FI73218B - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma tieno/3,2-c/pyridinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma tieno/3,2-c/pyridinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI73218B
FI73218B FI832543A FI832543A FI73218B FI 73218 B FI73218 B FI 73218B FI 832543 A FI832543 A FI 832543A FI 832543 A FI832543 A FI 832543A FI 73218 B FI73218 B FI 73218B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
derivative
thieno
pyridyl
Prior art date
Application number
FI832543A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI832543A0 (fi
FI832543L (fi
FI73218C (fi
Inventor
Jean-Pierre Maffrand
Daniel Aubert
Claude Ferrand
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of FI832543A0 publication Critical patent/FI832543A0/fi
Publication of FI832543L publication Critical patent/FI832543L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI73218B publication Critical patent/FI73218B/fi
Publication of FI73218C publication Critical patent/FI73218C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

1 73218
Menetelmä uusien farmakologisesti vaikuttavien ti eno/ 3,2-c /pyridiini johdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av nya farmakologiskt verksamma tieno/ 3,2-c J-pyridinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien tieno/ 3,2-c ./pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi. Keksinnön mukaisten uusien johdannaisten yleinen kaava on
°^c-Y
| m uCnp x jossa kaavassa Y on OH-ryhmä tai QR-ryhmä, jossa R on suora-tai haaraketjuinen alempi alkyyliradikaali, tai Y on ryhmä 2 jossa kaavassa Rx ja R2 kumpikin toisistaan riippumatta ovat vety tai suora-tai haaraketj uinen alempi alkyyli ryhmä, tai Rx ja R2 muodostavat yhdessä ja sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, heterosyklin, kutoi pyrro-lidiini-, morfoliini-, piperidiini- tai piperatsiinirenkaan, joka voi olla substituoitu bentsyyliradikaalilla, X on vety, halogeeni tai alempi alkyyliradikaali.
Näillä yhdisteillä on epäsymmetrinen hiiliatomi, joten ne voivat esiintyä kahtena enanticmeerinä.
Keksinnön kohteena on myös menetelmä additiosuolojen valmistamiseksi farmaseuttisesti hyväksyttävien mineraali- tai orgaanisten happojen kanssa, jos Y on OR-ryhmä tai _ tai mineraaliemästen kanssa, jos Y on OH.
2 73218
Alemmalla alkyyliradikaalilla tarkoitetaan tyydytettyä Cj-C/j-hiilivetyketjua.
Keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus sekä antitromboottinen vaikutus. Niiden sietokyky on suuri ja niiden myrkyllisyys pieni.
Esimerkiksi DE-patenttijulkaisusta 2404308, DE-patenttijulkaisusta 2659104 ja FI-patenttijulkaisusta 60206 tunnetaan ennestään näitä uusia yhdisteitä lähellä olevia yhdisteitä, joilla on sama tienopyrideeminen rakenne, mutta jotka poikkeavat näistä bentsyyliryhmän (X-hiilen substituenttien suhteen. Tunnetuilla yhdisteillä on tulehdusta ehkäisevät ja verihiutaleiden kasautumista estävät ominaisuudet sekä aivo- ja ääreisverisuonia laajentava vaikutus. Uusilla yhdisteillä on nyös verihiutaleiden kasautumista estävät ominaisuudet, mutta niillä on lisäksi antitromboottinen vaikutus kun taas niiltä puuttuu tulehdusta ehkäisevät ja aivo- ja ääreisverisuonia laajentava vaikutus.
US-patenttijulkaisusta 2527574 ja FR-patenttijulkaisusta 1312412 tunnetaan ennestään muita läheisiä yhdisteitä, joilla kuitenkin on erilainen rengasra-kenne ja erilaiset ominaisuudet.
Keksintö kohdistuu menetelmään kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolloin keksinnön mukaiset esterit, joissa Y on OR-ryhmä, valmistetaan kondensoimalla 4,5,6,7-tetrahydro-tieno/*3,2-c /pyridiini, jonka kaava on
uO
oc-kloorifenyyliasetaatin kanssa, jonka kaava on I (III)
-CH
“0 jossa kaavassa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty. Kaavan (I) mukaisia happoja, jossa kaavassa Y on OH, valmistetaan saippuoimalla.
3 73218
Amidien valmistamiseksi, joissa Y on ryhmä N ^ ^R2 jossa kaavassa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai jopa eräiden kaavan (I) mukaisten estereiden valmistamiseksi, saatetaan kaavan (I) mukainen happo (R = OH) reagoimaan, tarpeen vaatiessa aktivoinnin jälkeen, joko seu-raavan kaavan mukaisen amiinin
HN
tai alkoholin R-OH kanssa.
Kaavan (III) mukaisia oc-halogenoituja estereitä valmistetaan käyttämällä tunnettuja menetelmiä (E.L. Eliel, M.T. Fisk ja T. Prosser, Organic Syntheses, Coll. Voi. IV, J. Wiley and Sons, Inc. New York, 1963, s. 169).
Vaikka on mahdollista valmistaa kaikkia kaavan (I) mukaisia estereitä kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden välisen reaktion avulla, on taloudellisista syistä edullista valmistaa eräitä kaavan (I) mukaisia korkeampia estereitä kaavan (I) mukaisesta haposta ja alkoholista (R-OH).
Tetrahydro-tienopyridiinin kondensoiminen kaavan (III) mukaisen esterin kanssa suoritetaan siten, että alkalimetallikarbo-naattia, esim. kaliumkarbonaattia, on läsnä inertissä liuotti-messa, kuten dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa tai 1,2-dimetoksietaanissa, ja lämpötilojen ollessa rajoissa 60 °C ja liuottimen kiehumapiste.
Kaavan (I) mukaisten sellaisten estereiden saippuointi, jossa kaavassa R on metyyli tai etyyli, suoritetaan alkalimetalli-hydroksidin kuten natrium- tai kaliumhydroksidin avulla vesi-alkoholiliuottimessa ja lämpötiloissa, jotka ovat rajoissa huoneenlämpö ja liuottimen kiehumapiste.
« 73218
Kaavan (I) mukainen happo voidaan aktivoida käsittelemällä etyylikloroformiaatilla siten, että läsnä on trietyyliami inia pienin ylimäärin ja lämpötilojen ollessa -5 °C...O °C, iner-tissä liuottimessa, kuten kloroformissa, 1,2-dimetoksietaanis-sa tai tetrahydrofuraanissa.
Tällöin muodostuu seuraavan kaavan mukainen seka-anhydridi 0
Cl O-C-C-Et X/ cO"p ja jos sitä käsitellään "in situ" pienin ylimäärin käytetyn joko alkoholin tai amiinin kanssa lämpötiloissa, jotka ovat rajoissa 10 °C ja huoneenlämpö, muodostuu vastaavia kaavan (I) mukaisia estereitä tai amideja.
Kaavan (I) mukainen happo voidaan myös aktivoida eri tavoin: kaavan (I) mukaisia amideja voidaan täten valmistaa kondensoi-malla happo (I) seuraavan amiinin ^2 kanssa, jolloin läsnä on disykloheksyylikarbodi-imidiä 1,2-di-kloorietaaniliuoksena.
Kaavan (I) mukaisia estereitä voidaan myös valmistaa tunnettuun tapaan kondensoimalla vastaava happo ja alkoholi (RÖH) siten, että läsnä on kloorivetykaasua tai tionyylikloridia.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä: 7321 8
Esimerkki 1
Metyyli- Λ -(4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/-5-pyridyyli)-o-kloorifenyyliasetaatti (R^ = -CH3; X = 2-C1) , johdannainen nro 1.
Lisätään 3,47 g (0,144 moolia) metyyli-2-kloori-o-kloorifenyy-liasetaattia ja 19,82 g (0,144 moolia) kaliumkarbonaattia liuokseen, jossa on 20 g (0,144 moolia) 4,5,6,7-tetrahydro-ti-eno/3,2-c7pyr idiiniä 200 mlzssa d ime tyvi i f or mamid i a . Tämän jälkeen liuosta lämmitetään neljä tuntia 90 °C:ssa. Reaktio-seos jäähdytetään huoneenlämpöön, mineraalisuolat poistetaan suodattamalla ja liuotin haihdutetaan. Jäännös otetaan veteen ja uutetaan sitten etyylieetterillä. Eetteriuutokset pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan, jolloin saadaan keltainen öljy, joka puhdistetaan sen hydro-kloridina. Valkoisia kiteitä: sp. 130...140 °C (etyyliasetaat-ti-isopropanoli). Saanto 45 %.
Esimerkki 2
Metyyli- <X - (4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-q7-5-pyr idyyli) -fenyyliasetaatti (Ri = -CH3; X = H), johdannainen nro 2.
Tämä yhdiste valmistetaan soveltamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä 1 on selitetty alkyloimalla 4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/pyridiini metyyli-2-kloorifenyyliasetaatilla. Hydrokloridi; valkoisia kiteitä: pehmenemispiste 200 °C (etanoli) . Saanto 50 %.
Esimerkki 3
Metyyli- 01 -(4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/-5-pyridyyli)-o -fluorifenyyliasetaatti (R^ * -CH3; X = 2-F) , johdannainen nro 3.
Tämä yhdiste valmistetaan soveltamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä 1 on selitetty alkyloimalla 4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c7pyr idiini metyyli-2-kloor i-o-fluor ifenyyli-asetaatilla.
Hydrokloridi; valkoisia kiteitä: sp. 100 °C. Saanto 76,5 %.
6 73218
Esimerkki 4
Etyyli- a -(4,5,6 ,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/-5-pyr idyyli) -o-metyylifenyyliasetaatti (R^ = -CH2-CH3; X = 2-CH3), johdannainen nro 4 Tämä yhdiste valmistetaan soveltamalla esimerkissä 1 selitettyä menetelmää alkyloimalla 4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/-pyridiini etyyli-2-o-kloori-metyylifenyyliasetaatilla. Bisulfaatti; valkoisia kiteitäisp. 188...190 °C (isopropano-li) .
Esimerkki 5 a -(4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-q7~5-pyridyyli)-o-kloori-fenyylietikkahappo (R^ = H; X = 2-C1) , johdannainen nro 5.
Keitetään palautustislausta soveltaen 2 tuntia 30 minuuttia seosta, jossa on 157,9 g etyyli-<*-(4,5,6,7-tetr ahydro-t ieno-/3,2-c/-5-pyridyyli)-o-kloorifenyyliasetaattia ja 100 ml liuosta, jossa on 30 % natr iumhydroksidia 600 ml:ssa etanolia. Etanoli haihdutetaan, minkä jälkeen seos tehdään happameksi jääetikkahapolla ja uutetaan metyleenikloridillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tämän jälkeen. Kiteytetään uudelleen vedestä, minkä jälkeen tuote eristetään monohydraattina. Valkoisia kiteitä; pehmenemispiste 125 °C (vesi). Saanto 46 %.
Esimerkki 6 Q-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c7~5-pyr idyyli)-fenyyli-etikkahappo (R^ = H; X * H), johdannainen nro 6 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkissä 9 selitettyä menetelmää soveltaen saippuoimalla etyyli-Q;-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno-/3,2-c/-5-pyridyyli)-fenyyliasetaattia. Tuote puhdistetaan sen natriumsuolana. Valkoisia kiteitä: sp. 210...215 °C (etanoli, metanoli). Saanto: 74 %.
7 73218
Esimerkki 7 n-propyyli- «-(4,5,6,7-tetrahvdro-tieno/3,2-c/-5-pyridyyli)- o-kloorifenyyliasetaatti (R^ = -CH2-CH2-CH3; X = 2-C1)
Kloorivetykaasuvirta kuplitetaan 12 tuntia liuoksen läpi, jossa on 10 g (0,0306 moolia) Oc-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno-/3,2-q7-5-pyridyyli)-o-kloorifenyylietikkahappo-monohydraattia (esimerkki 5) 100 ml:ssa n-propanolia, palautustislausta soveltaen. Seos haihdutetaan ja jäännös otetaan veteen, tehdään emäksiseksi natriumbikarbonaatilla ja uutetaan etyylieetteril-lä. Eetteriuutokset pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tin avulla ja haihdutetaan, jolloin saadaan keltainen öljy, joka puhdistetaan bisulfaattina. Valkoisia kiteitä: sp. 146 °C (raaka). Saanto 78 %.
Esimerkki 8 n-butyyli- a - (4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/-5-pyridyyli)- o-kloorifenyyliasetaatti (R^ = -CH2-CH2-CH2-CH3; X = 2-C1) Tämä yhdiste valmistetaan soveltamalla esimerkissä 5 selitettyä menetelmää esteröimällä cr-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno-/3,2-c7~5-pyr idyyli)-o-kloorifenyylietikkahappo-monohydraattia (esimerkki 5) n-butanolilla. Puhdistetaan käyttämällä bisul-faattia. Valkoisia kiteitä: sp. 155 °C. Saanto 79,5 %.
Esimerkki 9
Isopropyyli- «-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/-5-pyr idyyli)-
o-kloorifenyyliasetaatti OL
(Rx * -Cf< ; X * 2-C1) CH3 3ohdannamen nro 9.
Lisätään tiputtaen 2 ml tionyylikloridia suspensioon, jossa on 1 g (0,0031 moolia) «-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c_7-5-py-r idyyli) -o-kloorifenyylietikkahappo-monohydraattia (esimerkki 5) 20 mltssa isopropanolia, jäähdytettynä -10 °C:een. Tämän jälkeen reaktioseosta keitetään palautustislausta soveltaen 6 tuntia. Haihdutetaan, minkä jälkeen jäännös otetaan veteen, tehdään emäksiseksi natriumbikarbonaatilla ja uutetaan mety- 8 73218 leeniklor id ilia . Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan. Otetaan talteen väritön hartsi, joka puhdistetaan käyttämällä bisulfaattia. Valkoisia kiteitä: pehmenemispiste 140...150 °C. Saanto 44 %.
Esimerkki 10
Etyyli- 3-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c7-5-pyridyyli)-o -kloor i fenyyl iasetaatti (R]^ = CH2-CH3? X = 2-C1) , johdannainen nro 10.
Lisätään tiputtaen 4,86 ml (0,051 moolia) etyyliklooriformi-aattia liuokseen, jossa on 15 g (0,046 moolia) 3-(4,5,6,7-tetr ahydr o-t ieno/3,2-c/-5-pyridyyli)-o-fenyyli-etikkahappomo-nohydraattia (esimerkki 5) ja 712 ml (0,051 moolia) trietyyli-amiinia 150 ml:ssa kloroformia, joka liuos on jäähdytetty -5...0 °C:een. Seoksen annetaan tämän jälkeen lämmetä huoneenlämpöön ja sitä sekoitetaan 30 minuuttia. Tämän jälkeen seos jäähdytetään noin 10 °C:een ja lisätään tiputtaen 30 ml etanolia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämmössä yli yön, minkä jälkeen se pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan nat-riumsulfaatin avulla ja haihdutetaan, jolloin saadaan väritön öljy, joka puhdistetaan sen hydrobrimidina.
Valkoisia kiteitä: sp. 180 °C. Saanto 94 %.
Esimerkki 11 N,N-d ime tyyli- 0: - (4,5,6,7-te tr ahydr o-t ieno/3,2-c/-5-pyr i-dyyli)-o-kloori-fenyyliasetamidi rw (R * *N ' ; X = 2-C1) johdannainen nro 11.
Lisätään tiputtaen 9,72 ml (0,0102 moolia) etyyliklooriformi-aattia liuokseen, jossa on 30 g (0,092 moolia) Qr-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/-5-pyridyyli)-o-kloorifenyylietikkahap-pomonohydraattia ja 14,24 ml ml (0,102 moolia) trietyyl iami i-nia 300 ml:ssa kloroformia, jolloin liuos on jäähdytetty -5 ...0 °C:een. Seoksen annetaan tämän jälkeen lämmetä huoneenlämpöön, ja sitä sekoitetaan 30 minuuttia. Tämän jälkeen reak- 9 73218 tioseos jäähdytetään noin 10 °C:een ja 4,57 ml (0,102 moolia) dimetyyliamiinia lisätään tiputtaen 60 ml:aan kloroformia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä yli yön. Lisätään vettä, seos dekantoidaan ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaa-tin avulla ja haihdutetaan. Otetaan talteen väritön hartsi, joka sitten kiteytyy.
Valkoisia kiteitä: sp. 95...100 °C (isopropyylieetteri). Saanto 49 %.
Esimerkki 12 1- ( (kloor i f enyyl i )-(4,5,6,7-te tr ahydro-t ieno/3,2-c/-5-pyr i-dyyli)-asetyyli)-pyrrolidiini (R x -/ ; X = 2-Cl) johdannainen nro 12.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkissä 11 selitettyä menetelmää soveltaen kondensoimalla ot - (4,5,6,7-tetrahydro-t ieno/"3,2-cJ-5-pyridyyli)-o-kloorifenyylietikkahappomonohydraattia pyrroli-diinin kanssa.
Valkoisia kiteitä: sp. 130 °C (isopropyylieetteri) . Saanto 61,5 «.
Esimerkki 13 1-((2-kloor ifenyyli)-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c7~5-pyri-dyyli)-asetyyli)-morfoiiini (R - ; X « 2-C1) johdannainen nro 13.
Lisätään 2,67 g (0,031 moolia) morfoliinia liuokseen, jossa on 10 g (0,031 moolia) Oi - (4,5,6,7-tetrahydro-tieno/*3,2-c/-5-py-ridyyli) -o-kloor ifenyylietikkahappomonohydraattia ja 13,3 g (0,064 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä 100 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä yli yön. Seos haihdutetaan ja otetaan sitten 2 N kloorivetyhappoon 10 7321 8 ja etyylieetteriin. Muodostunut disykloheksyylikarbamidi suodatetaan, minkä jälkeen suodos dekantoidaan ja vesi faasi tehdään emäksiseksi 2 N natriumhydroksidilla ja uutetaan sitten metyleenikloridillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan, jolloin saadaan keltainen hartsi, joka puhdistetaan sen hydr oklor id ihemihyd-raattina.
Valkoisia kiteitä: sp. 215...255 °C (isopropanoli) . Saanto 71 %.
Esimerkki 14 1-( (2-kloor ifenyyli)-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-q/-5-pyri-dyy1i)-asetyyli)-piper idiini (R a ^ ; x 2-C1) johdannainen nro 14.
Tämä yhdiste valmistetaan soveltamalla esimerkissä 13 selitettyä menetelmää kondensoimalla -4,5,6,7-tetr ahydro-t ieno- /3,2-c/-5-pyr idyyli) -o-kloorifenyylietikkahappomonohydraatti piperidiinillä.
Valkoisia kiteitä: sp. 139 °C (isopropanoli). Saanto 51,5 %.
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin esimerkissä 11 selitetyllä tavalla:
(Q -(4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/-5-pyridyyli)-o-kloori-fenyyliasetamidi (R^ = -NH2; X * 2-C1) , johdannainen nro 15. Valkoisia kiteitä: sp. 126...128 °C
(isopropyylieetteri-isopropanoli). Saanto 46 %.
4-bentsyyli-l-((2-kloor ifenyyli)-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/-5-pyridyyli)-asetvyli)-piperatsiini (S · -K Sl-cn, l X · 2-Cl) \_/ 2 \_y johdannainen nro 16.
n 73218
Oksalaatti: valkoisia kiteitä, sp. 178 °C (etanoli). Saanto 82,5 % N,N-d ime tyyli- ( a -(4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/-5-pyridyyli)-o-fluorifenyyliasetamidi /CH3 (R = ; x 3 2-F) \cH3 johdannainen nro 17.
Hiukan kellertävä jauhe, sp. 125 °C (isopropyylieetteri-isopropanoli). Saanto 41 %.
N-metyyli-( « - (4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/-5-pyri-dyyli)-o-kloorifenyyliasetamidi (R = NH-CH3; X = 2-C1), johdannainen nro 18.
Valkoisia kiteitä: sp. 137 °C (isopropanoli). Saanto 85,5 %.
N-butyyli- ( a - (4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/-5-pyri-dyyli)-o-kloorifenyyliasetamidi. (R = -NH-(CH2)3-CH3; X = 2-C1), johdannainen nro 19.
Valkoisia kiteitä: sp. 101 °C (isopropyylieetteri). Saanto 65 %.
N, N-d ime tyyli- (Q: -(4,5,6, 7-tetrahydro-tieno/3,2-q7-5-pyr i-dyyli)-fenyyliasetamidi /CH3 (R * -N ^ ; X 3 H) ^ch3 johdannainen nro 20.
Valkoisia kiteitä: sp. 138 °C {isopropyylieetteri). Saanto 39 %.
N,N-dimetyyli-(a -(4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/-5-pyri-dyyli)-o-metyyli fenyyliasetamidi 12 7321 8 ch3 (R = -N(^ ? X = 2-CH3) ^ CH3 johdannainen nro 21.
Valkoisia kiteitä: sp. 119 °C (heksaani). Saanto 15 %.
Seuraavassa esitetyt farmakologisten ja toksikologisten kokeiden tulokset havainnollistavat keksinnön mukaisten johdannaisten ominaisuuksia sekä myrkyllisyyteen että toleranssiin nähden, ja johdannaisten aktiviteettitasoja, varsinkin niiden estävä vaikutus verihiutaleiden kasautumiseen ja niiden anti-tromboottinen vaikutus.
Keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisessa seoksessa, jolla erikoisesti on estävä vaikutus verihiutaleiden kasautumiseen ja antitromboottinen vaikutus, jossa seoksessa aktiivisena komponenttina on kaavan (I) mukainen johdannainen tai sen additiosuola farmaseuttisesti hyväksyttävän mineraali- tai orgaanisen hapon kanssa, jos Y on ryhmä OR tai :M R1 jN CI ja mineraaliemäksen kanssa, jos Y on OH.
:V:
Toksikologinen tutkimus
Keksinnön mukaisille yhdisteille on ominaista erinomainen - toleranssi ja pieni myrkyllisyys.
Lisäksi kokeet, jotka suoritettiin eri eläinlajeissa akuutti-seen, krooniseen, alikrooniseen ja hidastuneeseen myrkyllisyyteen nähden, eivät näyttäneet mitään paikallista tai yleistä reaktiota eikä mitään tämän kokeen aikana suoritettujen biokemiallisten, makroskooppisten ja mikroskooppisten tutkimusten häiröitä tai normaalista poikkeavaa.
13 7321 8
Farmakologinen tutkimus 1) Estävä vaikutus verihiutaleiden kasautumiseen Tämä koe suoritettiin rotilla. Kokeiltavaa yhdistettä annettiin suun kautta rotille arabikumisuspensiona kolmen päivän aikana 48 hf 24 h ja 2 h ennen kuin eläimistä otettiin 4 ml:n verinäyte niiden kaulalaskimoista puudutuksen alaisina käyttämällä Renaud'in menetelmää. Sitraatilla käsiteltyä verta käytettiin kasautumisten määrityksessä.
a) Adenosiini-difosfaatilla (ADP) aiheutettu verihiutaleiden kasautuminen
Kaadettiin nopeasti 2 ml sitraatilla käsiteltyä verta pieneen pikariin, joka oli sijoitettu magneettitangolla varustettuun magneettiseen sekoittimeen. Muutaman sekunnin sekoittamisen jälkeen pikariin pantiin 0,4 ml liuosta, jossa oli 0,66 yq ADP:a. Sekoitettiin 90 sekuntia, minkä jälkeen otettiin kaksi 0,5 ml:n verinäytettä: - ensimmäiseen sekoitettiin 0,5 ml EDTA-formoliliuosta toiseen sekoitettiin 0,5 ml pelkkää EDTA-liuosta.
EDTA-formolin lisäämisellä haluttiin stabiloida veri ja täten kiinnittää kasautumiset, kun taas EDTA yksistään aiheuttaa kaikkien hiukkaskasautumien hajoamisen.
Seosten annettiin olla levossa 10 minuuttia ja sentrifugoitiin sitten hitaasti 5 minuuttia punaisten verisolujen erottamiseksi, minkä jälkeen pinnalle nouseva runsaasti verihiutaleita sisältävä plasma (PRP) poistettiin, laimennettiin ja laskettiin hiutaleet.
Kasautumisen voimakkuus määritettiin seuraavalla suhteella: verihiutaleiden lukumäärä EDTA-formolissa . . ..
__________ x 100 = kasautumattomien venhiu- verihiutaleiden lukumäärä taleiden prosenttimäärä EDTA:ssa 14 7321 8
Kokeillun tuotteen verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus on sitä parempi mitä enemmän suhde lähestyy arvoa 100.
Seuraavassa taulukossa I on esitetty tulokset, jotka näyttävät kasautumattomien verihiutaleiden keskiprosenttimäärää viiden rotan ryhmissä (käsitelty ja kontrolliryhmä).
Taulukko I ADP-koe
Annostus
Tuote mg/kg Antotapa Tulos
Vertailuryhmä Suun kautta 16 + 4
Johdannainen nro 1 3x25 - 94+3
Vertailuryhmä - 20+11
Johdannainen nro 1 3x5 - 82+11
Vertailuryhmä - 23+15
Johdannainen nro 1 3x2,5 - 56+17
Vertailuryhmä 8+0
Johdannainen nro 10 3x25 - 66+2
Johdannainen nro 10 3x12,5 - 49+11
Vertailuryhmä - 8+1
Johdannainen nro 10 3x10 - 24+5
Vertailuryhmä - 11+0
Johdannainen nro 9 3x60 - 65+7
Vertailuryhmä - 13+3
Johdannainen nro 4 3x100 - 89+1
Vertailuryhmä - 3 + 1
Johdannainen nro 4 3x100 - 89+4
Vertailuryhmä - 4+0
Johdannainen nro 2 3x100 - 72+12
Vertailuryhmä - 4+0
Johdannainen nro 12 3x100 - 27+5
Vertailuryhmä - 2+0
Johdannainen nro 17 3x100 - 11+3
Johdannainen nro 20 3x100 - 4+1
Vertailuryhmä - 18+1
Johdannainen nro 6 3x100 - 22+4 15 7321 8 b) Kollageenilla aiheutetun verihiutaleiden kasautumien määritys
Lisättiin 0,10 ml liuosta, jossa oli 10 yg kollaqeenia/ml, 1,5 ml:aan sitraatilla käsiteltyä verta. Verihiutaleita laskettiin jatkuvasti, jolloin seosta sekoitettiin.
Valvottiin jatkuvasti vapaiden verihiutaleiden lukumäärän pienenemistä ajan funktiona, ja piirrettiin käyrä, joka osoitti alkukasautumisnopeutta.
Seuraavassa taulukossa II on näytetty tulokset, jotka edustavat keskiarvoja, jotka määritettiin jokaisessa viiden rotan ryhmässä (käsitelty ja kontrolliryhmä).
ie 7 321 8
Taulukko II Kollageenikoe
Annostus
Tuote mg/kg Antotapa Tulos
Vertailuryhmä Suun kautta 3,12+0,47
Johdannainen nro 1 3x25 - 0,14+0,03
Vertailuryhmä - 2,17+0,64
Johdannainen nro 1 3x5 - 0,19+0,04
Vertailuryhmä - 5,00+1,02
Johdannainen nro 1 3x2,5 - 0,60+0,20
Vertailuryhmä - 3,92+0,63
Johdannainen nro 10 3x25 - 0,16+0,07
Johdannainen nro 10 3x12,5 - 0,54+0,12
Vertailuryhmä - 2,00+0,35
Johdannainen nro 7 3x100 - 0,66+0,18
Johdannainen nro 8 3x100 - 0,86+0,18
Vertailuryhmä - 2,25+0,32
Johdannainen nro 9 3x60 - 0,11+0,01
Vertailuryhmä - 3,41+0,55
Johdannainen nro 4 3x100 - 0,12+0,02
Vertailuryhmä - 4,73+0,55
Johdannainen nro 4 3x100 - 0,30+0,02
Vertailuryhmä - 5,00+1,06
Johdannainen nro 2 3x100 - 0,51+0,18
Vertailuryhmä - 2,25+0,32
Johdannainen nro 11 3x100 - 0,83+0,02
Vertailuryhmä - 2,77+0,32
Johdannainen nro 14 3x100 - 1,89+0,13
Vertailuryhmä - 3,99+0,40
Johdannainen nro 17 3x100 - 2,22+0,10
Vertailuryhmä - 5,01+0,79
Johdannainen nro 21 3x100 - 3,04+0,22
Vertailuryhmä - 11,35+1,01
Johdannainen nro 18 3x100 - 10,82+0,81 17 7 321 8 c) Verenvuotoajan määritys
Verihiutaleiden kasautumista estävän vaikutuksen tutkimus koski myös keksinnön mukaisen yhdisteen vaikutusta verenvuoto-aikaan.
Käytetty menetelmä oli sovellutus menetelmästä, jonka ovat esittäneet L. Stella, M.B. Donati na G. de Gaetano, Thromb. Res., 1975, 7, 709-716.
Koe suoritettiin rotilla. Kokeiltavaa yhdistettä annettiin eläimille suun kautta suspensiona 10 ml:ssa/kg arabikumin 5-prosenttista vesiliuosta, 65 h, 41 h ja 17 h ennen määritystä. Sen jälkeen, kun eläimet oli puudutettu pentobarbitaalil-la, niiden hännät leikattiin 5 mm päästä. Veri imettiin huolellisesti 15 sekunnin välein ja pidettiin huoli siitä, että haavaa ei kosketeltu.
Verenvuodon tyrehtyminen oli saavutettu, kun verenvuoto pysähtyi minuutiksi.
Seuraavassa taulukossa III esitetyt tulokset edustavat keskimääräisiä verenvuotoaikoja sekunteina määritettyinä jokaisessa viiden rotan ryhmässä (kontrolli- ja käsitelty ryhmä). Ei laskettu 1200 sekuntia (20 minuuttia) pitempiä aikoja.
18 7321 8
Taulukko III Verenvuotoaikä
Annostus
Tuote mg/kg Antotapa Tulos
Vertailuryhmä Suun kautta 600
Johdannainen nro 10 3x200 - 1200
Johdannainen nro 2 3x200 - 1200
Vertailuryhmä - 420
Johdannainen nro 1 3x25 - 1200
Johdannainen nro 1 3x5 - 1080
Vertailuryhmä - 435
Johdannainen nro 1 3x12,5 - 1200
Vertailuryhmä - 780
Johdannainen nro 3 3x200 - 1200
Vertailuryhmä - 600
Johdannainen nro 18 3x200 - 1200
Vertailuryhmä - 600
Johdannainen nro 12 3x200 - 1200 2) Antitromboottinen vaikutus Tämä vaikutus tutkittiin soveltamalla silkkilankakokeeseen perustuvaa tromboosimenetelmää.
Tämän tutkimuksen periaate oli sovellutus siitä kokeellisesta tromboosimenetelmästä, jossa käytetään sydän-keuhko-ohikytken-tää, jonka ovat selittäneet Teruhiko Umetsu ja Kazuko Sanai (Thromb. Haemost., 39, 1, 1978.
Paljastettiin eläinten vasemmanpuoleiset kaulalaskimot ja oikeanpuoleiset ulkopuoliset päävaltimot (rotat puudutettiin ruiskuttamalla intraperitoniaalisesti pentobarbitaalia) .
Valtimo-laskimo-ohikytkentänä oli keskeinen katetri ja kaksi sivukatetria. Valkoinen raakasikkilanka työnnettiin keskeiseen osaan ja verenkierto palautettiin 20 minuutiksi. Sen jälkeen, kun verenkierto oli pysäytetty puristamalla, lanka vedettiin varovasti pois ja punnittiin välittömästi. Koska märän silkki- langan keskipaino oli aikaisemmin määritetty, saatiin veritu- koksen paino määritetyksi erotuksesta.
19 7321 8 Käsittely kohdistettiin 48 h, 24 h ja 2 h ennen kuin verenvirtaus aloitettiin ohikytkennän kautta, antamalla suun kautta kokeiltavaa yhdistettä suspensiona 10 ml:ssa/kg 5-prosenttista arabikumiliuosta, kun taas ainoastaan 5-prosenttista arabiku-miliuosta annettiin kontrolliryhmälle.
Seuraavassa taulukossa IV on esitetty tulokset, jotka näyttävät veritukoksen painoa.
Taulukko IV
Antitromboottine vaikutus
Prosentti-
Annos Veritukoksen määräinen
Tuote mg/kg Antotapa paino, mg vaihtelu
Vertailuryhmä Suun kautta 38,56+2,42
Johdannainen nro 8 3x200 - 29,99+3,05 -22
Vertailuryhmä - 42,65+3,30
Johdannainen nro 3 3x200 - 2,60+0,24 -94
Vertailuryhmä - 36,24+2,05
Johdannainen nro 1 3x25 - 6,56+0,51 -82
Johdannainen nro 1 3x12,5 - 15,98+1,81 -56
Vertailuryhmä - 40,86+2,02
Johdannainen nro 1 3x5 - 27,7 +2,82 -32
Vertailuryhmä - 40,86+1,74
Johdannainen nro 2 3x200 - 8,42+3,28 -79
Johdannainen nro 10 3x200 - 5,89+0,99 -86
Vertailuryhmä - 35,76+1,76
Johdannainen nro 11 3x200 - 21,38+2,92 -40
Edellä selitetyt toksikologiset ja farmakologiset tutkimukset osoittavat keksinnön mukaisten yhdisteiden pientä myrkyllisyyttä samoin kuin niiden erinomaista toleranssia ja niiden estäviä ominaisuuksia verihiutaleiden kasautumiseen ja niiden 20 732 1 8 antitromboosista vaikutusta, minkä ansiosta nämä yhdisteet ovat erittäin käyttökelpoisia terapeuttisissa lääkintäsovellu-tuksissa.
Keksinnön mukaista lääkettä voidaan antaa suun kautta tabletteina, pinnoitettuina tabletteina, kapseleina, tippoina, ra-keina tai siirappina. Lääke voidaan myös toimittaa peräpuikkoina peräaukon kautta annettavaksi tai ruiskeliuoksena paren-teraalista antamista varten.
Jokainen yksikköannos sisältää edullisesti 0,005 g...0,250 g keksinnön mukaista johdannaista, jolloin päivittäinen annostus vaihtelee rajoissa 0,05 g...1,00 g aktiivista komponenttia, riippuen potilaan iästä ja käsiteltävän sairauden vakavuudesta.

Claims (12)

2i 7321 8
1. Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien tieno/3,2-c./pyr i-diinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
0 Y I 111 x' jossa kaavassa Y on OH-ryhmä tai OR-ryhmä, jossa R on suora-tai haaraketjuinen alempi alkyyliradikaali, tai Y on ryhmä N jossa kaavassa Ri ja R2 kumpikin toisistaan riippumatta ovat vety tai suora- tai haaraketjuinen alempi alkyyliryhmä, tai Ri ja R2 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat heterosyklin, kuten pyrrolidiini-, morfolii-ni-, piperidiini- tai piperatsiinirenkaan, joka voi olla subs-tituoitu bentsyyliradikaalilla, ja X on vety, halogeeni tai alempi alkyyliradikaali, samoin kuin niiden additiosuolojen valmistamiseksi farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, jos Y on OR-ryhmä tai tai mineraaliemästen kanssa, jos Y on OH, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia estereitä, jossa kaavassa Y on OR-ryhmä, kondensoimalla 4,5,6,7-tetrahydro-tieno/S^-c/pyridiini, jonka kaava on to 22 7321 8 <X-kloorifenyyliasetaatin kanssa, jonka kaava on 0 ^ 0-R “'L0 x'tlll) jossa kaavassa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja valinnaisesti kaavan (I) mukainen happo, jossa Y on OH, ja joka on saatu saippuoimalla nämä esterit, muutetaan valinnaisesti aktivoinnin jälkeen kaavan (I) mukaiseksi amidiksi tai esteriksi käsittelemällä amiinilla D HN jossa kaavassa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai alkoholilla R-OH, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty. >
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukaisen tienopyridiinin ja kaavan (III) mukaisen esterin välinen kondensoimisreaktio suoritetaan alkalimetallikarbonaatin ollessa läsnä inertissä liuottimessa ja lämpötiloissa, jotka ovat rajoissa 60 °C ja liuottimen kiehumapiste.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukaisen esterin saippuointi, jossa kaavassa R on metyyli tai etyyli, suoritetaan alkalimetalli-hydroksidin avulla hydroalkoholin liuottimessa ja lämpötiloissa, jotka ovat rajoissa huoneenlämpö ja liuottimen kiehumapiste.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen happo aktivoidaan etyylikloro-formiaatin avulla trietyyliamiinin ollessa läsnä ja lämpöti- loissa» jotka ovat rajoissa -5 °C...O °C, inertissä liuotti- messa kuten kloroformissa, 1,2-dimetoksietaanissa tai tetra- hydrofuraanissa. 23 7 3 2 1 8
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että amidien valmistukseen käytetty kaavan (I) mukainen happo aktivoidaan disykloheksyyli-karbodi-imidillä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että estereiden valmistukseen käyetty kaavan (I) mukainen happo aktivoidaan kloorivetykaasuvirralla tai tionyyliklo-ridillä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on metyyli-cx.-(4,5,6,7-tetra-hydro-tieno/3,2-cy-5-pyridyyli)-o-kloorifenyyliasetaatti.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on metyyli-0(-(4,5,6,7-tetra-hydro-tieno/3,2-c/pyridyyli)-fenyyliasetaatti.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu : siitä, että valmistettu yhdiste on metyyli- «-(4,5,6,7-tetra- : hydro-tieno/3,2-c/-5-pyridyyli)-o-fluorifenyyliasetaatti.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on isopropyyli-OC - (4,5,6,7- tetrahydro-tieno/3,2-c/-5-pyridyyli)-o-kloorifenyyliasetaatti.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on etyyli-ex-(4,5,6,7-tetra- hydro-tieno/3,2-c/-5-pyridyyli)-o-kloorifenyyliasetaatti.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on Ν,Ν-dimetyyli-( (X - (4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/-5-pyridyyli)-o-kloorifenyyli-asetamidi. 24 7 3 2 1 8
FI832543A 1982-07-13 1983-07-12 Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma tieno/3,2-c/pyridinderivat. FI73218C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8212599A FR2530247B1 (fr) 1982-07-13 1982-07-13 Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR8212599 1982-07-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI832543A0 FI832543A0 (fi) 1983-07-12
FI832543L FI832543L (fi) 1984-01-14
FI73218B true FI73218B (fi) 1987-05-29
FI73218C FI73218C (fi) 1987-09-10

Family

ID=9276096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI832543A FI73218C (fi) 1982-07-13 1983-07-12 Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma tieno/3,2-c/pyridinderivat.

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4529596A (fi)
EP (1) EP0099802B1 (fi)
JP (1) JPS5927895A (fi)
KR (1) KR870001270B1 (fi)
AT (1) ATE25384T1 (fi)
AU (1) AU554358B2 (fi)
CA (1) CA1194875A (fi)
CS (1) CS246062B2 (fi)
DD (1) DD211351A5 (fi)
DE (1) DE3369683D1 (fi)
DK (1) DK157552C (fi)
DZ (1) DZ558A1 (fi)
EG (1) EG16540A (fi)
ES (1) ES523943A0 (fi)
FI (1) FI73218C (fi)
FR (1) FR2530247B1 (fi)
GR (1) GR79592B (fi)
HU (1) HU187111B (fi)
IE (1) IE55895B1 (fi)
IL (1) IL69049A (fi)
MA (1) MA19843A1 (fi)
MX (1) MX9203264A (fi)
NO (1) NO159725C (fi)
NZ (1) NZ204874A (fi)
OA (1) OA07491A (fi)
PH (1) PH19375A (fi)
PL (1) PL142272B1 (fi)
PT (1) PT77018B (fi)
SG (1) SG95287G (fi)
SU (1) SU1272994A3 (fi)
UA (1) UA7142A1 (fi)
YU (2) YU44384B (fi)
ZA (1) ZA834705B (fi)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8429087D0 (en) * 1984-11-16 1984-12-27 Scras Thienopyridine derivatives
FR2576901B1 (fr) * 1985-01-31 1987-03-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2596392B1 (fr) * 1986-03-27 1988-08-05 Sanofi Sa Derives de l'acide a-(hydroxy-3 oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenylacetique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2597102B1 (fr) * 1986-04-14 1988-08-26 Sanofi Sa Derives de l'acide a-(hydroxy-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2612929B1 (fr) * 1987-02-17 1990-02-09 Sanofi Sa Enantiomere dextrogyre de 1a-(tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)-acetate de methyle, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
JPH0339159A (ja) * 1989-07-07 1991-02-20 Toichi Chikuma 健康用具
FR2652575B1 (fr) * 1989-09-29 1992-01-24 Sanofi Sa Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques.
US5189170A (en) * 1989-09-29 1993-02-23 Sanofi Process for the preparation of phenylacetic derivatives of thieno-pyridines
JPH03242154A (ja) * 1990-02-17 1991-10-29 Toichi Chikuma 健康用具
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
FR2672801B1 (fr) * 1991-02-14 1995-03-03 Sanofi Sa Utilisation de derives de tetrahydrothienopyridine comme inhibiteurs de l'angiogenese.
FI101150B (fi) * 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
NZ334389A (en) * 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives
HU222283B1 (hu) * 1997-05-13 2003-05-28 Sanofi-Synthelabo Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására
HU225503B1 (en) 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them
HU225504B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them
FR2769313B1 (fr) * 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
KR100567950B1 (ko) 1998-02-27 2006-04-05 상꾜 가부시키가이샤 환상 아미노화합물
PT1087775E (pt) 1998-06-17 2005-11-30 Bristol Myers Squibb Co Prevencao de enfarte cerebral por administracao de uma combinacao de farmacos antiplaquetarios bloqueadores de receptores de adp e anti-hipertensivos
HU226421B1 (en) * 1998-11-09 2008-12-29 Sanofi Aventis Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides
RU2270695C2 (ru) 1999-03-17 2006-02-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция
EP1350511B1 (en) * 2000-12-25 2008-09-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing aspirin
IN191030B (fi) 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
MXPA03006133A (es) * 2001-01-24 2004-05-04 Cadila Healthcare Ltd Proceso para preparar clopidogrel.
CA2352520C (en) * 2001-07-06 2007-10-02 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
US6495691B1 (en) 2001-07-06 2002-12-17 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
ITMI20020933A1 (it) * 2002-05-03 2003-11-03 Danimite Dipharma S P A Procedimento per la sintesi di clopidogrel
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US20040067995A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Wong Pancras C. Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel
US6812363B2 (en) * 2002-10-15 2004-11-02 Usv Limited Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters
ITMI20022228A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Dinamite Dipharma S P A Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici.
EP1606231A1 (en) * 2003-02-03 2005-12-21 Nadkarni, Sunil Sadanand Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
EP1603920A1 (en) 2003-03-12 2005-12-14 Cadila Healthcare Ltd. Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate
EP1618111B1 (en) 2003-04-25 2014-12-24 Cadila Healthcare Limited Salts of clopidogrel and process for preparation
DE10337773A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-24 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen
GB0321256D0 (en) 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
US8907090B2 (en) 2003-11-03 2014-12-09 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing different forms of (S)-(+)-Clopidogrel bisulfate
CA2454015C (en) * 2003-12-23 2009-11-24 Brantford Chemicals Inc. A process for the preparation of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine derivatives
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
EP1750701A1 (en) * 2004-06-01 2007-02-14 IVAX Pharmaceuticals s.r.o. Amorphous clopidogrel hydrochloride and its antithrombotic use
AR050631A1 (es) * 2004-09-09 2006-11-08 Novartis Ag Combinacion de compuestos organicos
US20060154957A1 (en) * 2004-09-21 2006-07-13 Nina Finkelstein Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
EP1851231A2 (en) * 2005-02-24 2007-11-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
CZ299213B6 (cs) 2005-03-08 2008-05-21 Zentiva, A. S Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové
WO2006130852A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Recovery of clopidogrel bisulfate
WO2007032023A2 (en) 2005-07-12 2007-03-22 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
WO2007029096A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Novel polymorphic forms of clopidogrel hydrochloride
EP1934229B1 (en) * 2005-09-05 2012-09-26 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate
WO2007029080A1 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Preparation of form i of clopidogrel hydrochloride
CN100390180C (zh) * 2005-12-15 2008-05-28 上海应用技术学院 氯吡格雷及其盐的制备方法
KR101235117B1 (ko) * 2005-12-26 2013-02-20 에스케이케미칼주식회사 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법
KR100742134B1 (ko) * 2006-02-07 2007-07-24 경동제약 주식회사 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물
JP5844028B2 (ja) 2006-04-04 2016-01-13 ケージー アクキュイシチオン エルエルシー 抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形
RU2008146758A (ru) * 2006-04-27 2010-06-10 Инд-Свифт Лэборетриз Лимитед (In) Способ получения полиморфных форм клопидогрела гидросульфата
EP2064217B1 (en) * 2006-09-04 2011-01-19 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts
EP1900358A1 (en) 2006-09-16 2008-03-19 Cimex Pharma AG Pharmaceutical formulations comprising clopidogrel
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
EP1980563A1 (en) 2007-04-09 2008-10-15 BATTULA, Srinivasa Reddy Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate
KR20090086903A (ko) * 2007-04-18 2009-08-14 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 개선된 클로피도그렐의 제조 방법
KR20150041173A (ko) 2007-04-27 2015-04-15 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법
US7985859B2 (en) * 2007-05-30 2011-07-26 Wockhardt Ltd. Processes for the preparation of clopidogrel
WO2009080469A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Sandoz Ag Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
ATE530172T1 (de) * 2008-02-26 2011-11-15 Lesvi Laboratorios Sl Pharmazeutische formulierungen mit clopidogrel
EP2258364A4 (en) 2008-04-01 2012-07-25 Astellas Pharma Inc PREVENTIVE AND / OR REMEDY AGENT FOR VASCULAR DISEASES
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
US20090264460A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Mamta Mishra Clopidogrel pharmaceutical formulations
US20130303477A1 (en) * 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
WO2009140092A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US8759316B2 (en) * 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20120141468A1 (en) 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
KR100990949B1 (ko) * 2008-06-09 2010-10-29 엔자이텍 주식회사 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법
US8299097B2 (en) * 2008-09-12 2012-10-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating inflammatory disorders
WO2010046476A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Sandoz Ag A process for the preparation of s-clopidogrel
US8563690B2 (en) * 2008-11-03 2013-10-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Modulation of platelet aggregation
CN101402641B (zh) * 2008-11-20 2011-05-04 天津药物研究院 含噻吩并吡啶的肟类衍生物、其制备方法和用途
AU2010233089B2 (en) 2009-04-10 2016-05-26 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (MMP-1)
KR101743591B1 (ko) 2009-05-13 2017-06-20 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법
KR20120050437A (ko) 2009-06-25 2012-05-18 테트라, 시아 신규한 아세틸살리실산 염들
CN101585842B (zh) * 2009-07-13 2011-07-20 北京赛科药业有限责任公司 氯吡格雷中杂质b的研究及控制方法
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
EA028885B1 (ru) 2009-11-11 2018-01-31 Чиези Фармачеутичи С.П.А. Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты)
WO2011101865A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery
CN102212069A (zh) * 2010-04-06 2011-10-12 刘桂坤 环烷衍生物及其制备方法和在心脑血管病药物上的应用
CN101812071A (zh) * 2010-05-10 2010-08-25 杭州和素化学技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法
CN102241690B (zh) 2010-05-13 2015-08-12 天津药物研究院 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途
CN101863901B (zh) * 2010-06-29 2012-12-05 天津药物研究院 2-(取代苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-取代-乙酰胺、其制备方法和用途
WO2012007019A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Pharmathen S.A. Process for the preparation of clopidogrel and salts thereof
BR112013004165B1 (pt) 2010-08-26 2021-07-20 Ipca Laboratories Limited Composição para o tratamento ou profilaxia da trombose ou embolia
CN101974015B (zh) * 2010-10-11 2012-05-09 天津药物研究院 酯类化合物、其制备方法和用途
CN101962388B (zh) * 2010-10-14 2012-12-19 天津药物研究院 乙酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN101974016A (zh) * 2010-10-14 2011-02-16 天津药物研究院 酰胺类化合物及其制备方法和用途
JP5856177B2 (ja) 2010-10-18 2016-02-09 セレニス セラピューティクス ホールディング エスアー コレステロールモビリゼーションに有用な化合物、組成物及び方法
WO2012123958A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Cadila Healthcare Limited Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities
EP2675813A4 (en) 2011-06-27 2014-04-30 Ipca Lab Ltd ANTI THROMBOSIS CONNECTIONS
WO2013033178A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus
RU2014127884A (ru) 2011-12-09 2016-02-10 Вокхардт Лимитед Способы лечения сердечно-сосудистого нарушения
CN103665042B (zh) * 2012-09-21 2016-03-16 北京普禄德医药科技有限公司 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途
CN102993210A (zh) * 2012-12-19 2013-03-27 苏春华 一种吡啶并噻吩的新化合物
WO2014118802A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Pharmazell Gmbh An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i
CN104447867B (zh) * 2013-09-17 2017-12-26 江苏天士力帝益药业有限公司 一种噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
WO2018234565A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. METHOD FOR PREVENTING SHUNT THROMBOSIS FROM THE SYSTEMIC-PULMONARY ARTERY
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
US20230059869A1 (en) 2021-08-03 2023-02-23 Liqmeds Worldwide Limited Oral pharmaceutical solution of clopidogrel
CN115260086A (zh) * 2022-09-28 2022-11-01 吉林大学 一种氟代内标物及其应用和制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2527574A (en) * 1948-06-01 1950-10-31 Parke Davis & Co Esters of phenyl-heterocyclicaminoacetic acid and their production
FR1312412A (fr) * 1959-12-18 1962-12-21 Dausse Lab Dérivés de l'acide alpha-phényl alpha-pipéridino acétique et leur préparation
FR2215948B1 (fi) * 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma

Also Published As

Publication number Publication date
ZA834705B (en) 1984-03-28
SU1272994A3 (ru) 1986-11-23
FR2530247A1 (fr) 1984-01-20
PL142272B1 (en) 1987-10-31
FR2530247B1 (fr) 1986-05-16
FI832543A0 (fi) 1983-07-12
FI832543L (fi) 1984-01-14
KR840005448A (ko) 1984-11-12
IL69049A (en) 1986-03-31
EP0099802B1 (fr) 1987-02-04
US4529596A (en) 1985-07-16
EP0099802A1 (fr) 1984-02-01
NZ204874A (en) 1986-01-24
EG16540A (en) 1990-12-30
YU45291B (en) 1992-05-28
FI73218C (fi) 1987-09-10
SG95287G (en) 1990-11-23
JPS64955B2 (fi) 1989-01-10
DD211351A5 (de) 1984-07-11
AU554358B2 (en) 1986-08-21
NO159725B (no) 1988-10-24
IL69049A0 (en) 1983-10-31
ATE25384T1 (de) 1987-02-15
MA19843A1 (fr) 1984-04-01
PH19375A (en) 1986-04-02
HU187111B (en) 1985-11-28
NO832530L (no) 1984-01-16
PL242965A1 (en) 1984-07-16
PT77018A (fr) 1983-08-01
UA7142A1 (uk) 1995-06-30
DK157552C (da) 1990-06-11
DE3369683D1 (en) 1987-03-12
CS528183A2 (en) 1985-12-16
DK304183D0 (da) 1983-07-01
MX9203264A (es) 1992-07-01
NO159725C (no) 1989-02-01
GR79592B (fi) 1984-10-31
CA1194875A (fr) 1985-10-08
DK157552B (da) 1990-01-22
YU44384B (en) 1990-06-30
AU1663783A (en) 1984-01-19
OA07491A (fr) 1985-03-31
IE831604L (en) 1984-01-13
ES8403901A1 (es) 1984-04-01
PT77018B (fr) 1986-01-24
JPS5927895A (ja) 1984-02-14
YU197485A (en) 1986-10-31
CS246062B2 (en) 1986-10-16
IE55895B1 (en) 1991-02-14
DK304183A (da) 1984-01-14
YU150683A (en) 1986-04-30
DZ558A1 (fr) 2004-09-13
KR870001270B1 (ko) 1987-06-30
ES523943A0 (es) 1984-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI73218B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma tieno/3,2-c/pyridinderivat.
FI87216B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en hoegervridande enantiomer av metyl-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) tienopyridyl)-(2-klorfenyl) acetat.
DE69604588T2 (de) 4,9-ethano-benzo(f)isoindolderivate als farnesyl transferase inhibitoren
CS254992B2 (en) Method of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxyl acids&#39; new amides production
HRP920677A2 (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and the process for the preparation of the same
UA66359C2 (uk) Спосіб одержання рацемічних або оптично активних сполук
IT8322582A1 (it) Composti di 7-ossabicicloeptano aril-sostituito, particolarmente per usi cardiovascolari
AU656069B2 (en) Pharmaceutical composition containing quinoline and quinazoline derivatives and novel compounds therefor
FI73217C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt aktiv 5-(2-klorbensyl)-3-hydroxi-5,6,7,7a-tetrahydro- 4h-tieno/3,2-c/pyridin-2-on samt dess additionssalter.
FI78084B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat.
US5028603A (en) Ester-substituted thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
SU1391495A3 (ru) Способ получени производных 3-фенил-2-пропенамина в виде Z-изомеров или их терапевтически совместимых солей
JPH0586067A (ja) 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物
FI62066B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiska cyklohexylfenylderivat
WO2008012413A2 (fr) Derives de pyrimidinone et leur utilisation comme medicament
FI61901C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-alkoxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinderivat
FI62531B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraaddit iossalter daerav
SU1468411A3 (ru) Способ получени производных аминокислоты
CS246082B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů thieno[3,2-c]pyridinu
RU2060253C1 (ru) Простые эфиры тиеноциклопентаноноксимов и способ их получения
SI9800045A (sl) Postopek za pripravo novih derivatov tieno (3, 2 - c) piridina
US4628057A (en) Tetrahydro-β-carboline derivatives and treatment of liver diseases
SU1436874A3 (ru) Способ получени производных фенотиазина или их аддитивных солей с низшими дикарбоновыми кислотами
DE69011246T2 (de) Verbindungen mit gefässerweiternder Wirkung und inhibierende Plättchenaggregationswirkung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO