CS246082B2 - Způsob výroby nových derivátů thieno[3,2-c]pyridinu - Google Patents
Způsob výroby nových derivátů thieno[3,2-c]pyridinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS246082B2 CS246082B2 CS843815A CS381584A CS246082B2 CS 246082 B2 CS246082 B2 CS 246082B2 CS 843815 A CS843815 A CS 843815A CS 381584 A CS381584 A CS 381584A CS 246082 B2 CS246082 B2 CS 246082B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- defined above
- pyridine
- derivative
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- PYEZYNAHBMWJFR-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2S[C]=CC2=C1 PYEZYNAHBMWJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical class N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QKSGIGXOKHZCQZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)C1=CC=CC=C1 QKSGIGXOKHZCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- KQTGCJMBUBYSLL-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylmorpholine Chemical compound C1CCCCN1N1CCOCC1 KQTGCJMBUBYSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 claims 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- -1 2-chloro-o-chlorophenylmethylacetate Chemical compound 0.000 description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 3
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical compound N1C=CC=C2SCCC21 WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOZZSWAOPDYVLH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 DOZZSWAOPDYVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSIXIFOXMNNBAM-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylmorpholine Chemical compound C1CCCN1N1CCOCC1 VSIXIFOXMNNBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- QXTAVLWHKAETTQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCCC1C(C=CC=C1)(C)Cl Chemical compound C(C)(=O)OCCC1C(C=CC=C1)(C)Cl QXTAVLWHKAETTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových derivátů thieno[3,2-c] pyridinu
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů thieno[3,2-c] pyridinu, které je možno užít k léčebným účelům. Nové deriváty, připravené způsobem podle vynálezu je možno vyjádřit obbecným vzorcem I
0) kde
Y bnamená skupinu
Ri /
N \
R2 kde
Rl a Rž znamenají nezávisle na soibě atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří tyto substituenty s atomem dusíku, na nějž jsoú vázány, zbytek pyrrolidinoivý, morfolinový, piperidinový nebo· 4-benzylpiperazinový, a
X znamená atom vodíku, atom halogenu nebo methyl.
Tyto sloučeniny obsahují asymetrický atom uhlíku a mohou proto existovat ve formě dvou enantiomerů. Vynález se týká způsobu výroby každého z těchto enantiomerů i jejich směsi.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby adičních solí uvedených látek s anorganickými nebo organickými kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska.
Způsob podle vynálezu pro výrobbu sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, že se kondenzuje 4,5,6,7-tetrahydrothienol[3,2-c)pyridin vzorce II
<«) s a-chlorfenylacetátem obecného vzorce III
kde
R znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a
X má svrchu uvedený význam, za vzniku esterů obecného vzorce Γ
v nichž R a X mají svrchu uvedený význam, tyto· estery se zmýdelní na kyselinu obecného vzorce I“
X
0) v níž X má svrchu uvedený význam, a tato kyselina se převede po případné aktivaci na amid obecného vzorce I působením aminu obecného vzorce
Ri /
HN \
Rz kde
Ri a Rz mají svrchu uvedený význam, a-halogenované estery obecného vzorce
III je možno získat známým způsobem podle publikací E. L. Eliel, Μ. T. Fisk a T. Proeser, Organic Syntheses, Coll. sv. IV. J. Wiley a Sons, lne. New York, 1963, str. 169.
Kondenzace tetrahydrothienopyridinu s esterem obecného vzorce III se provádí za přítomnosti uhličitanu alkalického klovu, například uhličitanu draselného v inertním rozpouštědle, například dimethylfoirmam'.du tetrahydrofuranu nebo 1,2-dimethoxyethanu. Reakce se provádí při teplotě 80 :C až teplotě varu rozpouštědla.
Zmýdelnění získaných esterů obecného vzorce Γ, v nichž R znamená methyl nebo ethyl je možno· dosáhnout hydroxidem alkalického- kovu, například hydroxidem sodným nebo draselným ve směsi vody a alkoholu při tejplotě místnosti až teplotě varu užitého rozpouštědla.
Kyselinu obecného vzorce I“ je možno aktivovat působením ethylchlormravenčanu za přítomnosti malého přebytku triethylaminu při teplotě —5 až 0 °C v inertním rozpouštědle, například chloroformu, 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu.
Vytvoří se smíšený anhydrid obecného vzorce IV
f/v) kde
X má svrchu uvedený význam, na tento· anhydrid se pak působí přímo v reakční směsi malým přebytkem nebo aminu při teplotě 10 °C až teplotě místnosti, čímž se přímlo získají amidy obecného vzorce I.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady:
Příklad 1 a- (4,5,6,7-tetrahydrothienol [ 3,2-c ] -5-pyridylj-orchlorfenylmethylacetát (R = —CH3, X = 2-C1), derivát č. 1
K roztoku 20 g (0,144 molu) 4,5,6,7-tetrahydriOithieno[3,2-c]pyridinu ve 200 ml dimethylformamidu se přidá 31,47 g (0,144 molu] 2-chlor-o-chlorfenylmetylacetátu a 19,82 g (0,144 molu) uhličitanu draselného a směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu 90 °C. Pak se reakční směs zchladí na tepllotu místnosti, anorganické soli se oddělí filtrací a rozpouštědlo· se odpaří. Odparek se smísí
243082 s vodou, načež se extrahuje ethyletherem. Etherové extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří na žlutý olej, který se čistí přes hydriochlorid, čímž se získá výsledný produkt ve formě bílých krystalů o teplotě tání 130 až 140 °C po· překrystalování ze směsi ethylacetátu a islo·pnopanolu. Výtěžek je 45 %.
Příklad 2 a- (4,5,6,7-tetrahydrnthieno [ 3,2-c ] -5-pyridyl jfenylmethylacetát (R = CI-I3, X = H), derivát č. 2
Svrchu uvedená výsledná látka se získá způsobem popsaným v příkladu 1 alkylací
4.5.6.7- tetrahydrothieno[ 3,2-c ] pyridinu působením 2-chlorf enylmethylacetátu.
Hydrochlorid výsledného produktu jsou bílé krystaly o· teplotě tání 200 °C po překrystalování z ethanolu. Výtěžek je 50 %. Příklad 3 a-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[ 3,2-c]-5-pyridyl )-o-fluorfenylmethylacetát (R = —CH3, X — 2—F), derivát č. 3
Tuto výslednou látku je rovněž možno získat způsobem podle příkladu 1 alkylací
4.5.6.7- tetrahydroth;eno[ 3,2-c ] pyridinu působením 2-chlor-o-fluorfenylmethylacetátu.
Hydrochlorid této látky jsou bílé krystaly, které se mění při teplotě 100 °C na pastovitou hmotu. Výtěžek je 75,5 %.
Příklad 4 a-(4,5,6,7-tetrahydnothieno [ 3,2-c ] -5-pyridyl )-o-methylfenylethylacetát (R = —CH2—CH3, X = 2—CH3), derivát číslo 4
Výslednou látku je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 1 alkylací 4,5,6,7-tetrahydrothienoj 3,2-c] pyridinu působením 2-chl'or-o-methylfenylethylacetátu.
Hemisulfát má formu bílých krystalů o teplotě tání 188 až 190 °C po· překrystalování z isopropanolu. Výtěžek je 54 °/o. Příklad 5
N,N-d5methyl-[a-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[ 3,2-c ] -5-pyridyl) ] -o-chlorf enylacetamid
CH3 /
(Y—N^
CH3
X = 2-C1), derivát č. 11
K roztoku 30 g (0,092 molu) kyseliny <x- (4,5,6,7-tetrahydnothieno [3,2-c ] -5-pyridyl] -o-chlorfenytoctové ve formě mioinohydrátu a 14,24 ml (0,102 molu) triethylaminu ve 300 ml chloroformu, zchlazeného· na teplotu —5 až 0 °C se pio kapkách přidá 9,72 mililitrů (0,102 molu) ethylchlormravenčanu. Po skončeném přidávání se teplota nechá stoupnout na teplotu místnosti a reakční směs se % hodiny míchá. Pak se směs odpaří při teplotě 10 °C a po kapkách se přidá 4,57 ml (0,102 molu) dimethylaminu v 60 ml chloroformu, načež se směs míchá přes noc při teplotě místnosti.
Přidá se voda, obě fáze se oděli slitím, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se bezbarvá pryskyřice, která postupně krystalizuje.
Výsledný produkt má formu bílých krystalů o teplotě tání 95 až 100 °G po překrystalování z isopropyletheru. Výtěžek je 49 °/o.
Příklad 5a
Kyselina «- (4,5,6,7-tetrahydrothieno[ 3,2-c ]-5-pyridyl)-o-chlorfenyloctová (Y = OH, x = 2-C1), derivát č. 5.
Na teplotu varu pod zpětným chladičem se 2,5 hodiny zahřívá směs 157,9 g «-(4,5,6,7-tetrahydrothieno [ 3,2-c ] -5-pyridyl) -0-chlorfeinylethylacetátu a 100 ml hydroxidu sodného o koncentraci 30 % v 600 ml ethanolu. Po odpaření ethanolu se reakční směs okyselí ledovou kyselinou octovou a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a pak se odpaří. Po překrystalování z vody je možno izolovat výsledný produkt ve formě monohydrátu.
Výsledný produkt má formu bílých krystalů, které se po překrystalování z vody mění při teplotě 125 °C na pastovitou hmotu. Výtěžeke je 46 %.
Příklad 6
1- [ (2-chlorf enyl) - (4,5,6,7-tetrahydrothieno[ 3,2-c ] -5-pyridyl) acetyl ] pyrrolidiň
Y=
Svrchu uvedenou sloučeninu je možno získat způsobem popsaným v příkladu 5 kondenzací kyseliny «-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]-5-pyridyl)-o-chlorfenyloctové ve formě monohydrátu s pyrrolidinem.
Výsledný produkt má formu bílých krystalů o teplotě tání 130 °C po překrystalování z isopropyletheru. Výtěžek je 61,5 %.
Příklad 7
1- [ (2-chlorf enyl) - (4,5,6,7-tetrahy drothieno[ 3,2-c ] -5-pyridyl] acetyl ] morf olin ( γ X =2 Cl)
K roztoku 10 g (0,031 molu) kyseliny «- (4,5,6,7-tetratiydrothieno[3,2-c ] -5-pyridyl) -o-chlorfenyloctové ve formě monohydrátu a 13,3 g (0,064 molu) dicyklohexylkarbodiimidu ve 100 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 2,67 g (0,031 molu) morřolinu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří a odparek se smísí s 2 ,N kyselinou chlorovodíkovou v ethyletheru. Vzniklá dicyklohsxylmočovina se odfiltruje, filtrát se slije a vodná fáze se alkalizuje přidáním 2 N hydroxidu sodného a extrahuje methylenchloridem. Pak se organická fáze promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří na žlutou pryskyřici, 'která se činí přes hemihydrát hydrochlorid.
Výsledný produkt má formu bílých krystalů o teplotě tání 215 až 225 °C po překrystalování z isopropanolu. Výtěžek je 71 %. Přiklad 8
1- [ (2-chlorf enyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno[ 3,2-c]-5-pyridyl jacetyljpiperidin
Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 7 kondenzací kyseliny (4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c ] -5-pyridyl) -o-chlorfenyloctové ve formě monohydrátu s pipetidinem.
Produkt má formu bílých krystalů o teplotě tání 139 °C po překrystalování z isopropanolu. Výtěžek je 51,5 %.
Způsob podle příkladu 8 je možno získat ještě následující sloučeniny:
(os-(4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c ]-5-pyridylj-o-chlorfemylacetamid (Y = — NHz, X = = 2-C1), derivát č. 15
Výsledný produkt má formu bílých krystalů o teplotě tání 126 až 128 °C po překrystalování ze směsi isopropyletheru a isopropanolu. Výtěžek je 46 °/o.
4-benzyl-l-[ (2-chlorfenyl )-(4,5,6,7-tetrahydr othieno [ 3,2-c ] -5-pyridyl)acetyl)piperazin
derivát č. 16
Oxalát má formu bílých krystalů o teplotě tání 178 °C po překrystalování z ethanolu. Výtěžek je 82,5 %,
Ν,Ν-dimethyl-[«-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[ 3,2-c ] -5-pyridyl j ] -o-f luorf enylacetamid
CHs /
(Y—N \
CHs
X = 2-F), derivát č. 17
Výsledný produkt má formu světle žlutého prášku o teplotě tání 125 °C po překrystalování ze směsí isopropyletheru a isopropanolu. Výtěžek je 41 %.
N-methyl-[iai-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c ]-5-pyridyl) ]-o-chlorfenylacetamid (Y = = NH—CHs, X = 2-C1), derivát č. 18
Výsledný produkt má formu bílých krystalů o teplotě tání 137 °C po překrystalování z isopropanolu. Výtěžek je 85,5 %.
N-butyl- [ia- (4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]-5-pyridyl) ]-o-chlorf enylacetamid (Y = = —NH—(CH2)3—CH3, X = 2-C1), derivát č. 19
Výsledný produkt má formu bílých krystalů o teplotě tání 101 °C po překrystalování z Isopropyletheru. Výtěžek je 65 %.
Ν,Ν-dimethyl-[os-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[ 3,2-c ] -5-pyridyl ] fenylacetamid
CH3 /
(Y=N
CH3
X = H), derivát č. 20
Výsledný produkt má formu bílých krystalů o teplotě tání 138 °C po překrystalování z isopropyletheru. Výtěžek je 39 °/o. Ν,Ν-dimethyl-[«- (4,5,6.7-tetrahydrothieino[3,2-c] -5-pyridyl) ] -o methylf enylacetamid
CHs /
(Y=N \
CH3
X = 2-CH3), derivát č. 21
Výsledný produkt má formu bílých krystalů o teplotě 119 °C po překrystalování z hexanu. Výtěžek je 15 %.
Farmakologické a toxikologické výsledky, získané při použití sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu podávají údaje o toxicitě, snášenlivosti, jakož i účinku sloučenin obecného vzorce I, zejména pokud jde o inhibici shlukování krevních destiček a antitrombotickou účinnost.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovat na léčivo s inhibičním účinkem na shlukování krevních destiček a s antitrombotickým účinkem. Tento farmaceutický prostředek bude obsahovat jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I nebo její adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
Toxikologické zkoušky
Sloučeniny obecného vzorce I se velmi dobře snášejí a mají nízkou toxicitu.
Byly prováděny zkoušky na akutní chronickou, subchroníckou a zpožděnou toxicitu u různých druhů zvířat, přičemž nebylo možno pozorovat ani místní ani celkovou nepříznivou reakci, žádné poruchy nebo anomálie makroskopické, mikroskopické ani biochemické povahy v průběhu žádného z pokusů.
Farmakologické zkoušky
1. Imhibice shlukování krevních destiček
Pokusy byly prováděny na krysách, kterým byly účinné látky podávány 3 dny, a to při —48 hodinách, —24 hodinách a —2 hodinách v suspenzi v arabské gumě. V čase 0 bylo odebráno 4 ml krve způsobem podle Renauda z jugulární žíly u anestetizovaného zvířete. Tato citrátová krev byla užita ke zkouškám shlukování.
Skupina kontrola derivát č. 17 3 X 100 derivát č. 20 3 X 100
b) Měření shlukování krevních destiček v kolagenu
1,5 ml citrátové krve se přidá k 0,10 ml roztoku s obsahem 10 ^g kolagenu v 1 ml. Směs se míchá, počítání destiček se provádí bez přerušení.
Snížení počtu volných krevních destiček aj Shlukování destiček působením ADP ml citrátové krve se rychle vlijí do malé nádobky, opatřené magnetickým míchadlem. Po několika sekundách míchání se do nádobky vlije 0,4 ml s obsahem 0,66 ,ug adenosindifosfátu (ADP) v 1 ml. Po 90 sekundách míchání se přidají dva vzorky krve po 0,5 ml:
privní vzorek se smísí s 0,5 ml roztoku 'kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTAj ve formolu, druhý vzorek se smísí s 0,5 ml roztoku EDTA.
Přidání EDTA a formolu má stabilizovat krev a fixovat shluky, přidání samotné EDTA má vytvořené shluky rozpustit.
Po 10 minutách se obě směsi odstředí 5 minut při nízkých otáčkách k oddělení červených krvinek a supernatant, kterým je plasma, bohatá na krevní destičky se odeberere, zředí a destičky se spočítají.
Intenzitu shlukování je možno stanovit podle vztahu počet destiček v
EDTAJormolu_χ WQ = % počet destiček neshluknutých destiček v EDTA
Zkoumaná látka působí tím, že vyšší inhibici shlukování krevních destiček, čím více se uvedený poměr blíží 100.
Výsledky pokusu, v němž počet krevních destiček je průměrem ze skupin po pěti krysách, a to pokusných nebo kontrolních jsou uvedeny v následující tabulce I
Tabulka I
Dávka mg/kg Způsob podání Výsledek — 2 + 0 — 11 + 3 — 4 + 1 se sleduje jako funkce času kontinuálně a umožňuje vytvořit křivku, z níž je možno odečítat počáteční rychlost shlukování v závislosti na jejím sklonu.
Výsledky jsou průměrem ze skupiny po pěti krysách, a to jak pokusných tak kontrolních a jsou uvedeny v následující tabulce II.
Tabulka II
| Skupina | Dávka mg/kg | Způsob podání | Výsledek |
| kontrola | — | 2,25 + 0,32 | |
| derivát č. 11 | 3 X 100 | — | 0,83 + 0,02 |
| kontrola | _ | 2,77 + 0,32 | |
| derivát č. 14 | 3 X 100 | — | 1,89 + 0,13 |
| kontrola | — | 3,99 + 0,40 | |
| derivát č. 17 | 3 X 100 | — | 2,22 + 0,10 |
| kontrola | — | 5,01 + 0,79 | |
| derivát č. 21 | 3 X 100 | (7'f ·=-'*· ; ,·?·- ' | 3,04 + 0,22 |
| kontrola | 'V* .v·1·· | 11,35 + 1,01 | |
| derivát č. 18 | 3 X 100 | — | 10,82 + 0,81 |
c) Měření doby krvácení
Stanovení účinnosti proti shlukování destiček krevních bylo nutno doplnit také stanovením doby krvácení.
K tomuto účelu bylo užito modifikace způsobu, který byl popsán v publikaci L. Stella, Μ. B. Donatl a G. de Gaetano, Thromb. Res., 1975, 7, 709 až 716.
Pokusy se provádějí na krysách, kterým se podá 65 hodin, 41 hodin a 17 hodin před pokusem perorálně zkoumaná látka v suspenzi v 10 ml/kg vodného roztoku arabské gumy o koncentraci 5 θ/o. Po uvedení do pentobarbitalové narkózy se ocas krysy oddělí 5 mm od konce. Krev se nechá vytékat 15 sekund. V této době se zpočátku krev odsává tak, aby se odsávací materiál nedotkl pahýlu.
Účinku se dosáhne v případě, že se krev samovolně zastaví v průběhu jedné minuty.
Výsledky udávají průměrnou dobu krvácení v sekundách pro skupinu po pěti krysách v tabulce III. Je zřejmé, že sloučeniny prodlužují dobu krvácení, přičemž časové údaje delší než 1 200 sekund (20 minut) již nebyly počítány.
Tabulka III
Dávka mg/kg Způsob podání Výsledek
Skupina kontrola derivát č. 18 3 X 200 kontrola derivát č. 12 3 X 200
600 > 1200 600 > 1 200
2. Antitrombotická účimost
Tato účinnost byla měřena při vyvolání experimentální trombózy pomocí hedvábné nitě.
Princip tohoto postupu je adaptace způsobu experimentální trombózy vyvolané mimotělním oběhem, který byl popsán v publikaci Teruhiko Umetsu a Kazuko Sanai (Thromb. Haemost., 39, 1, 1978).
Na markotizované kryse (intraperitoneální injekce pentobarbitalu se levá jugulární žíla a pravá a. carotis externa vypreparují.
Arteriovenózní zkrat se vytvoří jedním středovým katetrem a dvěma postranními katetry. Ve středové části se zavede nit z přírodního bílého hedvábí a cirkulace se obnoví po 20 minutách. Po zástavě oběhu svorkou se nit opatrně vytáhne a okamžitě se zváží. Hmotnost vlhkého hedvábí se stanoví předem, takže z rozdílu je možno stanovit hmotnost sraženiny.
Zkoumaná látka se podává 48 hodin, 24 hodin a 2 hodiny před počátkem průtoku krve zkratem perorálně v suspenzi v 10 ml/kg arabské gumy o koncentraci 5 %, kontroly obdrží pouze 5% roztok arabské gumy.
Výsledky, udávající hmotnost trombu v mg jsou uvedeny v následující tabulce IV.
245082
Tabulka IV
Skupina Dávka mg/kg Způsob podání Hmotnost trombu Změna v % kontrola derivát č. 11 3 X 200 Toxikologické a farmakologické zkoušky potvrzují nízkou toxicitu sloučenin obecného vzorce I, které se rovněž výborně snášejí a působí silnou inhibici shlukování krevních destiček, mimoto mají antitrombotickou účinnost, takže je možno užít tyto látky v lidském i veterinárním lékařství.
Farmaceutické prostředky s obsahem těchto látek mohou být určeny pro perorální podání a mají pak formu tablet, dražé, kapslí, kapek, granulí nebo sirupů. Je možno je podávat také rektálně ve formě čípků nebo parenterálně ve formě injekčních roztoků.
Každá jednotlivá dávka obsahuje s výhodou 0,005 až 0,250 g sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, denní dávka se může pohybovat v rozmezí 0,005 až 1,00 g účinné látky v závislosti na věku nemocného a na závažnosti onemocnění.
Dále bude uvedeno několik příkladů použitelných farmaceutických prostředků.
1. Tablety
Tablety je možno vyrobit z následující směsi: účinná látka v množství 0,050 g se smísí s pomocnými látkami, například laktózou, cukrem, rýžovým škrobem, kyselinou alginov-ou nebo stearanem horečnatým.
___(mg)_._
35,76 + 1,76
21,38 + 2,92 —40
2. Dražé
Dražé je možno získat tak, že se 0,100 g účinné látky smísí s pomocnými látkami, například stearanem horečnatým, kukuřičným škrobem, arabskou gumou, šelakem, cukrem, glukózou, bílým voskem, karnaubovým voskem, parafinem a podobně.
3. Kapsle
Kapsle je možno získat tak, že se 0,100 g například derivátu č. 17 smísí s pomocnými látkami jako stearanem hořečnatým, kukuřičným škrobem nebo laktózou.
4. Injekční roztok
Injekční roztok je možno získat tak, že se 0,075 g účinné látky smísí s isotonickým roztokem tak, že výsledný -objem je 3 ml.
5. Čípky
Čípky je možno, získat tak, že se 0,100 g derivátu č. 21 smísí s polosyntetickými triglyceridy v množství, dostačujícím pro výrobu 1 čípku.
Claims (5)
- pSedmět1. Způsob výroby nových derivátů thieno[3,2-c] pyridinu obecného vzorce I kdeY znamená skupinuRi /N \R2YNÁLEZU kdeRi a Rz znamenají nezávisle na sobě at-om vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří tyto substituenty s atomem dusíku, n,a nějž jsou vázány, zbytek pyrr-olidimo-vý, morfolinový, piperidínový nebo- 4-benzylpiperazinový, aX znamená atom vodíku, ato-m halogenu nebo methyl.jakož i adičních solí těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska, jakož i -obou enantiomerů nebo jejich směsí, vyznačující se tím, že se kondenzuje 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin vzorce II («) s α-chlorfenylacetátem obecného vzorce IIIO-R /kdeR znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku aX má svrchu uvedený význam, za vzniku esterů obecného1 vzorce Γ v nichž R a X mají svrchu uvedený význam, tyto estery se zmýdelní na kyselinu obecného vzorce I“ON v níž X má svrchu uvedený význam, a tato kyselina se převede po případné aktivaci na amid obecného vzorce I působením aminu obecného vzorceRi /HNR2 kdeRl a Ra mají svrchu uvedený význam.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzace thienopyridinu vzorce II a esteru obecného vzorce III provádí za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu v inertním rozpouštědle při teplotě 60 °C až teplotě varu rozpouštědla.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se zmýdelmění esteru obecného vzorce Γ, v němž R znamená methyl nebo ethyl, provádí působením hydroxidu alkalického kovu ve směsi vody a alkoholu při teplotě místnosti až teplotě varu rozpouštědla.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kyselina obecného vzozrce I“ aktivuje ethylchlormravenčanem za přítomnosti triethylaminu při teplotě —5 až 0 °C v inertním rozpouštědle, například chloroformu.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kyselina obecného vzorce I“ aktivuje působením dicyklohexylkarbodimldu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8212599A FR2530247B1 (fr) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| CS835281A CS246062B2 (en) | 1982-07-13 | 1983-07-12 | Method of thieno(3-2-c)pyridine's new derivatives production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS381584A2 CS381584A2 (en) | 1985-12-16 |
| CS246082B2 true CS246082B2 (cs) | 1986-10-16 |
Family
ID=25746141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS843815A CS246082B2 (cs) | 1982-07-13 | 1984-05-21 | Způsob výroby nových derivátů thieno[3,2-c]pyridinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS246082B2 (cs) |
-
1984
- 1984-05-21 CS CS843815A patent/CS246082B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS381584A2 (en) | 1985-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS246062B2 (en) | Method of thieno(3-2-c)pyridine's new derivatives production | |
| FI87216B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en hoegervridande enantiomer av metyl-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) tienopyridyl)-(2-klorfenyl) acetat. | |
| SU1389679A3 (ru) | Способ получени производных @ - @ 2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3,2-с)пиридил @ -фенилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US4076819A (en) | Thieno-pyridine derivatives and therapeutic composition containing same | |
| CS254992B2 (en) | Method of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxyl acids' new amides production | |
| DE69027472T2 (de) | Arylsubstituierte Rhodaninderivate | |
| US4782069A (en) | 1,4-Dihydropiridines and their use as antithrombotic drugs | |
| US4238488A (en) | Carboxylic acid derivatives of N-substituted benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridines | |
| EP0292305B1 (en) | Novel thiazolidin-4-one derivatives and acid addition salts thereof | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| CS235041B2 (en) | Method of new derivative of 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno(l3,2-c)p-pyridinon production | |
| CS246082B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů thieno[3,2-c]pyridinu | |
| US3935214A (en) | 2-or 3 keto-3-or-2-phenyl-1,4-disubstituted piperazines | |
| CA1271481A (en) | Process for the preparation of novel isoxazole derivatives | |
| CA1072097A (en) | Process for the preparation of new thieno (3,2-c) pyridine derivatives | |
| IE42672B1 (en) | Improvements in or relating to 4,5,6,7-tetrahydro-thieno (3,2-c)-pyridine derivatives | |
| JPH069392A (ja) | 免疫調節剤 | |
| EP0261674B1 (en) | A cyclohexanedione derivative and a process for producing the same | |
| US3856784A (en) | Alkylaminoalkyl 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxylate 1,1-dioxides and n-alkylaminoalkyl-4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides | |
| SI9800045A (sl) | Postopek za pripravo novih derivatov tieno (3, 2 - c) piridina | |
| US5047543A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JPH0228175A (ja) | チアゾール環およびテトラゾール環を有するカルボキシアミド誘導体およびその用途 | |
| SU1400507A3 (ru) | Способ получени производных тетразола | |
| EP0413843A1 (en) | Dithiolane derivatives | |
| CS215046B2 (cs) | Způsob výroby nových l-benzyI-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbiJxyIových kyselin |