KR870001270B1 - 티에노 (3, 2-c) 피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

티에노 (3, 2-c) 피리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR870001270B1
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오베르 다니엘
페랑 끌로드
마프랑 쟝-삐에르
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사노피(소시에떼 아노님)
미쉘 드 아스
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Abstract

내용 없음.

Description

티에노 (3,2-c) 피리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 신규의 티에노(3,2-c) 피리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식중 Y는 OH기 또는 R이 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기인 OR기 이거나,또는 Y는
Figure kpo00002
이며, 여기서 R1및 R2각각 서로 다른 수소 또는 직쇄나 분지쇄 저급 알킬기이고, R1과 R2는 이들이 부착되는 질소와 함께 산소 또는 질소 같은 제2헤테로 원자를 포함할 수 있는 헤테로 사이클을 형성하며, 질소는 치환될 수 있는 저급알킬 또는 벤질기에 의하여 치환될 수 있으며, X는 수소, 할로겐 또는 저급알킬기를 나타낸다.
비대칭 탄소를 갖는 이들 화합물들은 두종의 에난티오머 형태로 존재할 수 있다.
본 발명은 각각의 에난티오머와 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 Y가 OR기 또는
Figure kpo00003
인 경우 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산과의 부가염, 또는 Y가 OH인 경우 무기염기와의 부가염을 포함한다.
본 명세서에서 저급 알킬기라 함은 C1-C4포화 타화수소 체인을 의미한다.
본 발명은 또한 Y가 상술한 바와 같은 OR기인 본 발명의 에스테르류가 다음 일반식(Ⅱ)의 4, 5, 6, 7-테식트라하이드로-티에노(3,2-c)-피리딘을 다음 일반식(Ⅲ)의 α-클로로페닐 아세테이트와 축합함으로서 얻어지는 것을 특징으로 하는 상술한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00004
상기 식중, R과 X는 상술한 바와 같다.
Y가 OH인 일반식(I)의 산은 비누화에 의하여 얻어진다.
Figure kpo00005
(R1과 R2는 상술한 바와 같다)인 아미드류를 제조하거나 또는 일반식(I)의 몇몇 에스테르류를 제조하기 위하여는 일반식 (I)(R=OH)의 산을 필요에 따라 활성화한 후
Figure kpo00006
의 아미 또는 R-OH의 알콜과 반응시킨다.
일반식(Ⅲ)의 α-할로겐화 에스테르류는 공지방법(E.L. ELIEL, M.T. FISK and T. PROSSER가 지은 Organic Syntheses, Coll. Vol. Ⅳ, J. WILEY and SONS, Inc. New York, 1963,p.169)에 의하여 제조된다.
일반식(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 화합물의 반응에 의하여 일반식(Ⅰ)의 모든 에스테르류를 제조할 수 있지만, 경제적인 이유로 일반식(I)의 산과 알코올(R-OH)로부터 일반식(I)의 고급 에스테르류를 제조하는 것이 바람직하다.
테트라하이드로-티에노-피리딘과 일반식(Ⅲ)의 에스테르와의 축합은 탄산 칼륨 같은 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 60℃와 용매의 비점 사이의 온도에서 예컨대 디메틸포름아미드, 테트라하이드로 푸란 또는 1,2-디메톡시 에탄 같은 불활성 용매에서 수행된다.
R이 메틸 또는 에틸인 일반식(I)의 에스테르의 비누화는 실온과 용매의 비점 사이의 온도 및 수성 알코올 용매에서 수산화나트륨 같은 알칼리금속 수산화물에 의하여 수행된다.
일반식(I)의 산의 활성화는 -5℃ 및 0℃ 사이의 온도에서 클로로포름 1,2-디메톡시에탄 또는 테트라하이드로 푸란 같은 불활성 용매에서 약간 과잉의 트리에틸아민의 존재하에 에틸클로로포르메이트로 처리함으로서 달성될 수 있다.
다음 일반식(Ⅳ)의 혼합 무수물이 형성되며, 10℃ 및 실온 사이의 온도에서 약간 과잉의 알코올이나 아민으로 처리하는 경우 일반식(I)의 에스테르류 또는 아미드류가 각각 형성되게 된다.
또한 일반식(I)의 산의 활성화는 상이한 방법으로 얻어질 수 있으며, 또한 일반식(I)의 아미드류는 일반식(I)의 아미드류는 일반식(I)의 산을 1,2-디클로로-에탄 중의 디사이클로 헥시카보디이미드 용액의 존재하에
Figure kpo00007
의 아민과 축합함으로서 얻어졌다.
또한 일반식(I)의 에스테르류는 통상의 방법에 의하여 염화 수소 가스 또는 염화 티오닐의 존재하에 일반식(I)의 산을 알크올(ROH)과 축합함으로서 얻을 수 있다.
본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명하면 다음과 같다. (하기에서-O-로 나타낸 것은 “오르토(ortho)”를 나타낸다)
[실시예 1]
메틸-α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2-c)-5-피리딘]-O-클로로페닐 아세테이트(R1=-CH3, X=2-Cl)(유도체번호 1).
3.47g(0.144몰)의 메틸-2-클로로-O-클로로 페닐 아세테이트와19.82g(0. 144몰)의 탄산 칼륨을 200㎖의 디메틸 포름아미드 중의 4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2-c)-피리딘의 용액 20g(144몰)에 가했다.
그 다음 용액을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 무기염을 여과한 다음 용매를 증발시켰다.
잔기를 물에 취한 다음 에틸 에테르로 추출하였다.
에테르추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발시킨 결과 황색 오일이 얻어 졌으며 이것을 그의 하이드로 클로라이드로 정제시킨 결과 백색 결정이 얻어졌다.
융점=130-140℃ (에틸 아세테이트, 이소프로판올) 수율=45%
[실시예 2]
메틸-α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노 (3, 2-c)-5-피리딜]-페닐 아세테이트(R1=-CH3, X=H)(유도체번호 2).
이 화합물은 실시예 1에 기술된 것과 동일한 공정에 의하여 4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노 (3,2-c)-피리딘을 메틸-2-클로로-페닐아세테이트로 알킬화하여 제조하였다.
하이드로클로라이드 : 백색결정
연화점=200℃ (에탄올), 수율=50%
[실시예 3]
메틸-α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2-c)-5-피리딜]-O-플루오로-페닐아세테이트(R1=-CH3, X=2-F)(유도체번호 3).
이 화합물은 실시예 1에 기술된 것과 동일한 공정에 의하여 4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3,2-c)-피리딘을 메틸-2-클로로-O-플루오로-페닐 아세테이트로 알킬화하여 제조하였다.
하이드로클로라이드 : 백색결정
융점=100℃, 수율 =76.5%
[실시예 4]
메틸-α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2-c)-5-피리딜]-O-메틸 -페닐 아세테이트(R1=-CH2-CH3, X=2-CH3)(유도체번호 4).
이 화합물은 실시예 1에 기술된 공정에 의하여 4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3,2-c)-피리딘을 에틸-2-클로로-0-메틸-페닐 아세테이트로 알킬화하여 제조하였다.
비설페이트 : 백색결정 융점=188-190℃ (이소프로판올), 수율=54%
[실시예 5]
α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2-c)-5-피리딜]-O-클로로-페닐아세트산(R1=H, X=2-Cl)(유도체번호 5).
157.9g의 에틸-α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2-c)-5-피리딜 ] -O-클로로페닐 아세테이트 및 600㎖의 에탄올 중의 100㎖의 30% 수산화나트륨의 혼합물을 2시간 30분 동안 환류하에 가열하였다.
에탄올의 증발 후, 혼합물을 빙초산으로 산성화 한 다음 메틸렌으로 추출하였다.
유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다.
물에서 재결정 후 생성물을 단일 수화물(monohydrate)형태로 분리하였다.
백색결정 : 연화점=125℃ (물), 수율=46%
[실시예 6]
α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3,2-c)-5-피리딜]-페닐아세트산 (R1=H, X=H(유도체번호6).
이 화합물은 실시예 9에 기술된 공정에 의하여 에틸-α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3,2-c)-5-피리딜]-페닐아세테이트를 비누화하여 제조하였다.
생성물을 그의 나트륨 염으로 정제하였다.
백색결정 : 융점=210-215℃ (에탄올, 테탄올), 수율=74%
[실시예 7]
n-프로필-α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2-c)-5-피리딜]-O-클로로-페닐 아세테이트(R1=-CH2-CH2-CH3, X=2-Cl)(유도체번호 7).
염화수소 가스 스트림을 100㎖의 환류되는 n-프로판올 중의 α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2-c)-5-피리딜]-O-클로로-페닐 아세트산 모노하이드 레이트(실시예 5) 용액 10g(0.0306몰)을 통아여 12시간 동안 기포를 형성시켰다.
혼합물을 증발시키고, 잔기를 물에취한 다음 중탄산 나트륨으로 염기화시킨 후 에틸에테르로 추출하였다.
에테르 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 증발시킨 결과 황색 오일이 얻어졌으며, 이것을 그의 비설페이트로 정제하였다.
백색결정 : 융점=146℃ (정제되지 않은 상태의 것), 수율=78%
[실시예 8]
n-부틸-α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2-c)-5-피리딜]-O-클로로-페닐아세테이트(R1=-CH2-CH2-CH2-CH3, X=2-Cl)(유도체번호 8).
이 화합물은 실시예 5에 기술된 공정에 의하여 α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로 -티에노(3, 2-c)-5-피리딜]-O-클로로-페닐아세트산 모노하이드 레이트 (실시예 5)를 n-부탄올로 에스테르화하여 제조하고 그 다음 비설페이트로 정제하였다.
백색결정 : 융점 =155, 수율=79.5%
[실시예 9]
이소프로필-α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2-c)-5-피리딜]-O-클로로-페닐아세테이트(R1=
Figure kpo00008
, X=2-Cl)(유도체번호 9).
2㎖의 염화티오닐을, -10C까지 냉각시킨 20㎖의 이소프로판올 중의 α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2-c)-5-피리딜]-O-클로로-페닐아세트산 모노하이드레이트(실시예 5)의 현탁액 1g(0.0031몰)에 천천히 가하였다.
그 다음 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다.
증발시킨 후 잔기를 물에 취하고, 중탄산나트륨으로 염기화시킨 다음 염화 메틸렌으로 추출하였다.
유기상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다.
무색의 수지가 수집되었으며 비설페이트로 정제하였다.
백색결정 : 연화점은 140-150℃이며, 수율은 44%이었다.
[실시예 10]
에틸-α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2-c)-5-피리딜]-O-클로로-페닐아세테이트(R1=-CH2-CH3, X=2-Cl)(유도체번호 10).
-5℃ 내지 0℃ 사이의 온도로 냉각시킨 150㎖의 클로로포름 중의 7.12㎖ (0.051몰)의 트리에틸아민과 α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2-c)-5-피리딜]-O-페닐 아세트산 모노하이드레이트(실시예 5) 용액 15g (0.046몰)에 4.86㎖(0.051몰)의 에틸 클로로 포르메이트를 천천히 가했다.
그 다음 혼합물을 방치하여 실온으로 한 다음 30분간 교반하였다.
반응 혼합물을 약 10℃의 온도까지 냉각시킨 다음 30㎖의 에탄올을 한방울씩 천천히 넣었다.
반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반한 다음 물로 세척하였다.
유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발시킨 결과 무색의 오일이 얻어졌으며, 이것을 그의 하이드로브로마이드로 정제하였다.
백색결정 : 융점=180℃, 수율 94%
[실시예 11]
N,N-디메틸-α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2-c)-5-피리딜] -O-클로로-페닐 아세트아미드(R=
Figure kpo00009
, X=2-Cl) (유도체번호 11).
-5℃ 내지 0℃ 사이의 온도로 냉각시킨 300㎖의 클로로포름 중의 14.24㎖ (0.102몰)의 트리에틸아민과 α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2-c)-5-피리딜]-O-클로로-페닐 아세트산 모노하이드레이트의 용액 30g(0.092몰)에 9.72㎖ (0.102몰)의 에틸 클로로포르메이트를 한방울씩 천친히 가하였다.
그 다음 혼합물을 방치하여 실온으로 한 다음 30분 동안 교반하였다.
그 다음 반응 혼합물을 약 10℃의 온도까지 냉각시키고, 4.57㎖(0.102몰)의 디메틸아민을 60㎖의 클로로 포름에 한방울씩 천천히 떨어뜨린 다음 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다.
물을 가하고, 혼합물을 조용히 따르고 그 다음 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켰다.
무색 수지를 수집하여 결정화시켰다.
백색결정 : 융점=95-100℃ (이소프로필 에테르), 수율=49%
[실시예 12]
1-[(2-클로로-페닐)-(4, 5, 6, 7-테트라 하이드로-티에노-(3,2-c)-5-피리딜)-아세틸]-피롤리딘
Figure kpo00010
이 화합물은 실시예 11에 기술된 공정에 의하여 α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로 -티에노(3, 2-c)-5-피리딜]-O-클로로-페닐 아세트산 모노하이드레이트를 피롤리딘과 축합하여 제조하였다.
백색결정 : 융점=130℃ (이소프로필에테르), 수율=61.5%
[실시예 13]
1-[(2-클로로-페닐)-(4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2-c)-5-피릴디)-아세틸]-모르폴린
Figure kpo00011
100㎖의 1,2-디클로로에탄 중의 13.3g(0.064몰)의 디사이클로헥실카보디이미드와 α-[4, 5, 6, 7-테트라 하이드로-티에노(3, 2-c)-5-피리딜]-O-클로로-페닐아세트산 모노하이드레이트 용액의 10g(0.031몰)에 2.67g(0.031몰)의 모르폴린을 가한 다음 혼합물을 실온에서 철야로 교반하였다.
그 다음 혼합물을 증발시킨 후 2N 염산 및 에틸에테르로 취하였다.
생성된 디사이클로헥실 우레아를 여과한 후, 여액을 천천히 따르고 나서 수성상을 2N수산화나트륨으로 염기화시킨 다음 염화 메틸렌으로 추출하였다.
유기상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발시킨 결과 황색 수지가 얻어졌으며, 이것을 그의 하이드로 클로라이드 헤미하이드레이트로 정제하였다.
백색결정 : 융점=215-255℃ (이소프로판올), 수율=71%
[실시예 14]
1-[(2-클로로-페닐)-(4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2-c)-5-피리딜)-아세틸-피페리딘
Figure kpo00012
이 화합물은 실시예 13에 기술된 공정에 의하여 α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로 -티에노(3, 2-c)-5-피리딜]-O-클로로-페닐아세트산 모노하이드레이트를 피페리딘과 축합시켜 제조하였다.
백색결정 : 융점=139℃(이소프로판올), 수율=51.5%
다음 화합물들은 실시예 11에 기술된 공정에 의하여 제조하였다.
α-[4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2-c)-5-피리딜]-O-클로로-페닐아세트아미드(R=-NH2, X=2-Cl)(유도체번호 15).
백색결정 : 융점=126-128℃ (이소프로필 에테르-이소프로판올), 수율=46%
-4-벤질-1-[(2-클로로-페닐)-(4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노-(3, 2-c)-5-피리딜)아세틸]-피페라진(
Figure kpo00013
X=2-Cl)(유도체번호 16).
옥살레이트 : 백색결정 융점=178℃ (에탄올), 수율=82.5%
-N, N-디메틸-[α-(4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노-(3, 2-c)-5-피리딜]-O-플루오로-페닐아세트아미드 (R=
Figure kpo00014
, X=2-F)(유도체번호 17).
연황색 분말 ; 융점=125℃ (이소프로필에테르-이소프로판올) 수율=41%
-N-메틸-[α-(4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2-c)-5-피리딜]-O-클로로-페닐아세트아미드(R=-NH-CH3, X=2-Cl)(유도체번호 18).
백색결정 : 융점=137℃ (이소프로판올), 수율=85.5%
-N-부틸-[α-(4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2-c)-5-피리딜]-O-클로로-페닐아세트아미드(R=-NH-(CH2)3-CH3, X=2-Cl)(유도체번호 19).
백색결정 : 융점=101℃ (이소프로필에테르), 수율=65%
-N, N-디메틸-[α-(4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노-(3, 2, -c)-5-피리딜]-페닐아세트아미드(R=
Figure kpo00015
, X=H)(유도체번호 20).
백색결정 : 융점=138℃ (이소프로필에테르), 수율=39%
-N,N-디메틸-[α-(4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3, 2, -c)-5-피리딜]-O-메틸-페닐아세트아미드 (R=
Figure kpo00016
, X=2-CH3)(유도체번호 21).
백색결정 : 융점=119℃ (헥산), 수율=15%
하술한 약리시험 및 독성시험 결과는 독성 및 내성에 있어서의 본 발명의 유도체의 활성 수준, 특히 혈소판 응집 및 항-혈전 작용에 대한 유도체의 억제작용을 입증하여 주는 것이다.
따라서 본 발명은 그 유효성분이 일반식(I)의 유도체이거나, Y가 OR또
Figure kpo00017
인 경우 제약적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과의 부가염이거나, Y가 OH인 경우 무기염기와의 부가염인 특히 혈소판 응집 및 항-혈전 작용에 대한 억제작용을 갖는 치료 조성물을 또한 포함한다.
독물학적 조사
본 발명의 화합물은 내성이 우수하며 저독성이다.
또한 각종 동물에 있어서, 급성, 만성, 아-만성 및 지연 독성에 대하여 행한 시험결과 국소반응이나 전신 반응이 나타나지 않았으며, 상기 실험중에 수행산 생물학적, 거시적 및 미시적 조사에서 장해 또는 이상이 나타나지 않았다.
약리학적 조사
(1) 혈소판 응집에 대한 억제작용
본 실험은 쥐에 대하여 행하였다.
시험하고자 하는 화합물은 마취하에 쥐의 경정맥으로부터 레나우드 방법(Rena ud's method)을 이용하여 4㎖의 혈액시료를 채취하기 48시간, 24시간 및 2시간 전에 3일에 걸쳐 쥐에 대하여 아라비아 고무중의 현탁액의 형태로 경구 투여하였다.
구연산염 처리한 혈액을 응집 측정에 사용하였다.
(a) A.D.P.-유발 혈소판 응집의 측정
2㎖의 구연산염 처리한 혈액을 자기봉이 설치된 자기 교반기에 위치하는 소형 비이커에 신속히 주입하였다.
몇초 교반후, 1㎖당 0.66㎍의 아데노신-디포스페이트(ADP)를 함유하는 0.4㎖의 용액을 비이커에 주입하였다.
90초 교반후 0.5㎖의 혈액시료 두개를 취하였다.
-첫번째 것은 0.5㎖의 EDTA-포르몰 용액과 혼합시키고,
-두번째 것은 단지 0.5㎖의 EDTA 용액과 혼합시켰다.
EDTA 포르몰을 가하는 목적은 혈액을 안정화시키고, 따라서 응집을 고정시키는데 있는 반면에 EDTA만을 가하는 목적은 모든 혈소판 덩어리의 응집을 분해하는데 있다.
혼합물을 10분 동안 방치한 다음 5분 동안 저속으로 두 혼합물을 원심 분리하여 적혈구를 분리한 후 표면에 떠오르는 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 제거하여 희석시킨 다음 혈소판수를 계산하였다.
응집의 강도를 다음과 같은 비율에 의하여 측정하였다.
Figure kpo00018
×100=응집되지 않은 혈소판의 퍼센테이지
시험 생성물의 혈소판 응집 억제작용은 상기 비율이 100에 접근함에 따라 증진된다.
각각 다섯 마리의 쥐(처리군 및 대조군)에 있어서 응집되지 않은 혈소판의 평균 백분율(%)을 보여주는 결과는 표 1에 표시한 바와 같다.
[표 1] ADP 시험
Figure kpo00019
(b)콜라겐-유발 혈소판 응집의 측정
㎖당 10㎍의 콜라겐을 함유하는 용액 0.10㎖를 1.5㎖의 구연산염 처리한 혈액에 가했다.
혼합물을 교반하면서 혈소판을 연속적으로 계산하였다.
시간이 경과함에 따라 유리 혈소판의 수의 감소가 연속적으로 모니터 되었으며, 초기 응집율을 나타내는 곡선을 보여주었다.
각각 다섯 마리의 쥐(처리군 및 대조군)에서 측정한 평균치를 보여주는 결과는 표 2에 표시한 바와 같다.
[표 2] 콜라겐 시험
Figure kpo00020
(c)출혈시간의 측정
또한 출혈시간에 대한 본 발명 화합물의 혈소판 응집 억제 작용에 관하여 조사하였다.
사용된 방법은 엘. 스텔라, 엠.비.도나리 및 지.데게타노의 방법(Thromb. Res., 1975, 7, 709-716)에 따른 방법이다.
실험은 쥐에 대하여 행하였다.
시험 화합물을 측정 65시간, 41시간 및 17시간 전에 아라비아 고무 5% 수용액 중의 현탁액 형태로 상기 동물에 ㎏당 10㎖로 경구 투여하였다.
동물을 펜토바르비탈로 마취시킨 후, 동물의 꼬리를 끝으로 부터, 5㎜ 절단하였다.
혈액을 15초 간격으로 주의깊게 해면으로 흠수시키되 상처를 닫지 않도록 주의하였다.
각각 다섯 마리의 쥐(대조군 및 처리군)에서 측정한 평균 출혈시간(초)을 나타내는 결과는 표 3에 기술된 바와 같다.
1200초(20분) 이상의 시간은 계산하지 않았다.
[표 3] 출혈시간
Figure kpo00021
(2) 항-혈전 작용
이 작용은 명주실 실험적 혈전증 방법에 의하여 조사하였다.
이 조사의 원리는 데루히코 우메츄 및 가주코 산내(Thromb. Haemost., 39, 1, 1978)에 의하여 기술된 심폐측로를 이용하는 실험적 혈전증 방법에 따른 것이다.
동물의 좌측 경정맥 및 우측 외부 경동맥을 노출시켰다. (쥐를 펜토바르비탈의 복강내 주사에 의하여 마취시켰다).
동정맥 측로는 하나의 중앙 카아테테르와 두개의 측방 카아테테르로 구성되어 있으며, 백색의 가공하지 않은 명주실을 중앙부에 삽입하고 20분 동안 순환시켰다.
순환을 중지시킨후 실을 서서히 제거한 다음 즉시 측량하였다.
젖은 명주실의 평균 중량을 미리 측정하였기 때문에, 혈전의 중량은 그 차이를 구함으로써 측정된다. 5%의 아라비아 고무 중의 현탁액 형태로 시험 화합물을 측로에서 혈액 유동이 시작하기 48시간, 24시간 및 2시간 전에 ㎏당 10㎖로 경구 투여하였으며, 대조군에 대하여는 5%의 아라비아 고무 용액만을 투여하였다. 혈전의 중량(㎎)을 나타내는 결과는 표 4에 기재된 바와 같다.
[표 4] 항-혈전 작용
Figure kpo00022
상술한 독물학적 및 약리학적 조사결과로부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물은 저독성이며, 내성이 우수하며, 혈소판 응집에 대한 억제작용이 우수하고, 항-혈전작용이 우수하다.
따라서 본 발명의 화합물은 치료용도에 매우 유용하다.
본 발명의 약제는 정제, 당의정, 캡슐, 점적액, 과립제 또는 시럽의 형태로 경구 투여할 수 있다.
또한 약재는 직장 투여용 좌약의 형태 또는 비경구 투여용 주사용액의 형태로 제공될 수 있다.
각각의 단위 투여량은 본 발명의 유도체를 0.005-0.250g 함유하는 것이 바람직하다.
1일 투여량은 환자의 연령 및 치료할 질병의 정도에 따라 유효성분 0.005-1.0 0g 범위이다.
본 발명의 의약의 제제 형태를 예시하면 다음과 같으나 꼭 그것으로 국한되는 것은 아니다.
(1) 정제
유도체번호 1…………0.050g
부형제 : 락토스, 가루설탕, 쌀전분, 알긴산, 스테아린산 마그네슘
(2) 당의정
유도체번호 10…………0.100g
부형제 : 스테아린산 마그네슘, 옥수수전분, 아라비아고무, 셸락, 백색설탕, 글루코스, 백랍, 카나우바밀랍, 파라핀,뉴코치넬린
(3) 캡슐
유도체번호 17…………0.100g
부형제 : 스테아린산 마그네슘, 옥수수 전분, 락토스
(4)주사용액
유도체번호 4…………0.075g
등장용매……………………3㎖로 만들기에 충분한 양
(5)좌약
유도체번호 21…………0.100g
반-합성 트리글리세라이드…………1개의 좌약을 제조하기에 충분한 양

Claims (7)

  1. 일반식(Ⅱ)의 4, 5, 6, 7-테트라하이드로-티에노(3,2-c)-피리딘과 일반식(Ⅲ)의 α-클로로-페닐아세테이트를 축합시키는 것을 특징으로 하는 Y가 OR인 식(Ⅰ)의 에스테르 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산 부가염의 제조 방법.
    Figure kpo00023
    Figure kpo00024
    상기 식에서, X는 수소, 할로겐 또는 저급알킬기이다.
    R은 직쇄 또는 분지쇄 저급알킬기이다.
  2. 제1항의 방법에 따라 제조된 일반식(Ⅰ)의 에스테르를 비누화시키는 것을 특징으로 하는 Y가 OH인 일반식(Ⅰ)의 산 및 그의 무기염기 부가염의 제조방법.
    Figure kpo00025
    상기식에서 X는 수소, 할로겐 또는 저급알킬기이다.
  3. 제2항의 방법에 따라 제조된 일반식(Ⅰ)의 산을 활성화 시킨 후
    Figure kpo00026
    의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 Y가
    Figure kpo00027
    인 일반식(Ⅰ)의 아미드 및 그의 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산 부가염의 제조방법.
    Figure kpo00028
    상기 식에서, X는 수소, 할로겐 또는 저급알킬기이다.
    R1, R2는 각각 서로 다른 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄 저급알킬이며,
    R1, R2는 이들이 부착되는 질소와 함께 산소 또는 질소 같은 제2헤테로 원자를 포함할수 있는 헤테로 사이클을 형성하며 질소는 치환될 수 있는 저급알킬 또는 벤질기에 의하여 치환될 수 있다.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 티에노-피리딘과 일반식(Ⅲ)의 에스테르 사이의 축합반응을 60℃와 용매의 비점 사이의 온도 및 불활성 용매에서 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 수행하는 것을 특징으로하는 제조방법.
  5. 제2항에 있어서, R이 메틸 또는 에틸인 일반식(Ⅰ)의 에스테르의 비누화를 실온과 용매의 비점사이의 온도하에 수성 알코올 용매에서 알칼리 금속 수산화물에 의하여 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제3항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 산을 -5℃ 내지 0℃ 사이의 온도에서 트리에틸아민의 존재하에 클로로포름, 1, 2-디메톡시-에탄 또는 테트라하이드로푸란 같은 불활성 용매에서 에틸 클로로포르메이트에 의하여 활성화시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제3항에 있어서, 아미드류의 제조에 사용되는 일반식(Ⅰ)의 산을 디사이클로 헥실카보디이미드로 활성화시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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