SU1272994A3 - Способ получени производных тиено-/3,2- @ / пиридина или их солей - Google Patents

Способ получени производных тиено-/3,2- @ / пиридина или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU1272994A3
SU1272994A3 SU833618709A SU3618709A SU1272994A3 SU 1272994 A3 SU1272994 A3 SU 1272994A3 SU 833618709 A SU833618709 A SU 833618709A SU 3618709 A SU3618709 A SU 3618709A SU 1272994 A3 SU1272994 A3 SU 1272994A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
pyridyl
thieno
tetrahydro
yield
white crystals
Prior art date
Application number
SU833618709A
Other languages
English (en)
Inventor
Обер Даниель
Ферран Клод
Маффран Жан-Пьер
Original Assignee
Санофи (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи (Фирма) filed Critical Санофи (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1272994A3 publication Critical patent/SU1272994A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных тиено

Description

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных тиено (3,2-с)пиридина общей формулы
где X - водород, фтор, хлор, метил;
Y - гидроксил, С,- С4 - алкоксил, аминогруппа, С,- С4 -алкиламиногруппа пирролидинил-1, пиперидинил-1, морфолинил-1, 4-бензилпиперазинил-1, или их солей, которые проявляют способность ингибировать агрегацию тромбоцитов и противотромбоцитную активность .
Цель изобретения - разработка, на основе известного метода, способа получения новых химических соединений ряда тиено(3,2-с)пиридина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Пример 1. Хлоргидрат метилового эфира ос - [4,5,6,7-тетрагидро-5тиено(3,2-с.) пиридил]-хлорфенилуксусной кислоты.
К раствору 20 г (0,144 моль), 4,5,, 6,7-тетрагидротиено(3,2-с)пиридина в 200 мл диметилформамида добавляют 31,37 г (0,144 моль) 2-хлор-о-хлорфенилметилацетата и 19,82 г (0,144 моль) карбоната калия, после чего реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 4 ч. Затем реакционную .смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают неорганические соли и отгоняют растворитель. Остаток извлекают водой и экстрагируют этиловым эфиром. Эфирные экстраты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и после отгонки растворителя собирают желтое масло, которое очищают через промежуточное образование хлоргидрата, получая белые кристаллы, т.пл. 130-140 С (этилацетат, изопропанол) .
.Получают 16?5 г. выход 45%.
Найдено,%: С 53,92; Н 4,80;
N4,11.
С16Н|6 C1NO2‘HC1 (М=358,30)
Вычислено,%: С 53,64; Н 4,78;' N 3,91.
• Пример 2. Хлоргидрат метилового эфира оС -[4,5,6,7-тетрагидро-5тиено(3,2-с)пиридил]-фенилуксусной кислоты.
Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 1, в результате взаимодействия 4,5,6,7тетрагидротиено(3,2-с)пиридина с 25 хпорфенилметилацетатом.
Хлоргидрат - белые кристаллы, имеющие т.пл. 200 С (этанол).
Получают 13 г. выход 50%.
Найдено,%: С 59,23; Н 5,59; . W N 4.25.
С|еН,т N02S · НС1 (М=323,82) Вычислено,%: С 59,34; Н 5,60;
N 4.32.
Пример 3. Хлоргидрат метило[•5 вого эфира о/ - [4,5,6,7-тетрагидро-5тиено (3,2-с) пиридил] - о-фторфенилуксусной кислоты.
Это соединение получают согласно . методике, описанной в примере 1, в результате алкилирования 4,5,6,7тетрагидроггиено(3,2-с)-пиридина 2хлор-0-фторфенилметилацетатом.
Хлоргидрат - белые кристаллы, т.пл. 100°С.
2·* Получают 31,5 г, выход 76,5%.
Найдено,%: С 56,09* Н 4,87',* N 4,09.
СЛ F NO.2S · НС1 (М=341,85)
Вычислено,%: С 56,22; Н 5.01: 30 N4,10.
II р и м ζ р 4. Гемисульфат этилового эфира У. -[4., 5,6, 7-тетрагидро-5тиено(3,2-с)пиридил]-о-метилфенилуксусной кислоты.
Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 1, в результате алкилирования 4,5,6,7тетрагидротиено(3,2-с)пиридина 2хлов-о-метилфенилэтилацетатом.' ‘
Гемисульфат - белые кристаллы, т.пл. 188-190 С (изопропанол).
Получают 32,1 г,выхол 54%. Найдено,%: С 52,30; Н 5,74;' N 3,24. .
45 C,gH2, NO2S .Н, SO, (М=413,52)
Вычислено,%: С 52,58; Η 5,6θ/ N 3,39.
Пример 5. о< -[4,5,6,7-Тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил]-0573 хлорфенилуксусная кислота, гидрат.
В.течение 2,5 ч нагревают при кипении с обратным холодильником смесь 157,9 г с/ - [4,5,6,7-тетрагидро-5тиено(3,2-с)пиридил]-0- хлорфенил 5® этилацетата и 100 мл щелочного раствора 30% едкого натра в 800 мл этанола. После отгонки этанола реакционную смесь подкисляют ледяной ук— сусной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. После перекристаллизации из воды продукт выделяют в виде моногидрата, который представляет собой белые кристаллы, имеющие т.пл. 125 С (во-, да) .
Получают 4.4 г, выход 46%.,
Найдено,%: С 55,23; Н 4,82; N 4,49.
С(5 НнС1 N02S -Н2о (М=325,83)
Вычислено,%: С 55,29; Н 4,95; N 4,30.
Пример 6. Натриевая сольк! [4,5,6,7-тетрагидро-5-тиенил(3,2-с) пиридил]-фенилуксусной кислоты.
Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 9, в результате омыления οί -[4,5,6,7тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил]фенилэтилацетата. Полученный продукт очищают через промежуточное получение натрйевой соли. Белые кристаллы, т.пл. 210-215°С (этанол, метанол).
Получают 7,4 г, выход 74%. Найдено,%: С 61,17;' Н 4,62/ N4,72,
C,5H,4NO2SNa (М=295,29)
Вычислено,%: С 61,01; Н 4,78;' N 4,74.
Пример 7. ГемисульфатН -пропилового эфира Ы. -[4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил]-о-хлорфе.нилуксусной кислоты.
В течение 12 ч пропускают через раствор 10 г (0,0306 моль) οι -[4,5,
6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил]-0-хлорфенипуксусной кислоты в виде моногидрата (см.пример 5) в 100 мл н -пропанола поток газообразного хлористого водорода, поддерживая кипение раствора с обратным холодильником. Затем из реакционной . среды отгоняют растворитель, а остаток извлекают водой, подщелачивают бикарбонатом натрия и экстрагируют этиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и после отгонки растворителя собирают желтое масло, которое подвергают очистке через промежуточное получение гемисульфата. Белые кристаллы, т.пл. 146°С (неочищенный продукт) .
Получают 7, 1 г, выход 78%.
Найдено,%: С 48,30;’ Н 4,88;' N 3,15.
C,g H2oC1NO2S-H2SO4
Вычислено, %: С 48,37,’ Н 4.13'
N 3,13. *
Пример 8. Гемисульфат и -бутилового эфира об -[4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил]-о-хлорфенилуксусной кислоты.
Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 5, в результате этерификации fi - [4,5,6,7тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил]-0хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата (полученной согласно примеру 5) с Н-бутанолом. Очистка осуществляется через промежуточное Получение гемисульфата, продукт представляет собой белые кристаллы, т.пл. 155°С.
Получают 7,5 г выход 79,5%.
С„ H22 C1NO2S ’ H2SO4 (М=462,ОО)
Пример 9. Гемисульфат изопропилового эфира οί -[4,5,6,7-тетра(Гидро-5-тиено(3,2-с)пиридил]-0-хлорфенилуксусной кислоты.
К суспензии 1 г (0,0031 моль) (А- [4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с) пиридил]-о-хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата (см,пример 5) в 20 мл пропанола, охлажденной до -10 С, добавляют по каплям 2 мл хлористого тионила, после чего реакционную смесь, нагревают в течение 6 ч при кипении с обратным холодильником. После отгонки растворителя остаток извлекают водой, подщелачивают бикарбонатом натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. При этом собирают бесцветную смолу, которую 1 очищают через промежуточное получение; гемисульфата. Продукт представляет собой белые кристаллы, т.пл.140150°С.
.Выход 44% (0,6 г).
Найдено,%: С 48,17; Н 4,87/ N 3,02.
cieHMC1N°2S ' H2SO4 (М=447,97) Вычислено,%: С 4Б,26; Н 4,95;' N 3,13.
Пример 10. Бромгидрат этилового эфирам - [4,5,6, 7-тетрагидро-
5-тиено(3,2-с)пиридил]-о-хлорфеннпуксусной кислоты.
, выход 94%.
48,99; Н 4,65;
S
К раствору 15 г (0,046 моль) оС [4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с) пиридил]-О-хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата (см.пример 5) и 7,12 мл (0,051 моль) триэтиламина в 150 мп хлороформа, охлажденному до температуры от -5 до 0°С, добавляют по каплям 4,88 мл (0,051 моль) этилхлорформиата. По окончании введения раствор нагревают до комнатной темпе- ι ратуры и перемешивают в течение получаса. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры около 10°С и добавляют к ней по каплям 30 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при 1 комнатной температуре в течение ночи, после чего промывают водой, сушат органическую фазу над сульфатом натрия и отгоняют растворитель, получая бесцветное масло, которое очищают через : промежуточное получение бромгидрата. Продукт представляет собой белые кристаллы, имеющие т.пл. 180°С (с разложением) .
Получают 10,1 г
Найдено,%: С N 3,34.
, С „ Н ,, C1NO2 S
Вычислено,X: N 3,36.
Пример 11. Ы,М-Диметип-£е0^4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2^-с) пиридил]^ -0-хлорфенилацетамид.
К раствору 30 г (0,092 моль)об £4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с) пиридил] -о-хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата и 14,24 мл (0,102 моль) триэтиламина в 300 мл хлороформа, охлажденному до температуры от -5 до 0°С, добавляют по каплям 9,72 мл (0,102 моль) этилклорфор миата. По окончании введения раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают реакционную смесь в течение получаса. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры около 10°С и добавляют к ней по каплям 4,57 мл (0,102 моль) диметиламина в 60 мл хлороформа, после чего пере.мешивают при комнатной температуре в течение ночи.
N • НВг (М=416,77) С 48,99; Н 4,59;
ι 45
К смеси добавляют воду, декантируют и сушат органическую фазу над сульфатом натрия, после чего отгоняют растворитель. В результате получают бесцветную смолу? которую кристаллизуют. Продукт представляет собой
95-100°С (изо—
49%.
Н 5,68;' выход бо,9о;
(М=334,87) С 60,97; Н 5,72;
12. 1-[(2-Хлорфенил) г, выход 61,3%.
63,30; Н 5,86;
(М=360,92)
С 63,23; Н 5,86;
13. Гемигйдрат хлор1272994 « белые кристаллы, т.пл пропиловый эфир), Получают 5 г, Найдено,%: С
8,44. с17н19 C1N2 O Вычислено,%: 8,36.
Пример (4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с) пиридил)-ацетил]-пирролидин.
Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 11, в результате конденсации &L -[4,5,6,7тетрагидро-5— гиено(3,2-с)пиридил]- хлорфенилуксусной кислоты в форме моногидрата и пирролидина. Продукт представляет собой белые кристаллы, т.пл. 130°С (изопропиловый эфир).
Получают 1,9 Найдено,%: С 7,74.
с нг, C1N2OS
Вычислено, %:
7,76.
Пример гидрата 1- [(2-хлорфенил)(4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил)-ацетил] -морфолин.
К раствору 10 г (0,031 моль)об [4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с) пиридил]-о-хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата и 13,3 г (0,064 моль) дициклогексилкарбодиимида в 100 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 2,67 г (0,031 моль) морфолина и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняют, остаток извлекают соляной кислотой (2н.) и этилоцым эфиром. После отфильтровывания образовавшейся дициклогексилмочевины фильтрат декантируют и подщелачивают водную фазу 2н. едким натром, после чего экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель, получая желтую смолу, которую подвергают очистке через промежуточное получение гемигидрата хлоргидрата. Продукт представляет собой белые кристаллы, т.пл. 215-225°С (изопропанол).
.Получают 6,2 г, выход 71%, Найдено,%: С 54,30; Н 5,24] 6,59.
C|q Н2) ClN^OjS.HCl· 0,5 Н20
Вычислено,%:С 54,03,Н5,49, 6,63.
Ί
Пример 14. 1-[(2-Хлорфенил) (4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с) пиридил)-ацетил]-пиперидин,
Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 13, в 5 результате конденсации об -[4,5,6,7тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил]-0хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата и пиперидина. Продукт представляет собой белые кристаллы. 1°
т.пл. 139°С (изопропанол).
Получают 3,5 г, выход 51,5%.
Найдено,%: С 64,16; Н 6,32;
N 7.61.
C2oHiiC1N20s (М=374,93) '5
Вычислено,%: С 64,07; Н 6,18’
N 7-,47.
Согласно способу, описанному в примере 11, получают следующие соединения . 20
Пример 15. (X -[4, 5,6,7-Тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил)-Qхлорфенилацетамид. Белые кристаллы, т.пл. 126-128°С (изопропанол-изопропиловый эфир). Выход 46%. 25
Пример 16. 4-Бензил-1-[(2хлорфенил)(4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил)ацетил]пиперазин. Оксалат, белые кристаллы, т.пл.178 С (этанол). Выход 82,5%, 30
Пример 17. Ν,Ν-Диметил-сб[4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с) пиридил]-о-фт орфенилацет амид, с в етл о~ желтый порошок, т.пл. 125 С (изопропанол-изопропиловый эфир). Вы- 35 ход 41%.
Пример 18. П-Метил-о0-(4,5,-
6.7- тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил] -о-хлорфенилацетамид. Белые кристаллы, т.пл. 137 С (изопропанол). 40 Выход 85,5%,
Пример 19. К-Бутил-о<-(4,5,-
6.7- тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил -О-хлорфенилацетамид. Белые кристаллы, т.пл. 1010С (изопропиловый эфир).45 Выход 65%.
Пример 20. N, N-Диметил-об,[4,5,6, 7-τβτρ3ΓΗΛρο·-5-ΤΗεΗο·(3,2-с) пиридил фенилацетамид. Белые крис- 50 таллы, т.пл. 138 С (изопропиловый эфир). Выход 39%.
Пример 21. N,N-Диметил-об-
14.5.6.7- тетрагидро-5-тиено(3,2-с) 55 пиридил]-о-метилфенилацетамид. Белые кристаллы, т.пл. 119°С (гексан). Выход 15%.
Исследование токсичности.
Соединения общей формулы (I) обладают очень хорошей толерантностью и очень слабой токсичностью. Кроме того, исследования острой токсичности, хронической, субхронической и запаздывающей токсичности по отноше-» нию к различным видам животных не дали проявления какой-либо локальной или общей реакции, расстройства или аномалии при биохимических, макроскопических или микроскопических опы,тах, осуществленных в процессе этих исследований.
Данные токсичности представлены в табл.1.
Фармакологические исследования.
1. Ингибирующее воздействие на агрегацию тромбоцитов. Данная серия экспериментов осуществлялась на крысах, которым вводили в течение 3 сут перорально испытуемые соединения 1 в следующие моменты времени: 48 ч, 24 ч и 2 ч. (суспензия в гуммиарабике) . Отбирают 4 мл крови согласно методике Рено из яремной вены животного, находящегося под анестезией. Эта цитратированная кровь используется при измерении степени агрегации.
А. Измерение степени агрегации тромбоцитов аденозиндифосфатом. 2 мл цитратированной крови быстро выливают в маленький химический стакан, расположенный над магнитной мешалкой и содержащий магнитный стержень. После перемешивания в течение нескольких секунд в химический стакан вводят 0,4 мл раствора, содержащего 0,66 мкг аденозиндифосфата (АДФ) на 1 мл. После перемешивания в течение 90 с отбирают две пробы по 0,5 мл крови: первую смешивают с 0,5 мл раствора ЭДТА-формалина, вторую - с 0,5 мл раствора, содержащего только ЭДТА (этилендиаминтетрауксусную кислоту).
Смеси ЭДТА с формалином добавляют с целью стабилизировать кровь и тем самым прекратить агрегацию, тогда как ЭДТА вызывает дезагрегацию всех скоплений тромбоцитов.
После выдерживания в течение 10 мин: и центрифугирования обеих смесей при малой скорости в течение 5 мин с последующим отделением красных кровяных телец, плазму,обогащеннукГтромбоцитами,отделяют в виде отстоя, разбавляют и пересчитывают тромбоциты.
О
Интенсивность агрегации определяется в виде отношения:
Число тромбоцитов в ЭДТА _______Формальдегиде------χ 100=про_ 5 Число тромбоцитов в ЭДТА цент неагрегированных тромбоцитов
Следовательно, испытуемый продукт 10 является в тем большей степени ингибитором агрегации тромбоцитов, чем больше указанное отношение приближается к 100%.
Результаты, представляющие собой средний процент неагрегированных тромбоцитов для групп из 5 крыс (прошедших обработку и сравнительных), приведены в табл.2.
Б. Измерение степени агрегации тромбоцитов с использованием коллагена.
К 1,5 мл цитратированной крови добавляют 0,10 мл раствора, содержащего 25 10 мкг коллагена на 1 мл. Смесь выдерживают при перемешивании и расчет количества тромбоцитов производят без прерывания перемешивания.
Уменьшение числа свободных тромбо-30 цитов в зависимости от времени является непрерывным процессом и дает возможность построить кривую зависимости, наклон которой дает начальную скорость агрегации.
Результаты, представляющие собой средние значения для каждой из групп по 5 крыс (сравнительной и прошедшей обработку) приведены в табл.3.
В. Измерение времени кровотечения.
Изучение ингибирующей активности в отношении агрегации тромбоцитов проводилось также при исследовании воздействия соединений на время кро- 1 вотечения.
Эксперименты проводились на крысах, которым вводили за 65 ч,41 ч и 17 ч до опыта внутрикостно суспензию соединений, проходивших испытания, в концентрации 10 мл/кг, в водном растворе гуммиарабика (5%). После анестезирования пентабарбиталом, хвост крысы отсекали в 5 мм от основания. Кровь тщательно собирали губкой в течение 15 с, стараясь соблюдать осторожность с тем, чтобы не затронуть рану.
Гемостаз считается достигнутым в случае, если удается остановить кровотечение в течение 1 мин.
Результаты, представляющие собой среднее время кровотечения в секундах, определенное для группы из 5 крыс (сравнительной и прошедшой обработку), приведены в табл.4 (время, превышающее 1200 с (20 мин) далее не определялось).
Противотромбоцитная активность.
Этот вид активности исследовался согласно.экспериментальному методу тромбоза на шелковой нити. У крыс, анестезированных в результате внутрибрюшинной инъекции пентобарбитала, обнажают левую яремную вену и правую сонную артерию.
Артерно-венозный шунт состоит из центрального и двух боковых катетеров, белая нить из натурального шелка вво-. дится в центральную часть и в течение 20 мин кровообращение восстанавливается. После остановки циркуляции крови в результате наложения зажима, нить осторожно извлекают и немедленно взвешивают. Вычитая из полученного веса предварительно определенный вес влажной шелковой нити, получают по разности вес тромба.
Обработка животных осуществляется за 48 ч, 24 ч и 2 ч до начала кровообращения через шунт, посредством перорального введения испытуемого соединения в виде суспензии в 5%-ном гуммиарабике в дозе 10 мл/кг, сравнительным животным вводят только раствор 5%-ного гуммиарабика.
Полученные результаты представлены в табл.5.

Claims (3)

  1. Изобретение относитс  к способу получени  новых химических соединений , а именно П|)оизводных тиено (3,2-с)пиридина общей формулы где X - водород, фтор, хлор, метил; Y - гидроксил, С(- С4 алкоксил аминогруппа. С,- С -алкиламиногрупп пирролидинил-1, пиперидинил-1, морфо , , линил-1, 4-бензилпиперазинил 1, «пг, UV гппрй. которые про вл ют споили их солей, которые про вл ют спо собность ингибировать агрегацию тром боцитов и противотромбоцитную активность . Цель изобретени  - разработка, на основе известного метода, способа по лучени  новых химических соединений р да тиено(3,2-е)пиридина, обладающи ценными фармакологическими свойствам Пример 1. Хлоргидрат метило вого эфира об , 5,6, 7-тетрагидро-5тиено (3,2-е)пиридил -хлорфенилуксусной кислоты. К раствору 20 г (0,144 моль), 4,5 6,7-тетрагидротиено(3,2-с)пиридина в 200 мл диметилформамида добавл ют 31,37 г (0,144 моль) 2-хлор-о-хлорфенилметилацетата и 19,82 г (0,144 моль) карбоната кали , после чего реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 4 ч. Затем реакционну , смесь охлаждают до комнатной темпера туры, отфильтровывают неорганические соли и отгон ют растворитель. Остато извлекают водой и экстрагируют этило эым эфиром. Эфирные экстраты промывают водой, сушат над сульфатом натри  и после отгонки растворител  собирают желтое масло, которое очищают через промежуточное образование хлор гидрата, получа  белые кристаллы, т.пл. 130-140 С (этилацетат, изопропанол ) . .Получают 16,5 г. выход 45%. Найдено,%: С 53,92; Н 4,80; N4,11. С,бН,б C1NO,.HC1 (,30) Вычислено,%: С 53,64; Н 4,78; N 3,91. Пример 2. Хлоргидрат метило вого эфира оС ,5,6,7-тетрагидро-5тиено (3,2-с)пиридил -фенилуксусной кислоты. Это соединение получают согласно методике, ог1исаннс)й в примере 1, в результате взаимодействи  4,5,6,7тетрагидротиеноО , 2-с)пиридина с 2хлорфенилметил .ацетатом. Хлоргидрат - бешые кристаллы, имеюие т.пл. 200°С (этанол). Получают 13 г. выход 50%. Найдено,%: С 59,23; Н 5,59; . N 4.25. С,бН,т N0.5 НС1 (,82) Вычислено,%: С 59,34; Н 5,60; N 4.32. . , Пример 3, Хлоргидрат метилод . , Г/ с /i тс вого эфира od -14,5,6,7-тетрагидро-5/ ч % тиено(3, 2-е) пиридил -о-фторфенилук- сусной кислоты. Это соединение получают согласно . методике, описанной в примере 1, в результате алкилировани  4,5,6,7тетрагидротиено (3,2-с)-пиридина 2хлор-0-фторфенилметилацетатом . Хлоргидрат - белые кристаллы, т.пл. . Получают 31,5 г, выход 76,5%. Найдено,%: С 56,09J Н 4,87, N 4,09. С,бН,еР NOiS НС1 (,85) Вычислено,%: С 56,2.2; Н 5,01; N 4,10, П р и м ёр 4, Гемисульфат этилового эфира ot ., 5,6, 7-тетрагидро-5тиено (3,2-е)пиридил -о-метилфенилуксусной кислоты. Это еое,цинение получают согласно методике, описанной в примере 1, в результате алкилировани  4,5,6,7тетрагидротиено (3,2-е)пиридина 2хлота-о-метилфенилэтилацетатом . Гемисульфат - белые кристаллы, т.пл. 188-190°С (изопропанол). Получают 32,1 г выход 54%. Найдено,%: С 52,30; И 5,74; N 3,2А. , С,аН,, NO,,S Н SO (,52) 18 21 г 7. Вычиелено,%: С 52,58; Н 5,60; N 3,39. Пример 5. (К ,5,6,7-Тетрагидро-5-тиено (3,2-с)пиридил -0хлорфенилуксусна  кислота, гидрат. В.течение 2,5 ч нагревают при кипении с обратньм холодильником смесь 157,9 - 4,5,6, 7-тетрагидро-5тиено (3,2-с)пиридил -0- хлорфенил этилацетата и 100 мл щелочного раствора 30% едкого натра в 800 мл этанола . После отгонки этанола реакционную смесь подкиел ют лед ной ук3 сусной кислотой и :: кстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натри  и отгон ют растворитель После перекристаллизации из воды продукт вьщел ют в виде моногидрата который представл ет собой белые кристаллы, имеющие т.пл. 125 С (вода ) . Получают 4.4 г, выход 46%., Найдено,%: С 55,23; Н 4,82; N 4,49. С,5 Н,С1 NOjS -HjO (,83) Вычислено,%: С 55,29-, Н 4,95; N 4,30. Пример 6. Натриева  сольк 4,5,6,7-тетрагидро-5-тиенил(3,2-е) пиридил -фенилуксусной кислоты. Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 9, в результате омылени  оС ,5,6,7тетрагидро-5-тиено (3, 2-е)пиридил фенилэтилацетата . Полученный продук очищают через промежуточное получение натриевой соли. Белые кристаллы т.пл. 210-215 С (этанол, метанол). Получают 7,4 г, выход 74%. Найдено ,%: С 61,17; Н 4,62/ N 4,72, C,5H, (,29) Вычислено,%: С 61,01; Н 4,78; N 4,74. Пример 7. ГемисульфатН -пр пилового эфира о(, ,5,6,7-тетрагид ро-5-тиено(3,2-с)пиридил1 -о-хлорфе .нилуксусной кислоты. В течение 12 ч пропускают через раствор 10 г (0,0306 моль) оС ,5, 6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил -0-хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата (см.пример 5) в 100 МП Н -пропанола поток газообраз ного хлористого водорода, поддержива  кипение раствора с обратные холодильником . Затем из реакционной .. среды отгон ют растворитель, а оста ток извлекают водой, подщелачивают бикарбонатом натри  и экстрагируют этиловым эфиром. Эфирные экстракты промьшают водой, сушат над сульфато натри  и после отгонки растворител  собирают желтое масло, которое подвергают очистке через промежуточное получение гемисульфата. Белые кристаллы , т.пл. (неочищенный про дукт) . 94 Получают 7,1 г, выход 78%. Найдено,%: С 48,30; Н 4,88; N3,15. C,gH.j ClNOjS-HjS04 Вычислено,%: С 48,37: Н 4,13 N 3,13. Пример 8. Гемисульфат ц -бутилового эфира od ,5,6,7-тетрагидро-5-тиено (3,2-е)пиридил -о-хлорфенилуксусной кислоты. Зто соединение получают согласно методике, описанной в примере 5, в результате этерификации d ,5,6,7тетрагидро-5-тиено (3,2-с)пиридил -охлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата (полученной согласно примеру 5) с К-бутанолом. Очистка осуществл етс  через промежуточное Получение гемисульфата, продукт представл ет собой белые кристаллы, т.пл. 155°С. Получают 7,5 г выход 79,5%. С„ H2.jClN02S (,00) Пример 9. Гемисульфат изопропилового эфира о -f4, 5, 6, 7-тетрагидро-5-тиено (3,2-е)пиридил -0-хлорфенилуксусной кислоты. К суспензии 1 г (0,0031 моль) (,5,6, 7-тетрагидро-5-тиено(3,2-е) пиридил -о-хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата (см.пример 5) в 20 мл пропанола, охлажденной до -10 С, добавл ют по капл м 2 мл хлористого тионнла, после чего реакционную смесь, нагревают в течение 6 ч при кипении с обратным холодильником. После отгонки растворител  остаток извлекают водой, подщелачивают бикарбонатом натри  и экстрагируют хлористым метиленом . Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натри  и отгон ют растворитель. При этом собирают бесцветную емолу, которую очищают через промежуточное получение гемисульфата. Продукт представл ет собой белые кристаллы. т.пл.140150С . .,Выход 44% (0,6 г). Найдено,%: С 48,17; Н 4,87/ N 3,02. .le wClNO S -H.SO (,97) Вычислено,%: С 4Б,26; Н 4,95: 3,13. Пример 10. Бромгидрат этиового эфира oi - 4,5,6, 7-тетрагидро5-тиено (3,2-е)пиридил -о-хлорфенилуксусной кислоты. К раствору 15 г (0,046 моль) oi, ,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с) пирйдил -0-хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата (см.пример 5) и 7,12 мл (0,051 моль) триэтиламина в 150 н  хлороформа, охлажденному до температуры от -5 до О С, добавл ют по капл м 4,88 мл (0,051 моль) этилхлорформната . По окончании введени  раствор нагревают до комнатной темпе ратуры и перемешивают в течение полу часа. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры около 10 С и добавл гот к ней по капл м 30 мл этанол Реакц онную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи после чего промывают водой, сушат ор ганическую фазу над сульфатом натри  и отгон ют растворитель, получа  бес цветное масло, которое очищают через промежуточное получение бромгидрата. Продукт представл ет собой белые кристаллы, имеющие т.пл. 180°С (с ра ложением). Получают 10,1 г, выход 94%. Найдено,%: С 48,99; Н 4,65; N 3,34, ,С„Н,,С1ЫО,5 НВг (,77) Вычислено,%: С 48,99; Н 4 59N 3,36. Пример 11. К,К-Димети. ,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,) пиридил | -0-хлорфенилацетамид. К раствору 30 г (0,092 моль) cxS ,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(35 2-е) пиридил -о-хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата и 14,24 мл (0,102 моль) триэтиламина в 300 мл хлороформа, охлажденному до температуры от -5 до О С, добавл ют по капл м 9,72 мл (0,102 моль) этилхлорфор миата. По окончании введени  раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают реакционную смесь в течение получаса. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры около 10°С и добавл ют к ней по капл м 4,57 мл (0,102 моль) диметиламина в 60 мл хлороформа, после чего пере .мешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавл ют воду, декантируют и сушат органическую фазу над сульфатом натри , после чего отгон ют растворитель. В результате полу чают бесцветную cмoлyJ которую кристаллизуют . Продукт представл ет собо белые кристаллы, т.пл. 95-10СУ С (изопропиловый эфир). Получают 5 г, выход 49%. Найдено, %: С 60,90 Н 5,68; N 8,44. C,jH,, ClNjO (М-334,87) Вычислено,%: С 60,97; Н 5,72; 8,36. Пример 12. 1-(2-Хлорфенил) (4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с) пиридил)-ацетил -Г1ирролидин. Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 11, в результате конденсации oi ,5,6,7тетрагидро-5-тиено (3,2-с)пиридил - хлорфенилуксусной кислоты в форме моногидрата и пирролидина. Продукт представл ет собой белые кристаллы, т.пл. 130°С (изопропиловьтй эфир). Получают 1,9 г, выход 61,3%. Найдено,%: С 63,30; Н 5,86; N 7,74 , C1K,,OS (,92) , Вычислено,%: С 63,23; Н 5,86; N 7,76. Пример 13. Гемигйдрат хлоргидрата 1- (2-хлорфенил)(4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено (3,2-с)пиридил)-ацетил -морфолин , К раствору 10 г (0,03t моль)о ,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-е) пиpидилJ-о-хлорфенилуксусной кислоты в виде моногидрата и 13,3 г (0,064 моль) дициклогексилкарбодиимида ЮО мл 1, 2-дихлорэтана добавл ют 2,67 г (0,031 моль) морфолина и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгон ют, остаток извлекают сол ной кислотой (2н.) и этилодым эфиром . После отфильтровывани  образовавшайс  дициклогексилмочевины фильтрат декантируют и подщелачивают водную фазу 2н. едким натром, после чего экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натри  и отгон ют растворитель, получа  желтую смолу, которую подвергают очистке через промежуточное получение гемигидрата хлоргидрата . Продукт представл ет собой белые кристаллы, т.пл. 215-225°С (изопропанол). .Получают 6,2 г, выход 71%. Найдено,%: С 54,30; Н 5,24 N 6,59. С| Hj, .HC10,5 HjO Вычислено,%:С 54,03,Н5,49 6 63 Пример 14. 1-(2-Хлорфенил ( 4,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с) пиридил)-ацетил -пиперидин, Это соединение получают согласно методике, описанной в примере 13, в результате конденсации oi ,5,6,7тетрагидро-5-тиено (3,2-с)пиридил -0 хлорфенилуксусной кислоты в виде мо ногидрата и пиперидина. Продукт пре ставл ет собой белые кристаллы, т.пл. (изопропанол). Получают 3,5 г, выход 51,5%. Найдено,%: С 64,l6; Н 6,32; N 7.61, ..OS (,93) Вычислено,%: С 64,07; Н 6,18 N 7-,47. Со1;ласно способу, описанному в примере 11, получают следуюпще соед нени  . Пример 15. ct ,5,6,7-Тет рагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил)-охлорфенилацетамид . Белые кристаллы, т.пл. 126-128°С (изопропанол-изопропиловый эфир). Выход 46%. Пример 16. 4-Бензил-1-(2хлорфенил )(4,5,6,7-тетрагидро-5-тие но(3,2-с)пиридил)ацетил пиперазин. Оксалат, белые кристаллы, т.пл.178 (этанол). Выход 82,5%, Пример 17. Н,Ы-Диметил-с 4 ,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-е) пиридил}-0-фторфенилацетамид, светл желтый порошок, т.пл. 125 С (изопропанол-изопропиловый эфир). Выход 41%. Пример 18. Ы-Метил-о6-(4,5, 6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пиридил -о-хлорфенилацетамид . Белые кри таллы, т.пл. 137 С (изопропанол). Выход 85,5%, Пример 19. Ы-Бутил-о6-(4,5, 6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с)пириди -0-хлорфенилацетамид. Белые кристал лы, т.пл. (изопропиловый эфир Выход 65%. Пример 20. N, N-Диметил-оС 4 ,5,6, 7-тетрагидро 5-тиено-(3,2-е) пиридил фенилацетамид. Белые кристаллы , т.пл. 138 С (изопропиловый эфир). Выход 39%. Пример 21. Н,Н-Диметил-«;14 ,5,6,7-тетрагидро-5-тиено(3,2-с) пиридил -о-метилфенилацетамид. Белые кристаллы, т.пл. 119 С (гексан) Выход 15%. Исследование токсичности. Соединени  общей формулы (I) обладают очень хорошей толерантностью и очень слабой токсичностью. Кроме того, исследовани  острой токсичности , хронической, субхронической и запаздывающей токсичности по отноше-г нию к различным видам животных не дали про влени  какой-либо локальной или общей реакции, расстройства или аномалии при биохимических, макроскопических или микроскопических опытах , осуществленных в процессе этих исследований. Данные токсичности представлены в табл.1. Фармакологические исследовани . 1. Ингибирующее воздействие на агрегацию тромбоцитов. Данна  сери  экспериментов осуществл лась на крысах , которым вводили в течение 3 сут перорально испытуемые соединени  в следующие моменты времени: 48 ч, 24 ч и 2 ч. (суспензи  в гуммиарабике ) . Отбирают 4 мл крови согласно методике Рено из  ремной вены животного , наход щегос  под анестезией. Эта цитратированна  кровь используетс  при измерении степени агрегации. А. Измерение степени агрегации тромбоцитов аденозиндифосфатом. 2 мл цитратированной крови быстро выливают в маленький химический стакан, расположенный над магнитной мешалкой и содержащий магнитный стержень. После перемешивани  в течение нескольких секунд в химический стакан ввод т 0,4 мл раствора, содержащего 0,66 мкг аденозиндифосфата (АДФ) на 1 мл. После перемепшвани  в течение 90 с отбирают две пробы по 0,5 мл крови: первую смешивают с 0,5 мл раствора ЭДТА-формалина, вторую - с 0,5 мл раствора, содержащего только ЭДТА (этилендиаминтетрауксусную кислоту). Смеси ЭДТА с формалином добавл ют с целью стабилизировать кровь и тем самым прекратить агрегацию, тогда как ЭДТА вызывает дезагрегацию всех скоплений тромбоцитов. После вьщерживани  в течение 10 мин: центрифугировани  обеих смесей при малой скорости в течение 5 мин с оследующим отделением красных кров ых телец, плазму обогащенную тррмоцитами отдел ют в виде отсто , разавл ют и пересчитывают тромбоциты. Интенсивность агрегации определ етс  в виде отношени : Число тромбоцитов в ЭДТА Формальдегиде Число тромбоцитов в ЭДТА цент неагрегированных тромбоцитов Следовательно, испытуемьй продукт  вл етс  в тем большей степени ингибитором агрегации тромбоцитов, чем больше указанное отношение приближаетс  к 100%. Результаты, представл ющие собой средний процент неагрегированных тромбоцитов дл  групп из 5 крыс (про шедших обработку и сравнительных), приведены в табл,
  2. 2. В. Измерение степени агрегации тромбоцитов с использованием коллаге на. К 1,5 мл цитратированной крови до бавл ют 0,10 мл раствора, содержаш,ег 10 мкг коллагена на 1 мл. Смесь выдерживают при перемешивании и расчет количества тромбоцитов производ т без прерывани  перемешивани . Уменьшение числа свободных тромбо цитов в зависимости от времени  вл етс  непрерывным процессом и дает возможность построить кривую зависимости , наклон которой дает начальную скорость агрегации. Результаты, представл ющие собой средние значени  дл  каждой из групп по 5 крыс (сравнительной и прошедшей обработку) приведены в табл.
  3. 3. В. Измерение времени кровотечени  Изучение ингибирующей активности в отношении агрегации тромбоцитов проводилось также при исследовании воздействи  соединений на врем  кровотечени . Эксперименты проводились на крыса которым вводили за 65 ч и 17 ч до опыта внутрикостно суспензию соединений , проходивших испытани , в концентрации 10 мл/кг, в водном раст воре гуммиарабика (5%). После анесте зировани  пентабарбиталом, хвост крысы отсекали в 5 мм от основани . Кровь тщательно собирали губкой в течение 15 с, стара сь соблюдать осторожность с тем, чтобы не затронуть рану. Гемостаз считаетс  достигнутым в случае, если удаетс  остановить кровотечение в течение 1 мин. Результаты, представл ющие собой среднее врем  кровотечени  в секундах , определенное дл  группы из 5 крыс (сравнительной и прошедшой обработку), приведены в табл.4 (врем , превьш1ающее 1200 с (20 мин) далее не определ лось). Противотромбоцитна  активность. Этот вид активности исследовалс  согласно.экспериментальному методу тромбоза на шелковой нити. У крыс, анестезированных в результате внутрибрюшинной инъекции пентобарбитала, обнажают левую  ремную вену и правую сонную артерию. Артерно-венозный шунт состоит из центрального и двух боковых катетеров, бела  нить из натурального шелка вво-. дитс  в центральную часть и в течение 20 мин кровообращение восстанавливаетс . После остановки циркул ции кров результате наложени  зажима, д нить осторожно извлекают и немедленно взвешивают. Вычита  из полученного веса предварительно определенньй вес влажной шелковой нити, получают по разности вес тромба. Обработка животных осуществл етс  за 48 ч, 24 ч и 2 ч до начала кровообращени  через шунт, посредством перорального введени  испытуемого соединени  в виде суспензии в 5%-ном гуммиарабике в дозе 10 мл/кг, сравнительным животным ввод т только раствор 5%-ного гуммиарабика. Полученные результаты представлены в табл.5. Формула изобретени  Способ получени  производных тиено (3,2-с)пир1вдина общей формулы . S X где X - водород, фтор, хлор, метил У - гщфоксил., С,- алкоксил, аминогруппа; С,- алкиламиногруппа , ПИРРОЛИДИНШ1-1, пиперидинил-1, МОРФОЛИНШ1-1, 4-бензилпиперазинил-1, или их солей, отличающийс   тем, что 4,5,6,7-тетрагидротиено (3,2-е)пиридин формулы
    V«
    подвергают взаимодействию с о(-хлорфенилацетатом общей формулы
    Л-сн-соои
    где X - имеет указанные зйачени ;
    R - низший алкил,
    в присутствии карбоната кали  в диметилформамиде при и вьщел ют целевой продукт в виде эфира либо омыл ют эфир до кислоты, которую либо выдел ют в свободном виде, либо этерифицируют, либо превращают в амид.
    Таблица 1
    ЛД,., (внутривенно.
    Пример
    40
    мьшш)
    Поведение (200 мг/кг,3 дн , орально)
    приме3 X 25 3 X 100
    Таблица 2
    16 ± 4
    94 ± 3 60 ± 7
    1272994
    13
    Примечание. Способ введени  - перорально.
    lA Продолжение табл.2
    16
    1272994
    15 Таблица 3
    Соединение по примеру 17 Сравнительный
    Соединение по примеру 21
    3 X 100
    Способ введени  - перорально,
    Примечание. Способ введени  -перорально.
    2,22 + 0,10 5,01 ± 0,79
    3,04 ± 0,22 11,35 ± 1,01
    10,82 t 0,81
    Таблица 4
    Таблица 5
    :ii:i
    Сравнительный
    Соединение по примеру 3
    Сравнит-ельный
    Соединение по примеру 1
    То же . Сравнительньй
    Соединение по примеру 1
    Сравнительный
    Соединение по примеру 2
    Соединение по
    II р и м е .4 а н и е. Способ введени  - перорально.
    -94
    -82 -56
    -32
    -79
SU833618709A 1982-07-13 1983-07-12 Способ получени производных тиено-/3,2- @ / пиридина или их солей SU1272994A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8212599A FR2530247B1 (fr) 1982-07-13 1982-07-13 Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1272994A3 true SU1272994A3 (ru) 1986-11-23

Family

ID=9276096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833618709A SU1272994A3 (ru) 1982-07-13 1983-07-12 Способ получени производных тиено-/3,2- @ / пиридина или их солей

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4529596A (ru)
EP (1) EP0099802B1 (ru)
JP (1) JPS5927895A (ru)
KR (1) KR870001270B1 (ru)
AT (1) ATE25384T1 (ru)
AU (1) AU554358B2 (ru)
CA (1) CA1194875A (ru)
CS (1) CS246062B2 (ru)
DD (1) DD211351A5 (ru)
DE (1) DE3369683D1 (ru)
DK (1) DK157552C (ru)
DZ (1) DZ558A1 (ru)
EG (1) EG16540A (ru)
ES (1) ES8403901A1 (ru)
FI (1) FI73218C (ru)
FR (1) FR2530247B1 (ru)
GR (1) GR79592B (ru)
HU (1) HU187111B (ru)
IE (1) IE55895B1 (ru)
IL (1) IL69049A (ru)
MA (1) MA19843A1 (ru)
MX (1) MX9203264A (ru)
NO (1) NO159725C (ru)
NZ (1) NZ204874A (ru)
OA (1) OA07491A (ru)
PH (1) PH19375A (ru)
PL (1) PL142272B1 (ru)
PT (1) PT77018B (ru)
SG (1) SG95287G (ru)
SU (1) SU1272994A3 (ru)
UA (1) UA7142A1 (ru)
YU (2) YU44384B (ru)
ZA (1) ZA834705B (ru)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8429087D0 (en) * 1984-11-16 1984-12-27 Scras Thienopyridine derivatives
FR2576901B1 (fr) * 1985-01-31 1987-03-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2596392B1 (fr) * 1986-03-27 1988-08-05 Sanofi Sa Derives de l'acide a-(hydroxy-3 oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenylacetique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2597102B1 (fr) * 1986-04-14 1988-08-26 Sanofi Sa Derives de l'acide a-(hydroxy-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2612929B1 (fr) * 1987-02-17 1990-02-09 Sanofi Sa Enantiomere dextrogyre de 1a-(tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)-acetate de methyle, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
JPH0339159A (ja) * 1989-07-07 1991-02-20 Toichi Chikuma 健康用具
US5189170A (en) * 1989-09-29 1993-02-23 Sanofi Process for the preparation of phenylacetic derivatives of thieno-pyridines
FR2652575B1 (fr) * 1989-09-29 1992-01-24 Sanofi Sa Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques.
JPH03242154A (ja) * 1990-02-17 1991-10-29 Toichi Chikuma 健康用具
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
FR2672801B1 (fr) * 1991-02-14 1995-03-03 Sanofi Sa Utilisation de derives de tetrahydrothienopyridine comme inhibiteurs de l'angiogenese.
FI101150B (fi) * 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
NZ334389A (en) * 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives
HU222283B1 (hu) * 1997-05-13 2003-05-28 Sanofi-Synthelabo Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására
HU225504B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them
HU225503B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them
FR2769313B1 (fr) 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
CZ300821B6 (cs) 1998-02-27 2009-08-19 Sankyo Company Limited Cyklické aminoslouceniny
WO1999065500A1 (en) 1998-06-17 1999-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Preventing cerebral infarction through administration of adp-receptor antiplatelet and antihypertensive drugs in combination
HU226421B1 (en) * 1998-11-09 2008-12-29 Sanofi Aventis Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides
AU3192700A (en) 1999-03-17 2000-10-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions
CZ297570B6 (cs) * 2000-12-25 2007-02-07 Sankyo Company, Limited Farmaceutický prípravek obsahující 2-acetoxypyridinový derivát a aspirin, které spolu pusobí v synergickém úcinku, kit jej obsahující a pouzití
IN191030B (ru) 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
ATE349451T1 (de) * 2001-01-24 2007-01-15 Cadila Healthcare Ltd Verfahren zur herstellung von clopidogrel
US6495691B1 (en) 2001-07-06 2002-12-17 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
CA2352520C (en) * 2001-07-06 2007-10-02 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
ITMI20020933A1 (it) * 2002-05-03 2003-11-03 Danimite Dipharma S P A Procedimento per la sintesi di clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
WO2004031143A2 (en) * 2002-10-02 2004-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel
US6812363B2 (en) * 2002-10-15 2004-11-02 Usv Limited Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters
ITMI20022228A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Dinamite Dipharma S P A Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici.
WO2004074215A1 (en) * 2003-02-03 2004-09-02 Sunil Sadanand Nadkarni Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
EP1603920A1 (en) 2003-03-12 2005-12-14 Cadila Healthcare Ltd. Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate
PL1618111T3 (pl) * 2003-04-25 2015-06-30 Cadila Healthcare Ltd Sole klopidogrelu i sposób wytwarzania
DE10337773A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-24 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen
GB0321256D0 (en) 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
ATE455778T1 (de) 2003-11-03 2010-02-15 Cadila Healthcare Ltd Verfahren zur herstellung form i von (s)-(+)- clopidogrelbisulfat
CA2454015C (en) * 2003-12-23 2009-11-24 Brantford Chemicals Inc. A process for the preparation of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine derivatives
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
EP1750701A1 (en) * 2004-06-01 2007-02-14 IVAX Pharmaceuticals s.r.o. Amorphous clopidogrel hydrochloride and its antithrombotic use
PE20060594A1 (es) * 2004-09-09 2006-08-18 Novartis Ag Composicion farmaceutica que contiene un agonista de ppar
US20060154957A1 (en) * 2004-09-21 2006-07-13 Nina Finkelstein Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
US20060223845A1 (en) * 2005-02-24 2006-10-05 Eran Turgeman Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
CZ299213B6 (cs) 2005-03-08 2008-05-21 Zentiva, A. S Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové
WO2006130852A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Recovery of clopidogrel bisulfate
US8063217B2 (en) * 2005-07-12 2011-11-22 Rpg Life Sciences Limited Process for preparation of methyl-(+)-(S)-alpha-(2-chlorophenyl)-6, 7-dihydrothieno[3,2-C]pyridine-5(4H) -acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
WO2007052300A2 (en) 2005-09-05 2007-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate
WO2007029096A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Novel polymorphic forms of clopidogrel hydrochloride
WO2007029080A1 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Preparation of form i of clopidogrel hydrochloride
CN100390180C (zh) * 2005-12-15 2008-05-28 上海应用技术学院 氯吡格雷及其盐的制备方法
KR101235117B1 (ko) * 2005-12-26 2013-02-20 에스케이케미칼주식회사 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법
KR100742134B1 (ko) * 2006-02-07 2007-07-24 경동제약 주식회사 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물
MX349787B (es) 2006-04-04 2017-08-11 Kg Acquisition Llc Formas de dosis oral que incluyen un agente antiplaqueta y un inhibidor de ácido.
RU2008146758A (ru) * 2006-04-27 2010-06-10 Инд-Свифт Лэборетриз Лимитед (In) Способ получения полиморфных форм клопидогрела гидросульфата
WO2008029350A2 (en) 2006-09-04 2008-03-13 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts
EP1900358A1 (en) 2006-09-16 2008-03-19 Cimex Pharma AG Pharmaceutical formulations comprising clopidogrel
US20100062066A1 (en) * 2006-11-14 2010-03-11 Acusphere, Inc Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration
EP1980563A1 (en) 2007-04-09 2008-10-15 BATTULA, Srinivasa Reddy Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate
JP2009532508A (ja) * 2007-04-18 2009-09-10 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド クロピドグレルの改良された調製方法
MX2009011619A (es) 2007-04-27 2010-01-18 Cydex Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen clopidogrel y eter sulfoalquilico-ciclodextrina y metodos de uso.
WO2008146249A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-04 Wockhardt Research Centre Processes for the preparation of clopidogrel
WO2009080469A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Sandoz Ag Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
PT2095815E (pt) * 2008-02-26 2012-02-03 Lesvi Laboratorios Sl Formulações farmacêuticas contendo clopidogrel
MX2010010869A (es) * 2008-04-01 2010-11-12 Astellas Pharma Inc Agente para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares.
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
US20090264460A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Mamta Mishra Clopidogrel pharmaceutical formulations
US20120141468A1 (en) * 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
WO2009140092A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US8759316B2 (en) * 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20130303477A1 (en) * 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
KR100990949B1 (ko) * 2008-06-09 2010-10-29 엔자이텍 주식회사 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법
US8299097B2 (en) * 2008-09-12 2012-10-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating inflammatory disorders
CN102186858A (zh) * 2008-10-24 2011-09-14 桑多斯股份公司 制备s-氯吡格雷的方法
US8563690B2 (en) * 2008-11-03 2013-10-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Modulation of platelet aggregation
CN101402641B (zh) * 2008-11-20 2011-05-04 天津药物研究院 含噻吩并吡啶的肟类衍生物、其制备方法和用途
CA2758322C (en) 2009-04-10 2019-04-02 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1)
WO2010132711A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same
WO2010151095A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Tetra, Sia Novel acetylsalicylic acid salts
CN101585842B (zh) * 2009-07-13 2011-07-20 北京赛科药业有限责任公司 氯吡格雷中杂质b的研究及控制方法
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
EA028885B1 (ru) 2009-11-11 2018-01-31 Чиези Фармачеутичи С.П.А. Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты)
WO2011101865A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery
CN102212069A (zh) * 2010-04-06 2011-10-12 刘桂坤 环烷衍生物及其制备方法和在心脑血管病药物上的应用
CN101812071A (zh) * 2010-05-10 2010-08-25 杭州和素化学技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法
CN102241690B (zh) 2010-05-13 2015-08-12 天津药物研究院 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途
CN101863901B (zh) * 2010-06-29 2012-12-05 天津药物研究院 2-(取代苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-取代-乙酰胺、其制备方法和用途
WO2012007019A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Pharmathen S.A. Process for the preparation of clopidogrel and salts thereof
RU2611662C2 (ru) 2010-08-26 2017-02-28 Ипка Лэборэториз Лимитед Способы лечения или профилактики тромбообразования или эмболии
CN101974015B (zh) * 2010-10-11 2012-05-09 天津药物研究院 酯类化合物、其制备方法和用途
CN101974016A (zh) * 2010-10-14 2011-02-16 天津药物研究院 酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN101962388B (zh) * 2010-10-14 2012-12-19 天津药物研究院 乙酰胺衍生物及其制备方法和用途
WO2012054535A2 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Cerenis Therapeutics Sa Compounds, compositions and methods useful for cholesterol mobilisation
WO2012123958A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Cadila Healthcare Limited Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities
JP2014518260A (ja) 2011-06-27 2014-07-28 アイピーシーエー ラボラトリーズ リミテッド 抗血栓症化合物
WO2013033178A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus
EP2841061A1 (en) 2011-12-09 2015-03-04 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorder
CN103665042B (zh) * 2012-09-21 2016-03-16 北京普禄德医药科技有限公司 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途
CN102993210A (zh) * 2012-12-19 2013-03-27 苏春华 一种吡啶并噻吩的新化合物
WO2014118802A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Pharmazell Gmbh An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i
CN104447867B (zh) * 2013-09-17 2017-12-26 江苏天士力帝益药业有限公司 一种噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
CA3060345A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Method of preventing of systemic-to-pulmonary-artery shunt thrombosis
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
US20230059869A1 (en) 2021-08-03 2023-02-23 Liqmeds Worldwide Limited Oral pharmaceutical solution of clopidogrel
CN115260086A (zh) * 2022-09-28 2022-11-01 吉林大学 一种氟代内标物及其应用和制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2527574A (en) * 1948-06-01 1950-10-31 Parke Davis & Co Esters of phenyl-heterocyclicaminoacetic acid and their production
FR1312412A (fr) * 1959-12-18 1962-12-21 Dausse Lab Dérivés de l'acide alpha-phényl alpha-pipéridino acétique et leur préparation
FR2215948B1 (ru) * 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Eloy F., Deryckere J. Synthise de tetrahydrothienopyridines.Rull. Soe.Chim.Relges, 1970, v,79, p.415. Thebault J.J., Blatrix C.E., Blanchard J.F.,Panak E.A. Effects of ticlopicline, a new platelet asgregation inhibitor in man.- Clinical pharmacology and Herapeutics, 1975, V.18, 4, p.485. *

Also Published As

Publication number Publication date
OA07491A (fr) 1985-03-31
PT77018A (fr) 1983-08-01
DK304183A (da) 1984-01-14
EG16540A (en) 1990-12-30
DK157552C (da) 1990-06-11
GR79592B (ru) 1984-10-31
YU150683A (en) 1986-04-30
JPS64955B2 (ru) 1989-01-10
HU187111B (en) 1985-11-28
DD211351A5 (de) 1984-07-11
YU45291B (en) 1992-05-28
ES523943A0 (es) 1984-04-01
CA1194875A (fr) 1985-10-08
MX9203264A (es) 1992-07-01
FI73218B (fi) 1987-05-29
NO159725C (no) 1989-02-01
PL142272B1 (en) 1987-10-31
ATE25384T1 (de) 1987-02-15
AU1663783A (en) 1984-01-19
IE55895B1 (en) 1991-02-14
PL242965A1 (en) 1984-07-16
PH19375A (en) 1986-04-02
FR2530247B1 (fr) 1986-05-16
EP0099802B1 (fr) 1987-02-04
IE831604L (en) 1984-01-13
AU554358B2 (en) 1986-08-21
FR2530247A1 (fr) 1984-01-20
DE3369683D1 (en) 1987-03-12
FI832543L (fi) 1984-01-14
ZA834705B (en) 1984-03-28
YU44384B (en) 1990-06-30
FI73218C (fi) 1987-09-10
UA7142A1 (ru) 1995-06-30
FI832543A0 (fi) 1983-07-12
NZ204874A (en) 1986-01-24
EP0099802A1 (fr) 1984-02-01
DK304183D0 (da) 1983-07-01
YU197485A (en) 1986-10-31
US4529596A (en) 1985-07-16
PT77018B (fr) 1986-01-24
IL69049A (en) 1986-03-31
DK157552B (da) 1990-01-22
IL69049A0 (en) 1983-10-31
NO832530L (no) 1984-01-16
CS528183A2 (en) 1985-12-16
KR840005448A (ko) 1984-11-12
SG95287G (en) 1990-11-23
MA19843A1 (fr) 1984-04-01
ES8403901A1 (es) 1984-04-01
DZ558A1 (fr) 2004-09-13
JPS5927895A (ja) 1984-02-14
KR870001270B1 (ko) 1987-06-30
NO159725B (no) 1988-10-24
CS246062B2 (en) 1986-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1272994A3 (ru) Способ получени производных тиено-/3,2- @ / пиридина или их солей
SU1417796A3 (ru) Способ получени простых пиридин-2-эфиров или пиридин-2-тиоэфиров, или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-N-оксидов (его варианты)
SU1402258A3 (ru) Способ получени производных 5Н-2,3-бензодиазепина или их солей присоединени кислот
RU2040524C1 (ru) Производные хиназолин- или бензодиазепинкарбоновой кислоты и их соли
JPS6056705B2 (ja) プロリン誘導体および関連化合物の製造法
CZ410791A3 (en) Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon
PT94673A (pt) Processo para a preparacao de novas tienodiazepinas com actividade antagonista de paf e de composicoes farmac}euticas que as cont}em
AU598526B2 (en) 1,4-diazepines
JP2528451B2 (ja) ナフタレンスルホンアミド誘導体
SU1277900A3 (ru) Способ получени 5-/3-пиридил/-1 @ ,3 @ -пиррол /1,2- @ /-7-тиазолкарбоксальдегида
SU1207394A3 (ru) Способ получени 5-(2-хлорбензил)-3-окси-5,6,7,7а-тетрагидро-4 @ -тиено(3,2- @ )пиридинона-2 или его солей
HUT71132A (en) Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing
FI76324B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat.
SU1757463A3 (ru) Способ получени производных 1-фенилсульфонил-2-пиперидинона
FI62066C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiska cyklohexylfenylderivat
PL94240B1 (en) Substituted cephene-4-carboxylates and their method of preparation[us3962223a]
EP0242417A1 (en) Morphinane-skeletoned hydrazone derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition and use
SU1176843A3 (ru) Способ получени производных 5,6,7,7 @ -тетрагидро-4 @ -тиено(3,2- @ )пиридинона-2 или их солей с минеральными или органическими кислотами
Jones et al. 11, 12-Secoprostaglandins. 2. N-Acyl-N-alkyl-7-aminoheptanoic acids
FI61901C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-alkoxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinderivat
JPS6127977A (ja) ４，５‐ジヒドロ‐３，３‐ジフエニル‐４‐ヒドロカルビルアミノメチルフラン‐２（３ｈ）‐オン
US2775608A (en) Sulfonic acid esters of 2-dialkylamine ethanols
KR790001649B1 (ko) 이소퀴놀린 유도체의 제조방법
FI88039C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon
Rasanen et al. Certain substituted thiobisacetimides and corresponding sulfones