ES2391410T3 - Procedimientos para la preparación de diferentes formas de (s)-(+)-clopidogrel besilato - Google Patents

Procedimientos para la preparación de diferentes formas de (s)-(+)-clopidogrel besilato Download PDF

Info

Publication number
ES2391410T3
ES2391410T3 ES06842727T ES06842727T ES2391410T3 ES 2391410 T3 ES2391410 T3 ES 2391410T3 ES 06842727 T ES06842727 T ES 06842727T ES 06842727 T ES06842727 T ES 06842727T ES 2391410 T3 ES2391410 T3 ES 2391410T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
clopidogrel
heptanol
besylate
preparation
hexanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06842727T
Other languages
English (en)
Inventor
Braj Bhushan Lohray
Vidya Bhushan Lohray
Bipin Pandey
Mayank Ghanshyambhai Dave
Parind Narendra Dholakia
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zydus Lifesciences Ltd
Original Assignee
Cadila Healthcare Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cadila Healthcare Ltd filed Critical Cadila Healthcare Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2391410T3 publication Critical patent/ES2391410T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Un procedimiento para la preparación de una forma cristalina de (S)-(+)-clopidogrel besilato, que comprende:i. tratar clopidogrel base con ácido bencenosulfónico en uno o varios disolventes adecuados elegidos entrealcoholes adecuados que pueden ser lineales o ramificados, alcoholes primarios, secundarios o terciarios elegidosentre 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, isohexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, isooctanol,decanol, dodecanol o sus mezclas adecuadas;ii. eliminar adecuadamente el disolvente.

Description

Procedimientos para la preparación de diferentes formas de (s)-(+)-clopidogrel besilato.
Campo de la invencion.
La presente invención se refiere a procedimientos mejorados para la preparación de diferentes formas de (S)-(+)clopidogrel besilato y composiciones farmacéuticas que las contienen, y a su uso en medicina.
Antecedentes de la invención.
El clopidogrel tiene la siguiente estructura (I)
Está disponible en el mercado en forma de su sal bisulfato, y se comercializa por Sanofi-Synthelabo como “Plavix”, que tiene la siguiente fórmula general (II)
El clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria y se comercializa como agente antianginoso y agente antiplaquetario, y se ha encontrado que reduce los eventos mórbidos en personas con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida y enfermedades cerebrovasculares.
La aplicación terapéutica del clopidogrel como agente inhibidor de la agregación plaquetaria y agente antitrombótico, y su preparación, se describen en la patente de EE.UU. nº 4.529.596. La patente de EE.UU. nº 4.847.265 describe el procedimiento para la preparación de la sal hidrógeno sulfato del clopidogrel.
Formas polimórficas de bisulfato de clopidogrel han sido descritas en las patentes de EE.UU. nº 6.504.040 y
6.504.030. Los autores de la presente invención han descrito nuevas formas polimórficas de bisulfato de clopidogrel en su solicitud de patente publicada WO2004081016.
La patente de EE.UU. nº 4.847.265 describe que el enantiómero dextrorrotatorio de fórmula (I) del clopidogrel tiene una excelente actividad de antiagregante plaquetario, mientras que el correspondiente enantiómero levorrotatorio de
(I) es el menos tolerado de los dos enantiómeros y es menos activo. La patente de EE.UU. nº 4.847.265 también describe que fueron preparadas otras varias sales de clopidogrel base, así como del isómero dextrorrotatorio como su hidrocloruro, y sus sales de ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos. Concretamente, se prepararon sales de los ácidos acético, benzoico, fumárico, maleico, cítrico, tartárico, gentísico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y lauril sulfónico. Sin embargo, de acuerdo con la patente, normalmente estas sales precipitaron en forma amorfa y/o eran higroscópicas, haciéndolas difíciles de manejar en una escala industrial. Además, no se publica ningún procedimiento ni ningún dato correspondiente a cualquiera de estas sales. La memoria descriptiva describe también sales del ácido dobesílico (p. de f. = 70°C) y ácido para-toluenosulfónico, que tiene un punto de fusión de 51°C, cuya purificación, como se acepta en la patente, demostró ser difícil.
El besilato de clopidogrel, que está al menos parcialmente en formas cristalinas (solvatado), ha sido descrito por Helm en sus solicitudes publicadas WO2004072084 (documentos US20050256152, EP 1480985 B1) y WO 2004072085. Más adelante, Helm describió formas no solvatadas en su solicitud nº US20050203122.
Los autores de la presente invención han descrito nuevas formas polimórficas de mesilato de clopidogrel, besilato de clopidogrel y tosilato de clopidogrel en su solicitud publicada nº WO2004106344, que son estables, desapelmaza
das, escalables y útiles industrialmente, y tienen importantes propiedades farmacológicas. En el presente texto, los autores de la presente invención describen importantes procedimientos para preparar formas diferentes de (S)-(+)clopidogrel besilato.
Realizaciones de la presente invención.
En una realización de la presente invención se describen procedimientos mejorados para la preparación de (S)-(+)clopidogrel besilato cristalino.
Estos procedimientos son fáciles de escalar, disponibles comercialmente, seguros, fáciles de manejar, y funcionan con gran simplicidad.
Descripcion de la invencion.
La presente invención describe procedimientos mejorados para la preparación de (S)-(+)-clopidogrel besilato cristalino.
Las expresiones clopidogrel base, y clopidogrel besilato (o besilato de clopidogrel) usadas en la memoria descriptiva significan (S)-(+)-clopidogrel base y (S)-(+)-clopidogrel besilato, respectivamente.
La forma amorfa descrita en la memoria descriptiva se prepara mediante el procedimiento descrito a continuación. El clopidogrel base, en los disolventes adecuados, se trata con ácido bencenosulfónico, el disolvente se evapora a sequedad y se separa la forma amorfa. El disolvente adecuado se elige entre tetrahidrofurano (THF), metil isobutil cetona, o mezclas de los mismos.
La forma cristalina de (S)-(+)-clopidogrel besilato se prepara por cualquiera de los procedimientos descritos a continuación, o combinaciones adecuadas de uno o más de los procedimientos descritos a continuación:
i) El clopidogrel base en disolventes adecuados se trata con ácido benceno sulfónico y el disolvente se elimina para obtener la forma cristalina. El disolvente o los disolventes adecuados pueden elegirse entre alcoholes adecuados que pueden ser lineales o ramificados, alcoholes primarios, secundarios o terciarios tales como 1-hexanol, 2hexanol, 3-hexanol, isohexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, isooctanol, decanol, dodecanol o mezclas de los mismos.
ii) Se disuelve (S)-(+)-clopidogrel besilato amorfo en disolventes adecuados y se elimina el disolvente para obtener la forma cristalina. El disolvente o los disolventes adecuados pueden elegirse entre alcoholes adecuados que pueden ser lineales o ramificados, alcoholes primarios, secundarios o terciarios tales como 1-hexanol, 2hexanol, 3-hexanol, isohexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, isooctanol, decanol, dodecanol o mezclas de los mismos.
iii) El clopidogrel base en disolventes adecuados se trata con ácido bencenosulfónico, la solución se siembra con cristales de (S)-(+)-clopidogrel besilato y el disolvente se elimina para obtener la forma cristalina. El disolvente o los disolventes adecuados pueden elegirse entre alcoholes adecuados que pueden ser lineales o ramificados, alcoholes primarios, secundarios o terciarios tales como 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, isohexanol, 1-heptanol, 2heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, isooctanol, decanol, dodecanol o mezclas de los mismos.
iv) Se disuelve (S)-(+)-clopidogrel besilato amorfo en disolventes adecuados y la solución se siembra con cristales de (S)-(+)-clopidogrel besilato. Se elimina el disolvente para obtener la forma cristalina. El disolvente o los disolventes adecuados pueden elegirse entre alcoholes adecuados que pueden ser lineales o ramificados, alcoholes primarios, secundarios o terciarios tales como 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, isohexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, isooctanol, decanol, dodecanol o mezclas de los mismos.
Alternativamente, los procedimientos descritos anteriormente pueden repetirse usando clopidogrel base preparado de acuerdo con los procedimientos mejorados descritos por el solicitante de la presente invención en el documento US 6.635.763.
El bencenosulfonato de clopidogrel (clopidogrel besilato) amorfo preparado de acuerdo con el procedimiento que se describió anteriormente tiene un punto de fusión en el intervalo de 85°C a 95°C.
El bencenosulfonato de clopidogrel (clopidogrel besilato) cristalino preparado de acuerdo con el procedimiento de la presente invención tiene un punto de fusión en el intervalo de 130°C a 135°C.
Los ejemplos no limitantes que siguen ilustran los procedimientos mejorados del autor de la presente invención, para la preparación de (S)-(+)- clopidogrel besilato cristalino que se discute en la invención, y no debe considerarse que limite el alcance de la presente invención en modo alguno. Los Ejemplos 1, 4, 5, 8, 9 y 10 se proporcionan con fines ilustrativos y no entran dentro del alcance de la invención.
Ejemplo 1.
Preparación de clopidogrel besilato amorfo.
Se disolvió el clopidogrel base en THF. A ello se añadió ácido bencenosulfónico a 20°C, y la mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 a 10 horas. El disolvente se evaporó a sequedad bajo presión reducida para obtener clopidogrel besilato, que en la caracterización mostró ser la forma amorfa.
El procedimiento anterior para preparar clopidogrel besilato amorfo se lleva a cabo usando metil isobutil cetona y similar, o una mezcla de THF y metil isobutil cetona como disolvente.
Ejemplo 2.
Preparación de clopidogrel besilato cristalino.
Se disolvió el clopidogrel base (10 g) en decan-1-ol a 50 – 55°C. A esto se añadió ácido bencenosulfónico (5 g) a 50
-
55°C, y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 20 h. El sólido se filtró y se lavó con metil-tercbutil-éter y se secó en una estufa bajo vacío durante al menos 20 horas, para dar clopidogrel besilato, que en la caracterización se encontró que era una forma cristalina. P. de f. 130 – 135°C.
Ejemplo 3.
Preparación de clopidogrel besilato cristalino.
Se disolvió el clopidogrel base (10 g) en decan-1-ol a 50 – 55°C. A esto se añadió ácido bencenosulfónico (5 g) a 50
-
55°C. La mezcla de reacción se sembró con clopidogrel besilato cristalino, y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 10 h. El sólido se filtró y se lavó con metil-terc-butil-éter y se secó en una estufa bajo vacío durante al menos 20 horas, para dar clopidogrel besilato, que en la caracterización se encontró que era una forma cristalina. P. de f. 130 – 135°C.
Ejemplo 4.
Preparación de clopidogrel besilato cristalino.
Se disolvió el clopidogrel base (60 g) en isopropanol a 50 – 55°C. A esto se añadió ácido bencenosulfónico (30 g) a 50 - 55°C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h. El sólido se filtró y se lavó con isopropanol y se secó en una estufa bajo vacío durante al menos 20 horas, para dar clopidogrel besilato, que en la caracterización se encontró que era una forma cristalina. P. de f. 130 – 135°C.
Ejemplo 5.
Preparación de clopidogrel besilato cristalino.
Se disolvió el clopidogrel base (30 g) en isopropanol a 50 – 55°C. A esta mezcla se añadió ácido bencenosulfónico (15 g) a 50 - 55°C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h. El sólido se filtró y se lavó con isopropanol frío y se secó en una estufa bajo vacío durante al menos 20 horas, para dar clopidogrel besilato, que en la caracterización se encontró que era una forma cristalina. P. de f. 130 – 135°C.
Ejemplo 6.
Preparación de clopidogrel besilato cristalino.
Se disolvió el clopidogrel base (10 g) en decan-1-ol a 50 – 55°C. A esto se añadió ácido bencenosulfónico (5 g) disuelto en decan-1-ol a 50 – 55°C. La mezcla de reacción se sembró con clopidogrel besilato cristalino, y la mezcla de reacción se agitó durante al menos 20 h. El sólido se filtró y se lavó con metil-terc-butil-éter y se secó en una estufa bajo vacío durante al menos 20 horas, para dar clopidogrel besilato, que en la caracterización se encontró que era una forma cristalina. P. de f. 130 – 135°C.
Ejemplo 7.
Preparación de clopidogrel besilato cristalino.
Se disolvió el clopidogrel base (10 g) en decan-1-ol a 50 – 55°C. A esto se añadió ácido bencenosulfónico (50 g) disuelto en decan-1-ol a 50 – 55°C. La mezcla de reacción se sembró con clopidogrel besilato cristalino (1 g), y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 10 h. El sólido se filtró y se lavó con metil-terc-butil-éter y se secó en una estufa bajo vacío durante al menos 20 h, para dar clopidogrel besilato, que en la caracterización se encontró que era una forma cristalina. P. de f. 130 – 135°C.
Ejemplo 8.
Preparación de clopidogrel besilato cristalino.
Se disolvió el clopidogrel base (5 g) en metil-terc-butil-éter. A esto se añadió ácido bencenosulfónico (2,5 g) disuelto en metil-terc-butil-éter a 50 – 55°C. La mezcla de reacción se sembró con clopidogrel besilato cristalino (50 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante al menos 24 h. El sólido se filtró y se lavó con metil-terc-butil-éter y se secó en una estufa bajo vacío durante al menos 20 horas, para dar clopidogrel besilato, que en la caracterización se encontró que era una forma cristalina. P. de f. 130 – 135°C.
Ejemplo 9.
Preparación de clopidogrel besilato cristalino.
Se disolvió el clopidogrel base (100 g) en isopropanol a 50 – 55°C. A esto se añadió ácido bencenosulfónico (50 g) disuelto en isopropanol a 50 – 55°C. La mezcla de reacción se sembró con clopidogrel besilato cristalino (1 g) y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 10 h. El sólido se filtró y se lavó con isopropanol y se secó en una estufa bajo vacío durante al menos 20 horas, para dar clopidogrel besilato, que en la caracterización se encontró que era una forma cristalina. P. de f. 130 – 135°C.
Ejemplo 10.
Preparación de clopidogrel besilato cristalino.
Se disolvió el clopidogrel base (100 g) en isopropanol a 50 – 55°C. A esto se añadió ácido bencenosulfónico (50 g) disuelto en isopropanol a 50 – 55°C. La mezcla de reacción se sembró con clopidogrel besilato cristalino (1 g) y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 10 h. El sólido se filtró y se lavó con isopropanol y se secó en una estufa bajo vacío durante aproximadamente 20 horas, para dar clopidogrel besilato, que en la caracterización se encontró que era una forma cristalina. P. de f. 130 – 135°C.
Ejemplo 11.
Preparación de clopidogrel besilato cristalino.
Se disolvió el clopidogrel base (30 g) en hexan-1-ol a 50 – 55°C. A esto se añadió ácido bencenosulfónico (15 g) disuelto en hexan-1-ol a 50 – 55°C. La mezcla de reacción se sembró con clopidogrel besilato cristalino (1 g) y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 10 h. El sólido se filtró y se lavó con metil-terc-butil-éter y se secó en una estufa bajo vacío durante al menos 20 horas, para dar clopidogrel besilato, que en la caracterización se encontró que era una forma cristalina. P. de f. 130 – 135°C.
Las sales besilato de clopidogrel preparadas de acuerdo con los procedimientos de la presente invención pueden ser administradas a una persona en necesidad de las mismas, bien sea sin más preparación o bien preparadas en formulaciones y formas de dosificación adecuadas, como es bien sabido.
Algunas de las ventajas de los procedimientos para la preparación de diferentes formas de clopidogrel besilato de acuerdo con la presente invención son:
-escalables hasta el nivel de instalaciones industriales y por ello útiles comercialmente; -fáciles de trabajar; -buena recuperación de los disolventes; -da un rendimiento elevado.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1ª. Un procedimiento para la preparación de una forma cristalina de (S)-(+)-clopidogrel besilato, que comprende:
    i. tratar clopidogrel base con ácido bencenosulfónico en uno o varios disolventes adecuados elegidos entre
    5 alcoholes adecuados que pueden ser lineales o ramificados, alcoholes primarios, secundarios o terciarios elegidos entre 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, isohexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, isooctanol, decanol, dodecanol o sus mezclas adecuadas;
    ii. eliminar adecuadamente el disolvente.
    2ª. Un procedimiento para la preparación de una forma cristalina de (S)-(+)-clopidogrel besilato según la reivin10 dicación 1ª, en el que opcionalmente la mezcla de reacción se siembra con cristales de (S)-(+)-clopidogrel besilato.
    3ª. Un procedimiento para la preparación de una forma cristalina de (S)-(+)-clopidogrel besilato, en el que el (S)-(+)-clopidogrel besilato amorfo es convertido en la forma cristalina disolviéndolo en uno o varios disolventes adecuados elegidos entre alcoholes adecuados que pueden ser lineales o ramificados, alcoholes primarios, secundarios o terciarios elegidos entre 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, isohexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol,
    15 4-heptanol, octanol, isooctanol, decanol, dodecanol o sus mezclas adecuadas, y subsiguientemente eliminar adecuadamente el disolvente.
    4ª. Un procedimiento para la preparación de una forma cristalina de (S)-(+)-clopidogrel besilato según la reivindicación 3ª, en el que opcionalmente la mezcla de reacción se siembra además con cristales de (S)-(+)-clopidogrel besilato.
ES06842727T 2005-09-05 2006-08-28 Procedimientos para la preparación de diferentes formas de (s)-(+)-clopidogrel besilato Active ES2391410T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1072MU2005 2005-09-05
INMU10722005 2005-09-05
PCT/IN2006/000322 WO2007052300A2 (en) 2005-09-05 2006-08-28 Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2391410T3 true ES2391410T3 (es) 2012-11-26

Family

ID=37898811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06842727T Active ES2391410T3 (es) 2005-09-05 2006-08-28 Procedimientos para la preparación de diferentes formas de (s)-(+)-clopidogrel besilato

Country Status (4)

Country Link
US (2) US7994322B2 (es)
EP (1) EP1934229B1 (es)
ES (1) ES2391410T3 (es)
WO (1) WO2007052300A2 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012123958A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Cadila Healthcare Limited Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities
CN104193762B (zh) * 2014-08-04 2017-02-15 浙江车头制药股份有限公司 一种制备苯磺酸氯吡格雷晶型ⅲ的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530247B1 (fr) 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2779726B1 (fr) 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
DE19857137A1 (de) 1998-12-11 2000-06-15 Bayer Ag Integriertes Verfahren zur Herstellung von Epoxiden aus Olefinen
IN191030B (es) 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
DE10305984A1 (de) 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
US7872019B2 (en) 2003-03-12 2011-01-18 Cadila Healthcare Limited Polymorphs and amorphous form of (S)-(+)-clopidogrel bisulfate
DE04770646T1 (de) 2003-04-25 2011-12-08 Cadila Healthcare Ltd. Salze von clopidogrel und herstellungsverfahren
EP1720884A1 (de) 2004-02-24 2006-11-15 Siegfried Generics International AG Pharmakologisch akzeptierbare salze von clopidogrel

Also Published As

Publication number Publication date
EP1934229A2 (en) 2008-06-25
WO2007052300A3 (en) 2007-07-12
US7994322B2 (en) 2011-08-09
EP1934229B1 (en) 2012-09-26
US20090221827A1 (en) 2009-09-03
WO2007052300A2 (en) 2007-05-10
US20100081824A1 (en) 2010-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2764243C2 (ru) Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
ES2331853T3 (es) Derivados de isoquinolina como inhibidores de rho-cinasa.
ES2332773T3 (es) Racemizacion y separacion enantiomerica de clopidogrel.
ES2316650T3 (es) Polimorfos de hidrogenosulfato de clopidogrel.
CA3076476A1 (en) Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
US8053579B2 (en) Salts of clopidogrel and process for preparation
ES2702194T3 (es) Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-]pirazin-4(5H)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores mGlu2
JP2015178457A (ja) ピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
ES2339944T3 (es) Procedimientos para preparar la forma i de bisulfato de (s)-(+)-clopidogrel.
ES2879294T3 (es) Formas polimórficas de Belinostat y procesos para la preparación de las mismas
BR112021013105A2 (pt) Inibidor de 15-pgdh
KR20130004370A (ko) 아자비사이클로헥산의 신규한 다형체
ES2371106T3 (es) Derivado de acilguanidina o sal del mismo.
ES2331162T3 (es) Proceso para la preparacion de dorzolamida.
ES2391410T3 (es) Procedimientos para la preparación de diferentes formas de (s)-(+)-clopidogrel besilato
JP4550884B2 (ja) 結晶性クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
BR112019025866A2 (pt) compostos e composições para indução de condrogênese
JP2012521417A (ja) アデフォビルジピボキシルの新規結晶形及びその製造方法
AU2023238121A1 (en) Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as nlrp3 derivatives
ES2218930T3 (es) Nuevos derivados basicos de benzo(e)isoindol-1-onas y pirrolo(3,4-c)quinolin-1-onas con actividas antagonista de 5-ht3, su preparacion y su uso terapeutico.
CA3192262A1 (en) New compounds
KR101336143B1 (ko) 클로피도그렐의 공결정
CA2795877A1 (en) Novel sultam compounds
ES2246224T3 (es) Sistemas policiclicos de 2-amino-dihidrotiazol, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos.
KR100563455B1 (ko) 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물