JPS5927895A - 新規なチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体、その製法および治療用剤 - Google Patents
新規なチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体、その製法および治療用剤Info
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- JPS5927895A JPS5927895A JP58127519A JP12751983A JPS5927895A JP S5927895 A JPS5927895 A JP S5927895A JP 58127519 A JP58127519 A JP 58127519A JP 12751983 A JP12751983 A JP 12751983A JP S5927895 A JPS5927895 A JP S5927895A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なチェノＣ”ｚ ２−ｅ ）ピリジン誘導
体、それらの製造法ならびにその治療用途に関する。本
発明の新規銹導体は、次式１：（） 〔式中、 Ｙは水酸基、次式：０Ｒ（Ｒは直鎖または枝分れの低級
アルキル基を表わす）の基、または次式または直鎖もし
くは枝分れの低級アルキル基を表わすか、またはＲ４お
よびＲ２はそれらが結合する窒素原子と一諸になって酸
素原子または窒素原子のような第２のへテロ原子を含有
することができる複素環を形成するが、第２へテロ原子
としての窒素原子は低級アルキル基または置換されてい
てもよいベンジル基で置換することもできる）の基を表
わし、そして Ｘは水素原子、ノ・ロゲン原子１だｔま低級アルキル基
を表わす〕 で表わされる。
体、それらの製造法ならびにその治療用途に関する。本
発明の新規銹導体は、次式１：（） 〔式中、 Ｙは水酸基、次式：０Ｒ（Ｒは直鎖または枝分れの低級
アルキル基を表わす）の基、または次式または直鎖もし
くは枝分れの低級アルキル基を表わすか、またはＲ４お
よびＲ２はそれらが結合する窒素原子と一諸になって酸
素原子または窒素原子のような第２のへテロ原子を含有
することができる複素環を形成するが、第２へテロ原子
としての窒素原子は低級アルキル基または置換されてい
てもよいベンジル基で置換することもできる）の基を表
わし、そして Ｘは水素原子、ノ・ロゲン原子１だｔま低級アルキル基
を表わす〕 で表わされる。
これらの化合物は不整炭素原子を有し、２種の光学的対
掌体の形で存在し得る。木兄明け、個々の光学的対掌体
およびそれらの混合物の両者に関するものである。
掌体の形で存在し得る。木兄明け、個々の光学的対掌体
およびそれらの混合物の両者に関するものである。
の場合は薬理学的に許容し得る無機−または廟機酸との
付加塩、またはもしＹが水酸基の、１ハ合は無機塩基と
の塩をも含有するものである。
付加塩、またはもしＹが水酸基の、１ハ合は無機塩基と
の塩をも含有するものである。
低級アルキル基は炭素原子数１ないし４のｆ’、ｑ和炭
化水素鎖の意味に理解される。
化水素鎖の意味に理解される。
本発明はまた上記し九式Ｉの化合物の製造方法に関し、
上記に定義したＹが基＝０１工である本発明のエステル
は、次式■： で表わされる４、 ５．６．７−チトラヒドローヂエノ
Ｃ３，２−ｃ ）ピリジンと次式１１１：（式中、Ｒお
よびＸは前記定義と同一の意味を表わす） で表わされるα−クロロフェニルアセテートと縮合する
ことにより製造される。式中ＹがＯＨを表わす式Ｉの酸
は、加水分解により得られる。
上記に定義したＹが基＝０１工である本発明のエステル
は、次式■： で表わされる４、 ５．６．７−チトラヒドローヂエノ
Ｃ３，２−ｃ ）ピリジンと次式１１１：（式中、Ｒお
よびＸは前記定義と同一の意味を表わす） で表わされるα−クロロフェニルアセテートと縮合する
ことにより製造される。式中ＹがＯＨを表わす式Ｉの酸
は、加水分解により得られる。
と同一の石味を表わす）であるアミド甘たは式Ｉのある
種のエステルを製造するには、式Ｉの酸（Ｒ＝ＯＨ）を
、所望により活性化後、アミさせる。
種のエステルを製造するには、式Ｉの酸（Ｒ＝ＯＨ）を
、所望により活性化後、アミさせる。
式■１のα−ハロゲン化されたエステルは公知の方法を
用い製造される（Ｅ、 Ｌ、 ＥＬＩＥＬ、 Ｍ、、
Ｔ。
用い製造される（Ｅ、 Ｌ、 ＥＬＩＥＬ、 Ｍ、、
Ｔ。
ＦＩＳＫ及びＴ、 ＰＲＯ３ＳＥＲ，Ｏｒｇａｎｉｃ
５ｙｎｔｈｅｓｅｓ。
５ｙｎｔｈｅｓｅｓ。
Ｃｏ １１． Ｙｏ４． ＩＶ、 Ｊ、ＷＩ ＬＥＹ
ａｎｄ ５ＯＮＳ 、 Ｉｎｃ、Ｎｅｗ Ｙｏ −ｒｋ
、 １９６３． ｐ、 １６９ ） 。
ａｎｄ ５ＯＮＳ 、 Ｉｎｃ、Ｎｅｗ Ｙｏ −ｒｋ
、 １９６３． ｐ、 １６９ ） 。
式１のエステルの全ては式■および弐ｍの化合物間の反
応により得ることもできるが、経済的な見地から、弐Ｉ
の酸とアルコール（Ｒ−ＯＨ）から式ｌのある種の高級
エステルを製造した方が好ましいものである。
応により得ることもできるが、経済的な見地から、弐Ｉ
の酸とアルコール（Ｒ−ＯＨ）から式ｌのある種の高級
エステルを製造した方が好ましいものである。
テトラヒドロ−チェノ−ピリジンと式１ｎのエステルと
の縮合は、例えば炭酸カリウノ・のようなアルカリ金属
炭酸塩の存在下、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フランまたは１．２−ジメトキシエタンのような不活性
ｍ ＃’／中、６０℃ないし溶媒の沸点の温度範囲で行
なわれる。
の縮合は、例えば炭酸カリウノ・のようなアルカリ金属
炭酸塩の存在下、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フランまたは１．２−ジメトキシエタンのような不活性
ｍ ＃’／中、６０℃ないし溶媒の沸点の温度範囲で行
なわれる。
式中Ｒがメチルまたはエチル基である式１のエステルの
加水分解は、ハイドロアルコール性溶媒中、室温から溶
媒の沸点棟での温度範囲で、水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物によシ行な
われる。
加水分解は、ハイドロアルコール性溶媒中、室温から溶
媒の沸点棟での温度範囲で、水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物によシ行な
われる。
式１の酸の活性化は、わずかに過剰のトリエチルアミン
の存在下−５℃から０℃の温度範囲テ、クロロホルム、
１．２−シメトキシエタ７またはテトラヒドロフランの
ような不活性沼厩中、エチルクロロホルメ−１・と処：
［ｌすることによシ達成することができる。
の存在下−５℃から０℃の温度範囲テ、クロロホルム、
１．２−シメトキシエタ７またはテトラヒドロフランの
ような不活性沼厩中、エチルクロロホルメ−１・と処：
［ｌすることによシ達成することができる。
次式■：
λ
で表わされる混合酸無水物が形成され、もしその１″！
！わずかに過剰のアルコールかまだはアミンと、１０℃
から室温までの温度範囲で処理すると、それぞれ相当す
る式ｌのエステルまたはアミドを形成し得る。
！わずかに過剰のアルコールかまだはアミンと、１０℃
から室温までの温度範囲で処理すると、それぞれ相当す
る式ｌのエステルまたはアミドを形成し得る。
式ｌの酸の活性化はまた別の方法で達成することができ
る二式■のアミドはまだ酸（１）とアミ中ジシクロヘキ
シルカルボジイミドの存在１縮合することにより製造さ
れる。
る二式■のアミドはまだ酸（１）とアミ中ジシクロヘキ
シルカルボジイミドの存在１縮合することにより製造さ
れる。
式ｌのエステルはまた、相当する酸とアルコール（ＲＯ
Ｍ）とを塩酸ガスあるいはチオニルクロライドの存在下
に縮合する汎用される方法でも得ることができる。
Ｍ）とを塩酸ガスあるいはチオニルクロライドの存在下
に縮合する汎用される方法でも得ることができる。
以下の限定する意図のない実バク例で、本発明を説明す
る。
る。
実施例１
メチルα−Ｃ４，５，６，７−チトラヒド１づ一チェノ
（３，２−Ｃ）−５−ピリジル１−０−クロ１１フエニ
ルアセテート、（Ｉ＜＝−ｃコ１−１． ； Ｘ＝２−
（”ｒ）誘導体篇１ メチル２７０ローｏ−クロロフェニルアセテ・−１−３
，４７ｇ （０，１４４モル）および炭酸カリウム１９
．８２ｇ（０，１４４モル）を、４，５，６．７−テト
ラヒドロチェノ（５，，２−Ｃ３ピリジン２０９（０，
１４４モル）のジフチルホルムアミｌ’ ２００ ａｌ
溶液に加える。次いで溶液を９０℃にて４時間加熱する
。反応混合物を室温才で冷却し、無機塩を［」別し、そ
して溶媒を留去する。残漬を水で処３１Ｂ シ、次いで
エチルニーデルで抽出する。
（３，２−Ｃ）−５−ピリジル１−０−クロ１１フエニ
ルアセテート、（Ｉ＜＝−ｃコ１−１． ； Ｘ＝２−
（”ｒ）誘導体篇１ メチル２７０ローｏ−クロロフェニルアセテ・−１−３
，４７ｇ （０，１４４モル）および炭酸カリウム１９
．８２ｇ（０，１４４モル）を、４，５，６．７−テト
ラヒドロチェノ（５，，２−Ｃ３ピリジン２０９（０，
１４４モル）のジフチルホルムアミｌ’ ２００ ａｌ
溶液に加える。次いで溶液を９０℃にて４時間加熱する
。反応混合物を室温才で冷却し、無機塩を［」別し、そ
して溶媒を留去する。残漬を水で処３１Ｂ シ、次いで
エチルニーデルで抽出する。
エーテル抽出液を水洗し、硫酸すｌ・リウムで乾燥し留
去すると黄色油状物を力え、塩酸塩として精製する。白
色結晶：融点＝１３０−１４’０℃（酢酸エチル、イン
グロパノール）、収率：４５ ％ 一実施例２ メチルα−（４，５，６，７−チトラヒドローヂエノ（
３，２−Ｃ）−５−ピリジル〕フェニルアセテ−］・−
（１＜ ＝ −Ｃ１３； Ｘ ＝ｌ−Ｊ ） ｎ誘導体
Ａ２本化合物は、実施敞記載の方法と同様に、４．５．
５７−−ｙ−トラヒドロ千エフ ［３、２−Ｃ）ピリジ
ンをメチル２〜クロロ−フェニルアセテ−１・とアルキ
ル化することにより製造されＺ）。
去すると黄色油状物を力え、塩酸塩として精製する。白
色結晶：融点＝１３０−１４’０℃（酢酸エチル、イン
グロパノール）、収率：４５ ％ 一実施例２ メチルα−（４，５，６，７−チトラヒドローヂエノ（
３，２−Ｃ）−５−ピリジル〕フェニルアセテ−］・−
（１＜ ＝ −Ｃ１３； Ｘ ＝ｌ−Ｊ ） ｎ誘導体
Ａ２本化合物は、実施敞記載の方法と同様に、４．５．
５７−−ｙ−トラヒドロ千エフ ［３、２−Ｃ）ピリジ
ンをメチル２〜クロロ−フェニルアセテ−１・とアルキ
ル化することにより製造されＺ）。
塩酸塩二白色結晶 軟化点＝２００℃（エタノール）、
収率：５０％ 実施例 メチルα−（４，５，６，７−チトラヒドローチエ／（
３，２−Ｃ：］−］５−ビＩＩシン３− ｏ −−ｙ
）Ｌ、オロフェニルアセテート、 （１＜ ＝−ＣＩ
−１３： Ｘ＝２−■パ）誘嶋体扁３ 本化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、４．５，
６．７−チトラヒドロヂエノ（３，２−（ココピリジン
をメチル２−クロロ−０−フルオロフェニルアセテート
とアルキル化することにより製造される。塩酸塩：白色
結晶：融点＝１０Ｏ℃、収率７６５循 実施例 エチルα−［４，５，／）、７−チトラヒドローチエノ
［６，２−Ｃ〕−５−ピリジル］−０−メチル−フェニ
ルアセテート、（］＜ ＝ −（’１１．．− （’Ｉ
Ｉ３；Ｘ二２− ｅＨ３’）誘導体Ａ４ 本化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、４．５，
６．７−チトラヒドロチエ／（５，２−Ｃｌピリジンを
エチル２−クロロ−〇−ノチルーソエニルアセテートと
アルキル化することによりｇ（１造される。硫酸水素」
盈：１ヨ色結晶 ７ｉ！’１点：” Ｉ Ｕ ｆｌ−１
９０℃（イングロバノール）、収率、５４％実施例５ α−（４，５，６，７−チトラヒト′ｕ−チェノ（３，
２−Ｃ：１−５−ピリジル〕−〇−クロロフェニル酢酸
、 （１＜＝Ｈ； Ｘ＝ｚ−ｅｌ！’）誘導体Ａ５エチ
ルα−［４，５，６，，７−テ］・ラヒドローチェノ（
３，２−Ｃ）−５−ピリジル）−ｏ−クロロ−フェニル
アセテート１５７．９Ｆおよび６０％水酸化ナトリウム
１００ ｍｌのエタノール６００ ｍｌ中の混合物を還
流下［２時間３０分加熱する。エタノールを留去後、混
合物を氷酢酸にて酸性となし、メチレンクロライドで抽
出する。有機相を水洗し、硫酸す） ＩＩウムで乾燥し
、次いで留去する。水中で再結晶後、生成物はモノ水利
物の形で単維される。白色結晶、ＩＩ火化点＝１２５℃
（水）、収率：４６ｏり 実施例６ α−（４，５，６，７−チトラヒドローチエノ（３、２
−（、’ Ｊ −５−ヒリジル〕−フェニル酢酸。
収率：５０％ 実施例 メチルα−（４，５，６，７−チトラヒドローチエ／（
３，２−Ｃ：］−］５−ビＩＩシン３− ｏ −−ｙ
）Ｌ、オロフェニルアセテート、 （１＜ ＝−ＣＩ
−１３： Ｘ＝２−■パ）誘嶋体扁３ 本化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、４．５，
６．７−チトラヒドロヂエノ（３，２−（ココピリジン
をメチル２−クロロ−０−フルオロフェニルアセテート
とアルキル化することにより製造される。塩酸塩：白色
結晶：融点＝１０Ｏ℃、収率７６５循 実施例 エチルα−［４，５，／）、７−チトラヒドローチエノ
［６，２−Ｃ〕−５−ピリジル］−０−メチル−フェニ
ルアセテート、（］＜ ＝ −（’１１．．− （’Ｉ
Ｉ３；Ｘ二２− ｅＨ３’）誘導体Ａ４ 本化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、４．５，
６．７−チトラヒドロチエ／（５，２−Ｃｌピリジンを
エチル２−クロロ−〇−ノチルーソエニルアセテートと
アルキル化することによりｇ（１造される。硫酸水素」
盈：１ヨ色結晶 ７ｉ！’１点：” Ｉ Ｕ ｆｌ−１
９０℃（イングロバノール）、収率、５４％実施例５ α−（４，５，６，７−チトラヒト′ｕ−チェノ（３，
２−Ｃ：１−５−ピリジル〕−〇−クロロフェニル酢酸
、 （１＜＝Ｈ； Ｘ＝ｚ−ｅｌ！’）誘導体Ａ５エチ
ルα−［４，５，６，，７−テ］・ラヒドローチェノ（
３，２−Ｃ）−５−ピリジル）−ｏ−クロロ−フェニル
アセテート１５７．９Ｆおよび６０％水酸化ナトリウム
１００ ｍｌのエタノール６００ ｍｌ中の混合物を還
流下［２時間３０分加熱する。エタノールを留去後、混
合物を氷酢酸にて酸性となし、メチレンクロライドで抽
出する。有機相を水洗し、硫酸す） ＩＩウムで乾燥し
、次いで留去する。水中で再結晶後、生成物はモノ水利
物の形で単維される。白色結晶、ＩＩ火化点＝１２５℃
（水）、収率：４６ｏり 実施例６ α−（４，５，６，７−チトラヒドローチエノ（３、２
−（、’ Ｊ −５−ヒリジル〕−フェニル酢酸。
（１＜＝１−１：Ｘ二１１）誘導体屋６本化合物は実施
例５に記載の方法により、エチルα−（４，５，６，７
−デトラヒドローチエノ〔５，２−Ｃ３−５−ピリジル
クーフェニルアセテートを加水分解することにより！ｌ
！！遺される。
例５に記載の方法により、エチルα−（４，５，６，７
−デトラヒドローチエノ〔５，２−Ｃ３−５−ピリジル
クーフェニルアセテートを加水分解することにより！ｌ
！！遺される。
生成物はそのすｌ−ＩＩウム塩さして精製された。
白色結晶：融点−＝２１０−２；５℃（エタノール、メ
タノール）、収率ニア４％ 実施例フ ループロピルα−〔４，５，６，７−チトラヒドローチ
エノ（３，２−（ｒ）−５−ピリジル）−〇−クロロフ
ェニル了セテー１− 、 （１＜＝ （？１１２（’
１１２（：ｌ１３／／Ｘ−２−Ｃｌ）誘導体Ａ７ α−（４，５，６，７−チトラヒドローチエノ（３，２
−Ｃ〕−５−ピリジル）−０−クロロノエニル酢酸モノ
水和物（実施例５ ） １０ ｇ（０，０３０６モル）
の八−プロパノール１００ｍ’溶液を還？ＩＣし、塩酸
ガスを１２時間？ｌｔ入する。混合物を留去し、残渣を
水で処理し炭酸水素すトす電″ツノ・で塩基性となしエ
チルエーテルで抽出ずＺ）。エーテル抽出液を水洗し、
硫酸す１−リウノ・で乾：ｌＶ！ Ｌそして留去すれば
黄色油状物を得、硫酸水素に、、Ｖとして精製する。
タノール）、収率ニア４％ 実施例フ ループロピルα−〔４，５，６，７−チトラヒドローチ
エノ（３，２−（ｒ）−５−ピリジル）−〇−クロロフ
ェニル了セテー１− 、 （１＜＝ （？１１２（’
１１２（：ｌ１３／／Ｘ−２−Ｃｌ）誘導体Ａ７ α−（４，５，６，７−チトラヒドローチエノ（３，２
−Ｃ〕−５−ピリジル）−０−クロロノエニル酢酸モノ
水和物（実施例５ ） １０ ｇ（０，０３０６モル）
の八−プロパノール１００ｍ’溶液を還？ＩＣし、塩酸
ガスを１２時間？ｌｔ入する。混合物を留去し、残渣を
水で処理し炭酸水素すトす電″ツノ・で塩基性となしエ
チルエーテルで抽出ずＺ）。エーテル抽出液を水洗し、
硫酸す１−リウノ・で乾：ｌＶ！ Ｌそして留去すれば
黄色油状物を得、硫酸水素に、、Ｖとして精製する。
白色結晶：融点＝１４６℃（粗生成物）収率ニア８％
実施例８
フｔ−ブ千ルα−（４，５，６，７−デトラヒドローチ
エノ〔５，２＝Ｃ）−５−ピリジルクー０−クロロ−フ
ェニルアセテート・（１＜ ＝ −（’Ｈ□Ｃ’１１２
Ｃ１−１゜ｅｌｌ、 ； ）（＝ ２ Ｃｌ ）線導体
Ａ８本化合物Ｉｔ、実施例７に記載の方法により、α−
（４，５，６，７−チトラヒドローチエノ（５゜２−Ｃ
）−５−ピリジルクー０−クロロ−フェニル酢酸モノ水
和物（実施例５）を几−ブタノールさエステル化するこ
とにより製造される。硫酸水素塩を用い精製する。
エノ〔５，２＝Ｃ）−５−ピリジルクー０−クロロ−フ
ェニルアセテート・（１＜ ＝ −（’Ｈ□Ｃ’１１２
Ｃ１−１゜ｅｌｌ、 ； ）（＝ ２ Ｃｌ ）線導体
Ａ８本化合物Ｉｔ、実施例７に記載の方法により、α−
（４，５，６，７−チトラヒドローチエノ（５゜２−Ｃ
）−５−ピリジルクー０−クロロ−フェニル酢酸モノ水
和物（実施例５）を几−ブタノールさエステル化するこ
とにより製造される。硫酸水素塩を用い精製する。
白色結晶：融点１５５℃、収率ニア９，５％実施例９
イノプロピルα−［４，５，／）、７〜テトラヒドロ−
チェノ（ｊ、２−Ｃ］−５−ピリジル〕−〇−Ｘ＝２−
（、’Ｊ）誘導体屋９ チオニルクロライド２モルを、α−［４，５゜６．７−
チトラヒドローチエノ（３、２−ｃ ） −ｓ−ピリジ
ルクー０−クロロフェニル酢酸モノ水和物（実施例５
） １ （１（０，００３１モル）の−１０℃に冷却し
たインプロパツール２０ｍ１懸濁液中に満月する。次い
で反応混合物を６時間還流する。
チェノ（ｊ、２−Ｃ］−５−ピリジル〕−〇−Ｘ＝２−
（、’Ｊ）誘導体屋９ チオニルクロライド２モルを、α−［４，５゜６．７−
チトラヒドローチエノ（３、２−ｃ ） −ｓ−ピリジ
ルクー０−クロロフェニル酢酸モノ水和物（実施例５
） １ （１（０，００３１モル）の−１０℃に冷却し
たインプロパツール２０ｍ１懸濁液中に満月する。次い
で反応混合物を６時間還流する。
留去後、残渣を水中に処理し、炭酸水素ナトリウムで塩
基性となしそしてメチレンクロライドで抽出する。有機
相を水洗し、硫酸り一トリウ１１で乾燥し留去する。無
色残渣を集め、（ｉｄｅ酸水素塩を用い精製する。
基性となしそしてメチレンクロライドで抽出する。有機
相を水洗し、硫酸り一トリウ１１で乾燥し留去する。無
色残渣を集め、（ｉｄｅ酸水素塩を用い精製する。
白色結晶、軟化点＝１４０−１５０℃
収率：４４％
実施例１０
エチルα−（４，５，６，７−チトラヒドローチエノ［
３，２−Ｃ〕−５−ピリジル］−〇−クロローフェニル
ア士デート、（ＲニーＣＩｌ、Ｃ１１３； Ｘ ＝２−
Ｃ＃）訪導体扁１０ エチルクロロポルノー１−４．８６肩Ｊ（Ｕ、０５１モ
ル）を、α−し４，５，６．７−チトラヒドローチエノ
（３，２−Ｃ，）−５−ピリジル〕−〇−クロロフェニ
ル酢酸モノ水和物（実施例５ ’） １ｓｙ（０，０４
／１モル）およびトリエチルアばン７１２ｍ１ （０，
０５１七ｋ ）のクロロホルム１５０ｍ１溶液中に、−
５°から０℃の間の温度に冷却し満月する。次いで混合
物を室温に戻し、３０分間攪拌する。次いで反応混合物
を１０℃前後に冷却しエタノール３０ ｍｌを満月する
。反応混合物を室ｉべ下−夜１Ｙ！１拌し、次いて水洗
ずＺ）。（乾酪す） ＩＩつｌ、で乾！；’＃： Ｌ之
有槻相を留去ずｈばス（・１色油状物をに！ｊ 、その
臭化水素酸塩としてオｒ〜製する。
３，２−Ｃ〕−５−ピリジル］−〇−クロローフェニル
ア士デート、（ＲニーＣＩｌ、Ｃ１１３； Ｘ ＝２−
Ｃ＃）訪導体扁１０ エチルクロロポルノー１−４．８６肩Ｊ（Ｕ、０５１モ
ル）を、α−し４，５，６．７−チトラヒドローチエノ
（３，２−Ｃ，）−５−ピリジル〕−〇−クロロフェニ
ル酢酸モノ水和物（実施例５ ’） １ｓｙ（０，０４
／１モル）およびトリエチルアばン７１２ｍ１ （０，
０５１七ｋ ）のクロロホルム１５０ｍ１溶液中に、−
５°から０℃の間の温度に冷却し満月する。次いで混合
物を室温に戻し、３０分間攪拌する。次いで反応混合物
を１０℃前後に冷却しエタノール３０ ｍｌを満月する
。反応混合物を室ｉべ下−夜１Ｙ！１拌し、次いて水洗
ずＺ）。（乾酪す） ＩＩつｌ、で乾！；’＃： Ｌ之
有槻相を留去ずｈばス（・１色油状物をに！ｊ 、その
臭化水素酸塩としてオｒ〜製する。
白色結８Ｉ・二融点＝１８０℃
収率：９４％
朶ｔシ１例１１
へ、ヘージメチルα−［４，５，６，７−チトラヒドロ
ーチエノし５．２−Ｃ〕−５−ピリジル〕−０−Ｘ＝２
−Ｃｌ’）計導体屓１１ エチルクロロホルメト９．７２ ｍ″（０，１０２モル
）を、α−（４，５，６，７−チトラヒドローチエノ（
３、２−Ｃ’ ） −５−ピリジルローｏ−クロロ−フ
ェニル酢酸七ノ水利Ｔｈ１Ｏｇ（０，０９２モル）およ
びｌ・リエチルアミン１４．２４ ｍｌ （３，１０２
モル）のクロロホルム３００ ｍｌ ｆｉｌ液中に一５
″カら０℃のτ晶度間で冷却し、満月する。次いで混合
物を室温に戻し、３０分間攪拌する。反応混合物を次い
で１０℃前後の温度に冷却し、ジメチルアミン４．５７
ｍ１（０，１０２モル）ヲクロロポルム６０ｍｔ＆で満
月し、混合物を％慟ｉ、’７、Ｔ（て−７５１，７ｊ打
する。水を加え、混合物をデカンテーションし、有機相
を研：酸すトリウム乾１１■しそして１）′１失する。
ーチエノし５．２−Ｃ〕−５−ピリジル〕−０−Ｘ＝２
−Ｃｌ’）計導体屓１１ エチルクロロホルメト９．７２ ｍ″（０，１０２モル
）を、α−（４，５，６，７−チトラヒドローチエノ（
３、２−Ｃ’ ） −５−ピリジルローｏ−クロロ−フ
ェニル酢酸七ノ水利Ｔｈ１Ｏｇ（０，０９２モル）およ
びｌ・リエチルアミン１４．２４ ｍｌ （３，１０２
モル）のクロロホルム３００ ｍｌ ｆｉｌ液中に一５
″カら０℃のτ晶度間で冷却し、満月する。次いで混合
物を室温に戻し、３０分間攪拌する。反応混合物を次い
で１０℃前後の温度に冷却し、ジメチルアミン４．５７
ｍ１（０，１０２モル）ヲクロロポルム６０ｍｔ＆で満
月し、混合物を％慟ｉ、’７、Ｔ（て−７５１，７ｊ打
する。水を加え、混合物をデカンテーションし、有機相
を研：酸すトリウム乾１１■しそして１）′１失する。
無色残液を集め、次いで結晶化さぜＺ】。
白色結晶、融点＝９５−１００℃（イノプロピルニーデ
ル） 収率、４９％ 実施例１２ １−［（２−クロロフェニル）−（４，５，６゜７−チ
トラヒドローチエノ（３，２−（’）−５−ピノジル）
−アセチルクーピロリジン、（Ｙ二本化合！ｌタ１（ま
、実施例１１に記Ｈ（（：の方法により、α−Ｃ４，５
，６，７−チトラヒドローチエノし３゜２−（’〕−５
−ピリジル〕−〇−クロロ−フェニル耐酸モノ水和物と
ピロリジンの縮合により製造される。
ル） 収率、４９％ 実施例１２ １−［（２−クロロフェニル）−（４，５，６゜７−チ
トラヒドローチエノ（３，２−（’）−５−ピノジル）
−アセチルクーピロリジン、（Ｙ二本化合！ｌタ１（ま
、実施例１１に記Ｈ（（：の方法により、α−Ｃ４，５
，６，７−チトラヒドローチエノし３゜２−（’〕−５
−ピリジル〕−〇−クロロ−フェニル耐酸モノ水和物と
ピロリジンの縮合により製造される。
白色結晶、融点＝１３０℃（イノプロピルニーデル）収
率：６１５％ 実施例１３ ｊ−（（２−クロロフェニル’）−（４，５，６，７−
デトラヒ１！！コーチェノ（Ｂ、’：）−Ｃ）−５−ピ
リジル）−丁セデル〕−モルホリン （Ｙニモルポリン
２６Ｖｇ （０，０３１モル）を、α−（４，５，６，
７−チトラヒドローチエノ（６，２−Ｃ）−５−ピリジ
ルクー０−クロロ−フェニル酢酸七ノ水狙Ｊ物１０ｙ（
ｏ、ｏ３１モル）およびジシクロへキシルカルボ・ンイ
ミド１ろ５９ （ｏ、ｏ６４モル）の１．２−ジクロル
エタン＋ｏｏｍｉｉｆ液に満月し、次いで混合物を室１
１ＷＶＣで一夜攪拌する。
率：６１５％ 実施例１３ ｊ−（（２−クロロフェニル’）−（４，５，６，７−
デトラヒ１！！コーチェノ（Ｂ、’：）−Ｃ）−５−ピ
リジル）−丁セデル〕−モルホリン （Ｙニモルポリン
２６Ｖｇ （０，０３１モル）を、α−（４，５，６，
７−チトラヒドローチエノ（６，２−Ｃ）−５−ピリジ
ルクー０−クロロ−フェニル酢酸七ノ水狙Ｊ物１０ｙ（
ｏ、ｏ３１モル）およびジシクロへキシルカルボ・ンイ
ミド１ろ５９ （ｏ、ｏ６４モル）の１．２−ジクロル
エタン＋ｏｏｍｉｉｆ液に満月し、次いで混合物を室１
１ＷＶＣで一夜攪拌する。
７昆合゛吻を留去し、次いで２Ｎ塩酸およびエチルエー
テルで処理する。形ｆｊ、’ｙ’、 ｊ、たジシクロヘ
キシル尿素を１コ別し、口液をデカンデージョンし水性
の相を２Ｎ−水酸化す］・リウムで塩基性とし次いてメ
ヂレンクロライドで抽出する。有４晟相を水洗し、硫酸
ナト１１ウムで乾燥し留去すると黄色残渣を得、その塩
酸塩半水％Ｄ物として精製する。
テルで処理する。形ｆｊ、’ｙ’、 ｊ、たジシクロヘ
キシル尿素を１コ別し、口液をデカンデージョンし水性
の相を２Ｎ−水酸化す］・リウムで塩基性とし次いてメ
ヂレンクロライドで抽出する。有４晟相を水洗し、硫酸
ナト１１ウムで乾燥し留去すると黄色残渣を得、その塩
酸塩半水％Ｄ物として精製する。
白色結晶：融点＝２１５−２５５℃（１″ンブロパノー
ル） 収率；７１％ 実施例 １−（（２−クロロフェニル’）−（４，５，６゜７−
チトラヒドローチエノ（３，２−（コ）−５−ピリジル
）−丁十チル〕−ピペリシソ、（ＹニーＮ”＞； ｘ＝
２−ｃｅ ）Ｂ＜導体１６１４本化合物は、実施例１３
に記載の方法により、α−（４，５，６，７−テ（・ラ
ヒドローチ：ｎ〕（３゜２−Ｃ）−５−ピリジル〕−〇
−りｐｔコ−フェニル酢酸七ノ水λ１１物とピペリジン
の縮合Ｖ（より製造される。
ル） 収率；７１％ 実施例 １−（（２−クロロフェニル’）−（４，５，６゜７−
チトラヒドローチエノ（３，２−（コ）−５−ピリジル
）−丁十チル〕−ピペリシソ、（ＹニーＮ”＞； ｘ＝
２−ｃｅ ）Ｂ＜導体１６１４本化合物は、実施例１３
に記載の方法により、α−（４，５，６，７−テ（・ラ
ヒドローチ：ｎ〕（３゜２−Ｃ）−５−ピリジル〕−〇
−りｐｔコ−フェニル酢酸七ノ水λ１１物とピペリジン
の縮合Ｖ（より製造される。
白色結晶 融点＝１３９℃（インプロ・くノール）収率
：５１５％ 以下の化合物が実姉例１１［ｒｔ１２載の製造法しζよ
り製造された −〔α−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チェノ（５
，２−Ｃ）−５−ピリジノ覧・〕−〕〇−クロ１１１フ
ェニル了セトアミド （’Ｙ ＝ −Ｎｌｌ、 ； Ｘ
＝２−Ｃ／Ｌ訪導体Ａ１５ 白色結晶：融点＝１２６−１２８°（インワ°ノロ・１
ビルエーテルーインプロノくノール） 収率：４６％ −４−ベンジル−１−（：（２−クロロ−フェニル）−
（４，５，６，７−デトラヒドローチエノ（５゜１１４
導体Ａ１６ イ（′６酸」盆、白色結晶 融点ニー１７８しくニｒ−
タノール） 収率 ８２５％ −へ、Ｎ−ツメチルしα−（４，５，６，７−チトラヒ
ドロー千エノ（５，２−Ｃ’）−５−ピリジル〕−（１
−７ルオローフェニルアセトアミｌ’ 、 Ｃ″Ｙ／（
１−１′、 Ｘ＝２．、 ）、誘尋体屋１７−−ＮＸＣ
１］３ 淡黄色粉末、融点＝１２５℃（イノプロピルエーテル−
インプロパノール） 収率：４１％−へ−メチル〔α
−（４，５，６，７−チトラヒドローチエノ（！１．２
−Ｃ）−５−ピリジル〕−〇−クロローフェニルアセト
アミド、（Ｙ二Ｎ０−Ｃ１１１； Ｘ：２−Ｃ１’）−
ｕＮｉ体ｌ＆１８白色結晶；融点＝１６７℃（インプロ
Ｉくノール）収率：８５５捗 −Ｎ−ブチル〔α−（４、５、６、７−７１−２ヒトし
＋−チェノ（３，２−Ｃ）−５−ピリジル１ノＪ−〔１
−／）ロローフェニル了セト了ミｌ？、（Ｙ＝＝−Ｎｌ
ｌ −（（用、）３Ｌ”ｌｌ、； Ｘ＝ ２− Ｃｅ
） 、詩２Ｊ参体扁 １９ 白色結晶、融点＝ １ｏ １ Ｃ（イノフ゛「１ビット
ニーデル） 収率、６５％ −へ、Ｎ−ジメチル〔α−（４、５、６、７−Ｔ Ｉ・
ラヒドローチェノ（３，２−Ｃ’）−５−ピリジル」Ｘ
二Ｎ ’）誘導体ＡＦ−２０ 白色結晶：融点＝１６８℃（イノゾロビルニーデル −へ．Ｎ−ジメチル〔α−（４，５，６．７−デトラヒ
ドローチエノ（３．２−Ｃ’）−５−ピリジル’Ｊ−（
Ｊ−メチル−フェニル゛ｒセト丁ミド白色結晶；融点＝
１１９℃（ヘキ→Ｊン）収率，１５％ 以下に記した薬理試験および毒性試験の結果は、本発明
の誘導体の毒性および￥１容性の両者の特性および誘導
体の活性ｌ・ベル、特に血小板凝集抑制作用ま？よぴ抗
血栓作ｉ用を表わしたものである。
：５１５％ 以下の化合物が実姉例１１［ｒｔ１２載の製造法しζよ
り製造された −〔α−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チェノ（５
，２−Ｃ）−５−ピリジノ覧・〕−〕〇−クロ１１１フ
ェニル了セトアミド （’Ｙ ＝ −Ｎｌｌ、 ； Ｘ
＝２−Ｃ／Ｌ訪導体Ａ１５ 白色結晶：融点＝１２６−１２８°（インワ°ノロ・１
ビルエーテルーインプロノくノール） 収率：４６％ −４−ベンジル−１−（：（２−クロロ−フェニル）−
（４，５，６，７−デトラヒドローチエノ（５゜１１４
導体Ａ１６ イ（′６酸」盆、白色結晶 融点ニー１７８しくニｒ−
タノール） 収率 ８２５％ −へ、Ｎ−ツメチルしα−（４，５，６，７−チトラヒ
ドロー千エノ（５，２−Ｃ’）−５−ピリジル〕−（１
−７ルオローフェニルアセトアミｌ’ 、 Ｃ″Ｙ／（
１−１′、 Ｘ＝２．、 ）、誘尋体屋１７−−ＮＸＣ
１］３ 淡黄色粉末、融点＝１２５℃（イノプロピルエーテル−
インプロパノール） 収率：４１％−へ−メチル〔α
−（４，５，６，７−チトラヒドローチエノ（！１．２
−Ｃ）−５−ピリジル〕−〇−クロローフェニルアセト
アミド、（Ｙ二Ｎ０−Ｃ１１１； Ｘ：２−Ｃ１’）−
ｕＮｉ体ｌ＆１８白色結晶；融点＝１６７℃（インプロ
Ｉくノール）収率：８５５捗 −Ｎ−ブチル〔α−（４、５、６、７−７１−２ヒトし
＋−チェノ（３，２−Ｃ）−５−ピリジル１ノＪ−〔１
−／）ロローフェニル了セト了ミｌ？、（Ｙ＝＝−Ｎｌ
ｌ −（（用、）３Ｌ”ｌｌ、； Ｘ＝ ２− Ｃｅ
） 、詩２Ｊ参体扁 １９ 白色結晶、融点＝ １ｏ １ Ｃ（イノフ゛「１ビット
ニーデル） 収率、６５％ −へ、Ｎ−ジメチル〔α−（４、５、６、７−Ｔ Ｉ・
ラヒドローチェノ（３，２−Ｃ’）−５−ピリジル」Ｘ
二Ｎ ’）誘導体ＡＦ−２０ 白色結晶：融点＝１６８℃（イノゾロビルニーデル −へ．Ｎ−ジメチル〔α−（４，５，６．７−デトラヒ
ドローチエノ（３．２−Ｃ’）−５−ピリジル’Ｊ−（
Ｊ−メチル−フェニル゛ｒセト丁ミド白色結晶；融点＝
１１９℃（ヘキ→Ｊン）収率，１５％ 以下に記した薬理試験および毒性試験の結果は、本発明
の誘導体の毒性および￥１容性の両者の特性および誘導
体の活性ｌ・ベル、特に血小板凝集抑制作用ま？よぴ抗
血栓作ｉ用を表わしたものである。
従って本発明は才た、活性ルに分として式１の誘導体、
またはもしＹが基：０１＜あるいは無機また（ま有ａ酸
との塩、あるいはもしＹがＯＨの場合には無機塩基との
塩を含有する、特に血小板凝集抑制作用ならびに抗血栓
作用を有する治療用組成物にも関する。
またはもしＹが基：０１＜あるいは無機また（ま有ａ酸
との塩、あるいはもしＹがＯＨの場合には無機塩基との
塩を含有する、特に血小板凝集抑制作用ならびに抗血栓
作用を有する治療用組成物にも関する。
」１メ性試験
本発明の化合物は、曖れた許容Ｐｌ訃よび低膨性を示し
た。
た。
加えて、さまざ才な動物伸で急性、慢性、！１１−慢性
および遅延毒性について行なった試験では、本試験を通
じて生化学的、肉眼的ならびに）（ｔ４倣鏡的観察にお
いて、局所反応および全身反応を示さず、ｂかなる障害
才たは奇形を示さなかった。
および遅延毒性について行なった試験では、本試験を通
じて生化学的、肉眼的ならびに）（ｔ４倣鏡的観察にお
いて、局所反応および全身反応を示さず、ｂかなる障害
才たは奇形を示さなかった。
薬理学的試験
−１，、）−−−血小板凝集抑制作用
本試験（」ラットで行なった。ｄｌ（験−ｃｌ−べき化
合物をアラビアコムに１１イ濁し、ラットＶＣ３［１間
にわたり処理４８時間、２４時間および２時間前で経口
投与し、ルノー（Ｒｃｎ；＋ｕｄ ） ＋７）方法を用
い麻酔下に４ＩｌｌｌＯ血静−リンプルを頚靜ル［（か
ら採血した。クエン酸均加血／ｌｋを凝集測定に１丈用
した。
合物をアラビアコムに１１イ濁し、ラットＶＣ３［１間
にわたり処理４８時間、２４時間および２時間前で経口
投与し、ルノー（Ｒｃｎ；＋ｕｄ ） ＋７）方法を用
い麻酔下に４ＩｌｌｌＯ血静−リンプルを頚靜ル［（か
ら採血した。クエン酸均加血／ｌｋを凝集測定に１丈用
した。
ａ）−Ａセジ−二」（瀬−血−／Ｊ≧−板−凝力隣、４
のσＩＩ＋定クエンり塩加血液２ ｍｌを７グオ、チッ
クスクーラー上に置かれｆｔｃ （Ｔ１．拌子入り小ビ
ーカーに素早く注入した。数秒間１ｍ拌した後１ｍｌ当
り０．６６μｇのアデノシン−ニリン酸（ＡＩ）Ｐ）を
含有する溶液０．４ｍ／をビーカー中に加えた。９０秒
間攪拌後、０．５ ｍｌ血液サンプルを二つ取り出した
。
のσＩＩ＋定クエンり塩加血液２ ｍｌを７グオ、チッ
クスクーラー上に置かれｆｔｃ （Ｔ１．拌子入り小ビ
ーカーに素早く注入した。数秒間１ｍ拌した後１ｍｌ当
り０．６６μｇのアデノシン−ニリン酸（ＡＩ）Ｐ）を
含有する溶液０．４ｍ／をビーカー中に加えた。９０秒
間攪拌後、０．５ ｍｌ血液サンプルを二つ取り出した
。
一第１の→ノーンプルはＥＩＪＴＡ−ホルマリン溶液０
．５ ｍと混合した。
．５ ｍと混合した。
一第２のサンプルはＥｌ）ＴＡのみの溶液０５ｍ１と混
合した。
合した。
Ｊ・′、Ｊ ） ’Ｊ″Ａ−ポルマリンの絵肌（ま、血
液を安定化し、こうしてａ＋ｊ ！、！４物を固定する
ことにあり、これにヌ」してＩ彊）’ｌ’ Ａは全血小
板６・を集１勿の）ＴｒｉＶ集をひき起す、 両方の混合物を１０分間放１ハ゛し、次いで低速達−ｌ
ノ分離を５分間行なって赤血球を分ｔ’ｌｉトＬ／ 、
その後上澄の血小板［寓むプラズマ（ＰＲ１’ ）を」
［ｖり希釈して皿小叛数を似えた。
液を安定化し、こうしてａ＋ｊ ！、！４物を固定する
ことにあり、これにヌ」してＩ彊）’ｌ’ Ａは全血小
板６・を集１勿の）ＴｒｉＶ集をひき起す、 両方の混合物を１０分間放１ハ゛し、次いで低速達−ｌ
ノ分離を５分間行なって赤血球を分ｔ’ｌｉトＬ／ 、
その後上澄の血小板［寓むプラズマ（ＰＲ１’ ）を」
［ｖり希釈して皿小叛数を似えた。
（賢集程度は次の比により決定した
１らＪ ｌ ’ｌ’ Ａ−ホルマリン中の血小板”’
ｘ １００１ら］）ＴＡ中の皿小板截 ＝非凝集血小板のパーセント この比が１００に近いほと試験物實の血／Ｊ−ＫＭ凝集
抑制作用が増大する。
ｘ １００１ら］）ＴＡ中の皿小板截 ＝非凝集血小板のパーセント この比が１００に近いほと試験物實の血／Ｊ−ＫＭ凝集
抑制作用が増大する。
結果はラント５匹（処理ｔｈｆ−および対照イ（「）の
非凝集血小板の平均パーセントで表わし、第１表に示し
た。
非凝集血小板の平均パーセントで表わし、第１表に示し
た。
第１表： ＡＤＰ試験
第■表： 続き
申投与ルート
ｂ）コラーゲン−誘発血小板凝集の測定クエン酸塩加血
液ｔ ５ ｍｌ中に、１ ｍ、ｌ中にコラーゲンを１０
μ？含有する溶液０．１０ ｍｌを加えた。混合物を攪
拌しながら、血小板数を１１１（続的に数えた。
液ｔ ５ ｍｌ中に、１ ｍ、ｌ中にコラーゲンを１０
μ？含有する溶液０．１０ ｍｌを加えた。混合物を攪
拌しながら、血小板数を１１１（続的に数えた。
遊離血小板数の減少と時間の関係イｃ連続的に調べ、プ
ロットしたカーブを初期凝集Ｍ度とした。
ロットしたカーブを初期凝集Ｍ度とした。
結果は、各ｆｌＦ ｓ匹のラット（処］］Ｉ！群および
対照群）の測定平均値で表わし、第１Ｉ表に示した。
対照群）の測定平均値で表わし、第１Ｉ表に示した。
第■表； コラーゲン試験
第■表： 続き
中投与ルート
リ 出血時間の測定
血小板凝集抑制作用の試験ｅ、１、また、本発明の化合
物の出血時間の作用によっても調べた。
物の出血時間の作用によっても調べた。
使用した方法は、Ｌ、 Ｓ置ＬＡ、 Ｍ、 １３． Ｄ
ＯＮＡＴＩおよびＧ、 ｄｅ ５ＡＥＴＡＮＯによる
Ｔｈｒｏｍｂ。
ＯＮＡＴＩおよびＧ、 ｄｅ ５ＡＥＴＡＮＯによる
Ｔｈｒｏｍｂ。
■もｃｓ、、 １９７５．７．７０９−７１６の方法を
応用したものである。
応用したものである。
試験はラットで行なった。試験すべき化合物を、５％ア
ラビアゴム水溶液の１０ｍＶＫ９懸濁液で、測定前６５
時間、４１時間および１７時間で動物に経口投与した。
ラビアゴム水溶液の１０ｍＶＫ９懸濁液で、測定前６５
時間、４１時間および１７時間で動物に経口投与した。
ベンドパルビタールで動物を麻酔後、尾をその末端から
５ｍの所で切断した。傷口に触れないように注意しなが
ら、血液を１５秒間隔で注意深く吸い取った。
５ｍの所で切断した。傷口に触れないように注意しなが
ら、血液を１５秒間隔で注意深く吸い取った。
出血が１分間止まったときに止血が達成された。
結果は、各群５匹のラット （対照群および処理群）で
測定した止血時間の平均で、秒で表わし、第■表に示し
た。１２００秒（２０分）以上の時間のものは測定しな
かった。
測定した止血時間の平均で、秒で表わし、第■表に示し
た。１２００秒（２０分）以上の時間のものは測定しな
かった。
第■表： 出血時間
中投与ルート
２）抗血栓作用
この活性は絹糸実験的血栓法で行なった。
この試験の原理は、ＴＥＪもＵＨＩＫＯＵＭＥＴＳＵオ
Ｌ □： ＫＡＺＵＫＯ５ＡＮＡＩ （ＴＨＲＯＭＢ
。
Ｌ □： ＫＡＺＵＫＯ５ＡＮＡＩ （ＴＨＲＯＭＢ
。
Ｉ−ＩＡｆｆＭＯ８Ｔ、、 ３９．１．１９７８ ）に
ょ勺記載された心ル］ｊバイパスを用いる実験的血栓法
の応用である。
ょ勺記載された心ル］ｊバイパスを用いる実験的血栓法
の応用である。
腹腔内ペンドパルビタール投与で麻酔した動物の左頚静
脈および右外部頚動脈を露出した。
脈および右外部頚動脈を露出した。
中心カテーテルおよび二つの側部カテーテルよシなる動
脈−静脈シャントを形成し、中心部に白色天然絹糸を存
在させて再び２０分間血流を通過させた。クランプで血
流を中断した後、糸を静かに取ル出し−１直ちに重ちを
測定した。絹糸が濡れた状態の平均重量を予め測定し、
血栓の重置をその差の評価によって測定した。
脈−静脈シャントを形成し、中心部に白色天然絹糸を存
在させて再び２０分間血流を通過させた。クランプで血
流を中断した後、糸を静かに取ル出し−１直ちに重ちを
測定した。絹糸が濡れた状態の平均重量を予め測定し、
血栓の重置をその差の評価によって測定した。
処理は、シャントへの血流開始前４８時間、２４時間お
よび２時間前に、試験すべき化合物の５％アラビアゴム
の１ｏ ｍＶＫｑ懸濁液を経口投与し、対照群には５％
アラビアゴノ・溶液のみを投ｑ４することによシ行なっ
た。
よび２時間前に、試験すべき化合物の５％アラビアゴム
の１ｏ ｍＶＫｑ懸濁液を経口投与し、対照群には５％
アラビアゴノ・溶液のみを投ｑ４することによシ行なっ
た。
結果は、血栓重置を〜で表わし、第■表に示した。
第■表； 抗血栓活性
中投与ルート
上記毒性および薬理試験においで、本発明の化合物の低
毒性およびその良好な許容性ならびにその興味深い血小
板凝集抑制作用ふ・よび抗１＋１栓作用が証明され、こ
のことは本発明の化合物が医薬治療用途に非常に有用な
ものであることを示している。
毒性およびその良好な許容性ならびにその興味深い血小
板凝集抑制作用ふ・よび抗１＋１栓作用が証明され、こ
のことは本発明の化合物が医薬治療用途に非常に有用な
ものであることを示している。
本発明の医薬組成物は、錠剤、コーチング錠、カプセル
、ドロップ、顆粒またはンロップとして経口投与用に製
剤化してもよい。さらに座剤として経直腸投与用に製剤
化してもよく、注射用溶液として非経口投与用に製剤化
してもよい。
、ドロップ、顆粒またはンロップとして経口投与用に製
剤化してもよい。さらに座剤として経直腸投与用に製剤
化してもよく、注射用溶液として非経口投与用に製剤化
してもよい。
各投与単位は有利には、本発明の誘導体を０．００５な
いし０．２５Ｏｆ’含有し、１日投与鼠り、患者の年令
および治療すべき症状の程度によって有効成分ｏ、ｏｏ
ｓｒないし１．０ Ｏｆの間で変化する。
いし０．２５Ｏｆ’含有し、１日投与鼠り、患者の年令
および治療すべき症状の程度によって有効成分ｏ、ｏｏ
ｓｒないし１．０ Ｏｆの間で変化する。
本発明の有効成分の医薬組成物の例を次に示すが、これ
らのみに限定されるものではない０１）錠剤 誘導体Ａ１・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．
０５０２賦形剤：ラクトース、糖衣、ライススターチ、
アルギン酸、ステアリン酸マ グネシウム 誘導体Ａ１０・・・・・・・・・・・・・・・・・・ｏ
、１ｏｏｒ賦形剤ニステアリン酸マグネシウム、コーン
スターチ、アラビアゴム）シェ ラック、白糖、グルコース、ホワ イトワックス、カルナウバワック ス、ハラフィン、ニューコシネア リン ６）カプセル 誘導体Ａ１７・・・・・・・・・・・・・・・・・・ａ
１００Ｆ賦形剤ニステアリン酸マグネシウム、コーンス
ターチ、ラクトース ４）注射用溶液 誘導体Ａ４・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．
０７５ｙ５ ｒｕｇとするのに十分量の等張溶媒５）座
剤 誘導体＆２１・・・・・・・・・・・・・・・・・・［
１，１００５’座薬１つを作るに十分な半合成トリグリ
セライド 特許出願人 サノフイ （ほか１名）
らのみに限定されるものではない０１）錠剤 誘導体Ａ１・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．
０５０２賦形剤：ラクトース、糖衣、ライススターチ、
アルギン酸、ステアリン酸マ グネシウム 誘導体Ａ１０・・・・・・・・・・・・・・・・・・ｏ
、１ｏｏｒ賦形剤ニステアリン酸マグネシウム、コーン
スターチ、アラビアゴム）シェ ラック、白糖、グルコース、ホワ イトワックス、カルナウバワック ス、ハラフィン、ニューコシネア リン ６）カプセル 誘導体Ａ１７・・・・・・・・・・・・・・・・・・ａ
１００Ｆ賦形剤ニステアリン酸マグネシウム、コーンス
ターチ、ラクトース ４）注射用溶液 誘導体Ａ４・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．
０７５ｙ５ ｒｕｇとするのに十分量の等張溶媒５）座
剤 誘導体＆２１・・・・・・・・・・・・・・・・・・［
１，１００５’座薬１つを作るに十分な半合成トリグリ
セライド 特許出願人 サノフイ （ほか１名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１１次式１： 〔式中、 Ｙは水酸基、次式：０Ｒ（Ｒけ直鎖または枝分水素原子
または直鎖もしくは枝分れの低級アルキル基を表わすか
、またはＲ，およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と
一緒になって酸素原子または窒素原子のようなＲ４２の
へテロ原子を含有することができる複素環を形成するが
、第２へテロ原子としての窒素原子は低級アルキル基ま
たは置換されていてもよいベンジル基で置換することも
できる）の基を表わし、そして Ｘは水素原子、ハロゲン原子まだロ低級アルキル基を表
わす〕 で表わされる化合物、およびもしＹが基：る無機まだは
有機酸との伺加塩、棟だけもしＹが水酸基の場合は無機
塩基との塩、ならびにその２個の光学的対掌体またｔ」
、ぞれらの混合物。 （２） メチルα−［４，５，６，７−チトラヒドロ
ーチエノ（ｓ、 ２−ｅ ） −５−ピリジル〕−〇−
クロロフェニルアセテートであるＩＰ！ｆ￥［請求の範
囲第１項記載の化合物。 （３） メチルα−［４，５，６，７−チトラヒドロ
ーチエノ［：３，２’−ｃ〕−５−ピリジルコ−フェニ
ルアセテートである特許請求の範ＩＪＵ＋第１項記載の
化合物。 （４） メチルα−ＣＡ、 ５．６．７−チトラヒド
ローチエノＣ３，２−ｃ〕−５−ピリジル〕−〇−フル
オロフェニルアセテートである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 （５） イソプロピルα−［４，５，６，７−チトラ
ヒドσ−ヂエノ（５，２−ｃ 〕−〕５−ピリジル〕−
〇−クロロ−フェニルアセテーである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 （６） エチルα−［４，５，６，７−チトラヒドロ
ーチエノ［３，２−ｃ、］ −］５−ピリジル〕−〇−
クロロ−フェニルアセテーである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ＋７） Ｎ＋Ｎ−’）ｙ’ｆルーＣｃｔ−（４，５，
６，７−チトラヒドローチエノ［３，２−ｃ 〕−〕５
−ピリジル〕−〇−クロロ−フェニルアセトアミである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 〔式中、 Ｙは水酸基、次式：０Ｒ（Ｒけ直鎖′１ｋｌｔよ枝分れ
の低級アルキル基を表わす）の基、土たし、１水素原子
または直鎖もしくは枝分れの低級アルキル基を表わすか
、または１工、および１工２はそれらが結合する窒素原
子と一諸になって酸素原子または窒素原子のような第２
のへゾロ原子を含有することができる複素填を形成〜ｊ
るが、第２へテロ原子としての窒素原子しま低級アルキ
ル基または置換されていてもよいベンジル基で置換する
こともできる）の基を表わし、そして Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を表
わす〕 で表わされる化合物の製造において、 Ｙが基＝ＯＲを表わす場合は、次式■：で表わされる４
、 ５．６．７−チトラヒドローチエノ［５，２−ｃ］
ピリジンと次式■１：入 （式中、ｌＩおよびＸは前記定義と同一の意味を表わす
） で表ワサれるα−クロロフェニルアセテートを縮合し、
そして所望によりＹが水酸基を表わす場合にはこれらエ
ステルを加水分解し、よびＲ９は前記定義と同一の意味
を表わす）またはアルコール：Ｒ−ＯＨ（Ｒは前記定義
と同一の意味を表わす）と処理することにより式ｉのア
ミドまだはニスデルに変換することからなる製造方法。 （９）式■のチェノピリジンと式■のエステルとの間の
縮合反応を、不活性溶媒中アルカリ金属炭酸塩の存在下
、６０℃から溶媒の沸点の範囲の温度で行なう特許請求
の範囲第８項記載の製造方法。 ａｑ 式Ｉ中Ｒがメチルまたはエチル基であるエステ
ルの加水分解を、ハイドロアルコール性溶媒中室温から
溶媒の沸点の範囲の温））ニジ−で、アルカリ金属水酸
化物で行なう特許請求の範囲第８項記載の製造方法。 ００ 式１の酸を、トリエチルアミンの存在下−５℃か
ら０℃の温度範囲で、り「コロポルム、１．２−ジメト
キシ−エタンまたはテトラヒドロフランのような不活性
溶媒中、エチルクロロホルメートで活性化する’ｌ”Ｊ
’ ｉ’ｔ’ｔ’ ｔｆＷ求の範囲第８項記載の製造方
法。 α２ アミドの製造に使用する式ｌの酸をジシクロへキ
シルカルボジイミドで活性化するＩＦ！ｊ ｒ＋請求の
範囲第８項記載の製造方法。 Ｑ□□□ エステルの製造に使用する式Ｉの酸を塩酸ガ
スの流入あるいはチオニルクロライドで活性化する特許
請求の範囲第８項記載の製造方法。 （１４１活性成分として次式ｌ： λ 〔式中、 Ｙは水酸基、次式：ＯＲ（Ｒは直鎖まだは枝分れの低級
アルキル基を表わす）の基、１九は水素原子まだけ直鎖
もしくは枝分れの低級アルキル基を表わすか、虜たはＲ
１およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一諸になっ
て酸素原子まだは窒素原子のような第２のへテロ原子を
含有することができる複素環を形成するが、第２へテロ
原子としての窒素原子は低級アルキル基または置換され
ていてもよいベンジル基で置換することもできる）の基
を表わし、そして Ｘは水素原子、ハロゲン原子゛またけ低級アルキル基を
表わす〕 で表わされる化合物、およびもしＹが基：ＯＲ又はＮ（
Ｒ’、の場合は薬理学的に許容しイシ１■も る無機凍たけ有機酸との付加塩、またはもしＹが水酸基
の場合は無機塩基との塩、ならびにその２個の光学的対
掌体またｔまそれらの混合物を含有する血小板凝県抑制
活性および抗血栓活性を有する治療用組成物。 （へ）用量単位中に活性成分が薬理学的に許容される担
体と組合されている特ｉ’ｒ 請求の範囲第１４項記載
の治療用組成物。 αＱ 用量単位中、それぞれ活性酸物を０．１０ｒない
し１．００ｆ’含有する特許請求の範囲第１４項または
第１５項記載の治療用組成物。
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