DD211351A5 - Verfahren zur herstellung von neuen thieno-(3,2-c)pyridin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen thieno-(3,2-c)pyridin-derivaten Download PDF

Info

Publication number
DD211351A5
DD211351A5 DD83252993A DD25299383A DD211351A5 DD 211351 A5 DD211351 A5 DD 211351A5 DD 83252993 A DD83252993 A DD 83252993A DD 25299383 A DD25299383 A DD 25299383A DD 211351 A5 DD211351 A5 DD 211351A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
formula
thieno
item
tetrahydro
derivative
Prior art date
Application number
DD83252993A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Aubert
Claude Ferrand
Jean-Pierre Maffrand
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of DD211351A5 publication Critical patent/DD211351A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen Thieno-(3,2-c)pyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I, in der Y Hydroxyl OH oder eine OR-Gruppe darstellen kann, in der R ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal ist oder auch eine Gruppe darstellt, in der R tief 1 und R tief 2 jeweils unabhaengig voneinander Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppe bedeuten, oder R tief 1 und R tief 2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, d. ein 2. Heteroatom wie Sauerstoff o. Stickstoff enthalten kann, wobei dieses Heteroatom durch ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl- o. Benzylradikal substituiert sein kann, u. dieses Heteroatom durch ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl- o. Benzylradikal substituiert sein kann, u. X Wasserstoff, Halogen o. ein niederes Alkylradikal darstellt, u. ihren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsaeuren o. org. Saeuren, wenn Y d. Gruppe OR o. bedeutet, oder mit Mineralbasen, wenn Y OH ist, sowie den zwei Enantiomeren oder ihren Mischungen.

Description

Berlin, den 6. 11. 1983 AP C 07 D/ 252 993/2 62 703 11
Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-(3»2~c)pyridin-Dorivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-(3,2-c)pyridinen mit wertvollen pharnakologischen Eigenschaften, insbesondere anti-thrombotiseher und die Plättchen-Aggregation inhibierender Wirkung. Die erfindungsgeinäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin.
Charakteristik der bekannten technischen lösungen
Ea sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher zur Inhibierung der anti-thrombotischen und Plättchen-Aggregation angewandt wurden.
E3 sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von Thieno-(3,2-c)pyridin-Derivaten bekannt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit antithrombotischer und die Plättchen-Aggregation hemmender Wirkung.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen
ΛΡ G 07 I)/ 252 993/2 62 703 11
mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Derivate entsprechend der folgenden allgemeinen Formel I
(I)
hergestellt, in der
Y eine OH-Gruppe oder eine OR-Gruppe, worin R eine gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppe bedeutet, oder eine
Grupne
darstellt, in der R1 und Rp jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte niedere Alkyl-
gruppe bedeuten, oder
und Rp zusammen mit dem Stickstoff
atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der ein zweites Heteroatom wie Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, wobei dieses Heteroatom durch ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl- oder Benzylradikal substituiert sein kann, und
X Wasserstoff, Halogen oder ein niederes Alkylradikal darstellt.
62 703 11 - 2 -
Diese Verbindungen, die einen asymmetrischen Kohlenstoff enthalten, können in zwei enantiomeren Formen existieren. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung jedes dieser Enantiomeren sowie deren IvIi se hung en.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls die Herstellung der Additionsoalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren, wenn Y die OR-Gruppe darstellt oder mit I/Iineralbasen, wenn Y OH bedeutet.
Unter einem niederen Alkylradikal versteht man eine gesättigte Kohlenwasserstoff-Kette mit 1 bis 4 C-Atomen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Ester, in denen Y eine OR-Gruppe, wie oben definiert, bedeutet, durch Kondensation von 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin
der Formel II :
(II)
mit einem oC-Chlorphenylacetat der Formel III
(III)
herstellt, in dem R und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, wobei man durch Verseifung dieser Ester die
62 703 11 - 3 -
Säuren der Formel I erhält, in der Y Hydroxyl OH bedeutet und man zur Herstellung der Amide, in denen Y eine Gruppe
darstellt, worin R1 und Rp die oben genannten Bedeutungen besitzen, oder sogar gewisser Ester der Formel I, die Säure der Formel I (R = OH), gegebenenfalls nach Aktivierung, entweder mit einem Amin Ώ
oder mit einem Alkohol R-OH umsetzt. Die o6 -Halogen-Ester der Formel III werden nach bekannten Methoden hergestellt (E- L. EE££L, M. T. FISK und T. PROSSER, Organic Syntheses, Coll. Vol. IV, J. Wiley et Sous, Inc, lew York, 1963, S. 169).
Berm es ganz und gar möglich ist, alle Ester der Formel I durch Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel II und III zu erhalten, so ist es aus ökonomischen Gründen vorzuziehen, einige höhere Ester der Formel I, ausgehend von der Säure der Formel I und dem Alkohol R-OH, herzustellen.
Die Kondensation des Tetrahydro-thieno-pyridins mit dem Ester der Formel III wird in Anwesenheit eines Allcalimetallcarbonats, wie z. B. Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Tetrahydrduran oder 1,2-Dimethoxyethan, bei Temperaturen zwischen 60 0C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, durchgeführt.
Die Verseifung des Esters der Formel I, in der R Methyl oder Ethyl ist, wird mittels eines Alkalimetallhydroxids, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem hydro-alkoholischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen der Umgebungstemperatur
62 703 11
und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, durchgeführt.
Die Aktivierung der Säure der Formel I kann durch Behandlung mit Chlorameisensäureethylester in Anwesenheit eines leichten Überschusses an Triethylamin, bei Temperaturen zwischen -5 0C und 0 0G in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform, 1,2-Mmethoxyethan oder Tetrahydrofuran, erreicht werden·
Es bildet sich ein gemischtes Anhydrid der Formel IV
0 - G - 0 - Et
(IV)
das nach Behandlung in 3itu mit einem leichten Überschuß an Alkohol oder Amin bei Temperaturen zwischen 10 0C und der Umgebungstemperatur, in die entsprechenden Ester oder Amide der Formel I übergeht«
Die Aktivierung der Säure der Formel I kann auch auf verschiedene Art und Weise erreicht werden: danach kann man die Amide der Formel I herstellen, indem man die Säure der Formel I mit dem Amin
in Anwesenheit von Dicyclohexylcarboäiimid in Lösung von 1,2-Dichlorethan kondensiert.
Was die Ester der Formel I betrifft, so können sie auch nach klassischer Methode hergestellt werden, indem man die Säure und den entsprechenden Alkohol R-OH in Anwesenheit von Chlorwasserstoff gas oder Thionylchlorid kondensiert.
AP O 07 D/ 252 993/2 62 703 11
Ausführungsbeispiel .
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der Erfindung gegeben.
Beispiel 1
-Γ 4 « 5.6,7-Tetrahydro- (3.2-o )-thieno-5-pyridyl7-orthochlorphenyl-methylac et at (R1 = -GE.; X = 2-Cl), Derivat Hr. 1
Zu einer Lösung von 20 g (0,144 Mol) 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno-(3,2-c)pyridin in 200 ml Dimethylformamid fügt man 31,47 g (O9144 Mol) 2-Chlor-orthochlorphenyl-methylacetat und 19,82 g (0,144 Mol) Kaliumcarbonat und erhitzt anschließend 4 Stunden lang auf 90 0C. Die Reaktionsmischung wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, die Mineralsalze abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und dann mit Ethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wonach man ein gelbes Öl erhält, das über die Zwischenstufe seines Hydrochloride gereinigt wird. Weiße Kristalle: Fp 130 bis 140 0C (Ethylacetat, Isopropanol), Ausbeute: 45 %·
Beispiel 2
oC .-/"4 * 5 i 6,7~Tetrahydro- (3»2-c ) thieno-5~pyridyl7'-Phenylmethylacetat (R » -GHj j X = H), Derivat 3SEr. 2
Diese Verb-indung wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise durch Alkylierung von 4,5»6»7-Tetrahydrothieno-(3,2-c)pyridin mit 2-Ghlorphenyl-methylacetat hergestellt. Hydrochlorid, weiße Kristalle: Pp: 200 0G (Ethanol). Ausbeute: 50 %
62 703 11
Beispiel 3 '
OC-yr"4»5.6.7'-!Cetrah.Yclro-(3.2.-c)-thieno-5-pyridyl7-orthofluorphenyl-methylacetat (R = GHq; Σ = 2-F). Derivat-Nr., 3
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise durch Alkylierung von 4,5,6,7-Tetrahydrothieno-(3,2-c)pyridin mit 2-Chlor-orthofluorphenyl-methylacetat hergestellt. Hydrochlorid; weiße Kristalle: Pp (teigig): 100 0C, Ausbeute: 76,5 %
Beispiel 4
o6 -/"4.5.6,7-Tetrahydro"(3,2"c)»thieno~5-pyridyl7-orthomethylphenyl-Ethylacetat (K1 = -GH9CH3; Σ = 2-ΟΗτ), Derivat Mr. 4
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise durch Alkylierung von 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno-(3 >2-c)pyridin mit 2-Ghlor-ortho-methylphenyl-ethylacetat hergestellt.
Homisulfat: weiße Kristalle' : Fp: 188 ° - 190 0C (Isopropanol), Ausbeute: 54 %·
Beispiel 5
00/^*4,5«6,7-Tetrahydro- (3,21 -c )~thieno-5-pyridyl7~ortho» clilorphenylessigaäure (R1 = II ·, Σ = 2 - Cl), Derivat Nr. 5
Man erhitzt eine Mischung von 157,9 g OC-/"4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thienp-5-pyridyl7-orthochlorphenylethylacetat und 100 ml Natronlauge, 30&Lg in 600 ml Ethanol, 2 Stunden und 30 Minuten lang unter Rückfluß. .Nach Verdampfen des Ethanols wird die Reaktionsmischung mit Eisessig angesäuert und mit Methylenchlorid extraliiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend
62 703 11
eingedampft. Nach Rekristallisation aus Wasser wird das Produkt in Form des Monohydrats isoliert.
Weiße Kristalle: Fp (teigig) = 125 0G (Wasser) Ausbeute: 46 %
Beispiel 6
~/"*4»5,6«7-Tetrahydro-(3»2-c)-thieno-5-P3T?idyl7-phenylessif!:- säure (R-] = H; ,X = H), Derivat Έτ· 6
,; Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrensweise durch Verseifung von«C-2f4i5»6,7~Tetrahydro-(3»2~c)-thieno-5-pyridyl7-phenyl-ethylacetat hergestellt· Das Produkt wird über die Zwischenverbindung des Natriumsalzes gereinigt . - : Weiße Kristalle: Fp = 210 ° - 215 0C (Bthanol/Methanol) Ausbeute: 74 %
Beispiel 7 ;
Ci -/"4« 5.6.7~Tetrahydro~(3.2-c)-thieno-5-pyridyl7-orthochlorphenyl-n-propylacetat (R-j == -QH?-0H?»CH3; Σ = 2-Cl), Derivat Hr« 7
Man leitet in eine Lösung von 1.0 g (0,0306 Tetrahydro- (3,2-*c )-thieno-5-pyridyl7-ortho-chlorphenyle8sigsäure-Monohydrat (Beispiele) in 100 ml n-Propanol 12 Stunden lang einen Strom von Chlorwasserstoffgas ein, wobei man die Lösung unter Rückfluß hält. Die Mischung wird eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Natriumbicarbonat basisch eingestellt und mit Ethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wonach man ein gelbes Öl erhält, das man über die Zwischenverbindung seines Hemisulfats reinigt. Weiße Kristalle: Fp= 146 0C (roh)
Ausbeute: 78 %
62 703 11 .
Beispiel 8
QC -/£, 5»6»7-Tetrahydro- (3.2-c) -thieno-S-pyridy^-ortho-chlor-Phenyl-n-butylacetat (Ri = -CHp-GHg-CHp-CIfe; .X = 2-Gl1, Derivat Nr. 8
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise durch Veresterung von O--Z*"4f516,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl7-ortho-chlorphenylessigsäüre-Monohydrat (Beispiel 5) mit n-Butanol hergestellt. Reinigung über die Zwischenverbindung des Hemisulfats, weiße Kristalle,' ϊ1: 155 0G, Ausbeute= 79,5 %·
Beispiel 9
dl -/5»5.6,7-TetraIiydro-(3i2«c)-thieno-5-pyridyl7-ortho-chlorphenyl-isopropylacetat (Ri = -CH^ 3 ; X = 2-Gl). Derivat Nr.
Zu einer Lösung von 1 g (0,0031 Mol) ot~/?>5>6»7~Tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl7-ortho-chlorphenylessigsäure-Monohydrat (Beispiel 5) in 20 ml auf -10 0G gekühltem Isopropanol fügt man tropfenweise 2 ml Thionylchlorid, wonach die Reaktionsmischung 6 Stunden lang unter Rückfluß gehalten wird» Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Natriumbicarbonat basisch eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser·gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft· Man erhält ein farbloses Harz, das über die Zwischenverbindung seines Hemisulfats gereinigt wird.
Weiße Kristalle: Pp=(teigig) = 140 ° - 150 0C. Ausbeute: 44 %
Beispiel 10
ftC/-/"4» 5 t 6,7-Tetrahydro-(3,2-c )-thieno-5-pyri dyl7-orthochlorphenyl-ethylacetat (Ri = -CH2-GH7; Σ = 2-Gl), Derivat Nr.
Zu einer Lösung von 15 g (0,046 Mol) r4,5,6,7-Tetrahydro-
62 703 11
(3,2-c)-thieno-5-pyaaäyl7-ortho-chlor-pheiiylessissaure-Iifonohydrat (Beispiel 5) raid 7,12'ml (0,051 Hol) Triethylamin in 150 iiil Chloroform, gekühlt aufv eine Temperatur zwischen -5 ° und 0 0C fügt man tropfenweise 4,86 ml (0,05.1 Mol) Chlorameisensäure ethyl ester. Gegen Ende der Zugabe läßt man auf Umgebungstemperatur ansteigen und rührt noch 1/2 Stunde. Die Roaktionsmischimg wird dann auf eine Temperatur nahe 10 0G gekühlt und dann werden 30 ml Ethanol tropfenweise zugegeben· Die Reoktionsmischung wird dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend mit Wasser gewaschen· Die organisehe Phase, über Natriumsulfat getrocknet Lind eingedampft, ergibt ein farbloses Öl, das man über die Zwischenverbindung seines Hydrobromids reinigt
Weiße Kristalle: Fp (Bersetz.) = 180 0C Ausbeute: 94 %
Beispiel 11 Jg, II-Dimethyl-/"& -(4,5*6,7-Tetrahydro- (3,2-c)-thieno-5-pyridyl)7-
ortho-chlorphenylacetamid ^, GH7
(f J ;2 2-Cl), Derivat Er. 11
Zu einer Lösung von 30 g (0,092 Mol)ot-/"4,5»6,7-Tetrahydro-' (3,2-c)-thieno-5-pyridyl7-ortho-chlorphenylessigsäure-MOnohydrat und 14,24 ml (0,102 Mol) Triethylamin in 300 ml Chloroform, gekühlt auf eine Temperatur zwischen -5 0G und 00G, fügt man tropfenweise 9,72 ml (0,102 IvIo 1) Chlorameisensäureethylester. Gegen Ende der Zugabe läßt man auf Umgebungstemperatur ansteigen und rührt die Reaktionsmischung noch 1/2 Stunde. Die Mischung wird dann auf eine Temperatur nahe 10 0G gekühlt und anschließend tropfenweise 4,57 ml (0,102 Mol) Dimethylamin in 60 ml Chloroform augegeben, wonach man über ^acht bei Umgebungstemperatur rührt·
Man fügt Wasser hinzu, dekantiert, und die organische Phase wird über Natriumsuüat getrocknet und eingedampft. Man erhält
. 62 703 11 - 10 -
ein farbloses Harz, das kristallisiert.
Weiße Kristalle,' Pp= 95 - 100 0C (Isopropylether) Ausbeute: 49 %
Beispiel 12
1-//T2-Ghlorphenyl)-(4,5i6<7-tetraliydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl)'
X= 2-Gl) , Derivat Nr. 12
in ΓΊ
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 11 beschriebenen Verfahrensweise durch Kondensation von °C-£~4t 5,6,7~Tetrahydro-(3,2Tc)-thieno-5-pyridyl7-ortho-chlorphenylessigsäure-Monohydrat mit Pyrrolidin hergestellt.
Weiße Kristalle: F = 130 0C (Isopropylether) Ausbeute: 61,5 %
Beispiel 13
1-/T2~Ghlorphenyl)-(4,5,6,7-tetrahydro-(3«2-c)-thieno-5·- pyridyl j''-ac ethyl 7-morpholin
(R = -N 0 ; X = 2-Cl), Derivat ITr. 13
Zu einer Lösung von 10 g (0,031 Mol) oC -^,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl7-ortho-chlorphenylessigsäure-Monohydrat und 13,3 g (0,064 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml 1,2-Dichlorethan fügt man 2,67 g (0,031 Mol) Morpholin und rührt über Nacht bei Umgebungstemperatur. Die Mischung.' wird eingedampft und der Rückstand anschließend in 2 LT-Salzsäure und Isopropylether aufgenommen. Nach Filtration das gebildeten Dicyclohexylharnstoffs wird das 51Utrat dekantiert, die wäßrige Phase mit 2 H-Natriumhydroxid basisch eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft
62 703 11 - 11 -
um ein gelbes Harz au ergeben, das man über die Zwischenver bindung seines Hydrochlorid~Hemihydrats reinigt. Weiße Kristalle; P= 215 - 225 0C (Isopropanol) Ausbeute: 71 %
1~/T2-Chlorplienyl)-(4,5,6,7-tetrahydro-(3?2'»c)~thieno«5'-
pyridyl) «-ac ety ^"»piperidin
(R = -N \ ; X = 2-01) Derivat !Tr. 14
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise durch Kondensation von ©£ ~/~4>5»6,7-Tetrahydro-(3»2-c)«thienO"»5™pyridyl)-ortho-chlorphenylessigsäure-Monohydrat
mit Piperidin hergestellt.
V/eiße Kristalle, P= 139 0C (Isopropanol)
Ausbeutes 51,5 %
.Nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergsstellt:
- /©C-(4,5»6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno-§»pyridyl7-orthochlorphenylacetamid
(R = -MI2; Xc= 2-Gl), Derivat Hr. 15
V/eiße Kristalle, P= 126 ° - 128 0G (Isopropylether-
Isopropanol)j Ausbeute= 46 %
- 4-Bensyl1-/l2-chlorphenyl)-(4,5,6,7-tetrahydro~(3,2-c)~ thieno-5-pyridyl)-acetyl7-pip erazin
X = 2-Gl)
2 \=y
Derivat Nr. 16.
Oxalat: weiße Kristalle; P= 178 0G (Ethanol)
Ausbeute: 82,5 %
62 703 - 12 - '
- !;,!!-Dimethyl-/Qi!- (4, 5, 6, 7-tetrahydro-(3,2-c)»thieno-5-pyridyl7-ortho~fluor-phenylacetamid
(R = -N ; X = 2 - F), Derivat Nr. ^ GH3
leicht gelbes Pulver, F= 125 0C (Isopropylether-Isopropanol), Ausbeute: 41 %
Z- (4,5,6,7-tetrahydro- (3,2-c)-thieno-S-pyridylJ-ortho-chlorphenylacetamid (R= -Mi-CH-; X = 2-Cl), Derivat ' Nr. 18
weiße Kristalle, P= 137 0C (Iaopropanol) Ausbeute: 85,5 %
- N-Butyl- £*. - (4,5,6,7-t et rahydro- (3,2-c )-thieno-5-pyridyl7-ortho-chlorphenylacetaniid (R = -MH-(CHg)3-CH3; X = 2-Cl), Derivat Nr. 19 weiße Kristalle, I?= 101 0C (I3opropylether) Ausbeute: 65 %
- H,N-Dimethyl-/«.-(4,5,6,7-tetrahydro-(3, 2Tc)-thieno-5-pyridyl7-phenylacetamid
(R = -H J ; X = H), Derivat Ur. ^ CH3
weiße Kristalle, F= 138 0C (Isopropylether) Ausbeute: 39 %
- II,N-Dimethyl-/oo-(4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridy^-ortho-raethyl-phenylacetamid
(R = -IT 3 ; X = 2-GH-), Derivat Mr. X
weiße Iü-istalle, ]?= 119 0C (Hexan) Ausbeute: 15 %
Die pharmakologischen und toxikologischen Ergebnisse, die
62 703 11 - 13 -
weiter unten betrachtet werden, zeigen deutlich die Eigenschaften der Derivate der Formel I hinsichtlich ihrer Toxisität und Toleranz sowie ihre Wirlumgen, inabesondere die Inhibierung der anti-thrombotischen und Plättchen-Aggregation.
Diese Derivate der Formel I können in Form eines Medikaments dargeboten werden, das insbesondere inhibitorisehe Wirkungen der antithrombotiscliea und Blutplättchen-Aggregation aufweist und beispielsweise als Wirkstoff ein Derivat der Formel I oder ein Additionssalz mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder Mineralsäure enthält, wenn Y die Gruppen OR oder -If-" ^ bedeutet und mit einer Mineralbase, wenn Y-
OH ist.
Toxikologische Untersuchung
Die Verbindungen der Formel I besitzen den Vorteil einer ausgezeichneten Toleranz und geringen Toxizität. Außerdem haben die durchgeführten Versuche in bezug auf die akute, chronische, sub-chronioche und retardierte Toxizität bei verschiedenen Tierarten ergeben, daß keine lokale oder allgemeine Reaktion, Störung oder Anomalie in den während der Experimente durchgeführten biochemischen, makroskopischen oder mikroskopischen Untersuchungen zu verzeichnen war·
Pharmakologieehe Untersuchung
1. Inhibitorische Wirkung der Plättchen-Aggregation
Dieser Versuch wurde an der Ratte durchgefülirt, die innerhalb von 3 Tagen auf oralem Weg die Te3tverbindung in Suspension in Gummi arabicum zu den Zeitpunkten -48 Std., -24 Std. und -2 3td· erhielt. Zum Zeitpunkt 0 Std. entnimmt man 4 ml Blut aus der Halsvene des anaesthesierten Tieres gemäß der Technik von Renand. Dieses citratisierte Blut wird zur Messung der Aggregation verwendet·
62 703 11 - 14 -
a) Messung der Plättchenaftffirelation an A.D.P.
2 ml citratisiertes Blut v/erden schnell in ein kleines Becherglas Genossen, das sich auf einem Magnet rühr er befindet und mit einem Magnetstab versehen ist. iJach einigen Sekunden Rührens trägt man in das Becherglas 0,4 ml einer Lösung ein, die 0,66 iig Adenosin-diphosphat (Α·Ι)·Ρ·) pro ml enthält. Nach 90 Sekunden Rührens verfährt man mit zwei Blutproben von je 0,5 nil folgendermaßen:
- die erste wird mit 0,5 ml einer EDTA-Forinalin-Lüsung vermischt,
- die zweite wird mit 0,5 ml einer reinen BDTA-Lösung vermischt.
Die Zugabe von EDTA-Formalin hat zum Ziel, da3 Blut zu stabilisieren und folglich die Aggregation zu fixieren, während im Gegensatz dazu das EDTA die Desaggregation aller Plattchen-Haufen hervorruft.
! lach einer Pause von 10 Minuten und einer Zentrifugierung der zwei Mischungen 5 Hinuten lang bei langsamer Geschwindigkeit, um die roten Blutkörperchen abzutrennen, wird das Plasma, das reich an oben schwimmenden Plättchen (PRP) ist, entnommen, verdünnt und in Plättchen ausgezählt.
Die Intensität der Aggregation wird bestimmt durch das Verhältnis Anzahl der Plättchen in EDTA-IOrmalin
Anzahl der Plättchen in EDTA Prozentsatz der nicht angehäuften Plättchen.
χ 100 =
Das Teotprodukt ist umso mehr Inhibitor der Plattchenaggregation, als sich das Verhältnis an 100 annähert.
Die Resultate, die im mittleren Prozentsatz an nicht angehäuften Plättchen bei Gruppen von 5 Ratten (behandelte und Kontrolltiere) ausgedrückt sind, wurden in Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I: Test an ADP
62 703 11
— 15 —
I'rodulit 1 Dosis X mg/kg Verabrei- cliungsweg Resultat +!+I 4 3
Kontrolle Derivat lir. 1 3 X 25 P.O. 16 94 +1+1 11 11
Kontrolle Derivat Hr. 1 3 X 5 - co ro ro o 1+1+ 15 17
Kontrolle Derivat Hr. 10 10 3 X X 2,5 - 23 56 1+1+1+ 0 2. 11
Kontrolle Derivat Hr. Derivat Hr. 10 3 3 X 25 12,5 - 8 66 49 +i+l 1 5
Kontrolle Derivat Hr· 3 V 10 8 24 +1+1 0 7
Kontrollo Iferivat Ur. 9 4 3 X 60 - 11 65 +H-I 3 1
Kontrolle Derivat Kr. 4 3 X 100 - 13 83 +l+i 1 4
Kontrolle Derivat Hr. 2 3 X 100 3 89 +1 +1 0 12
Kontrolle Derivat Hr. 12 3 100 : 4 72 1+1+ 0 5
Kontrolle Derivat.. Hr · 17 20 3 X X 100 — 4 2? +1+1+1 0 3 1
Kontrolle Derivat Hr· . Derivat IJr. 6 3 3 100 100 2 11 4 I i+i+ 1 4
Kontrolle Derivat Hr. 3 100 - 18 22
62 703 11 - 16 -
b.) T.iessim.p-: der Plättchenar^regation an Collagen
1,5 ml citratisierte3 Blut werden mit 0,10 ml einer Lösung zusammengefügt, die 10 ng Collagen pro ml enthält. Die Mischung wird ständig gerührt und die Zählung der Plättchen ohne Unterbrechung vorgenommen.
Die Verringerung der Anzahl freier Plättchen in Punktion von der Zeit wird 3tändig verfolgt und gestattet es, eine Kurve aufzutragen, deren Neigung die Initial-Geschwindigkeit der Aggregation angibt.
Die Ergebnisse, die den erhaltenen Mittelwert innerhalb jeder Gruppe von 5 Ratten (behandelte und Kontrolltiere) kennzeichnen, sind in Tabelle II zusammengefaßt·
Tabelle II: Test an Collagen
62 703 11
Produkt 1 Dosis X mgfkg Verabr ei chungs- weg Resultat + 0,47 0,03
Kontrolle Derivat Br. 1 3 25 P.O. 3.12 0,14 ± Ξ 0,64 0,04
Kontrolle Derivat Er. 1 3 X 5 - 2,17 0,19 + + 1,02 0,20
Kontrolle Derivat Nr. 10 10 3 X X 2,5 - 5,00 0,60 + + 0,63 0,07 0,12
Kontrolle Derivat Ur. Derivat Nr. 7 8 3 3 X X 25 12,5 3,92 0,16 0,54 + + + 0,35 0,18 0,18
Kontrolle Derivat Nr. Derivat Nr. 9 3 3 X 100 100 2,00 0,66 0,86 + + 0,32 0,01
Kontrolle Derivat Nr. 4 3 X 60 - 2,25 0,11 + ± 0,55 0,02
Kontrolle Derivat Nr. 4 3 X 100 3,41 0,12 + + 0,55 0,02
Kontrolle Derivat Nr· 2 3 X 100 - 4,73 0,30 + 1,06 0,18
Kontrolle Derivat Nr· 11 3 X 100 - 5,00 0,51 + 0,32 0,02
Kontrolle Derivat Nr. 14 3 X 100 - 2,25 0,83 + Ξ 0,32 0,13
Kontrolle Derivat Nr. 17 3 X 100 2,77 1,89 + 0,40 0,10
Kontrolle Derivat Nr. 21 3 X 100 Mt 3,99 2,22 + Ξ 0,79 0,22
Kontrolle Derivat Nr. 18 3 X 100 - 5.01 3,04 + + 1,01 0,81
Kontrolle Derivat Nr. 3 100 - 11,35 10,82
62 703 11 - 18 -
c) Messung der Blutungszeit
Die Untersuchung der Inhibitor-Aktivität der Plättchenaggregation hat auch die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber der Blutungszeit dargelegt»
Die angewandte Methode ist eine Maption der Technik von L. STELLA, M.B. DONATI und de GAETAHO, Thromb. Res. 1975, 7, 709 - 716. Der Versuch wird an der Ratte durchgeführt, die 65 Stunden, 41 Stunden und 17 Stunden vorher einer Behandlung per os mit der Testverbindung in Suspension einer wäßrigen, 5%igen Gurami-arabicum-Lösung unterzogen wurde, und zwar in einer Dosierung von 10 ml/kg. Nach Anästhesie mit Pentobarbital wird der Schwanz der Ratte 5 mm von seinem Ende durchtrennt. Das Blut wird alle 15 Stunden sorgfältig aufgefangen, indem man darauf achtet, die Wunde nicht zu berühren·
Die Stillung ist erreicht, wenn die Blutung innerhalb einer Minute aufhört.
Die Ergebnisse, die die mittlere Blutungszeit, ausgedrückt in Sekunden darstellen Lind innerhalb jeder Gruppe von 5 Ratten (behandelte und Kontrolltiere) erhalten wurden, sind in Tabelle III zusammengefaßt. Höhere Zeiten als 1200 Sekunden (20 Minuten) wurden nicht mehr ermittelt.
62 703 11
Tabelle III: Blutungsseit
Produkt 10 2 Dosis 200 200 Verabrei chungsweg Resultat
Kontrolle Derivat Hr. Derivat Hr. 1 1 3 x 3 x 25 5 P.O. 600 > 1 200 >1 200
Kontrolle Derivat Hr. Derivat Hr. 1 3 χ 3 x 12,5 MB 420 >1 200 1 080
Kontrolle Derivat Hr. 3 3.x 200 - 435 >1 200
Kontrolle Derivat Hr. 18 3 x 200 - 780 >1 200
Kontrolle Derivat Hr. 12 3 χ 200 - 600 >1 200
Kontrolle Derivat Hr. 3 x — 600 7"[ 200
2. Artti-thrombotiache Wirkung- ' .
Diese Wirkung wurde nach der Methode der experimenteilen Thrombose ^ Seidenfaden untersucht. Das Prinzip dieses Versuches beruht auf einer Adaption der Methode der experimentellen Thrombose durch extra-korporale Zirkulation, beschrieben von TBRUIIIKO UMETSü und KAZUKO SAHAI (Thromb. Haemost., 39, 1, 1978).
An der durch eine intra-peritoneale Injektion von Pentobarbital anästhetisierten Ratte werden die linke Halsschlagader und die äußere rechte Kopfschlagader bloßgelegt*
Der arterio-venöse Shunt wird durch einen Zentral- und zwei Heben-Katheter gebildet; ein natürlicher weißer Seidenfaden
62 703 11
wird in den zentralen Teil eingebracht und die Zirkulation für 20 Minuten wieder hergestellt, Nach Unterbrechung der Zirkulation durch Abklemmen wird der leaden behutsam herausgezogen und unmittelbar danach gewogen· Das mittlere Gewicht eines feuchten Seiäenfadens, das vorher bestimmt wurde, ergibt aus der Differenz das Gewicht des Thrombus· ; Die Behandlung wird48 Stunden, 24 Stunden und 2 Stunden vor dem Beginn der Blutzirkulation in dem Shunt durch orale Verabreichung der Testverbindung in Suspension von 5%igem Gummi arabicum und einer Dosierung von 10 mlAg vorgenommen, wobei die Kontrolltiere nur die 5%±ße Gummi-arabicum- : Lösung erhalten.
Die Ergebnisse, die das Gewicht des Thrombus in mg darstellen, sind in der Tabelle IV zusammengefaßt.
Tabelle IV: Anti-thrombotische Dosis in mg/kg j Wirkung Gewicht Thrombus des in mg Abwei chung in %
Produkt 3 x 200 Weg 38,56 + 29,99 + 2,42 3,05 -22
Kontrolle Derivat Nr* 8 3 x 200 P.O. mm 42,65 + 2,60 + 3,30 0,24 -94
Kontrolle Derivat Nr. 3 3 x 3,x 25 12,5 - 36,24 + 6,56 + 15,98 + 2,05 0,51 1,81 -82 -56
Kontrolle Derivat Nr. Derivat Hr. 1 1 3 x 5 40.86 + 27,7 +~ 2,02 2,82 -32
Kontrolle Derivat Nr. 1 3 χ 3 x 200 200 - 40,68 + 8,42 + 5,89 + 1,74 3,28 0,99 -79 -86
Kontrolle Derivat Nr. Derivat Nr. 2 10 3 χ 200 35,76 + 21,38 + 1,76 2,92 -40
Kontrolle Derivat Nr. 11
62 703 11 - 21 -
Die toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen, die soeben betrachtet v/urden, zeigen augenscheinlieh die geringe Toxiaität der Verbindungen der Formel I sowie ihre ausgezeichnete Toleranz und ihre interessanten Eigenschaften in bezug auf die Inhibierung der thromboti3chen und Plättchenaggregation, so daß sie sehr nützlich für die Anwendung in der Human- und Veterinär-Therapeutik sind·
Das Medikament kann für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, dragierten Tabletten, Kapseln, Tropfen, Granulaten oder Sirup vorliegen. Es kann auch für rektale Anwendung in Form von 3uppo3itorien und für parenterale Verabreichung in Form von Injektionslösung vorliegen·
Jede Einheitsdosis enthält vorteilhafterweise 0,005 g bis 0,250 g eines erfindungsgemäßen Derivats, die täglich zu verabreichende Dosis kann von 0,005 g bis 1,00 g Wirkstoff schwanken, Je nach Alter das Kranken und Ernsthaftigkeit der behandelten Erkrankung.
Nächstehend werden einige, nicht einschränkende Beispiele für die pharmazeutische Formulierung des Medikaments gegeben.
1. Tabletten
Derivat Kr. 1 0,050 g
Grundmasse: Laktose, Zuckerglasur, Reisstärke, Algininsäure, Magnesiumstearat
2. Dragierte Tabletten
Derivat ITr. 10 0,100 g
Grundraasse: Magn es iumst earat, Maisstärke, Gummi arabicum, Lackgumnii, Weißzucker, Glukose', Weißwachs, Carnaubawachs, Paraffin, neue Coccine
62 703 .- 22 -
3» Kapseln
Derivat Rr. 17 0,100 g
Gr im einlasse: Magnesiumstearat, Maisstärke, Laktose
4* In;j eictions 1 oaun^
Derivat ITr. 4 0,075 g ' '
iaotonisches Lösungsmittel su 3 ml
5· 3uppositorien
Derivat lir. 21 0,100 β
halbsynthetische Triglyceride zu 1 Suppositorium.

Claims (12)

62 703 11 Erfindungsanspruch
1· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
(D
in der
Y eine OH-Gruppe oder eine OR-Gruppe, worin R eine gerade oder verzweigte niedere Alkyl-Gruppe bedeutet, oder eine Gruppe
darstellt, in der R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppe bedeuten, oder R.. und Ro zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der ein zweites Heteroatom wie Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kaHn, wobei dieses Heteroatom durch ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl- oder Benzylradikal substituiert sein kann, und
X Wasserstoff, Halogen oder ein niederes Alkylradikal darstellt,
und ihren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren, wenn Y die Gruppen OR oder R
62 703 11 - 24-
bedeutet, oder mit Mineralbasen, wenn Y OH ist, sowie den zwei Enantiomeren oder ihren Mischungen, gekennzeichnet dadurch, daß man die Ester der Formel I, in denen Y eine OR-Gruppe bedeutet, durch Kondensation von 4, 5, 6,7· Tetrahydro-thieno-(3,2-c)pyridin der Formel II
mit einem OL -Chlorphenylacetat der Formel III
(III)
herstellt, in dem R und X die vorstehend gegebenen Bedeutungen aufweisen, und wenn gewünscht, man die Säure der Formel I, in der Y OH darstellt, die durch Verseifung dieser Ester erhalten wurde, gegebenenfalls nach Aktivierung in ein Amid oder einen Ester der Formel I durch B§handlung mit einem Amin
HN
worin R. und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder mit einem Alkohol R-OH umwandelt, in dem R die vorstehenden Bedeutungen besitzt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Kondensations-Reaktion zwischen dem Thieno-Pyridin der
62 703 11
ι?
Formel II und dem Ester der Formel III in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonate in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 60 0C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verseifung des Esters der Formel I, in der R eine Methyloder Bthylgruppe ist, mittels eines Alkalimetallhydroxids in einem hydro-alkoholischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen der Umgebungstemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt wird. ,
4· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Aktivierung der Säure der Formel I durch Ohiorameisensäureethylester in Anwesenheit von Triethylamin bei Temperaturen zwischen -5 0C und O 0C in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran erreicht wird.
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Aktivierung der Säure der Formel I für die Herstellung der Amide durch Dicyclohexylcarbodiimid erreicht wird.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Aktivierung der Säure der Formel I für die Herstellung der Ester durch einen Strom von Chlorwasserstoffgas oder durch Thionylchlorid erreicht wird·
7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man OC-/"#,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl7-orthochlorphenyl-methylacetat herstellt.
8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man oC/-/"*4,5,6,7-Tetrahydro- (3,2-c )-thieno~5-pyridyl7-phenylmethylacetat herstellt* '
62 703 11
9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man OC -/"4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno§-pyridyl7-orthofluorphenyl-methylacetat herstellt.
10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man CC -/*4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl7-orthochlorphenyl-isopropylacetat herstellt.
11. Verfahren nach Punlct 1? gekennzeichnet dadurch, daß man
oC -/"4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl7-orthochlorphenyl-ethylacetat herstellt.
12. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man N,1\T-Dimethyl- OC ^"4,5,6,7-tetrahydro-(3,2,-c)-thieno'-S-pyridy^-orthochlorphenylacetamid herstellt.
DD83252993A 1982-07-13 1983-07-12 Verfahren zur herstellung von neuen thieno-(3,2-c)pyridin-derivaten DD211351A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8212599A FR2530247B1 (fr) 1982-07-13 1982-07-13 Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD211351A5 true DD211351A5 (de) 1984-07-11

Family

ID=9276096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD83252993A DD211351A5 (de) 1982-07-13 1983-07-12 Verfahren zur herstellung von neuen thieno-(3,2-c)pyridin-derivaten

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4529596A (de)
EP (1) EP0099802B1 (de)
JP (1) JPS5927895A (de)
KR (1) KR870001270B1 (de)
AT (1) ATE25384T1 (de)
AU (1) AU554358B2 (de)
CA (1) CA1194875A (de)
CS (1) CS246062B2 (de)
DD (1) DD211351A5 (de)
DE (1) DE3369683D1 (de)
DK (1) DK157552C (de)
DZ (1) DZ558A1 (de)
EG (1) EG16540A (de)
ES (1) ES523943A0 (de)
FI (1) FI73218C (de)
FR (1) FR2530247B1 (de)
GR (1) GR79592B (de)
HU (1) HU187111B (de)
IE (1) IE55895B1 (de)
IL (1) IL69049A (de)
MA (1) MA19843A1 (de)
MX (1) MX9203264A (de)
NO (1) NO159725C (de)
NZ (1) NZ204874A (de)
OA (1) OA07491A (de)
PH (1) PH19375A (de)
PL (1) PL142272B1 (de)
PT (1) PT77018B (de)
SG (1) SG95287G (de)
SU (1) SU1272994A3 (de)
UA (1) UA7142A1 (de)
YU (2) YU44384B (de)
ZA (1) ZA834705B (de)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8429087D0 (en) * 1984-11-16 1984-12-27 Scras Thienopyridine derivatives
FR2576901B1 (fr) * 1985-01-31 1987-03-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2596392B1 (fr) * 1986-03-27 1988-08-05 Sanofi Sa Derives de l'acide a-(hydroxy-3 oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenylacetique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2597102B1 (fr) * 1986-04-14 1988-08-26 Sanofi Sa Derives de l'acide a-(hydroxy-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
FR2612929B1 (fr) * 1987-02-17 1990-02-09 Sanofi Sa Enantiomere dextrogyre de 1a-(tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)-acetate de methyle, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
JPH0339159A (ja) * 1989-07-07 1991-02-20 Toichi Chikuma 健康用具
FR2652575B1 (fr) * 1989-09-29 1992-01-24 Sanofi Sa Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques.
US5189170A (en) * 1989-09-29 1993-02-23 Sanofi Process for the preparation of phenylacetic derivatives of thieno-pyridines
JPH03242154A (ja) * 1990-02-17 1991-10-29 Toichi Chikuma 健康用具
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
FR2672801B1 (fr) * 1991-02-14 1995-03-03 Sanofi Sa Utilisation de derives de tetrahydrothienopyridine comme inhibiteurs de l'angiogenese.
FI101150B (fi) * 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
NZ334389A (en) * 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives
HU225504B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them
HU222283B1 (hu) 1997-05-13 2003-05-28 Sanofi-Synthelabo Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására
HU225503B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them
FR2769313B1 (fr) * 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
CA2322171C (en) 1998-02-27 2009-10-27 Sankyo Company Limited Cyclic amino compounds
ES2246575T3 (es) 1998-06-17 2006-02-16 Bristol-Myers Squibb Company Prevencion del infarto cerebral mediante la administracion de una combinacion de un farmaco antiplaquetario bloqueador del receptor adp y un farmaco antihipertensivo.
HU226421B1 (en) * 1998-11-09 2008-12-29 Sanofi Aventis Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides
EP2275141A1 (de) 1999-03-17 2011-01-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Geschmacksmaskierte pharmazeutische Zusammensetzungen
DE60135780D1 (de) * 2000-12-25 2008-10-23 Daiichi Sankyo Co Ltd Aspirin enthaltende medizinische zusammensetzungen
IN191030B (de) 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
EP1353928B1 (de) * 2001-01-24 2006-12-27 Cadila Healthcare Ltd. Verfahren zur herstellung von clopidogrel
US6495691B1 (en) 2001-07-06 2002-12-17 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
CA2352520C (en) * 2001-07-06 2007-10-02 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
ITMI20020933A1 (it) * 2002-05-03 2003-11-03 Danimite Dipharma S P A Procedimento per la sintesi di clopidogrel
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US20040067995A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Wong Pancras C. Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel
US6812363B2 (en) * 2002-10-15 2004-11-02 Usv Limited Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters
ITMI20022228A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Dinamite Dipharma S P A Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici.
EP1606231A1 (de) * 2003-02-03 2005-12-21 Nadkarni, Sunil Sadanand Verfahren zur herstellung von clopidogrel, seine salze und pharmazeutische zusammensetzungen
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
AU2003238664A1 (en) 2003-03-12 2004-09-30 Cadila Healthcare Limited Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate
DK1618111T3 (en) * 2003-04-25 2015-02-16 Cadila Healthcare Ltd Salts of clopidogrel and the process for preparing
DE10337773A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-24 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen
GB0321256D0 (en) 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
ATE455778T1 (de) 2003-11-03 2010-02-15 Cadila Healthcare Ltd Verfahren zur herstellung form i von (s)-(+)- clopidogrelbisulfat
CA2454015C (en) * 2003-12-23 2009-11-24 Brantford Chemicals Inc. A process for the preparation of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine derivatives
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
WO2005117866A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-15 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Amorphous clopidogrel hydrochloride and its antithrombotic use
PE20060594A1 (es) * 2004-09-09 2006-08-18 Novartis Ag Composicion farmaceutica que contiene un agonista de ppar
EP1704152A2 (de) * 2004-09-21 2006-09-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Kristallines clopidogrelhydrobromid und verfahren zu dessen herstellung
US20060223845A1 (en) * 2005-02-24 2006-10-05 Eran Turgeman Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
CZ299213B6 (cs) 2005-03-08 2008-05-21 Zentiva, A. S Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové
WO2006130852A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Recovery of clopidogrel bisulfate
EP1902058A2 (de) * 2005-07-12 2008-03-26 RPG Life Sciences Limited Verfahren für die zubereitung von methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4h)-essigsäuremethylester oder salzen daraus mit höherer chiraler reinheit und produkte daraus
WO2007029096A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Novel polymorphic forms of clopidogrel hydrochloride
WO2007029080A1 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Preparation of form i of clopidogrel hydrochloride
WO2007052300A2 (en) 2005-09-05 2007-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate
CN100390180C (zh) * 2005-12-15 2008-05-28 上海应用技术学院 氯吡格雷及其盐的制备方法
KR101235117B1 (ko) * 2005-12-26 2013-02-20 에스케이케미칼주식회사 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법
KR100742134B1 (ko) * 2006-02-07 2007-07-24 경동제약 주식회사 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물
CN101460154B (zh) 2006-04-04 2015-07-01 Kg艾克维泽生公司 包含抗血小板剂和抑酸剂的口服剂型
JP2009543759A (ja) * 2006-04-27 2009-12-10 アイエヌディー−スイフト ラボラトリーズ リミテッド クロピドグレル硫酸水素塩の多形相を調製するプロセス
DK2064217T3 (da) * 2006-09-04 2011-05-09 Ranbaxy Lab Ltd Forbedret fremgangsmåde til fremstilling af clopidogrel og dets farmaceutisk acceptable salte
EP1900358A1 (de) 2006-09-16 2008-03-19 Cimex Pharma AG Clopidogrel enthaltende Arzneiformulierungen
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
EP1980563A1 (de) 2007-04-09 2008-10-15 BATTULA, Srinivasa Reddy Verfahren zur Herstellung von Methyl (+)-(S)-Alpha-(O-Chlorophenyl)-6,7-Dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) Acetat
BRPI0803101A2 (pt) * 2007-04-18 2014-04-22 Teva Pharma Processos melhores para preparação de clopidogrel
KR20150041173A (ko) 2007-04-27 2015-04-15 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법
EP2155756B1 (de) * 2007-05-30 2015-08-05 Wockhardt Limited Verfahren zur herstellung von clopidogrel
WO2009080469A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Sandoz Ag Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
ES2376057T3 (es) * 2008-02-26 2012-03-08 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulaciones farmacéuticas que contienen clopidogrel.
CN101983056A (zh) 2008-04-01 2011-03-02 安斯泰来制药有限公司 血管性疾病的预防剂和/或治疗剂
EP2107061A1 (de) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Herstellungsverfahren für optisch angereichertes Clopidogrel
US20090264460A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Mamta Mishra Clopidogrel pharmaceutical formulations
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
US20120141468A1 (en) * 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
WO2009140092A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US8759316B2 (en) * 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20130303477A1 (en) * 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
KR100990949B1 (ko) * 2008-06-09 2010-10-29 엔자이텍 주식회사 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법
US8299097B2 (en) * 2008-09-12 2012-10-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating inflammatory disorders
CN102186858A (zh) * 2008-10-24 2011-09-14 桑多斯股份公司 制备s-氯吡格雷的方法
US8563690B2 (en) * 2008-11-03 2013-10-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Modulation of platelet aggregation
CN101402641B (zh) * 2008-11-20 2011-05-04 天津药物研究院 含噻吩并吡啶的肟类衍生物、其制备方法和用途
US20120121706A1 (en) 2009-04-10 2012-05-17 Tufts Medical Center, Inc. PAR-1 Activation by Metalloproteinase-1 (MMP-1)
KR101991367B1 (ko) 2009-05-13 2019-06-21 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법
BRPI1009600A2 (de) 2009-06-25 2016-03-22 Tetra S A
CN101585842B (zh) * 2009-07-13 2011-07-20 北京赛科药业有限责任公司 氯吡格雷中杂质b的研究及控制方法
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
PL2498731T3 (pl) 2009-11-11 2020-07-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Sposoby leczenia lub zapobiegania zakrzepicy w stencie
WO2011101865A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery
CN102212069A (zh) * 2010-04-06 2011-10-12 刘桂坤 环烷衍生物及其制备方法和在心脑血管病药物上的应用
CN101812071A (zh) * 2010-05-10 2010-08-25 杭州和素化学技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法
CN102241690B (zh) 2010-05-13 2015-08-12 天津药物研究院 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途
CN101863901B (zh) * 2010-06-29 2012-12-05 天津药物研究院 2-(取代苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-取代-乙酰胺、其制备方法和用途
WO2012007019A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Pharmathen S.A. Process for the preparation of clopidogrel and salts thereof
CA2808520C (en) 2010-08-26 2019-05-21 Ipca Laboratories Limited Methods for the treatment or prophylaxis of thrombosis or embolism
CN101974015B (zh) * 2010-10-11 2012-05-09 天津药物研究院 酯类化合物、其制备方法和用途
CN101974016A (zh) * 2010-10-14 2011-02-16 天津药物研究院 酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN101962388B (zh) * 2010-10-14 2012-12-19 天津药物研究院 乙酰胺衍生物及其制备方法和用途
NO2629776T3 (de) 2010-10-18 2018-01-13
WO2012123958A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Cadila Healthcare Limited Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities
SG195257A1 (en) 2011-06-27 2013-12-30 Ipca Lab Ltd Anti-thrombotic compounds
US9539246B2 (en) 2011-08-30 2017-01-10 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus
CA2858522A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorder
CN103665042B (zh) * 2012-09-21 2016-03-16 北京普禄德医药科技有限公司 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途
CN102993210A (zh) * 2012-12-19 2013-03-27 苏春华 一种吡啶并噻吩的新化合物
WO2014118802A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Pharmazell Gmbh An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i
CN104447867B (zh) * 2013-09-17 2017-12-26 江苏天士力帝益药业有限公司 一种噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
KR20200018481A (ko) 2017-06-23 2020-02-19 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 체폐동맥 션트 혈전증의 예방 방법
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
US20230059869A1 (en) 2021-08-03 2023-02-23 Liqmeds Worldwide Limited Oral pharmaceutical solution of clopidogrel
CN115260086A (zh) * 2022-09-28 2022-11-01 吉林大学 一种氟代内标物及其应用和制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2527574A (en) * 1948-06-01 1950-10-31 Parke Davis & Co Esters of phenyl-heterocyclicaminoacetic acid and their production
FR1312412A (fr) * 1959-12-18 1962-12-21 Dausse Lab Dérivés de l'acide alpha-phényl alpha-pipéridino acétique et leur préparation
FR2215948B1 (de) * 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma

Also Published As

Publication number Publication date
EG16540A (en) 1990-12-30
DK304183D0 (da) 1983-07-01
KR870001270B1 (ko) 1987-06-30
PT77018B (fr) 1986-01-24
KR840005448A (ko) 1984-11-12
DK157552B (da) 1990-01-22
SG95287G (en) 1990-11-23
CA1194875A (fr) 1985-10-08
YU45291B (en) 1992-05-28
PL242965A1 (en) 1984-07-16
MX9203264A (es) 1992-07-01
FI73218C (fi) 1987-09-10
YU197485A (en) 1986-10-31
PH19375A (en) 1986-04-02
NZ204874A (en) 1986-01-24
AU1663783A (en) 1984-01-19
JPS5927895A (ja) 1984-02-14
ATE25384T1 (de) 1987-02-15
DE3369683D1 (en) 1987-03-12
SU1272994A3 (ru) 1986-11-23
FR2530247B1 (fr) 1986-05-16
YU150683A (en) 1986-04-30
FI832543L (fi) 1984-01-14
DK304183A (da) 1984-01-14
AU554358B2 (en) 1986-08-21
FR2530247A1 (fr) 1984-01-20
IE55895B1 (en) 1991-02-14
ES8403901A1 (es) 1984-04-01
ZA834705B (en) 1984-03-28
NO159725C (no) 1989-02-01
DK157552C (da) 1990-06-11
GR79592B (de) 1984-10-31
NO159725B (no) 1988-10-24
FI73218B (fi) 1987-05-29
CS528183A2 (en) 1985-12-16
NO832530L (no) 1984-01-16
IL69049A (en) 1986-03-31
PT77018A (fr) 1983-08-01
PL142272B1 (en) 1987-10-31
UA7142A1 (uk) 1995-06-30
EP0099802B1 (de) 1987-02-04
FI832543A0 (fi) 1983-07-12
DZ558A1 (fr) 2004-09-13
HU187111B (en) 1985-11-28
US4529596A (en) 1985-07-16
IE831604L (en) 1984-01-13
IL69049A0 (en) 1983-10-31
ES523943A0 (es) 1984-04-01
CS246062B2 (en) 1986-10-16
OA07491A (fr) 1985-03-31
JPS64955B2 (de) 1989-01-10
EP0099802A1 (de) 1984-02-01
YU44384B (en) 1990-06-30
MA19843A1 (fr) 1984-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD211351A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen thieno-(3,2-c)pyridin-derivaten
DE2623567C2 (de) Thienopyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen
DE2915318C2 (de)
DD242229A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen derivaten der alpha-/oxo-2-hexahydro-2,4,5,6,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl-essig-saurer saeure
DE3502392A1 (de) Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE2203373A1 (de) Neue Imidazolinderivate,Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Praeparate
DE69006872T2 (de) 1H,3H,7-Pyrrolo [1,2-c]thiazolcarbonsäureamid-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
DD263772A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 1h, 3h-pyrrolo[1,2-c]thiazolderivate
DD215542A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4-cyano-pyridazinen
EP0217372A2 (de) Neue polyoxygenierte Labdan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Medikamente
DE2634903A1 (de) Neue thienopyridinderivate und sie enthaltende arzneimittel
DD201903A5 (de) Verfahren zur herstellung von derivaten des thienopyridonons
DE2730832A1 (de) Thieno-(2,3-c)- und -(3,2-c)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DD210051A5 (de) Verfahren zur darstellung eines neuen thienopyridinon-derivats
WO2002036115A1 (de) Sulfonamiden zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems
DE1795176A1 (de) Neue,in 5-Stellung substitutierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-11-one und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH634839A5 (de) Pyranochromonderivate und ihre verwendung in arzneimitteln zur behandlung von allergien.
DE2623566A1 (de) Thienopyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen
DE3121175A1 (de) Erythro-1,2,3-triphenyl-1-pentanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2530515C2 (de) 4- bzw. 7-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-c] bzw.[2,3-c] pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen
EP0003286B1 (de) Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DD238793A5 (de) Verfahren zur herstellung von amin-derivaten des pyrazins
DE2701511A1 (de) Thieno(3,2-c)pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DD213216A5 (de) Verfahren zur herstellung eines neuen pynolidin-derivates
DE2722773A1 (de) Neue derivate des dibenzo eckige klammer auf de,h eckige klammer zu chinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee