méthode de l'exemple 1, mais en employant la N-méthyle diméthoxy-3,4 phénéthylamine au lieu de la diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 95° C. On obtient ainsi 233 g (ren-65 dement 54%) d'une poudre cristallisée blanche, soluble dans l'eau, hygroscopique, fondant à 200-206° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H28N2O2S, 2HC1.
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Exemple 3
[N-(triméthoxy-2,4,6 phénéthyle) N-méthyle amino-2 êthyle]-5 tétra-hydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 2, Rj = H, R2 = CH3, R3 = triméthoxy-2,4,6
On reprend la méthode de l'exemple 1, mais en employant la N-méthyle triméthoxy-2,4,6 phénéthylamine au lieu de la diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 100° C. On obtient ainsi 235 g (rendement 51%) d'un produit cristallisé blanc, hygroscopique, soluble dans l'eau, fondant à 192-194° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C2iH30N2O3S, 2HC1.
Exemple 4
{N-(triméthoxy-2,4,6 phénéthyle) N[(diméthoxy-3,4 phényle)-4 cyano-4 méthyle-5 hexyle] amino-2 ëthyle}-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-( 3,2-c)-pyridine n = 2, Rj = H, R3 = triméthoxy-2,4,6
R2 = (diméthoxy-3,4 phényle)-4 cyano-4 méthyle-5 hexyle
On reprend la méthode de l'exemple 1, mais en employant de la N-[(diméthoxy-3,4 phênyle)-4 cyano-4 méthyle-5 hexyle] triméthoxy-2,4,6 phénéthylamine au lieu de la diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 90° C. On obtient ainsi 268 g (rendement 38%) d'une poudre blanche, soluble dans l'eau, fondant à 166-170° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C36H49N305, 2HC1.
Exemple 5
(Diméthoxy-3,4 phényle)-4 [N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-2 éthyle]-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 2, Rt = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = CH3, R3 = diméthoxy-3,4
On reprend la méthode de l'exemple 2, mais en employant de la (diméthoxy-3,4 phényle)-4 (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine au lieu de la (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine et en travaillant à 105° C. On obtient ainsi 203 g (rendement 41%) d'une poudre blanc crème, insoluble dans l'eau, fondant à 71° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C28H36N204S.
Exemple 6
(Diméthoxy-3,4 phényle)-4 [N-( triméthoxy-2,4,6 phénéthyle) amino-2 éthyle]-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 2, Rj = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = H, R3 = triméthoxy-2,4,6
On reprend la méthode de l'exemple 5, mais en employant de la triméthoxy-2,4,6 phénéthylamine au lieu de la N-méthyle diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 110° C. On obtient ainsi 240 g (rendement 47%) d'une poudre jaune pâle, soluble dans l'eau, fondant à 150° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule C28H36N2OsS, 2HC1, H20.
Exemple 7
[N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-métkyle amino-3 propyle]-5 tétra-hydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 3, Rj = H, R2 = CH3, R3 = diméthoxy-3,4
On reprend la méthode de l'exemple 2, mais en commençant par de la (chloro-3 propyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine au lieu de la (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine et en travaillant à 110° C. On obtient ainsi 284 g (rendement 64%) d'une poudre cristallisée blanche, soluble dans l'eau, fondant à 235° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C21H30N2O2S, 2HC1.
Exemple 8
(Diméthoxy-3,4phényle)-4 [N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) amino-3 propyle]-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 3, Rt = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = H, R3 = diméthoxy-3,4
On reprend la méthode de l'exemple 1, mais en employant de la (diméthoxy-3,4 phényle)-4 (chloro-3 propyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine au lieu de la (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine et en travaillant à 100° C. On obtient ainsi 338 g (rendement 56%) d'une poudre blanche, soluble dans l'eau, fondant à 192° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C28H36N204S, 2H20.
Exemple 9
(Diméthoxy-3,4 phényle)-4 [N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-3propyle]-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 3, Rj = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = CH3, R3 = diméthoxy-3,4
On reprend la méthode de l'exemple 8, mais en employant de la N-méthyle diméthoxy-3,4 phénéthylamine au lieu de la diméthoxy-3,4 phénéthylamine. On obtient ainsi 266 g (rendement 46%) d'un produit hygroscopique blanc, soluble dans l'eau, föndant à 135-140° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C29H38N204S, 2 HCl.
Exemple 10
(Diméthoxy-3,4 phényle)-4 [N-( triméthoxy-2,4,6 phénéthyle) N-méthyle amino-3propyleJ-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 3, Rx = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = CH3, R3 = triméthoxy-2,4,6
On reprend la méthode de l'exemple 8, mais en employant de la N-méthyle triméthoxy-2,4,6 phénéthylamine au lieu de la diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 90° C. On obtient ainsi 408 g (rendement 67%) d'une poudre hygroscopique blanche,
soluble dans l'eau, fondant à 180-185° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une très bonne correspondance avec la formule C30H40N2O5S, 2HC1.
Exemple 11
(Diméthoxy-3,4 phényle-4 [N-( triméthoxy-2,4,6 phénéthyle) amino-2 propyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 3, Rj = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = H, R3 = triméthoxy-2,4,6
On reprend la méthode de l'exemple 10, mais en employant de la triméthoxy-2,4,6 phénéthylamine au lieu de la N-méthyle diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 110° C. On obtient ainsi 273 g (rendement 52%) d'une poudre blanche, soluble dans l'eau, fondant à 180° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule C29H38N2OsS, 2HC1, H20.
Exemple 12
(Diméthoxy-3,4phényle)-4 {N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-[ (diméthoxy-3,4 phényle)-4 cyano-4 méthyle-5 hexyle] amino-3 propyle}-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 3, Rj = diméthoxy-3,4 phényle, R3 = diméthoxy-3,4 R2 = (diméthoxy-3,4 phényle)-4 cyano-4 méthyle-5 phényle
On reprend la méthode de l'exemple 8, mais en employant de la N-[(diméthoxy-3,4 phényle)-4 cyano-4 méthyle-5 hexyle] diméthoxy-3,4 phénéthylamine au lieu de la diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 92° C. On obtient ainsi 545 g (rendement 66%) d'une poudre hygroscopique blanche, insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde, fondant à 148-149° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une très bonne correspondance avec la formule C44H57N306S, 2HC1.
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Exemple 13
[N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-4 butyle]-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-^3,2-c l'iridine n = 4, R! = H, R2 = CH3, R3 = diméthoxy-3,4
On reprend la méthode de l'exemple 2, mais en employant de la (chloro-4 butyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine au lieu de la (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine et en travaillant à 100° C. On obtient ainsi 192 g (rendement 42%) d'une poudre cristallisée blanche, soluble dans l'eau, fondant à 187° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C22H32N2O2S, 2HC1.
Exemple 14
(Diméthoxy-3,4 phényle)-4 [N-( diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-4 butyle]-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 4, R! = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = CH3, R3 = diméthoxy-3,4
On reprend la méthode de l'exemple 2, mais en employant de la (diméthoxy-3,4 phényle)-4 (chloro-4 butyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine au lieu de la (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine et en travaillant à 125° C. On obtient ainsi 304 g (rendement 58%) d'une poudre cristallisée blanche, soluble dans l'eau, fondant à 173° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une très bonne correspondance avec la formule C30H40N2O4S, 2HC1.
Exemple 15
{N-( triméthoxy-2,4,6 phénéthyle) N-[ (diméthoxy-3,4 phényle)-4 cyano-4 méthyle-5 hexyle]}-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyri-dine n = 5, Ri = H, R3 = triméthoxy-2,4,6
R2 = (diméthoxy-3,4 phényle)-4 cyano-4 méthyle-5 hexyle
On reprend la méthode de l'exemple 4, mais en employant de la (chloro-5 pentyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine au lieu de la (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyri-dine et en travaillant à 130° C. On obtient ainsi 386 g (rendement 54%) d'une poudre cristallisée blanche, peu soluble dans l'eau, fondant à 204-207° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une très bonne correspondance avec la formule C39H55N305, 2HC1.
Exemple 16
(Diméthoxy-3,4 phényle)-4 [N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-5 pentyle]-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 5, Rx = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = CH3, R3 = diméthoxy-3,4
On reprend la méthode de l'exemple 14, mais en employant de la (diméthoxy-3,4 phényle)-4 (chloro-5 pentyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine au lieu de la (diméthoxy-3,4 phényle)-4 (chloro-4 butyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine et en travaillant à 120° C. On obtient ainsi 264 g (rendement 49%) d'une poudre blanche, soluble dans l'eau, fondant à 159-163° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule c31h42n2o4s.
Exemple 17
(Diméthoxy-3,4 phényle)-4 [N-( triméthoxy-2,4,6 phénéthyle) N-méthyle amino-5pentyle]-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 5, Rj = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = CH3, R3 = triméthoxy-2,4,6
On reprend la méthode de l'exemple 16, mais en employant de la N-méthyle triméthoxy-2,4,6 phénéthylamine au lieu de la N-méthyle diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 120° C. On obtient ainsi 318 g (rendement 56%) d'une poudre cristallisée blanche, hygroscopique, soluble dans l'eau, fondant à 193-197° C (Tottoli), dont
Panalyse a montré une très Lonne correspondance avec la formule 5 C32H44N205S, 2HC1.
Toxicité
La toxicité des composés selon l'invention a été déterminée par voies orale et intrapéritonéale. Aucun de ces composés n'a présenté 10 une DLS0 inférieure à 750 mg/kg per os ou 160 mg/kg I.P.
Pharmacologie
L'intérêt des composés selon l'invention a été mis en évidence par les expérimentations pharmacologiques suivantes.
15
1. Activité antithrombotique sur l'artère de la carotide du rat
Des rats femelles de souche CD Sprague-Dawley, pesant de 190 à 235 g, ont été anesthésiés à l'uréthanne (5 ml/kg I.P. en solution à 25% dans un soluté salin à 0,9%). L'artère carotide gauche a été 20 dégagée sur une longueur d'environ 2 cm, puis placée par-dessus deux électrodes protégées, en acier inoxydable, situées à 0,5 cm l'une de l'autre. Un thermistor, prévu pour mesurer la température de la surface de l'artère, a été mis en place autour de celle-ci, à 1 cm des électrodes; le thermistor était relié à un enregistreur.
25 On a alors envoyé un courant de 1,5 mA dans les électrodes artérielles pendant 2 minutes en utilisant un stimulateur connecté à une ' source de courant constant. Le temps mesuré depuis la stimulation électrique, à partir duquel on pouvait noter une chute rapide et marquée de la température à la surface de l'artère, a été retenu 30 comme temps de formation du thrombus. Si nécessaire, l'enregistrement pouvait être poursuivi jusqu'à 45 minutes après la stimulation électrique.
Des lots, contenant chacun 10 animaux, ont reçu les composés à tester à la dose de 50 mg/kg per os ou des composés de référence 35 comme l'acide acétyle salicylique et la ticlopidine, tous deux à des doses de 100 mg/kg, toutes ces doses étant contenues dans un volume de 10 ml/kg d'un véhicule approprié, 50 minutes avant le début de l'anesthésie; un lot servant de témoin n'a reçu que le véhicule sous la même dose volumétrique.
40 Dans ce test, les composés des exemples 2, 5, 8, 9, 10 et 17 ont été utilisés. Leur administration a amené une élévation significative du temps de formation du thrombus (augmentation de 37 à 87% selon le dérivé).
45 2. Action sur l'hémodynamique cardiovasculaire du chien anesthésié
Cette expérimentation a été effectuée sur les composés des exemples 1 à 17 inclus et a montré, après administration I.V. à la dose de 2,5 mg/kg, les variations suivantes:
5o — tension artérielle (systolique): baisse de 10,5 à 28%
— tension artérielle (diastolique): baisse de 22 à 52%
— fréquence cardiaque: baisse de 0 à 14%
— débit coronaire: augmentation de 60 à 170%
— débit vertébral: augmentation de 135 à 285%
55 — débit fémoral: augmentation de 37 à 85%
3. Agrégation des plaquettes humaines in vitro à l'acide arachidonique
Dans cette expérimentation, les composés selon l'invention ont présenté une action marquée contre l'agrégation des plaquettes hu-maines in vitro.
ou
4. Activité antagoniste du calcium
Cette activité a été démontrée par le test de l'aorte isolée de lapin (relaxation après une contraction induite par le KCl). Les composés 65 ont montré une action à des doses de 10~6M. Bien que cette activité soit moins favorable que celle du Verapamil, cette action subsidiaire est complémentaire à l'action principale mise en évidence par les expérimentations précédentes.
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Présentation - posologie
En thérapeutique humaine, on utilise des doses unitaires de 0,1 à 0,25 g d'ingrédient actif associé à un diluant ou excipient approprié. Pour l'administration par voie intraveineuse, les ampoules contiennent 0,1 g du dérivé choisi et la posologie est de 1 à 3 ampoules par jour. Pour l'administration par voie orale, on utilise des comprimés ou des gélules, par exemple, qui contiennent 0,25 g de principe actif, avec la posologie quotidienne de 1 à 4 unités de dosage.
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