CS246062B2 - Method of thieno(3-2-c)pyridine's new derivatives production - Google Patents
Method of thieno(3-2-c)pyridine's new derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS246062B2 CS246062B2 CS835281A CS528183A CS246062B2 CS 246062 B2 CS246062 B2 CS 246062B2 CS 835281 A CS835281 A CS 835281A CS 528183 A CS528183 A CS 528183A CS 246062 B2 CS246062 B2 CS 246062B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- lower alkyl
- pyridine
- derivative
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical class N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- QKSGIGXOKHZCQZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)C1=CC=CC=C1 QKSGIGXOKHZCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 claims 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 claims 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 5
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 abstract 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical compound N1C=CC=C2SCCC21 WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových derivátů thieno[3,2-c]pyridinu
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů thieno{3,2-c] pyridinu, které je možno užít k léčebným účelům.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů thieno[3,2-c] pyridinu obecného vzorce I že se kondenzuje 4,5,6,7-tetrahydrothieno·[3,2-cjpyridin vzorce II
ÍIIJ
s a-chlorfenylacetátem obecného vzorce III
(III) kde R čež kde
R znamená nižší alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, a
X znamená atom vodíku, atom chloru nebo- fluoru nebo methyl, jakož i adičních solí těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska, jakož i obou enentiomerů nebo jejich směsi, vyznačující se tím, a X mají svrchu uvedený význam, nase popřípadě výsledná látka převede na adiční sůl reakcí s kyselinou, přijatel246062 nou z farmaceutického hlediska, nebo se získaný racemát popřípadě rozdělí na enantiomery.
a-ii^e^ll^í^(^ino'V<ané estery obecného· vzorce III je možno· získat známým způsobem, podle publikací E. L. Eliel, Μ. T. Fisk a T. Prosser, Organic Syntheses, Coll. sv. IV., J. Wiley a Sons, lne. New-York, 1963, str. 169.
Kondenzace tetrahydrothienopyridinu , s esterem obecného· vzorce III se s· výhodou provádí za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu .draselného· v inertním rozpouštědle, například dimethylformamidu, tetrahydrofuranu nebo 1,2-dimethoxyethanu. Reakce se provádí při teplotě 60 “C až teplotě varu rozpouštědla.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady:
Příklad 1 a- (4,5,6,7-tetrahydrothieno [ 3,2-c . ] -5-pyridyl j -o-chlorf enylmethylacetát (R = —СНз, X = 2-C1], derivát č. 1
K roztoku 20 g (0,144 molu] . 4,5,6,7-tetrahy1rothieno·[3,2-c]pyri1inu ve 200 ml dimethylformamidu se přidá 31,47 g (0,144 molu] · C-chlor-o-chlorfenylmethylacotáth a 19,82. g (0,144 mo-lu] uhličitanu draselného a směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu 90 CC. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, anorganické soli se oddělí filtrací a rozpouštědlo· se odpaří. Odparek se smísí s vodou, načež se extrahuje ethyletherem. Etherové extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří na žlutý olej, který se čistí přes hydrochlorid, čímž se získá výsledný produkt ve formě bílých krystalů o teplotě tání 130 až 140 °C po· překrystalování ze směsi ethylacetátu a isopropanolu. Výtěžek je 45 °/o.
Příklad 2 at(4,5,6,7-tetr ahydr othieno [ 3,2-c · ]-5-pyridyl )fenylmethylacotát (R = — СНз, X = Ή), derivát č. 2
Svrchu uvedená výsledná látka se získá způsobem popsaným. v příkladu 1 alkylací
4,5,6,7- totrahydrothionO' [ 3,2-c ] pyridinu' působením 2-chlorfonylmethylacetáth.
Hydrochlorid výsledného produktu jsou bílé krystaly o teplotě tání 200 °C .po překrystalování z ethanolu. Výtěžek je 50 °/o.
Příklad 3 a- (4,5,6,7-teteahydrothienΌ[ 3,2-c ] -5-pyridyl j -o-fluorf enylmethylacetát (R = — OH3, X = 2-F), derivát č. 3
Tuto výslednou látku je rovněž možno získat způsobem podle příkladu 1 alkylací 4,-
5.6.7- teto.aayd1Othieoo[ 3,3-c-p yridinu p ůsobením C-chlo·r-o-fluorfeuylmethylacotátu.
Hydrochlorid této látky jsou bílé krystaly, které se mění při teplotě 100 °C na pastovitou hmotu. Výtěžek je 75,5 °/o.
Příklad 4 a- (4,5,6,7-tetrahy1гothieuo [ 3,2-c ] -5-pyridyl ] -o-methylf onylothylacotát (R = —CH2—CH3, X = 2-СН3), derivát č. 4
Výslednou látku je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 1 .alkylací 4,5,[3,2-c ] pyridinu působením C-chloг-o-methylfenylethylacetáth.
Hemisulfát má formu bílých krystalů o teplotě tání 188 až 190 °C po· překrystálování z isopropanolu. Výtěžek je 54 °/o.
Farmakologické a toxikologické výsledky, získané při použití sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu podávají údaje o toxicitě, snášenlivosti, jakož i účinku sloučenin obecného vzorce I, zejména pokud jde · o inhibici shlukování krevních destiček a autl·trombotickou účinnost.
Sloučeniny obecného· vzorce I je možno zpracovat na léčivo s inhlbičním účinkem na shlukování krevních destiček a s antitrombotickým účinkem. Tento· farmaceutický prostředek bude obsahovat jako účinnou složku · sloučeninu obecného· vzorce I nebo její adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
Toxikologické zkoušky
Sloučeniny obecného vzorce I se velmi dobře snášejí a mají nízkou toxicitu.
Byly prováděny zkoušky na akutní, chronickou, subchronickou a zpožděnou toxicitu u různých druhů zvířat, přičemž nebylo možno pozorovat ani místní ani celkovou nepříznivou reakci, žádné poruchy · nebo anomálie makroskopické, mikroskopické ani biochemické povahy v průběhu žádného z pokusů.
Farmakologické ' · zkoušky.
1. Inhibice shlukování krevních destiček
Pokusy byly prováděny na krysách, kterým byly účinné látky podávány 3 dny, a to při —48 hodinách, —24 hodinách a —2 hodinách v suspenzi v arabské gumě. V čase 0 bylo odebráno· 4 ml krve způsobem podle Renauda z jugulární žíly u auestetizovauého· zvířete. Tato· citrátová krev byla užita ke zkouškám shlukování.
a) Shlukován · deštíček působením ADP ml citrátové krve 'se rychle vlijí do· malé 'nádobky, opatřené magnetickým míchadlem. Po několika sekundách míchání se do nádobky vlije 0,4 ml s obsahem 0,66 ^g ade246062 nosindifosfátu (ADP) v· 1 .ml. Po 90 sekundách míchání se přidají dva vzorky krve po 0,5 ml:
— první vzorek se smísí s 0,5 ml roztoku kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA) ve formolu, — druhý vzorek se -smísí s 0,5 ml roztoku EDTA.
Přidání EDTA a formolu má stabilizovat počet destiček v EDTA-formolu .nn —-------- χ 100 -= počet destiček v
EDTA
Zkoumaná látka působí tím vyšší inhibici shlukování krevních destiček, čím více se uvedený poměr blíží 100.
Výsledky pokusu, v němž počet krevních krev a fixovat shluky, přidání samotné EDTA má vytvořené shluky rozpustit.
Po- 10 minutách se obě směsi odstředí 5 minut při nízkých otáčkách k oddělení červených krvinek a supernatant, kterým je plasma, bohatá na krevní destičky se odebere, zředí a destičky se spočítají.
Intenzitu shlukování je možno stanovit podle vztahu neshluknutých destiček destiček je průměrem ze skupin po- pěti krysách, a to pokusných nebo kontrolních, jsou uvedeny v následující tabulce I.
TABULKA I
| Skupina | Dávka mg/kg | Způsob podání | Výsledek | |
| kontrola | P. O. | 16 ± 4 | ||
| derivát č. | 1 | 3 x 25 | — | 94 - ± 3 |
| kontrola | — | 20 ± 11 | ||
| derivát č. | 1 | 3x5 | — | 82 - ± 11 |
| kontrola | — | 23 ± 15 | ||
| derivát č. | 1 | 3 x 2,5 | — | 56 - ± 17 |
| kontrola | — | 13 ± 3 | ||
| derivát č. | 4 | 3 x 100 | — | 89 - ± 1 |
| kontrola | !------------------- | 3 ± 1 | ||
| derivát č. | 4 | 3 x 100 | — | 89 - ± 4 |
| kontrola | — | 4 ± 0 | ||
| derivát č. | 2 | 3 x 100 | ..------------------------------------- | 72 ± 12 |
b) Měření shlukování krevních destiček v kolagenu
1,5 ml -citrátové krve se přidá k 0,10 ml roztoku s obsahem 10 ug kolagenu v 1 ml. Směs se míchá, počítání destiček se provádí bez -přerušení.
Snížení počtu volných krevních destiček se sleduje jako funkce času kontinuálně a umožňuje vytvořit křivku, z níž je možno odečítat počáteční rychlost shlukování v závislosti na jejím sklonu.
Výsledky jsou průměrem ze skupin po pěti krysách, a to jak pokusných, tak kontrolních a jsou - uvedeny v následující tabulce II.
TABULKA II
Test v kolagenu
| Skupina | Dávka mg/kg | Způsob podání | Výsledky |
| kontrola | P. O. | 3,12 ± 0,47 | |
| derivát č. 1 | 3 x 25 | — | 0,14 ± 0,03 |
| kontrola | — | 2,17 ± 0,64 | |
| derivát č. 1 | 3x5 | — | 0,19 + 0,04 |
| kontrola | — | 5,00 - ± 1,02 | |
| derivát č. 1 | 3 x 2,5 | — | 0,60 ± 0,20 |
| kontrola | — | 3,41 '± -0,55 | |
| derivát č. 4 | 3 x 100 | — | 0,12 ± 0,02 |
| kontrola | — | 4,73 ± 0,55 | |
| derivát č. 4 | 3 x 100 | — | 0,30 ± 0,02 |
| kontrola | — | 5,00 - ± - 1,06 | |
| derivát č. 2 | 3 x 100 | — | 0,51 - ± 0,18 |
c) Měřeni idób.y'krvácení
Stanovení účinnosti proti shlukování destiček krevních bylo nutnou doplnit také · ' stanovením doby krvácení.
K tomuto účelu bylo . užito modifikace způsobu, který · byl popsán v publikaci L; Stella, Μ. B. Donati · a G. de Gaetano, Thromb. Res., 1975, 7, 709 až 716.
Pokusy se provádějí na krysách, kterým se podá 65 hodin, 41 hodin a 17 hodin před pokusem perorálně zkoumaná látka v suspenzi v 10 ml/kg vodného · roztoku · arabské gumy o koncentrací 5 %. Po uvedení do pentobarbitalové- · · narkózy. · se · ocas· krysy - oddělí · ' 5' mm· · od · konce.· Krev · se · nechá · vytékat sekund. V té to době se zpočátku krev odsává tak, aby se odsávací materiál nedotkl pailýju.
Účinku · se · · dosáhne· · v · případě, že se krev· samovolně zastaví v průběhu jedné · minuty.
Výsledky udávají · průměrnou dobu ·· krvácení v · sekundách pro skupinu po pěti · ' krysách · v · tabulce · III;· je ·zřejmé, · že· sloučeniny prodlužují dobu · · krvácení, přičemž časové údaje delší než· 1 200 · sekund (20 minut), již nebyly počítány.
TABULKA · · III
Doba krvácení
| Skupina | Dávka mg/kg | Způsob podání | Výsledek | ||
| kontrola | P. O. | 600 | |||
| derivát č. 2 | 3 | x | 200 | — | >1200 |
| kontrola | — | 420 | |||
| derivát č. 1 | 3 | x | 25 | — | >1 200 |
| derivát č. 1 | 3 | x | 5 | — | 1080 |
| kontrola | — | 435 | |||
| derivát · č. 1 | 3 | x | 12,5 | — | >1 200 |
| kontrola | — | 780 | |||
| derivát · č. 3 | 3 | x | 200 | — | >1 200? |
2. Antitrombotická účinnost
Tato · účinnost byla měřena při · · vyvolání experimentální trombózy pomocí · hedvábné nitě.
Princip tohoto postupu je adaptace způsobu, experimentální trombózy · vyvolané mimotělním oběhem, . . který byl popsán · v · publikaci Tor.uhiko! Umetsu a Hazuko. Sansi (Thromb. Kaemost., 39, 1, 1978).
Na . · narkotizované kryse (intraperitoneální ... injekce pentobarbitalu se levá, jugulární žíla . a pravá . a. ·.. carotis externa vypreparují.
Arteriovenózní zkrat se vytvoří jedním středovým katetrem a dvěma postranními katetry. .. Ve středové části se zavede· · nit · z přírodního· bílého hedvábí a cirkulace · se obnoví po· 20 minutách. Po zástavě' oběhu svorkou se nit opatrně vytáhne a okamžitě se zváží. Hmotnost vlhkého· hedvábí se · stanoví předem, takže z rozdílu je možno stanovit · hmotnost sraženiny.
Zkoumaná · látka · se · podává 48 · hodin, 24 hodiny a 2 hodiny před počátkem průtoku krve, zkratem. .per orálně, v . suspenzi v 10 ml/ /kg arabské · gumy · o· koncentraci 5 · %, kontroly. obdrží .pouze · 5%· roztok .arabské gumy,
Výsledky, udávající hmotnost · trombu v mg, jsou uvedeny, v následující tabulce IV.
..... ............ TABULKA · IV
Antitrombotická účinnost
| Skupina | Dávka mg/kg | Způsob podání | Hmotnost trombu (mg) | Změna v · % |
| kontrola | — | 42,65 ± 3,30 | ||
| derivát· · č. 3 | 3 x 200 | —, | 2,60 ± 0,24 | —94 |
| kontrola | — | 36,24 ± 2,05 | ||
| derivát ·-č. 1 | 3 x 25 | — | 6,56 ± 0,51 | —82 |
| derivát · č. 1 | 3 x 12,5 | — | 15,98 ± 1,81 | —56 |
| kontrola | — | 40,86 ± 2,02 | ||
| derivát · č. 1 | 3x5 | — | 27,7 ± 2,82 | —32 |
| kontrola. | — | 40,68 ± 1,74 | ||
| derivát ů. 2 | 3 x 200 | — | 8,42 ± 3,28 | —79 |
246092
To-xikologické a farmakologioké zkoušky potvrzují nízkou toxicitu sloučenin obecného vzorce I, které se rovněž výborně snášejí a působí silnou inhibici shlukování krevních destiček, mimoto mají antitrombotickou účinnost, takže je možno užít tyto látky v lidském i veterinárním lékařství.
Farmaceutické prostředky s obsahem těchto látek mohou být určeny pro perorální podání a mají pák formu tablet, dražé, kapslí, kapek, granul nebo sirupů. Je možno je podávat také rektálně ve formě čípků nebo parenterálně ve formě injekčních roztoků.
Každá jednotlivá dávka obsahuje s výhodou 0,005 až 0,250 g sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, denní dávka se může pohybovat v rozmezí 0,005 až 1,00 g účinné látky v závislosti na věku nemocného a na závažnosti onemocnění.
Dále bude uvedeno několik příkladů použitelných farmaceutických prostředků.
1. Tablety
Tablety je možno vyrobit z následující směsi: účinná látka v množství 0,050 g se smísí s pomocnými látkami, například laktózou, cukrem, rýžovým škrobem, kyselinou alginovou nebo stearanem horečnatým.
2. Dražé
Dražé je možno získat tak, že se 0,100 g účinné látky smísí s pomocnými látkami, například stearanem hořečnatým, kukuřičným škrobem, arabskou gumou, šelakem, cukrem, glukózou, bílým voskem, karnoubovým voskem, parafinem a podobně.
3. Kapsle
Kapsle je možno získat tak, že se 0,100 g účinné látky smísí s pomocnými látkami jako stearanem hořečnatým, kukuřičným škrobem nebo laktózou.
4. Injekční roztok
Injekční roztok je možno získat tak, že se 0,075 g účinné látky smísí s isotonickým roztokem tak, že výsledný objem je 3 ml.
5. Cípky
Cípky je možno získat tak, že se 0,100 g účinné látky smísí s polosyntetickými triglyceridy v množství, dostačujícím pro výrobu 1 čípku.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových derivátů thieno[3,2-c] pyridinu obecného vzorce I a α-chlorfenylacetátem obecného vzorce III kdeR znamená nižší alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, aX znamená atom vodíku, atom chloru nebo fluoru nebo methyl, jakož i adičních solí těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska, jakož i obou enantiomerů nebo jejich směsi, vyznačující se tím, že se kondenzuje 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin vzorce II ςθ íl/) kdeR а X mají svrchu uvedený význam, načež se popřípadě výsledná látka převede na adiční sůl reakcí s kyselinou přijatelnou z farmaceutického hlediska, nebo se získaný racemát popřípadě rozdělí na enantiomery.
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se kondenzace thienopyridinu vzorce II a esteru obecného· vzorce III provádí za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu v inertním rozpouštědle při teplotě 60 °C až teplotě varu rozpouštědla.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS843815A CS246082B2 (cs) | 1982-07-13 | 1984-05-21 | Způsob výroby nových derivátů thieno[3,2-c]pyridinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8212599A FR2530247B1 (fr) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS528183A2 CS528183A2 (en) | 1985-12-16 |
| CS246062B2 true CS246062B2 (en) | 1986-10-16 |
Family
ID=9276096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS835281A CS246062B2 (en) | 1982-07-13 | 1983-07-12 | Method of thieno(3-2-c)pyridine's new derivatives production |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4529596A (cs) |
| EP (1) | EP0099802B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5927895A (cs) |
| KR (1) | KR870001270B1 (cs) |
| AT (1) | ATE25384T1 (cs) |
| AU (1) | AU554358B2 (cs) |
| CA (1) | CA1194875A (cs) |
| CS (1) | CS246062B2 (cs) |
| DD (1) | DD211351A5 (cs) |
| DE (1) | DE3369683D1 (cs) |
| DK (1) | DK157552C (cs) |
| DZ (1) | DZ558A1 (cs) |
| EG (1) | EG16540A (cs) |
| ES (1) | ES8403901A1 (cs) |
| FI (1) | FI73218C (cs) |
| FR (1) | FR2530247B1 (cs) |
| GR (1) | GR79592B (cs) |
| HU (1) | HU187111B (cs) |
| IE (1) | IE55895B1 (cs) |
| IL (1) | IL69049A (cs) |
| MA (1) | MA19843A1 (cs) |
| MX (1) | MX9203264A (cs) |
| NO (1) | NO159725C (cs) |
| NZ (1) | NZ204874A (cs) |
| OA (1) | OA07491A (cs) |
| PH (1) | PH19375A (cs) |
| PL (1) | PL142272B1 (cs) |
| PT (1) | PT77018B (cs) |
| SG (1) | SG95287G (cs) |
| SU (1) | SU1272994A3 (cs) |
| UA (1) | UA7142A1 (cs) |
| YU (2) | YU44384B (cs) |
| ZA (1) | ZA834705B (cs) |
Families Citing this family (113)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8429087D0 (en) * | 1984-11-16 | 1984-12-27 | Scras | Thienopyridine derivatives |
| FR2576901B1 (fr) * | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2596392B1 (fr) * | 1986-03-27 | 1988-08-05 | Sanofi Sa | Derives de l'acide a-(hydroxy-3 oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenylacetique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| FR2597102B1 (fr) * | 1986-04-14 | 1988-08-26 | Sanofi Sa | Derives de l'acide a-(hydroxy-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant |
| FR2612929B1 (fr) * | 1987-02-17 | 1990-02-09 | Sanofi Sa | Enantiomere dextrogyre de 1a-(tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)-acetate de methyle, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant |
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| US5189170A (en) * | 1989-09-29 | 1993-02-23 | Sanofi | Process for the preparation of phenylacetic derivatives of thieno-pyridines |
| FR2652575B1 (fr) * | 1989-09-29 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques. |
| FR2664596B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
| FR2672801B1 (fr) * | 1991-02-14 | 1995-03-03 | Sanofi Sa | Utilisation de derives de tetrahydrothienopyridine comme inhibiteurs de l'angiogenese. |
| FI101150B (fi) * | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| NZ334389A (en) * | 1996-08-28 | 2001-05-25 | Ube Industries | Cyclic amine derivatives |
| HU222283B1 (hu) | 1997-05-13 | 2003-05-28 | Sanofi-Synthelabo | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására |
| HU225503B1 (en) * | 1997-05-13 | 2007-01-29 | Sanofi Aventis | Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them |
| HU225504B1 (en) | 1997-05-13 | 2007-01-29 | Sanofi Aventis | Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them |
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| CA2322171C (en) | 1998-02-27 | 2009-10-27 | Sankyo Company Limited | Cyclic amino compounds |
| PT1087775E (pt) | 1998-06-17 | 2005-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Prevencao de enfarte cerebral por administracao de uma combinacao de farmacos antiplaquetarios bloqueadores de receptores de adp e anti-hipertensivos |
| HU226421B1 (en) * | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
| EP1161956A4 (en) | 1999-03-17 | 2005-03-16 | Daiichi Seiyaku Co | DRUG COMPOSITIONS |
| DK1350511T3 (da) * | 2000-12-25 | 2009-01-05 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Medicinsk sammensætning indeholdende aspirin |
| MXPA03006133A (es) * | 2001-01-24 | 2004-05-04 | Cadila Healthcare Ltd | Proceso para preparar clopidogrel. |
| IN191030B (cs) | 2001-01-24 | 2003-09-13 | Cadila Healthcare Ltd | |
| US6495691B1 (en) | 2001-07-06 | 2002-12-17 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| CA2352520C (en) * | 2001-07-06 | 2007-10-02 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| HUP0200438A3 (en) * | 2002-02-06 | 2003-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| ITMI20020933A1 (it) * | 2002-05-03 | 2003-11-03 | Danimite Dipharma S P A | Procedimento per la sintesi di clopidogrel |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US6800759B2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| AU2003270861A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel |
| US6812363B2 (en) * | 2002-10-15 | 2004-11-02 | Usv Limited | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters |
| ITMI20022228A1 (it) * | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Dinamite Dipharma S P A | Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici. |
| WO2004074215A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-09-02 | Sunil Sadanand Nadkarni | Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions |
| DE10305984A1 (de) * | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Helm Ag | Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen |
| WO2004081016A1 (en) | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate |
| US6858734B2 (en) | 2003-04-23 | 2005-02-22 | Rhodia Pharma Solutions Inc. | Preparation of (S)-Clopidogrel and related compounds |
| EP1618111B1 (en) * | 2003-04-25 | 2014-12-24 | Cadila Healthcare Limited | Salts of clopidogrel and process for preparation |
| DE10337773A1 (de) * | 2003-08-13 | 2005-03-24 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen |
| GB0321256D0 (en) | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| PT1680430E (pt) | 2003-11-03 | 2010-04-26 | Cadila Healthcare Ltd | Processos para a preparação da forma i de bissulfato de (s)-(+)-clopidogrel |
| CA2454015C (en) * | 2003-12-23 | 2009-11-24 | Brantford Chemicals Inc. | A process for the preparation of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine derivatives |
| CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
| WO2005117866A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Ivax Pharmaceuticals S.R.O. | Amorphous clopidogrel hydrochloride and its antithrombotic use |
| AR050631A1 (es) * | 2004-09-09 | 2006-11-08 | Novartis Ag | Combinacion de compuestos organicos |
| WO2006034451A2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
| TW200640932A (en) * | 2005-02-24 | 2006-12-01 | Teva Pharma | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
| CZ299213B6 (cs) | 2005-03-08 | 2008-05-21 | Zentiva, A. S | Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové |
| WO2006130852A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Recovery of clopidogrel bisulfate |
| EP1902058A2 (en) * | 2005-07-12 | 2008-03-26 | RPG Life Sciences Limited | A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno(3,2-c)pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof |
| WO2007029096A2 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel polymorphic forms of clopidogrel hydrochloride |
| WO2007029080A1 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Preparation of form i of clopidogrel hydrochloride |
| WO2007052300A2 (en) * | 2005-09-05 | 2007-05-10 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate |
| CN100390180C (zh) * | 2005-12-15 | 2008-05-28 | 上海应用技术学院 | 氯吡格雷及其盐的制备方法 |
| KR101235117B1 (ko) * | 2005-12-26 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| KR100742134B1 (ko) * | 2006-02-07 | 2007-07-24 | 경동제약 주식회사 | 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물 |
| KR101784001B1 (ko) | 2006-04-04 | 2017-10-23 | 케이지 액퀴지션 엘엘씨 | 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 |
| CA2650471A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate |
| ES2359851T3 (es) | 2006-09-04 | 2011-05-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Proceso mejorado para la preparación de clopidogrel y sus sales farmaceuticamente aceptables. |
| EP1900358A1 (en) | 2006-09-16 | 2008-03-19 | Cimex Pharma AG | Pharmaceutical formulations comprising clopidogrel |
| WO2008060934A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Acusphere, Inc. | Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration |
| EP1980563A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-15 | BATTULA, Srinivasa Reddy | Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate |
| EP2084164A2 (en) * | 2007-04-18 | 2009-08-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Improved process for preparing clopidogrel |
| JP5681485B2 (ja) | 2007-04-27 | 2015-03-11 | サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | クロピドグレルおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有する製剤ならびに使用方法 |
| EP2155756B1 (en) * | 2007-05-30 | 2015-08-05 | Wockhardt Limited | Processes for the preparation of clopidogrel |
| WO2009080469A1 (en) * | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Sandoz Ag | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i |
| EP2095815B1 (en) | 2008-02-26 | 2011-10-26 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical formulations containing clopidogrel |
| BRPI0908584A2 (pt) * | 2008-04-01 | 2015-09-15 | Astellas Pharma Inc | agente para prevenir e/ou tratar doenças vasculares |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
| US9427448B2 (en) | 2009-11-11 | 2016-08-30 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| US8759316B2 (en) * | 2008-05-13 | 2014-06-24 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US20130303477A1 (en) * | 2008-05-13 | 2013-11-14 | The Medicines Company | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy |
| US20120141468A1 (en) | 2008-05-13 | 2012-06-07 | Lisa Ruderman Chen | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| WO2009140092A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| KR100990949B1 (ko) | 2008-06-09 | 2010-10-29 | 엔자이텍 주식회사 | 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법 |
| US8299097B2 (en) * | 2008-09-12 | 2012-10-30 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for treating inflammatory disorders |
| WO2010046476A1 (en) * | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Sandoz Ag | A process for the preparation of s-clopidogrel |
| US8563690B2 (en) * | 2008-11-03 | 2013-10-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Modulation of platelet aggregation |
| CN101402641B (zh) * | 2008-11-20 | 2011-05-04 | 天津药物研究院 | 含噻吩并吡啶的肟类衍生物、其制备方法和用途 |
| DE202010018378U1 (de) | 2009-04-10 | 2016-04-07 | Tufts Medical Center, Inc. | PAR-1-Aktivierung durch Metalloproteinase-1 (MMP-1) |
| DK3100728T3 (da) | 2009-05-13 | 2020-02-17 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Farmaceutiske sammensætninger omfattende prasugrel og cyclodextrin-derivativ og fremgangsmåder til fremstilling og brug af samme |
| NZ597510A (en) | 2009-06-25 | 2012-12-21 | Tetra Sia | NOVEL ACETYLSALICYLIC ACID SALTS, the salts are 4-trimethylammoniobutanoate, L-carnitine and meldonium |
| CN101585842B (zh) * | 2009-07-13 | 2011-07-20 | 北京赛科药业有限责任公司 | 氯吡格雷中杂质b的研究及控制方法 |
| US10376532B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-13 | Chiesi Farmaceutici, S.P.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| BR112012011298B1 (pt) | 2009-11-11 | 2021-12-14 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Uso de cangrelor e/ou bivalirudina na preparação de medicamentos e combinação de medicamentos |
| WO2011101865A2 (en) | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Cadila Healthcare Limited | Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery |
| CN102212069A (zh) * | 2010-04-06 | 2011-10-12 | 刘桂坤 | 环烷衍生物及其制备方法和在心脑血管病药物上的应用 |
| CN101812071A (zh) * | 2010-05-10 | 2010-08-25 | 杭州和素化学技术有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法 |
| CN102241690B (zh) | 2010-05-13 | 2015-08-12 | 天津药物研究院 | 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN101863901B (zh) * | 2010-06-29 | 2012-12-05 | 天津药物研究院 | 2-(取代苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-取代-乙酰胺、其制备方法和用途 |
| WO2012007019A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of clopidogrel and salts thereof |
| BR112013004165B1 (pt) | 2010-08-26 | 2021-07-20 | Ipca Laboratories Limited | Composição para o tratamento ou profilaxia da trombose ou embolia |
| CN101974015B (zh) * | 2010-10-11 | 2012-05-09 | 天津药物研究院 | 酯类化合物、其制备方法和用途 |
| CN101974016A (zh) * | 2010-10-14 | 2011-02-16 | 天津药物研究院 | 酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
| CN101962388B (zh) * | 2010-10-14 | 2012-12-19 | 天津药物研究院 | 乙酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
| HUE034637T2 (en) | 2010-10-18 | 2018-02-28 | Cerenis Therapeutics Holding Sa | Compounds, compositions and methods for mobilizing cholesterol |
| WO2012123958A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-09-20 | Cadila Healthcare Limited | Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities |
| AU2012277327B2 (en) | 2011-06-27 | 2017-04-27 | Ipca Laboratories Limited | Anti-thrombotic compounds |
| EP2750676B1 (en) | 2011-08-30 | 2018-01-10 | University of Utah Research Foundation | Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus |
| AU2012349771A1 (en) | 2011-12-09 | 2014-07-03 | Wockhardt Limited | Methods for treating cardiovascular disorder |
| CN103665042B (zh) * | 2012-09-21 | 2016-03-16 | 北京普禄德医药科技有限公司 | 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途 |
| CN102993210A (zh) * | 2012-12-19 | 2013-03-27 | 苏春华 | 一种吡啶并噻吩的新化合物 |
| WO2014118802A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Pharmazell Gmbh | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i |
| CN104447867B (zh) * | 2013-09-17 | 2017-12-26 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
| DE102014108210A1 (de) * | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
| HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
| CN107698620A (zh) | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
| WO2018234565A1 (en) | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | METHOD FOR PREVENTING SHUNT THROMBOSIS FROM THE SYSTEMIC-PULMONARY ARTERY |
| EP4070658A1 (de) | 2021-04-06 | 2022-10-12 | BIORoxx GmbH | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
| US20230059869A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-23 | Liqmeds Worldwide Limited | Oral pharmaceutical solution of clopidogrel |
| CN115260086A (zh) * | 2022-09-28 | 2022-11-01 | 吉林大学 | 一种氟代内标物及其应用和制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2527574A (en) * | 1948-06-01 | 1950-10-31 | Parke Davis & Co | Esters of phenyl-heterocyclicaminoacetic acid and their production |
| FR1312412A (fr) * | 1959-12-18 | 1962-12-21 | Dausse Lab | Dérivés de l'acide alpha-phényl alpha-pipéridino acétique et leur préparation |
| FR2215948B1 (cs) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma |
-
1982
- 1982-07-13 FR FR8212599A patent/FR2530247B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-06-22 IL IL69049A patent/IL69049A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 ZA ZA834705A patent/ZA834705B/xx unknown
- 1983-07-01 DK DK304183A patent/DK157552C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-05 EP EP83401382A patent/EP0099802B1/fr not_active Expired
- 1983-07-05 AT AT83401382T patent/ATE25384T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-05 DE DE8383401382T patent/DE3369683D1/de not_active Expired
- 1983-07-05 US US06/510,582 patent/US4529596A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-07-07 AU AU16637/83A patent/AU554358B2/en not_active Expired
- 1983-07-07 MA MA20063A patent/MA19843A1/fr unknown
- 1983-07-07 ES ES523943A patent/ES8403901A1/es not_active Expired
- 1983-07-08 IE IE1604/83A patent/IE55895B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-08 CA CA000432079A patent/CA1194875A/fr not_active Expired
- 1983-07-09 EG EG422/83A patent/EG16540A/xx active
- 1983-07-11 GR GR71895A patent/GR79592B/el unknown
- 1983-07-11 KR KR1019830003148A patent/KR870001270B1/ko not_active Expired
- 1983-07-11 OA OA58058A patent/OA07491A/xx unknown
- 1983-07-11 PL PL1983242965A patent/PL142272B1/pl unknown
- 1983-07-11 DZ DZ836902A patent/DZ558A1/fr active
- 1983-07-12 PH PH29207A patent/PH19375A/en unknown
- 1983-07-12 FI FI832543A patent/FI73218C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 HU HU832486A patent/HU187111B/hu unknown
- 1983-07-12 YU YU1506/83A patent/YU44384B/xx unknown
- 1983-07-12 NO NO832530A patent/NO159725C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 PT PT77018A patent/PT77018B/pt unknown
- 1983-07-12 SU SU833618709A patent/SU1272994A3/ru active
- 1983-07-12 NZ NZ204874A patent/NZ204874A/en unknown
- 1983-07-12 DD DD83252993A patent/DD211351A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 CS CS835281A patent/CS246062B2/cs unknown
- 1983-07-12 UA UA3618709A patent/UA7142A1/uk unknown
- 1983-07-13 JP JP58127519A patent/JPS5927895A/ja active Granted
-
1985
- 1985-12-17 YU YU1974/85A patent/YU45291B/xx unknown
-
1987
- 1987-10-29 SG SG952/87A patent/SG95287G/en unknown
-
1992
- 1992-06-24 MX MX9203264A patent/MX9203264A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS246062B2 (en) | Method of thieno(3-2-c)pyridine's new derivatives production | |
| SU1389679A3 (ru) | Способ получени производных @ - @ 2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3,2-с)пиридил @ -фенилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей | |
| FI87216B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en hoegervridande enantiomer av metyl-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) tienopyridyl)-(2-klorfenyl) acetat. | |
| US4076819A (en) | Thieno-pyridine derivatives and therapeutic composition containing same | |
| EP0261442A1 (en) | Malonic acid derivatives | |
| KR870000824B1 (ko) | 5,6,7,7a-테트라하이드로-4H-티에노 [3,2-c]-피리딘-2-온 유도체의 제조방법 | |
| SU1563592A3 (ru) | Способ получени циннолинкарбоксамидов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US4147787A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[2,3-c]-and [3,2-c]-pyridines, and therapeutic compositions containing the same | |
| US4193997A (en) | Thieno[2,3-c] and [3,2-c]pyridines, process for their preparation and therapeutic applications thereof | |
| US4782069A (en) | 1,4-Dihydropiridines and their use as antithrombotic drugs | |
| RU2716141C2 (ru) | Дейтерированные производные тиенопиперидина, способ их получения и применение | |
| CS235041B2 (en) | Method of new derivative of 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno(l3,2-c)p-pyridinon production | |
| CS256400B2 (cs) | Způsob výroby nových pyridylmethyllsulfinylthieno(2.3-d)imi<lazolových derivátů | |
| EP0257921A2 (en) | New 1,3-diaryl cyclopentanes and derivatives thereof as paf antagonists | |
| EP0011447A1 (en) | Blood platelet aggregation inhibitory 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives and salts thereof; pharmaceutical compositions thereof; and analogy processes for the manufacture thereof | |
| CZ282419B6 (cs) | Způsob výroby benzo/c/fenantridiniových derivátů a nové sloučeniny připravené tímto způsobem | |
| CS246082B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů thieno[3,2-c]pyridinu | |
| EP0261674B1 (en) | A cyclohexanedione derivative and a process for producing the same | |
| EP0099988B1 (en) | New hydroxybenzenesulfonic acid salts of 5-(0-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2,c) pyridine | |
| US6107304A (en) | Thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridine-3-ones to enhance erythropoiesis | |
| HU185070B (en) | Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridin-2-one-derivatives | |
| US4305938A (en) | 2,8-Disubstituted-10-hydroxy-5,5-dimethyl-tetrahydro-and hexahydro-5H-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyridines, compositions and use | |
| US4732906A (en) | Dioxolobenzizoxazole derivatives | |
| IE44305B1 (en) | Improvements in or relating to new thieno (3,2-c) pyrine derivatives | |
| AU1401600A (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds |