DE69027472T2 - Arylsubstituierte Rhodaninderivate - Google Patents

Arylsubstituierte Rhodaninderivate

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue arylsubstituierte Rhodaninderivate, die zur Behandlung von entzündlichen Zuständen, zur Verbesserung einer durch Ischämie induzierten Zellschädigung ebenso wie zur Behandlung von Dystrophie bei Säugetieren geeignet sind.
  • Es ist bekannt, daß Säugetiere, sowohl Menschen als auch Tiere, unter verschiedenen Zuständen leiden, die eine Entzündung mit einer gleichzeitigen Schwellung, Empfindlichkeit, verminderten Mobilität, Schmerz und Fieber beinhalten. Obwohl eine Anzahl von entzündungshemmenden Mitteln bei der symptomatischen Behandlung solcher entzündlichen Zustände wie Polyarthritis, Rheumatoidspondilitis, Osteoathritis, degenerativen Gelenkserkrankungen und dgl. wirksam sind, haben viele dieser Mittel eine Anzahl von unerwünschten Nebenwirkungen, z.B. Reizung des Magens und dgl.
  • Die Ätiologie und Pathogenese rheumatischer und arthritischer Erkrankungen bleibt unklar. Es bleibt der Bedarf für sicherere, besser dosierte Arzneimittel, die den Prozeß verlangsamen und die Symptome der entzündlichen Erkankungen lindern. Z.B. ist bei der Polyarthritis jedes Mittel, das die Entzündung vermindert, wichtig zur Abnahme oder Verzögerung der Entwicklung einer Lähmung.
  • EP-A 343 643, die nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht wurde, offenbart Arylmethylenylderivate von Thiazolidinonen, Imidazolidinonen und Oxazolidinonen mit einer antiallergischen und entzündungshemmenden Aktivität. In Patent Abstracts of Japan, 11, Nr. 206, (C-433) (2653) werden heterocyclische 3,5-Diisopropylbenzylidinverbindungen mit pharmazeutischer Aktivität offenbart.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte arylsubstituierte Rhodaninderivate, die als entzündungshemmende Mittel und zur Verlangsamung der Entwicklung von arthritischen Zuständen geeignet sind. Somit werden gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung Verbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze mit der Formel (I)
  • bereitgestellt, worin
  • R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy- oder -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-O- -(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-Reste sind;
  • R³ Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist;
  • R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff sind oder zusammen eine Bindung bilden;
  • R&sup6; und R&sup7; jeweils Wasserstoff sind oder zusammen =S bilden oder wenn einer der Reste R&sup6; oder R&sup7; Wasserstoff ist, der andere -OH oder -SCH&sub3; ist;
  • ist, worin m 0, 1 oder 2 ist und
  • Q -CH&sub2;-, -O- oder NR&sup8; ist, worin R&sup8; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-, C&sub2;-C&sub6;- Alkenylrest, -SO&sub2;CH&sub3; oder -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist und
  • Y ein Cyanorest, OR&sup9;, - R¹&sup0;, ein Tetrazolylrest, -NR¹¹R¹², -SH, -S(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) oder
  • ist, worin
  • R&sup9; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Tosyl- oder - -C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist;
  • R¹&sup0; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest oder -NH&sub2; ist;
  • R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkinylreste, -(CH&sub2;)qOH, -(CH&sub2;)q-N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2;, -(CH&sub2;)q-S(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) oder
  • bedeuten, worin q eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 ist und n wie oben definiert ist oder R¹¹ und R¹² zusammen einen Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder N-Methylpiperazinylring bilden; mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn Q -O- oder NR&sup8; ist (R&sup8; ist Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest), R³ Wasserstoff ist, R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff sind oder zusammen eine Bindung bilden, R&sup6; und R&sup7; jeweils Wasserstoff sind oder zusammen =S bilden und X
  • (worin m 0 ist) bilden, daß dann R¹ und R² nicht beide eine t-Butylgruppe sein können und wenn Q NR&sup8; ist (R&sup8; ist Wasserstoff), R³ Wasserstoff ist, R&sup6; und R&sup7; zusammen =S bilden und X -S(O)m- (worin m 0 ist) ist, R&sup4; und R&sup5; beide Wasserstoff sein müssen und wenn Q NR&sup8; ist (R&sup8; ist Wasserstoff oder -(CH&sub2;)n-Y, worin n 0 ist und Y CO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) ist], R³ Wasserstoff ist, R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Bindung bilden, R&sup6; und R&sup7; jeweils Wasserstoff sind und X -S(O)m- (worin m 0 ist) ist, R¹ und R² nicht beide eine Isopropylgruppe sein können.
  • Außer den Verbindungen der Formel I wird gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren bereitgestellt zur Behandlung von Entzündungen und Arthritis bei einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, das umfaßt, daß man dem Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon verabreicht.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung der Formel I, wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln. Hiffsstoffen oder Trägern dafür umfaßt.
  • Außerdem wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel II
  • worin
  • R1a und R2a unabhängig jeweils C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste sind;
  • R3a und R4a jeweils Wasserstoff sind oder zusammen eine Bindung bilden;
  • R5a und R6a jeweils Wasserstoff sind oder zusammen =O bilden;
  • Xa -CH&sub2;- oder
  • ist, worin m wie für Formel I definiert ist;
  • Qa NR7a ist;
  • R7a Wasserstoff; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder -(CH&sub2;)n-Ya ist, worin n wie für Formel I definiert ist und Ya ein Cyanorest, OR8a, - R9a, -SH, -S(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), ein Tetrazolylrest, -NR10aR11a oder
  • ist, worin
  • R8a Wasserstoff; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder - -C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist;
  • R9a -NH&sub2; oder -OH ist und
  • R10a und R11a jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl- oder C&sub2;-&sub6;-Alkinylreste sind mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn R3a und R4a zusammen eine Bindung bilden, R5a und R6a jeweils Wasserstoff sind, Xa
  • (worin m 0 ist) ist und R7a Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, R1a und R2a nicht beide eine Tertiärbutylgruppe sein können, auch geeignet sind, um eine durch Ischämie induzierte Gehirnschädigung verhindern können, wie sie z.B. durch Schlaganfälle verursacht sein kann. Somit liefert gemäß einem weiteren Aspekt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Verhütung einer durch Ischämie induzierten Zellschädigung bei Säugetieren, indem einem Säugetier, das dies benötigt, eine die Ischämie wirksam vermindernde Menge einer Verbindung der Formel II oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon verabreicht wird.
  • Weiterhin wurde gefunden, daß die Lebensdauer von Mäusen mit einer Dystrophie verlängert wurde durch die Verabreichung bestimmter arylsubstituierter Rhodanine. Daher liefert gemäß einem weiteren Aspekt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers mit Dystrophie durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel III
  • worin
  • Qb -O- oder NR7b ist, worin R7b Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, NR8bR9b oder -(CH&sub2;)-OH ist, worin R8b und R9b jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind und n wie für Formel I definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
  • Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest" wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf geradkettige und verzweigte aliphatische Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, was Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentan-, Isopentan-, n-Hexan, Isohexanreste und dgl. einschließt. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest" schließt in seiner Definition den Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest" ein.
  • Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest" bezieht sich auf Alkylreste mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, die an den Rest des Moleküls durch Sauerstoff gebunden sind und schließt Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentoxy-, Hexoxyreste und dgl. ein. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest" schließt in seiner Definition den Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest" ein.
  • Der Ausdruck "C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Reste mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen mit einer Doppelbindung. Der Ausdruck schließt Ethylen-, Propylen-, Isopropylen-, 1-Buten-, 2-Buten-, 2-Methyl-1-propen-, 1-Penten-, 2-Penten-, 2-Methyl-2-butenreste und dgl. ein.
  • Der Ausdruck "C&sub2;-C&sub6;-Alkinylrest" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Reste mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen mit einer Dreifachbindung. Der Ausdruck schließt Acetylen-, Propin-, 1-Butin-, 2-Butin-, 1-Pentin-, 2-Pentin-, 3-Methyl-1-butin-, 1-Hexin-, 2-Hexin-, 3-Hexinreste und dgl. ein.
  • Der Ausdruck "C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest" bezieht sich auf gesättigte alicyclische Ringe mit 3 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl-, Methylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cyclooctylreste.
  • Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin R¹ und R² jeweils C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste sind; R³ Wasserstoff ist; R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Bindung bilden; R&sup6; und R&sup7; jeweils Wasserstoff sind; X
  • ist, worin m 0 ist; und Q -O- oder NR&sup8; ist, worin R&sup8; wie für Formel I definiert ist, sind bevorzugt. Von dieser bevorzugten Gruppe von Verbindungen sind solche Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R¹ und R² jeweils C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind; R³ Wasserstoff ist; R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Bindung bilden;R&sup6; und R&sup7; jeweils Wasserstoff sind; X
  • ist, worin m 0 ist und Q NR&sup8; ist, worin R&sup8; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest oder -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n und Y wie für Formel I definiert sind, besonders bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin R¹ und R² jeweils C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste sind; R³ Wasserstoff ist; R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Bindung bilden; R&sup6; und R&sup7; jeweils Wasserstoff sind; X
  • ist, worin m 0 ist, und Q -O- oder NR&sup8; ist, worin R&sup8; wie für Formel I definiert ist, sind bevorzugt zur Verwendung zur Bebandlung von Entzündungen und Arthritis ebenso wie für pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Von diesen bevorzugten Verbindungen sind solche Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin R¹ und R² jeweils C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind; R³ Wasserstoff ist; R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Bindung bilden; R&sup6; und R&sup7; jeweils Wasserstoff sind; X
  • ist, worin m 0 ist und Q NR&sup8; ist, worin R&sup8; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n und Y wie für Formel I definiert sind, besonders bevorzugt zur Verwendung zur Behandlung von Entzündungen und Arthritis ebenso wie für pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Verbindungen der Formel II und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin R1a und R2a jeweils unabhängig C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste sind; R3a und R4a zusammen eine Bindung bilden; R5a und R6a jeweils Wasserstoff sind; Xa
  • ist, worin m 0 ist und R7a wie für Formel II definert ist, sind bevorzugt zur Verwendung zur Verhütung einer durch Ischämie induzierten Zellschädigung bei Säugetieren. Von dieser bevorzugten Gruppe von Verbindungen sind solche Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin R1a und R2a jeweils C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind; R3a und R4a zusammen eine Bindung bilden; R5a und R6a jeweils Wasserstoff sind; Xa
  • ist, worin m 0 ist und R7a wie für Formel II definiert ist, besonders bevorzugt zur Verwendung zur Verhütung einer durch Ischämie induzierten Zellschädigung bei Säugetieren.
  • 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-2-thioxo-4-thiazolidinon (in der folgenden Diskussion als Verbindung A bezeichnet) wird im Stand der Technik gelehrt von Teuber et al. in Liebigs Ann. Chem., 757 (1978) (als Verbindung V). Die Verbindung wird hergestellt durch Reaktion von 3,5-Di-tert.-butyl-4- hydroxybenzaldehyd mit Rhodanin bei Rückflußtemperatur in Eisessig mit geschmolzenem Natriumacetat als Katalysator. 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-4-thiazolidinon (Verbindung B); 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methy}4-thiazolidinon (Verbindung C) und 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)- 4-hydroxyhenyl]methyl}-2-thioxo-4-thiazolidinon (Verbindung D) können aus Verbindung A hergestellt werden. Wenn z.B. Verbindung A einer katalytischen Hydrierung unterzogen wird, erhält man die Verbindungen B und C. Die relativen Anteile jeder Verbindung hängen ab von Temperatur, Druck und Dauer der Hydrierung, dem angewendeten Lösungsmittel und dem jeweiligen verwendeten Katalysator. Wenn z.B. Verbindung A mit 5% Palladium auf Kohlenstoff in Ethanol bei 100ºC ungefähr 18 Stunden lang behandelt wird, sind die relativen Verhältnisse von Verbindung B zu Verbindung C ungefähr 60:40. Alternativ können diese Umwandlungen erreicht werden, indem Verbindung A in einer Mischung aus Salzsäure und einem Alkohol, wie Ethanol, in Gegenwart von Zink erhitzt wird. Die Reduktion des Thions, ohne die benzylische Doppelbindung zu beeinflussen, wird erreicht, indem das Thion mit einem Reduktionsmittel, wie Tri-n-butylzinnhydrid in einem nichtreaktiven Lösungsmittel, wie Toluol, und bevorzugt in Gegenwart eines Radikalinitiators, wie Azobisisobutyronitril erhitzt wird. Damit eine solche Reduktion funktioniert, muß ein N-substituiertes Rhodaninsubstrat (d.h. Q kann nicht NH sein) angewendet werden.
  • Die Umwandlung der Verbindung A in D kann erreicht werden mit einer Vielzahl von Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind. Ein bevorzugtes Verfahren wird von Nakamura et al. in Tetrahedron Letters, 25, 3983 (1984) gelehrt. Bei dieser Reaktion wird Verbindung A mit einem Dihydropyridin wie Diethyl-2,6- dimethyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat in Gegenwart von Silicagel versetzt. Die Reaktion wird am besten in Gegenwart eines nichtreaktiven Lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol, bevorzugt unter Inertatmosphäre durchgeführt. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 25ºC bis zur Rückflußtemperatur der Mischung erreicht werden. Bei der bevorzugten Temperatur von ungefähr 80ºC ist die Reaktion im wesentlichen nach 12 bis 18 Stunden abgeschlossen.
  • Andere Thiazolidinone (Q ist NR&sup8;, Qa ist NR7a oder Qb ist NR7b) können abhängig von den für die verschiedenen Substituenten ausgewählten Bedeutungen, in analoger Weise hergestellt werden. Z.B. können Verbindungen der Formel I, worin Q NR&sup8; ist und R&sup8; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, ein C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest oder -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n wie für Formel I definiert ist und Y ein Cyanorest oder NR¹¹R¹² ist, worin R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind, mit dem Verfahren von Teuber et al., das oben beschrieben wurde, hergestellt werden unter Anwendung des geeigneten N-substituierten Rhodanins und des geeigneten R¹,R²-substituierten Hydroxybenzaldehyds. Alternativ kann Rhodanin zur Kondensation mit dem Aldehyd verwendet werden, wobei solche Molekülarten gebildet werden, worin Q NR&sup8; ist und R&sup8; Wasserstoff ist und anschließend kann mit dem geeigneten R&sup8;-haltigen Halogenid alkyliert werden, z.B. einem Iodid oder Bromid, was N-substituierte Derivate liefert; d.h. solche Verbindungen der Formel I, worin R&sup8; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest oder -(CH&sub2;)n-Y ist, worin Y ein Cyanorest, OR&sup9;, -SH, -S(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -NR¹¹R¹² oder
  • ist und n, R&sup9;, R¹¹ und R¹² wie für Formel I definiert sind. Die Alkylierung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofaran (THF) oder Dimethylformamid (DMF) und in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, bewirkt. In ähnlicher Weise kann ein Rhodanin für die Kondensation mit dem Aldehyd verwendet werden, wobei solche Molekülarten gebildet werden, worin Q NR&sup8; ist und R&sup8; Wasserstoff ist und anschließend mit dem geeigneten R&sup8;-haltigen Halogenid acyliert werden, was N-substituierte Derivate der Formel I liefert, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist und Y - R¹&sup0; ist, worin n und R¹&sup0; wie für Formel I definiert sind.
  • Verbindungen der Formel I, worin Q NR&sup8; ist und R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist (Y ist OR&sup9; oder NR¹¹R¹², worin R&sup9; Wasserstoff, - -CH&sub3; oder ein Tosylrest ist und R¹¹ und R¹² wie für Formel I definiert sind) können auch nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden: worin Ts = Tosyl;
  • Ein Hydroxyalkylrhodanin IV wird hergestellt, indem Schwefelkohlenstoff, Chloressigsäure und das geeignete Hydroxyalkylamin mit Standardtechniken kondensiert werden. Wenn das Produkt mit dem geeigneten R¹,R²-substituierten 4-Hydroxybenzaldehyd, wie oben beschrieben, kondensiert wird, ist das entstehende Produkt das kondensierte 2-Thioxo4-thiazolidinon V, das in das Acetylderivat umgeformt wurde. Die Thioxoverbindung V kann gegebenenfalls in die Methylenverbindung der Formel VI, wie oben beschrieben, umgewandelt werden. Die Acetylgruppe des Zwischenprodukts VI kann bei Behandlung mit wäßrigem Ammoniak in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, entfernt werden, was die Verbindung VII liefert (d.h. die Verbindung der Formel I, worin Q NR&sup8; ist und R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist, worin Y OR&sup9; ist und R&sup9; Wasserstoff ist). Die Hydroxyverbindung VII wird dann in das Tosylderivat bei Behandlung mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin umgewandelt, bevorzugt bei einer Temperatur von etwa 0ºC. Das vielseitige Tosylzwischenprodukt VIII kann dann in weitere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, bei Behandlung mit einem geeigneten Amin HNR¹¹R¹², worin R¹¹ und R¹² wie im vorhergehenden Abschnitt angegeben sind. Letztere Umwandlung wird am besten erreicht, indem VIII in Gegenwart eines molaren Überschusses des Amins umsetzen gelassen wird. Wiederum ist ein Lösungsmittel, wie Acetonitril, geeignet, um diese Umwandlung zu erreichen.
  • Die entsprechenden 1,3-Oxothiolan-5-one (Q und Qb sind -O-) können hergestellt werden aus β-(3,5- Di-4-butyl-4-hydroxyphenyl)-α-mercaptoacrylsäure (X)). Verbindung X kann mit Schwefelkohlenstoff versetzt werden, um das Thionanalog herzustellen (Formel I, Q = -O-, R&sup6; und R&sup7; sind =S), während die Reaktion von X mit Ameisensäure das entsprechende Desthion liefert (Formel I, Q = -O-, R&sup6; und R&sup7; sind jeweils Wasserstoff). Verbindung X kann mit bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe z.B. Campaigne et al., J. Org. Chem., 26, 359 (1961); id. 26, 1326 (1961); Chakrabarti et al., Tetrahedron, 25 (14), 2781 (1969)) oder bei Erhitzen der Verbindung A mit verdünnter wäßriger Base (siehe Beispiel 17A).
  • Verbindungen der Formel I, worin Q NR&sup8; ist und R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist (n = 0) und Y NR¹¹R¹² ist und R¹¹ und R¹² wie für Formel I definiert sind, können mit der folgenden Reaktionsreihenfolge hergestellt werden:
  • Das R¹¹-substituierte Hydrazin wird mit Benzaldehyd in einem alkoholischen Lösungsmittel (bevorzugt Methanol) versetzt, was das Zwischenprodukt XI liefert, das wiederum mit dem geeigneten R-²- Halogenid in Gegenwart von Triethylamin und Acetonitril umgesetzt wird, was das Zwischenprodukt XII liefert. XII wird dann mit Hydrazin versetzt, was R-¹,R¹²-Hydrazin, XIII liefert. XIII kann alternativ hergestellt werden, indem ein Nitroso-R¹¹R¹²-Amin unter Verwendung von Zinkstaub und Essigsäure oder Aluminium und einer Starken Base reduziert wird. Das Nitroso-R"R-²-Amin selbst wird hergestellt aus R¹¹,R¹²-Amin, wie in J. Am. Chem. Soc. L7, 790 (1955) beschrieben, durch Behandlung mit Natriumnitrit in HCl. Das R¹¹,R¹²-Hydrazin (XIII) wird dann mit Schwefelkohlenstoff, Chloressigsäure und Triethylamin versetzt, was das Zwischenprodukt XIV liefert. Die Kondensation dieses Zwischenproduktes XIV mit dem geeigneten R¹,R²-substituierten 4-Hydroxybenzaldehyd (d.h. ArCHO) liefert XV. Wie vorher beschrieben kann das Thion reduziert werden durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel wie Tri-n-butylzinnhydrid in einem nichtreaktiven Lösungsmittel wie Toluol, bevorzugt in Gegenwart eines Radikalinitiators, wie Azobisisobutyronitril. Die Herstellung der Molekülart, worin einer der Reste R¹¹ oder R¹² Wasserstoff ist, kann je nach Wunsch vor oder nach der Reduktion des Thions bewirkt werden, indem die disubstituierte Verbindung in einer Mischung von Ethanol/Wasser in Gegenwart eines Katalysators, z.B. eines Rhodiumkatalysators, erhitzt wird.
  • Solche Verbindungen der Formel I oder II, worin X
  • ist und m 1 oder 2 ist, können leicht aus dem Sulfid (d.h. m = 0) hergestellt werden durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel, z.B. m-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, über einen Zeitraum, der ausreicht, um die gewünschte Oxidation zu bewirken.
  • Verbindungen der Formel I, worin R³ ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, werden mit einer üblichen Friedel- Crafts-Alkylierung des geeigneten R¹,R²-substituierten Phenols hergestellt und anschließend mit Rhodanin oder dem gewünschten N-substituierten Rhodanin kondensiert, wie vorher beschrieben oder werden verwendet, wie in den hier dargestellten anderen Reaktionsschemata beschrieben.
  • Für den Fachmann auf diesem Gebiet ist offensichtlich, daß der Arylanteil der vorliegenden Verbindungen der Formeln I, II und III entweder im Handel erhältlich ist oder leicht hergestellt werden kann mit bekannten Techniken aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien. Z.B. kann p-Hydroxybenzaldehyd unter Friedel- Crafts-Bedingungen alkyliert werden, was einen Alkylbenzaldehyd liefert, der wiederum selbst alkyliert werden kann. In ähnlicher Weise ist das Rhodanin oder das N-substituierte Rhodanin als Ausgangsmaterial entweder im Handel erhältlich oder kann mit bekannten Methoden aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • Weiterhin erkennt der Fachmann leicht, daß die für Formel II beschriebenen Pyrrolidone (d.h. Xa = -CH&sub2;-), die für ein Behandlungsverfahren zur Verhütung einer Zellschädigung, die durch Ischämie induziert ist, geeignet sind, in analoger Weise zu der hier für Thiazolidinone beschriebenen hergestellt werden. D.h., die Pyrrolidone werden geeigneterweise hergestellt durch Kondensation eines in geeigneter Weise substituierten 2-Pyrrolidons mit dem gewünschten R¹,R²-substituierten Arylrest, wie z.B. von Katsumi et al. in Chem. Pharm. Bull. 34 (4), 1619 (1986) beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R&sup6; oder R&sup7; Wasserstoff ist und der andere -OH ist, werden in geeigneter Weise aus den entsprechenden Vorläufern (d.h. solchen Verbindungen der Formel I, worin R&sup6; und R&sup7; beide Wasserstoff sind und R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X und Q wie in Formel I definiert sind) hergestellt durch Behandlung des Vorläufers z.B. mit Trifluoressigsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel (bevorzugt Methylenchlorid) bei verminderten Temperaturen. In ähnlicher Weise werden Verbindungen der Formeln I und II, wo die Definition von Q oder Qa, Y oder Ya ein Cyanorest ist, hergestellt, indem die nichtcyanierte Verbindung dieser Formel mit dem gewünschten halogensubstituierten aliphatischen Nitril versetzt wird. Von dem Cyanoderivat wird das Tetrazolyl durch Behandlung mit Tri-N-butylzinnazid, z.B. in Ethylenglycoldimethylether hergestellt.
  • Andere Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, wie genauer unten beschrieben, aus Verbindungen, deren Synthese allgemein oben beschrieben wurde. Die für die vorliegenden Verfahren zur Verhütung einer durch Ischämie induzierten Gehirnschädigung (Verbindungen der Formel II) und zur Behandlung eines unter Dystrophie leidenden Säugetiers (Verbindungen der Formel III) nützlichen Verbindungen können in einer Weise hergestellt werden, die analog ist zu der oben im Hinblick auf die Verbindungen der Formel I beschriebenen.
  • Gemäß einem letzten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren bereitgestellt, um eine neue Verbindung der Formel I herzustellen, das umfaßt, daß man
  • (A) ein Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel
  • umsetzt, worin R¹, R², R³ und X wie in Formel I definiert sind, Q -CH&sub2;- oder NR&sup8; ist (worin R&sup8; wie in Formel I definiert ist) und R&sup6; und R&sup7; zusammen =S bilden, um eine Verbindung der Formel
  • zu liefern, worin R¹, R², R³, R&sup6;, R&sup7;, X und Q wie oben angegeben sind;
  • (B) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup6; und R&sup7; zusammen =S bilden, reduziert, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff sind;
  • (C) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Bindung bilden, reduziert, um eine Verbindung der Formel I, worin R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff sind, herzustellen;
  • (D) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Bindung bilden und R&sup6; und R&sup7; zusammen =S bilden, reduziert, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; alle Wasserstoff sind;
  • (E) eine Verbindung der Formel I alkyliert, worin R&sup8; Wasserstoff ist, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R&sup8; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest oder -(CH&sub2;)n-Y ist (worin n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist und Y ein Cyanorest, OR&sup9;, -SH, -S(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -NR¹¹R¹² oder
  • ist, worin R&sup9;, R¹¹ und R¹² wie in Formel I definiert sind);
  • (F) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup8; Wasserstoff ist, acyliert, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist und Y - R¹&sup0; ist, worin R¹&sup0; wie in Formel I definiert ist;
  • (G) eine Verbindung der Formel I oxidiert, worin X
  • ist, worin m 0 ist, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin X
  • ist und m 1 ist;
  • (H) eine Verbindung der Formel I, worin X
  • ist, worin m 0 ist, oxidiert, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin X
  • ist und m 2 ist;
  • (I) eine Verbindung der Formel I, worin X
  • ist, worin m 1 ist, oxidiert, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin X
  • ist und m 2 ist;
  • (J) eine Verbindung der Formel
  • mit
  • i) Ameisensäure umsetzt, um eine Verbindung der Formel I zu liefern, worin Q O ist, R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Bindung bilden und R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff sind oder
  • ii) mit Schwefelkohlenstoff umsetzt, um eine Verbindung der Formel I zu liefern, worin Q O ist, R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Bindung bilden und R&sup6; und R&sup7; zusammen =S bilden;
  • (K) eine Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel
  • umsetzt, worin R¹, R², R³ und X wie in Formel I definiert sind, R&sup6; und R&sup7; zusammen =S bilden und R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist (worin n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist und Y OR&sup9; ist, worin R&sup9; Wasserstoff ist), was eine Verbindung der Formel
  • liefert, worin R¹, R², R³, R&sup6;, R&sup7; und X wie oben angegeben sind und R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist (worin n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist und Y OR&sup9; ist, worin R&sup9; - -CH&sub3; ist);
  • (L) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n 0 bis einschließlich 3 ist und Y -OR&sup9; ist, worin R&sup9; - -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, reduziert, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n- Y ist, worin n 0 bis einschließlich 3 ist und Y OR&sup9; ist, worin R&sup9; Wasserstoff ist;
  • (M) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n 0 bis einschließlich 3 ist und Y -OR&sup9; ist, worin R&sup9; Wasserstoff ist, mit einem Tosylhalogenid umsetzt, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n 0 bis einschließlich 3 ist und Y OR&sup9; ist, worin R&sup9; ein Tosylrest ist;
  • (N) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n 0 bis einschließlich 3 ist und Y -OR&sup9; ist, worin R&sup9; ein Tosylrest ist, mit einem Amin der Formel HNR¹¹R¹² umsetzt (worin R¹¹ und R¹² wie für Formel I definiert sind), um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n 0 bis einschließlich 3 ist und Y -NR¹¹R¹² ist;
  • (O) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n 0 bis einschließlich 3 ist und Y ein Cyanorest ist, mit Tri-n-butylzinnazid versetzt, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n 0 bis einschließlich 3 ist und Y ein Tetrazolylrest ist;
  • (P) eine Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung
  • worin R¹, R², R³, R¹¹ und R¹² wie in Formel I definiert sind, umsetzt, was eine Verbindung der Formel
  • liefert, worin R&sup6; und R&sup7; zusammen =S bilden und R¹, R², R³, R¹¹ und R¹² wie in Formel I definiert sind;
  • (Q) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist und Y -NR¹¹R¹² ist (wobei weder R¹¹ noch R¹² Wasserstoff sind) in einer Ethanol/Wasser-Mischung in Gegenwart eines Katalysators erhitzt, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist und Y -NR¹¹R¹² ist (worin einer der Reste R¹¹ oder R¹² Wasserstoff ist und der andere nicht Wasserstoff ist);
  • (R) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup6; und R&sup7; beide Wasserstoff sind, mit Trifluoressigsäureanhydrid umsetzt, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, in der einer der Reste R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff ist und der andere OH ist;
  • (S) ein Salz einer Verbindung der Formel I bildet, in dem man die Nichtsalzform der Verbindung entweder mit einer starken Säure oder einer starken Base umsetzt.
  • Abhängig von den Definitionen von R³, R&sup4; und R&sup5; können die Verbindungen der Formel I in verschiedenen isomeren Formen existieren. Die Erfindung bezieht sich nicht auf ein spezielles Isomer, sondern schließt alle möglichen einzelnen Isomere und Racemate ein. Pharmazeutisch annehmbare Salze können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel I mit einer starken Base, z.B. Natriumhydroxid, oder einer starken Säure, z.B. Salzsäure, umgesetzt wird, abhängig von der Art der Substituenten, die an der Verbindung der Formel I vorhanden sind.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Erfindung ebenso wie die bei den Verfahren der Erfindung verwendeten Verbindungen. Die Beispiele dienen nur der Erläuterung und sollen den Schutzbereich der Erfindung in keiner Weise beschränken.
    • Beispiel 1 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-2-thioxo-4-thiazolidinon (Verbindung A)
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 117,2 g 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd, 66,6 g Rhodanin und 143,5 g geschmolzenes Natriumacetat am Rückfluß in 2500 ml Eisessig erhitzt. Nach 23-stündigem Erhitzen wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und unter Rühren in eine Mischung aus 1 l Ethanol und 1 l Eis gegossen. 500 ml Wasser wurden zugegeben und nach 30-minütigem Rühren wurde der entstehende Niederschlag durch Filtration gewonnen. Der Feststoff wurde mit 500 ml Ethylacetat aufgeschlämmt und filtriert. Der Niederschlag wurde dann in 3 l Ethanol gelöst, zum Sieden erhitzt und Wasser zugegeben, bis die Lösung trübe blieb (ungefähr 450 ml Wasser). Beim Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 99,6 g des gewünschten Titelproduktes durch Filtration gewonnen, Schmelzpunkt ungefähr 260ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;NO&sub2;S&sub2;:
  • Berechnet: C 61,86; H 6,63; N 4,01;
  • Gefunden: C 62,13; H 6,55; N 4,15.
    • Beispiele 2-3 5-{[3-5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-4-thiazolidinon (Verbindung B) und 5-{[3-5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl}-4-thiazolidinon (Verbindung C)
  • Eine Lösung von 69,90 g 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-2-thioxo-4- thiazolidinon in 4 l Ethanol wurde mit 5 pound per square inch (psi) in Gegenwart von 200 g 5% Palladium auf Kohlenstoff über Nacht bei 100ºC hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und zur Trockene eingedampft. In Anteilen wurde das Material in einem Volumen heißem Ethylacetat gelöst, mit 2 Volumina Hexan verdünnt, filtriert und auf eine Silicagelchromatographiesäule geladen. Die Elution mit 35% Ethylacetat in Hexan lieferte verschiedene Fraktionen, die nach der Reinheit der jeweiligen Verbindungen vereinigt wurden. Insgesamt 4,6 Verbindung B wurden durch Chromatographie isoliert. Die Fraktionen, die hauptsächlich aus Verbindung B bestanden, wurden aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, was eine Gesamtausbeute an Verbindung B von 13,79 g lieferte. Die erneute Chromatographie von Fraktionen, die die unreine Verbindung C enthielten, auf Siliziumdioxid, wobei mit 25% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, lieferte 9,82 g der Verbindung C.
    • 2,5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 209- 213ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;NO&sub2;S:
  • Berechnet: C 67,67; H 7,89; N 4,38;
  • Gefunden: C 67,44; H 8,11; N 4,65.
    • 3. 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl}-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 149- 152ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub7;NO&sub2;S:
  • Berechnet: C 67,25; H 8,47; N 4,36;
  • Gefunden: C 67,43; H 8,44; N 4,21.
    • Beispiel 4 5-{[3,5-Bis(1,1-methylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-4-oxo-3-thiazolidincarbonsäuremethylester
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 7,03 g der Verbindung von Beispiel 2 in 330 ml THF gelöst, dem 581 mg Natriumhydrid zugegeben wurden. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt, wonach etwa 2 g Methylchlorformiat zugegeben wurden und die entstehende Mischung weitere 50 Minuten lang gerührt wurde. Wasser (500 ml) und 7 ml 1 n Salzsaure (pH der Lösung etwa 3) wurden zugegeben. Die entstehende Mischung wurde zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, zur Trockene abgezogen und aus 15 ml Ethylacetat und 25 ml Hexan kristallisiert, was die Titelverbindung lieferte, Schmelzpunkt 165- 167,5ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;NO&sub4;S:
  • Berechnet: C 63,63; H 7,21; N 3,71;
  • Gefunden: C 63,76; H 7,33; N 3,68.
    • Beispiel 5 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-4-oxo-3-thiazolidinacetamid
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 7,03 g der Verbindung von Beispiel 2 in 330 ml THF gelöst. Es wurden 0,581 g Natriumhydrid zugegeben und die Mischung 10 Minuten lang gerührt. Iodacetamid (4,07 g) wurden zugegeben und die entstehende Mischung 1 Stunde lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann gekühlt. Die Lösung wurde dann in 500 ml einer Mischung aus schnell gerührtem Eis/Wasser gegossen. Der pH der Mischung wurde auf etwa pH 3 gesenkt durch Zugabe von 10 ml 1 n Salzsäure. Die entstehende Mischung wurde dreimal mit je 200 ml Ethylacetat extahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, abgezogen und aus einer Mischung von 120 ml Ethylacetat und 100 ml Hexan kristallisiert, was 2,79 g der Titelverbindung lieferte, Schmelzpunkt 232-235ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;S:
  • Berechnet: C 63,80; H 7,50; N 7,44;
  • Gefunden: C 63,53; H 7,67; N 7,14.
    • Beispiel 6 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-[2-(methylthio)ethyl]-4-thiazolidinon
  • 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-4-thiazolidinon (d.h. die Verbindung von Beispiel 2; 26,7 g) wurde in 418 ml DMF gelöst, wozu 3,34 g einer 60%igen Natriumhydriddispersion zugegeben wurden. Die entstehende Mischung wurde bei 100ºC unter Argonatmosphäre gerührt. 8,33 ml Methylthioethylchlorid wurden zugegeben und die entstehende schwarze Lösung wurde 6 Tage bei 100ºC gerührt. Das Material wurde auf 30ºC abkühlen gelassen, wonach unlösliches Material abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde mit DMF gewaschen, bis die Farbe verschwand, wobei ein weißer Feststoff zurückblieb, der verworfen wurde. Der pH des Filtrats und der Waschlösungen wurde auf 1,5 eingestellt durch Zugabe von 1 n Salzsäure unter Rühren. Die Mischung wurde mit 1000 ml Dieethylether und 500 ml 1 n Salzsäure verdünnt und die entstehende Mischung wurde dann geschüttelt und getrennt. Die organische Phase wurde mit 2 Anteilen Wasser und 1 Anteil Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und mit Chloroform verrieben, was einen schwarzen Schaum/Öl ergab. Dieses Material wurde mit etwa 75 ml Chloroform verrieben und dann filtriert. Der unlösliche Feststoff wurde mit zusätzlichem Chloroform gewaschen, bis die braune Farbe verschwunden war. Das Filtrat wurde dann auf eine Silicagelsäule geladen, die mit 8000 ml eines Gradienten von 10 bis 30% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Die verschiedenen Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und wiederum auf eine Silicagelsäule geladen und mit 8000 ml eines Gradienten von 10 bis 35% Aceton in Hexan eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, was 1,2 g der Titelverbindung als lohfarbenen/orangen Feststoff ergab, Schmelzpunkt 165,5-168ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;NO&sub2;S&sub2;:
  • Berechnet: C 64,08; H 7,94; N 3,56;
  • Gefunden: C 63,99; H 8,13; N 3,45.
    • Beispiel 7 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(2-methoxyethyl)-4-thiazolidinon
  • Unter Argonatmosphäre wurden 9,58 g der Verbindung von Beispiel 2 in THF unter Rühren gelöst. 1,2 g einer 60%igen Natriumhydriddispersion wurden zugegeben und die Reaktionsmischung wurde zum Rückfluß erhitzt. 2,82 ml Methoxyethylbromid wurden dann zugegeben und die entstehende Mischung am Rückfluß 5 Tage lang rühren gelassen. Nach 5 Tagen wurden 0,2 Äquivalente Kaliumiodid zugegeben und der Ansatz auf Rückflußtemperatur weitere 2 Tage gelassen. Die Mischung wurde dann abkühlen gelassen und mit Dieethylether und Wasser verdünnt. Der pH der Mischung wurde durch Zugabe von 1 n Salzsäure unter Rühren auf 2 eingestellt. Es formte sich eine organische und eine wäßrige Phase und diese wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat, dann Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und dann mit Chloroform verrieben. Das entstehende Material wurde in 50 ml Chloroform gelöst und ein Niederschlag bildete sich. Weitere 25 ml Chloroform wurden zugegeben und die Mischung erhitzt. Die entstehende Lösung wurde filtriert, auf Silicagel chromatographiert und anschließend mit 8000 ml eines Gradienten von 10 bis 30% Ethylacetat in Hexan und anschließend mit 4000 ml eines Gradienten von 30 bis 40% Ethylacetat in Hexan eluiert. Die verschiedenen Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt, zur Trockene eingedampft und dann mit Chloroform verrieben, was einen orangefarbenen klebrigen Feststoff lieferte. Dieses Material wurde in 15 ml Ethylacetat unter Erwärmen auf einem Dampfbad gelöst und anschließend mit 250 ml Hexan verdünnt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wobei sich ein Niederschlag bildete und 3 Tage lang stehengelassen. Das Material wurde filtriert und mit Hexan gewaschen, was 5,16 g der Titelverbindung lieferte, Schmelzpunkt 147-149ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;NO&sub3;S:
  • Berechnet: C 66,80; H 8,28; N 3,71;
  • Gefunden: C 67,04; H 8,30; N 3,74.
    • Beispiel 8 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl}-2-thioxo-4-thiazolidinon (Verbindung D)
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 13,98 g 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-2-thioxo-4-thiazolidinon, 13,17 g Diethyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-3,5-pyridincarboxylat und 600 ml Toluol gerührt, um eine Lösung zu bewirken. 40 g Silicagel 60 (feiner als 230 mesh), das vorher im Vakuum 7 Stunden bei 50ºC getrocknet worden war, wurden zu dem Ansatz zugegeben. Der Ansatz wurde am Rückfluß 18 Stunden lang erhitzt und heiß filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 500 ml Ethylacetat gelöst, fünfmal mit 400 ml 1 n Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, was einen gelben Feststoff lieferte. Die Chromatographie über Silicagel, wobei mit 2,5% Ethylacetat in Toluol eluiert wurde, lieferte 8,0 g des gewünschten Titelproduktes, Schmelzpunkt 178-179ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;NO&sub2;S&sub2;:
  • Berechnet: C 61,50; H 7,17; N 3,98;
  • Gefunden: C 61,28; H 7,19; N 3,94.
    • Beispiel 9 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-methyl-2-thioxo-4-thiazolidinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 76% aus 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd und N-Methylrhodanin mit dem Verfahren von Beispiel 1, Schmelzpunkt > 230ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;NO&sub2;S&sub2;:
  • Berechnet: C 62,77; H 6,93; N 3,85; S 17,64;
  • Gefunden: C 62,54; H 7,05; N 3,66; S 17,82.
    • Beispiel 10 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-methyl-4-thiazolidinon
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 71% hergestellt aus 10,31 g des Thions von Beispiel 9 durch Erhitzen mit 38,15 ml Tri-n-butylzinnhydrid und 1,16 g Azobisisobutyronitril (AIBN) in 142 ml Toluol 1 Stunde lang bei Rückflußtemperatur. Das Produkt wurde durch Zugabe von Wasser zu der gekühlten Reaktionsmischung isoliert, die Phasen getrennt, die organische Phase mit 1 n Salzsäure und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 10 bis 50% Hexan in Ethylacetat eluiert wurde. Das gereinigte Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 142-144ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;NO&sub2;S:
  • Berechnet: C 68,43; H 8,16; N 4,20;
  • Gefunden: C 68,68; H 8,00; N 3,97.
    • Beispiel 11 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methyl}-3-methyl-4-thiazolidinon
  • Zu 100 ml THF wurden 6,43 g der Verbindung von Beispiel 3 gegeben. Natriumhydrid (0,9 g) wurde zugegeben, was zur Entwicklung eines Gases führte. 1,25 ml (1,0 Äquivalente) Iodmethan wurden zugegeben und die entstehende Mischung bei Raumtemperatur 23 Stunden lang gerührt, wonach die Mischung mit 1 Volumen Dieethylether und 1 n HCl verdünnt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der entstehende Feststoff wurde mit Chloroform verrieben, was einen orangen Schaum lieferte. 5,93 g dieses Materials wurden in 14 ml einer heißen Mischung aus Ethylacetat gelöst, mit 225 ml Hexan verdünnt und dann auf Raumtemperatur über Nacht abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der entstehende Feststoff mit 40 ml einer heißen Mischung von Dieethylether, verdünnt mit etwa 400 ml Hexan, gelöst. Die Mischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und es bildete sich ein Niederschlag, der durch Filtration gesammelt wurde, mit Hexan gewaschen wurde und im Vakuum getrocknet wurde, was 3,98 g der gewünschten Titelverbindung lieferte, Schmelzpunkt 102-105ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub9;NO&sub2;S:
  • Berechnet: C 68,02; H 8,71; N 4,17;
  • Gefunden: C 68,22; H 8,80; N 4,21.
    • Beispiel 12 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-methyl-4-thiazolidinon-1-oxid
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 6,67 g der Verbindung von Beispiel 10 in 100 ml Chloroform unter Rühren gelöst und die entstehende Mischung auf 4ºC gekühlt. m-Chlorperbenzoesäure wurde tropfenweise (mit zusätzlichem Chloroform) zugegeben, wonach die Reaktionsmischung in einen Scheidetrichter gegossen wurde und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen wurde. Die entstehenden Phasen wurden getrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft, was einen weißen Schaum ergab. Dieser Schaum wurde in 70 ml Ethylacetat unter Erwärmen auf einem Dampfbad gelöst, dann mit 125 ml Hexan unter Sieden verdünnt. Es bildete sich ein Niederschlag und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur über Nacht abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde dann filtriert, anschließend mit Hexan gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur 2 Stunden lang getrocknet, was 6,10 g der Titelverbindung lieferte, Schmelzpunkt 183-184ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;NO&sub3;S:
  • Berechnet: C 65,30; H 7,79; N 4,01;
  • Gefunden: C 65,46; H 7,68; N 4,01.
    • Beispiel 13 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-methyl-4-thiazolidinon-1,1-dioxid
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde 1 g der Verbindung von Beispiel 10 in 15 ml Chloroform gelöst, während in einem Eisbad gekühlt wurde. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise 15 Minuten lang 1,29 g m-Chlorperbenzoesäure und weitere 18 ml Chloroform zugegeben. Die Mischung wurde vom Eisbad entfernt, bei Raumtemperatur 22 Stunden lang gerührt, in einen Scheidetrichter überführt und dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der entstehende Rückstand wurde in 12 ml Ethylacetat aufgenommen und mit 50 ml Hexan während des Siedens auf einem Dampfbad verdünnt. Die Mischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und der entstehende Niederschlag filtriert, mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 0,75 g der gewünschten Titelverbindung lieferte, Schmelzpunkt 217-221ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;NO&sub4;S:
  • Berechnet: C 62,44; H 7,45; N 3,83;
  • Gefunden: C 62,17; H 7,26; N 3,95.
    • Beispiel 14 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-ethyl-4-thiazolidinon
  • Zu einer Lösung von 9,58 g 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-4-thiazolidinon in 150 ml Tetrahydrofuran wurden 1,20 g einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurden 2,4 ml Ethyliodid zugegeben und die Reaktionsmischung 2 Tage lang unter Argonatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde am Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt, abgekühlt, mit Dieethylether und Wasser verdünnt und der pH mit 1 n Salzsäure auf 3 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und anschließend einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Das Einengen der getrockneten organischen Lösung und die Chromatographie des entstehenden Rückstandes über Silicagel, wobei mit einem Gradienten von 10 bis 30% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, lieferten 3,65 g des gewünschten Titelproduktes, Schmelzpunkt 169-172,5ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;NO&sub2;S:
  • Berechnet: C 69,12; H 8,41; N 4,03;
  • Gefunden: C 69,39; H 8,52; N 4,30.
    • Beispiele 15 - 16
  • Die folgenden Verbindungen wurden aus dem geeigneten Alkyliodid mit dem Verfahren von Beispiel 14 hergestellt.
    • 15. 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-propyl-4-thiazolidinon, 60% Ausbeute, Schmelzpunkt 145-146,5ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;NO&sub2;S:
  • Berechnet: C 69,76; H 8,64; N 3,87;
  • Gefunden: C 70,05; H 8,76; N 4,01.
    • 16. 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-butyl-4-thiazolidinon, 60% Ausbeute, Schmelzpunkt 168,5-169,5ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub3;NO&sub2;S:
  • Berechnet: C 70,36; H 8,86; N 3,73;
  • Gefunden: C 70,60; H 8,81; N 3,97.
    • Beispiel 17 4-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-1,3-oxothiolan-5-on A. Herstellung von β-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-α-mercaptoacrylsäure
  • Eine Lösung von 174,5 g 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-2-thioxo-4- thiazolidinon in 1250 ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung wurden auf einem Dampfbad 4 Stunden lang erhitzt. Aktivkohle wurde zugegeben und die Mischung durch ein Kissen aus Diatomeenerde mit hohem Durchfluß filtriert. Das Filtrat wurde gekühlt durch Zugabe von Eis und mit 6 n Salzsäure versetzt. Das ausgefällte Produkt wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 150 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes lieferte.
    • B. Herstellung von 4-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-hydroxyphenyl]methylen}-1,3-oxothiolan-5-on
  • Nach dem Verfahren von Agr. Biol. Chem., 29(8), 728 (1965) wurden 6 g der Mercaptoacrylsäure von oben auf einem Dampfbad mit 36 ml Essigsäure und 6 ml Formaldehyd (37%ige Lösung) 1 Stunde lang erhitzt. Das Eindampfen der Mischung und die Chromatographie des Rückstandes über Silicagel lieferten 1,7 g des gewünschten Produktes, Schmelzpunkt 127-129ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;O&sub3;S:
  • Berechnet: C 67,47; H 7,55;
  • Gefunden: C 67,71; H 7,62.
    • Beispiele 18 - 19
  • Die folgenden Verbindungen wurden mit dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei das geeignete N-substituierte Rhodanin verwendet wurde.
    • 18. 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-cyclopropyl-2-thioxo-thiazolidinon, 93% Ausbeute, Schmelzpunkt 158-168ºC. 19. 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-dimethylamino-2-oxo-4-thiazolidinon, 65% Ausbeute. Beispiele 20 - 21
  • Die Thione der Beispiele 18 bis 19 wurden reduziert unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 10, was die folgenden Verbindungen lieferte.
    • 20. 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-cyclopropyl-4-thiazolidinon, 46% Ausbeute, Schmelzpunkt 162-164ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;NO&sub2;S:
  • Berechnet: C 70,16; H 8,13; N 3,90;
  • Gefunden: C 69,91; H 8,23; N 3,75.
    • 21. 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-dimethylamino-4-thiazolidinon, 41% Ausbeute, Schmelzpunkt 138-141ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 66,26; H 8,34; N 7,73;
  • Gefunden: C 66,55; H 8,59; N 7,47.
    • Beispiel 22 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(dimethylamino)-4-thiazolidinon-1-oxid
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 9,06 g der Verbindung von Beispiel 21 in 125 ml Chloroform gelöst, während auf einem Eisbad gekühlt wurde. 5,39 g m-Chlorperbenzoesäure in 75 ml Chloroform wurden 25 Minuten lang bei 0ºC (tropfenweise) zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung in einen Scheidetrichter überführt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform gewaschen. Diese Waschlösung wurde zu dem ursprünglichen Chloroformextrakt zugegeben, was zu einer langsam brechenden Emulsion führte. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, gewaschen und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der entstehende Rückstand wurde anschließend in etwa 225 ml Ethylacetat unter Erwärmen auf einem Dampfbad aufgenommen und anschließend mit etwa 100 ml Hexan verdünnt. Es bildete sich ein Niederschlag und die entstehende Mischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Hexan gewaschen, an der Luft 1 Stunde lang trocknen gelassen und anschließend in 100 ml Isopropylalkohol auf einem Dampfbad gelöst. Die entstehende Lösung wurde auf Raumtemperatur über Nacht abkühlen gelassen, was zu einem Niederschlag führte, der wiederum mit Hexan gewaschen wurde und dann im Vakuum bei 80ºC etwa 4 Stunden lang getrocknet wurde, was 5,41 g der Titelverbindung lieferte, Schmelzpunkt 198-201ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3;S:
  • Berechnet: C 63,46; H 7,97; N 7,40;
  • Gefunden: C 63,68; H 7,78; N 7,56.
    • Beispiel 23 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-4-thiazolidinon-1-oxid
  • Unter Verwendung von Verfahren ähnlich denen, die in Beispiel 22 ausgeführt sind, wurden 5,12 g der Titelverbindung hergestellt aus 5-{[3,5-Bis(1,1-diethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-dimethylamino- 4-thiazolidinon (d.h. die Verbindung von Beispiel 21), Schmelzpunkt 103-110ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;NO&sub3;S:
  • Berechnet: C 63,77; H 8,41; N 3,54;
  • Gefunden: C 64,11; H 8,26; N 3,55.
  • Unter Verwendung der hier ausgeführten Verfahren wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt.
    • Beispiel 24 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(2-propenyl)-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 154,5- 156,5ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;NO&sub2;S:
  • Berechnet: C 70,16; H 8,13; N 3,90; S 8,92;
  • Gefunden: C 70,27; H 8,21; N 4,01; S 9,09.
    • Beispiel 25 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylmethylen}-3-methyl-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 152,5- 153,5ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;NO&sub2;S:
  • Berechnet: C 69,12; H 8,41; N 4,03;
  • Gefunden: C 69,18; H 8,25; N 4,26.
    • Beispiel 26 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-[2-(acetyloxy)ethyl]-4-thiazolidinon A. Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)rhodanin
  • 60 ml Schwefelkohlenstoff wurden zu 200 ml Dieethylether zugegeben. Die Lösung wurde auf -5ºC gekühlt und langsam zu einer Lösung von 138 ml Ethanolamin in 250 ml Ethanol zugegeben. Nachdem die Mischung 16 Stunden lang auf Umgebungstemperatur gehalten worden war, wurde die entstehende obere Phase dekantiert und das restliche Öl zweimal mit 50 ml Dieethylether gewaschen. Zu dem Öl wurde eine Lösung von 71 g Chloressigsäure in 150 ml 5 n Natriumhydroxid mit 0ºC zugegeben. Der Ansatz wurde dann 75 Minuten lang stehengelassen. Die Mischung wurde in 400 ml 6 n Salzsäure gegossen und die entstehende Mischung 20 Minuten lang auf 91ºC erhitzt. Die Wärmequelle wurde entfernt und die Lösung 5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Eine ölige organische Phase wurde von der wäßrigen Phase abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, was 113,4 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes lieferte. Dieses Zwischenprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • B. Herstellung von 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-[2-(acetyloxy)ethyl]-2-thioxo-4- thiazolidinon
  • Eine Mischung von 124 g 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd, 103,1 g des im Untertitel genannten Zwischenproduktes von Beispiel 26 A oben, 346,9 g Natriumacetat und 2,65 l Eisessig wurde 7,5 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Wärmequelle wurde entfernt und die Mischung über Nacht unter Rühren abkühlen gelassen. Der entstehende Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakum eingeengt. 2 l Ethylacetat wurden zu dem Rückstand zugegeben und anschließend 1,5 l Wasser. Die Phasen wurden getrennt und die Wasserphase mit 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser und einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von Toluol bis 7% Ethylacetat in Toluol eluiert wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus 75 ml Ethanol kristallisiert, was 10,28 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes lieferte. Schmelzpunkt 140-143ºC.
    • C. 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-[2-(acetyloxy)ethyl]-4-thiazolidinon
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 82,2 g 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-[2-(acetyloxy)ethyl]-2-thioxo-4-thiazolidinon in 950 ml Toluol auf 65ºC erhitzt. Tri-n-butylzinnhydrid (219,7 g) und AIBN (4,65 g) wurden zugegeben und die Lösung weitere 10 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 1,25 l 1 n Salzsäure und anschließend 500 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgezogen und über Nacht stehengelassen, wobei sich zu dieser Zeit ein Niederschlag abtrennte. Der flüssige Anteil wurde abdekantiert und der entstehende Rückstand durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 25 bis 50% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, was 45,7 g der gewünschten Titelverbindung lieferte, Schmelzpunkt 152-155ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub1;NO&sub4;S:
  • Berechnet: C 60,66; H 6,71; N 3,22;
  • Gefunden: C 60,71; H 6,90; N 3,21.
    • Beispiel 27 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(2-aminoethyl)-4-thiazolidinon A. Herstellung von 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(2-hydroxyethyl)-4-thiazolidinon
  • Eine Lösung von 85,2 g 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-[2-(acetyloxy)ethyl]-4-thiazolidinon von Beispiel 26 in 1,5 l Acetonitril wurde mit 1,0 l konzentriertem Ammoniumhydroxid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde ungefähr 90 Minten bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und 500 ml Ethylacetat wurden zugegeben, der pH mit konzentrierter Salzsäure auf 3,0 eingestellt. Die Plassen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus 95 ml Hexan und 70 ml Ethylacetat kristallisiert, was 35,68 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes lieferte, Schmelzpunkt 131-135ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;NO&sub3;S:
  • Berechnet: C 66,08; H 8,04; N 3,85;
  • Gefunden: C 65,91; H 8,21; N 3,96.
    • B. Herstellung von 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(2-(tosyloxy)ethyl]-4-thiazolidinon
  • Eine Lösung von 30,2 g Hydroxyethylzwischenprodukt von Beispiel 27 A oben in 415 ml Pyridin wurde auf -3ºC gekühlt. p-Toluolsulfonylchlorid (39,6 g) wurde unter Rühren zugegeben. Nach dem Rühren der Mischung 4 Stunden lang bei 0ºC wurde die Lösung in einem Kühlschrank über Nacht bei -10ºC aufbewahrt. Ungefähr 1,0 l Eiswasser wurden zugegeben und die Mischung zweimal mit 700 ml Dieethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 1,0 l kalter 1 n Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 41,7 g des gewünschten Tosylzwischenproduktes lieferte. Dieses Zwischenprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • C. Herstellung von 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(2-aminoethyl)-4-thiazolidinon
  • Eine Mischung von 13 g des Tosylzwischenproduktes von Beispiel 27B oben, 250 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 250 ml Acetonitril wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und mit 500 ml Ethylacetat verdünnt. Der pH wurde auf 9,0 eingestellt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von Methylenchlorid zu 90:10:1 Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniumhydroxid eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, was 1,47 g des gewünschten Titelproduktes lieferte, Schmelzpunkt 176-178ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 66,26; H 8,32; N 7,73;
  • Gefunden: C 66,25; H 8,24; N 7,59.
    • Beispiele 28-30
  • Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt, indem das Zwischenprodukt von Beispiel 27B mit dem geeigneten Amin mit den hier beschriebenen Verfahren umgesetzt wurde.
    • 28. 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(2-(methylamino)ethyl]-4-thiazolidinon, 28% Ausbeute, Schmelzpunkt 137-140ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 66,98; H 8,57; N 7,44;
  • Gefunden: C 66,76; H 8,33; N 7,24.
    • 29. 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(2-dimethylamino)ethyl]-4-thiazolidinon, 64% Ausbeute, Schmelzpunkt 148-153ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 67,65; H 8,77; N 7,17;
  • Gefunden: C 67,43; H 8,55; N 6,98.
    • 30. 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(2-(hydroxyethylamino)ethyl]-4- thiazolidinon, 59% Ausbeute, Schmelzpunkt 174-176ºC.
  • Unter Verwendung der hier angegebenen Verfahren wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt.
    • Beispiel 31 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-[2-(methyl-2-propinylamino)ethyl]-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 116-118ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 69,53; H 8,27; N 6,76;
  • Gefunden: C 69,27; H 8,46; N 6,65.
    • Beispiel 32 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-{2-[[2-dimethylamino)ethyl]amino]ethyl}-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 245-249ºC (Zers.)
  • Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 56,90; H 8,16; N 8,30;
  • Gefunden: C 57,12; H 7,98; N 8,09.
    • Beispiel 33 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-{2-[(phenylmethyl)amino]ethyl}-4-thiazolidinonhydrochlorid, Schmelzpunkt 254-259ºC (Zers.)
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 66,30; H 7,63; N 5,73;
  • Gefunden: C 66,46; H 7,53; N 5,80.
    • Beispiel 34 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-[3-(methylamino)propyl]-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 177-180ºC
  • Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 67,65; H 8,77; N 7,17;
  • Gefunden: C 67,72; H 8,94; N 7,00.
    • Beispiel 35 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(2-hydroxyethyl)-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 131-135ºC
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;NO&sub3;S:
  • Berechnet: C 66,08; H 8,04; N 3,85;
  • Gefunden: C 66,36; H 8,13; N 3,87.
    • Beispiel 36 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 129-130ºC
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;NO&sub3;S:
  • Berechnet: C 71,04; H 7,57; N 3,19;
  • Gefunden: C 70,75; H 7,69; N 3,18.
    • Beispiel 37 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-[2-(propylamino)ethyl]-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 155-158ºC
  • Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 68,28; H 8,97; N 6,92;
  • Gefunden: C 68,38; H 9,17; N 7,13.
    • Beispiel 38 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-4-oxo-3-thiazolidinacetonitril
  • 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-4-thiazolidinon (7,03 g) und 2,64 g Bromacetonitril wurden in Gegenwart von 0,97 g 60%igem Natriumhydrid in Mineralöl und 330 ml Tetrahydrofuran umgesetzt. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung lieferte 3,21 g des gewünschten Titelproduktes, Schmelzpunkt 186-188ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 67,01; H 7,31; N 7,81;
  • Gefunden: C 66,80; H 7,36; N 7,67.
    • Beispiel 39 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-4-thiazolidinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus dem Nitril von Beispiel 38 durch Behandlung mit Tri-N- butylazid in Ethylenglycoldimethylether, Schmelzpunkt 260-263ºC (Zers.)
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 59,83; H 6,78; N 17,44;
  • Gefunden: C 59,93; H 6,82; N 17,32.
    • Beispiel 40 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(ethylmethylamino)-4-thiazolidinon A. Herstellung von Nitrosomethylethylamin
  • 70,15 g Methylethylamin wurden auf einem Eisbad auf 10ºC gehalten. 104 ml konzentrierte Salzsäure wurden zugegeben (tropfenweise unter Rühren). Die Zugabe der Salzsäure wurde fortgesetzt in einer Rate, die die Reaktionstemperatur auf etwa 15ºC hielt. Nach Abschluß der Säurezugabe wurden 90 g Natriumnitrit zu dem Ansatz in kleinen Anteilen zugegeben. Bei der Auflösung des Natriumnitrits bildete sich ein Gas und die Temperatur der Reaktionsmischung fiel auf etwa 0ºC ab. Die Mischung wurde in ein Ölbad gestellt und auf etwa 70ºC erwärmt, während die Natriumnitritzugabe abgeschlossen wurde. Nach etwa 90 Minuten hatte die Gasentwicklung aufgehört und weitere 10 ml konzentrierte Salzsäure wurden zugegeben, was eine weitere Gasbildung erzeugte. Bei weiterem Rühren wurden weitere 5 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Kühlen rühren gelassen, wonach die entstehenden Phasen getrennt wurden. Die obere Phase wurde dann mit 100 ml Dieethylether extrahiert und anschließend ein zweites Mal mit zusätzlichen 50 ml Dieethylether extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und auf einem Dampfbad eingedampft, was 26,8 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes lieferte.
    • B. Herstellung von N,N-Methylethylhydrazin
  • Zu einer gerührten Mischung von 46,75 g Nitrosomethylethylamin, 588 ml Wasser und 133,9 g Zinkstaub wurden 159 ml Essigsäure zugegeben (tropfenweise). Die Zugabe war nach ungefähr 2 Stunden abgeschlossen und die Reaktionsmischung wurde auf 25 bis 30ºC gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann auf etwa 90ºC erhitzt, nach etwa 30 Minuten auf 60ºC abkühlen gelassen, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann filtriert. Das wäßrige Filtrat wurde in einem Eisbad gekühlt und der pH mit 50% Natriumhydroxid auf 1 l eingestellt. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der ein weiteres Rühren schwierig machte. Die weiße Suspension wurde filtriert und mit 2 Anteilen Wasser gewaschen. Das ursprüngliche Filtrat und die erste Waschlösung wurden zur Destillation vereinigt. Die Mischung wurde erhitzt und verschiedene Fraktionen über einen Temperaturbereich von etwa 67 bis 99ºC gesammelt, die jeweils das gewünschte im Untertitel genannte Zwischenprodukt enthielten.
    • C. Herstellung von 5-Carboxymethyl-N'-dithiocarboxy-N-methyl-N-ethylhydrazin
  • N,N-Methylethylhydrazin (13,3 g) und 20 ml Ethanol wurden in einem Eis/Wasserbad gekühlt. Es wurde eine Mischung von 4,69 ml Schwefelkohlenstoff und 15,6 ml Dieethylether tropfenweise zugegeben, wobei etwa 13 Minuten lang gerührt wurde. Die entstehende gelbe Lösung wurde weitere 15 Minuten lang bei 0ºC gerührt und dann von dem Eisbad entfernt. Weiterer Dieethylether wurde zugegeben, um die Bildung eines Niederschlags zu induzieren. Als das Gesamtvolumen 125 ml erreichte (durch die Zugabe von Dieethylether) hatten sich zwei Phasen gebildet. Innerhalb von 10 Minuten begann die ölige untere Phase zu kristallisieren und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann 2 Stunden vor dem Filtrieren auf 5ºC gehalten. Die Mischung wurde filtriert, mit Dieethylether gewaschen, im Vakuum bei Raumtemperatur 3 Stunden lang getrocknet und dann zu einer gerührten, gekühlten (4ºC) Mischung von 5,66 g Chloressigsäure in 12 ml 5 n Natriumhydroxid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde von dem Eisbad entfernt, unter Rühren 45 Minuten lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann wurden über einen Zeitraum von etwa 2 Minuten 31,2 ml 6 n Salzsäure, die auf 85ºC erhitzt war, zugegeben. Die Mischung wurde ungefähr 10 Minuten lang auf 90ºC erwärmt und unter Rühren auf Raumtemperatur über Nacht abkühlen gelassen. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde, etwas mit kaltem Wasser gewaschen wurde und an der Luft etwa 15 Minuten lang trocknen gelassen wurde. Der Niederschlag wurde dann im Vakuum bei 80ºC 3 Tage lang getrocknet, was 4,64 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes lieferte. Das Filtrat wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt und es bildete sich ein zusätzlicher Niederschlag, der anschließend filtriert wurde, leicht mit Wasser gewaschen wurde und im Vakuum bei 80ºC 24 Stunden lang getrocknet wurde, was weitere 1,76 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes lieferte.
    • D. Herstellung von 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(ethylmethylamino)-2-thioxo-4- thiazolidinon
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 6,40 g des in Beispiel 40C hergestellten Zwischenproduktes, 154 ml Essigsäure und 8,82 g Natriumacetat 10 Minuten lang gerührt. 7,2 g 3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzaldehyd wurden zugegeben und die entstehende Mischung 23 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann unter Rühren in 400 ml einer Mischung von Eis und Wasser gegossen. Die entstehende Mischung wurde weitere 20 Minuten lang gerührt, filtriert und dann mit einem Volumen Wasser gewaschen, was das gewünschte im Untertitel genannte Zwischenprodukt ergab. Dieses Zwischenprodukt wurde im Vakuum bei 100ºC 3 Tage lang getrocknet, wonach es in 45 ml Ethanol auf einem Dampfbad gelöst wurde und mit Wasser unter Rühren tropfenweise verdünnt wurde, bis die Trübung bestehen blieb. Diese Mischung wurde dann weitere 5 Minuten lang gerührt, auf Raumtemperatur über Nacht abkühlen gelassen und im Vakuum bei 80ºC 4 Stunden lang trocknen gelassen, was 6,99 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes lieferte.
    • E. Herstellung von 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(ethylmethylamino)-4-thiazolidinon
  • 7,02 g 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-hydroxyphenyl]methylen}-3-ethylmethylamino)-2-thioxo-4- thiazolidinon (von Beispiel 40D) und 86,3 ml Toluol wurden gerührt und unter Stickstoffatmosphäre auf 60ºC erhitzt. 18,6 ml Tri-n-butylzinnhydrid und 0,43 g AIBN wurden zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 30 Minuten lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurden weitere 0,43 g AIBN zugegeben. Die entstehende Mischung wurde weitere 30 Minuten lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und in einen Scheidetrichter überführt. 100 ml 1 n Salzsäure und 100 ml Ethylacetat wurden zugegeben. Die entstehende Mischung wurde geschüttelt und getrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und anschließend mit Chloroform verrieben, was ein orangerotes Öl ergab, das in 50 ml Chloroform aufgenommen und filtriert wurde. Das Filtrat wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert unter Verwendung von 8000 ml eines Gradienten von 10 bis 40% Ethylacetat in Hexan. Die Fraktionen, von denen gezeigt wurde, daß sie das Produkt enthielten, wurden eingedampft und mit Chloroform verrieben. Zu diesen Fraktionen wurden 15 ml Hexan zugegeben und die entstehende Lösung wurde leicht erwärmt. Ein Niederschlag bildete sich, der mit etwa 25 ml weiterem Hexan verdünnt wurde. Die entstehende Mischung wurde etwa 2 Stunden lang verrieben, filtriert und dann mit Hexan gewaschen was 1,94 g des gewünschten Produktes lieferte, Schmelzpunkt 133,5-135ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 66,98; H 8,57; N 7,44;
  • Gefunden: C 66,97; H 8,80; N 7,24.
  • Im wesentlichen unter Verwendung der in Beispiel 40 und hier beschriebenen Verfahren, wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt.
    • Beispiel 41 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-butylmethylamino)-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 128,5-131ºC
  • Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 68,28; H 8,97; N 6,92;
  • Gefunden: C 68,45; H 9,00; N 6,70.
    • Beispiel 42 5-{[3-5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-[(2-phenylethyl)methylamino]-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 93-97ºC
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 71,64; H 8,02; N 6,19;
  • Gefunden: C 71,48; H 8,30; N 5,81.
    • Beispiel 43 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 221-225ºC
  • Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 66,15; H 8,45; N 10,06;
  • Gefunden: C 66,10; H 8,36; N 9,81.
    • Beispiel 44 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(piperidinyl)-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 213- 215ºC
  • Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 68,62; H 8,51; N 6,96;
  • Gefunden: C 68,41; H 8,49; N 7,26.
    • Beispiel 45 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(4-morpholinyl)-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 226- 228ºC
  • Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3;S:
  • Berechnet: C 65,31; H 7,97; N 6,92;
  • Gefunden: C 65,59; H 7,94; N 7,20.
    • Beispiel 46 5-{1-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylmethylen}-3-(dimethylamino)-4-thiazolidinon A. Herstellung von 1-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]ethanon
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 6,89 ml Acetylchlorid und 14,75 ml Zinnchlorid in 200 ml Methylenchlorid gelöst, dann auf 4ºC gekühlt. 20 g 2,6-Di-t-butylphenol (in 100 ml Methylenchlorid) wurden 10 Minuten lang zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt, dann in eine Mischung aus 400 ml Eis und 1 n Salzsäure gegossen und gerührt. Die Mischung trennte sich in zwei Phasen, die anschließend getrennt wurden. Die organische Phase wurde mit 100 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, was 23,39 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes ergab.
    • B. Herstellung von 5-{1-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylmethylen}-3-(dimethylamino)-2- thioxo-4-thiazolidinon
  • Zu 675 ml Toluol wurden 20,9 g 1-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]ethanon, 13,3 g N- Dimethylaminorhodanin, 6,5 g Ammoniumacetat und etwa 20 ml Essigsäure zugegeben. Die Mischung wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und eine etwa erzeugte wäßrige Phase wurde in einer Dean-Stark-Falle gesammelt. In den folgenden 52 Stunden wurden weitere 39 g Ammoniumacetat und etwa 100 ml Essigsäure in Anteilen zugegeben und insgesamt wurden 89,2 ml wäßrige Phase abgezogen. Nach der Aufarbeitung mit üblichen Techniken wurden 17,1 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes gewonnen.
    • C. Herstellung von 5-{1-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylmethylen}-3-(dimethylamino)-4-thiazolidinon
  • Unter Verwendung des in Beispiel 40E angegebenen Verfahrens wurde die Reduktion des Thions mit Tri-n-butylzinnhydrid und AIBN in Toluol bewirkt, was das gewünschte Titelprodukt lieferte, Schmelzpunkt 181- 186ºC
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 66,98; H 8,57; N 7,44;
  • Gefunden: C 66,84; H 8,48; N 7,39.
    • Beispiel 47 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(methylamino)-4-thiazolidinon A. Herstellung von Benzaldehydmethylhydrazon
  • Benzaldehyd (50,8 ml, 500 mmol) und 26,5 ml (500 mmol) Methylhydrazin wurden in 1,0 l Methanol gelöst. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 75 Minuten lang gerührt und dann das Lösungsmittel abgezogen, was 67,8 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes ergab.
    • B. Herstellung von Benzaldehyd-N-methyl-N-2-propenylhydrazon
  • 67,8 g Benzaldehydmethylhydrazon (wie in Beispiel 47A oben hergestellt), 60,5 g Allylbromid und 50,5 g Triethylamin wurden in 1,0 l Acetonitril gelöst und die Mischung 16 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann gekühlt. Weitere 45 g Allylbromid und 38 g Triethylamin wurden zugegeben und die Mischung wiederum weitere 7 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, gekühlt und dann das Lösungsmittel abgezogen, was 268 g eines Rückstandes lieferte. Zu diesem Rückstand wurden 500 ml THF zugegeben und die entstehende Mischung geschüttelt, filtriert und mit weiteren 125 ml THF gewaschen. Das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat abgezogen, was 67 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes lieferte.
    • C. Herstellung von N-Methyl-N-2-propenylhydrazin
  • 59,9 g Benzaldehyd-N-methyl-N-2-propenylhydrazon (hergestellt wie in Beispiel 47B oben beschrieben), 44 g Hydrazin und 137 ml Ethanol wurden 21,5 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und abkühlen gelassen. Der Rückflußkühler wurde durch einen Destillationskopf ersetzt und die Mischung wurde bei atmosphärischem Druck destilliert. Die ersten drei Destillate wurden gesammelt, vereinigt und 100 ml 1 n HCl zugegeben. Weitere 100 ml konzentrierte HCl wurden mit Eis zugegeben und die entstehende Mischung getrennt und mit einer geringen Menge Ethylacetat gewaschen. Die entstehenden Phasen wurden getrennt und das Wasser abdestilliert, bis die Feststoffe den Rührstab verstopften. Die Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat abgezogen und zu 125 ml gekühltem 50% NaOH zugegeben. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat enthielt zwei Phasen, die getrennt wurden. Die obere Phase enthielt das gewünschte im Untertitel genannte Zwischenprodukt und die untere Phase, die wäßrige Phase, wurde mit Dieethylether extrahiert, was nach Abziehen weiteres Produkt ergab.
    • D. Herstellung von N-Methyl-N-3-propenyl-5-carboxymethyl-dithiocarbamat
  • Zu 12,67 g N-Methyl-N-2-propenylhydrazin (hergestellt wie in Beispiel 47C beschrieben) in 23 ml kaltem (0ºC) Ethanol wurde eine Losung von 11,18 g Schwefelkohlenstoff in 26 ml Dieethylether zugegeben. Die entstehende Mischung wurde vom Eisbad weggenommen und bei Raumtemperatur etwa 15,5 Stunden lang stehengelassen, wonach das Lösungsmittel abgezogen wurde, was einen Rückstand von ungefähr 36,5 g lieferte. Zu diesem Rückstand wurden 13,9 g Chloressigsäure, gelöst in 29,5 ml 5 n NaOH (gekühlt auf einem Eisbad) zugegeben. Die entstehende Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Der pH der Lösung wurde auf etwa 3 abgesenkt durch Zugabe von 8 ml konzentrierter Salzsäure. 50 ml Dieethylether wurden zugegeben, was zu einer Dreiphasentrennung führte. Die wäßrigen Phasen wurden gesammelt und mit 50 ml Chloroform extrahiert, dann das Lösungsmittel abgezogen, was ungefähr 40,4 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes lieferte.
    • E. Herstellung von 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-2-thioxo-3-(methyl-2-propenylamino)-4-thiazolidinon
  • 29,3 g 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd, 38,8 g des in Beispiel 47D oben hergestellten Zwischenproduktes und 40,34 g Natriumacetat wurden in 810 ml Essigsäure vermischt und die entstehende Lösung wurde 24 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde abkühlen gelassen und weitere 60 Stunden bei Raumtemperutur gerührt. Die Lösung wurde dann in 2 l Eiswasser gegossen, getrennt und mit einem zusätzlichen Volumen Wasser gewaschen, was etwa 44 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes lieferte.
    • F. Herstellung von 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(methyl-2-propenylamino)-4-thiazolidinon
  • Unter Verwendung des in Beispiel 40E und ansonsten beschriebenen Verfahrens, wurden 42,8 g des Thions von Beispiel 47E oben zu dem gewünschten im Untertitel genannten Zwischenprodukt reduziert (8,34 g).
    • G. Herstellung von 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(methylamino)-4-thiazolidinon
  • 6,11 g des im Untertitel genannten Zwischenproduktes von Beispiel 47F wurden in eine Mischung aus 135 ml Ethanol und 15,3 ml Wasser gelöst und die Mischung auf 70ºC erhitzt. 50 mg Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)chlorid wurden zugegeben und die Mischung 50 Minuten lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, wonach weitere 550 mg des Katalysators zugegeben wurden und anschließend weitere 2,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt wurde. Die Mischung wurde gekühlt, bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das Lösungsmittel abgezogen, was 2,05 g des gewünschten Produktes nach weiterer Aufarbeitung ergab, Schmelzpunkt 151-153,5ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 65,86; H 7,56; N 8,09;
  • Gefunden: C 65,67; H 7,81; N 8,34.
  • Unter Verwendung der hier ausgeführten Verfahren wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt.
    • Beispiel 48 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylmethylen}-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt > 230ºC
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;NO&sub2;S:
  • Berechnet: C 68,43; H 8,16; N 4,20;
  • Gefunden: C 68,60; H 8,28; N 4,17.
    • Beispiel 49 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 218-222ºC (Zers.)
  • Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub3;S:
  • Berechnet: C 66,83; H 8,39; N 6,48;
  • Gefunden: C 66,58; H 8,15; N 6,67.
    • Beispiel 50 3-Amino-5-{[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 162-164ºC
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 64,64; H 7,84; N 8,38;
  • Gefunden: C 64,85; H 7,92; N 8,19.
    • Beispiel 51 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(propylamino)-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 131- 136ºC
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 66,98; H 8,57; N 7,44;
  • Gefunden: C 67,22; H 8,70; N 7,37.
    • Beispiel 52 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(ethylamino)-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 125- 127ºC
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 66,26; H 8,34; N 7,73;
  • Gefunden: C 66,46; H 8,35; N 7,95.
    • Beispiel 53 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(dimethylamino)-2-thioxo-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 158-160ºC
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;S&sub2;:
  • Berechnet: C 61,19; H 7,19; N 7,14;
  • Gefunden: C 61,33; H 7,23; N 7,43.
    • Beispiel 54 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-[2-(propylamino)ethyl]-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 155-158ºC
  • Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 68,28; H 8,97; N 6,92;
  • Gefunden: C 68,38; H 9,17; N 7,13.
    • Beispiel 55 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 128-132ºC
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3;S:
  • Berechnet: C 63,46; H 7,99; N 7,40;
  • Gefunden: C 63,57; H 7,92; N 7,45.
    • Beispiel 56 5-[(4-Hydroxy-3,5-dipropylphenyl)methylen]-3-methyl-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 162-165ºC
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;NO&sub2;S:
  • Berechnet: C 66,85; H 7,59; N 4,59;
  • Gefunden: C 67,12; H 7,37; N 4,52.
    • Beispiel 57 5-[(4-Hydroxy-3,5-dipropylphenyl)methylen]-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 202-205ºC
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;NO&sub2;S:
  • Berechnet: C 65,95; H 7,26; N 4,81;
  • Gefunden: C 66,16; H 7,49; N 4,79.
    • Beispiel 58 5-{[3-(1,1-Dimethylethyl)-4-hydroxy-5-methylphenyl]methylen}-4-thiazolidinon A. Herstellung von 3-(1,1-Dimethylethyl)-4-hydroxy-5-methylbenzaldehyd
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 76,65 g 2-(1,1-Dimethylethyl)-6-methylphenol (Aldlich), 65,42 g Hexamethylentetramin und 700 ml Trifluoressigsäure bei Rückflußtemperatur etwa 24 Stunden lang gerührt, dann abkühlen gelassen und eingedampft. Der Rückstand der Verdampfung wurde in 1500 ml Wasser und 1000 ml Chloroform aufgenommen und mit festem Natriumcarbonat auf pH 7 neutralisiert. Die entstehenden Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Chloroform gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat über Nacht getrocknet, mit einem Volumen Chloroform gewaschen und eingedampft. Der entstehende Rückstand wurde in 375 ml Toluol aufgenommen, auf einem Dampfbad erwärmt und dann auf Raumtemperatur über Nacht abkühlen gelassen. Die anschließende Aufarbeitung ergab 28,3 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes.
    • B. Herstellung von 5-{[3-(1,1-Dimethylethyl)-4-hydroxy-5-methylphenyl]methylen}-2-thioxo-4-thiazolidinon
  • 28,3 g des in Beispiel 58A hergestellten Zwischenproduktes, 24 g N-Aminorhodanin, 48,3 g Natriumacetat in 735 ml Essigsäure wurden etwa 7 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur bei kontinuierlichem Rühren über Nacht abkühlen gelassen. Die entstehende Mischung wurde unter Rühren in 1500 ml Eiswasser gegossen und dann filtriert. Der nasse Filterkuchen wurde in ein Becherglas überführt und in einer Mischung aus Ethylacetat und Wasser gelöst und dann getrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann mit Ethylacetat gewaschen. Die weitere Aufarbeitung, das anschließende Verreiben mit heißem Chloroform und das nachfolgende Trocknen im Vakuum lieferten etwa 18 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes, Schmelzpunkt 210-216ºC.
    • C. Herstellung von 5-{[3-(1,1-Dimethylethyl)-4-hydroxy-5-methylphenyl]methylen}-4-thiazolidinon
  • Die Reduktion des Thions von Beispiel 58B, wie beschrieben, wurde durchgeführt, was nach Aufarbeitung 1,56 g des im Titel genannten Produktes lieferte, Schmelzpunkt 162-165ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;NO&sub2;S:
  • Berechnet: C 64,95; H 6,90; N 5,05;
  • Gefunden: C 65,12; H 7,05; N 4,99.
  • Unter Verwendung der in Beispiel 58 und im weiteren beschriebenen Verfahren wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt.
    • Beispiel 59 3-Amino-5-{[3-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-5-methylphenyl]methylen}-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 110ºC (Zers.)
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 61,81; H 7,29; N 9,01;
  • Gefunden: C 61,90; H 7,47; N 8,78.
    • Beispiel 60 5-{[3-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-5-methylphenyl]methylen}-3-dimethylamino-2-thioxo-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 189-190ºC
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 58,26; H 6,33; N 7,99;
  • Gefunden: C 58,55; H 6,08; N 8,28.
    • Beispiel 61 5-{[3-(1,1-Dimethylethyl)-4-hydroxy-5-methylphenyl]methylen}-3-methyl-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 192- 195ºC
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub2;S:
  • Berechnet: C 65,95; H 7,26; N 4,81;
  • Gefunden: C 66,24; H 7,17; N 5,02.
    • Beispiel 62 5-{[3-(1,1-Dimethylethyl)-4-hydroxy-5-methylphenyl]methylen}-3-dimethylamino-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 182-192ºC
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;S:
  • Berechnet: C 63,72; H 7,55; N 8,74;
  • Gefunden: C 63,45; H 7,58; N 8,93.
    • Beispiel 63 5-{[3,5-Bis[3-acetyloxy)propyl]-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-methyl-4-thiazolidinon A. Herstellung von 3,5-Di(3-trifluoracetyloxypropyl)-4-hydroxybenzaldehyd
  • 200 g 3-(2-Hydroxyphenyl)propen, 226 g Kaliumcarbonat und 180 g Allylbromid wurden in 490 ml Aceton 23 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt und dann gekühlt. 1 l Wasser wurde zugegeben und die entstehenden Phasen wurden getrennt. Die anschließende Destillation der organische Phase ergab 256 g 3-(2-Propenyloxyphenyl)propen, das dann mit etwa 136 ml Diethylanilin 45 Minuten lang auf 215-220ºC erhitzt wurde. Die Mischung wurde gekühlt und 250 ml Ethylacetat wurden zugegeben. Die Mischung wurde mit zweimal je 450 ml 1 n HCl gewaschen und anschließend aufgearbeitet, was etwa 232 g 2,6-Dipropenylphenol lieferte. 52,2 g dieses phenolischen Zwischenproduktes wurden in 500 ml THF gelöst und auf -5ºC gekühlt. 300 ml 1 M Boran wurden 15 Minuten lang zugegeben (wobei die maximale Temperatur 18ºC nicht überstieg), wonach die Mischung 36 Stunden lang gerührt wurde und auf 0ºC gekühlt wurde. 80 ml Wasser wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben, wonach 120 ml 5 n Natriumhydroxid auf einmal zugegeben wurden. Als die Temperatur der Reaktionsmischung 1ºC erreichte, wurden 81 ml 30% Wasserstoffperoxid 25 Minuten lang zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang gerührt und dann eingeengt. Weitere 500 ml Wasser und 250 ml Ethylacetat wurden zugegeben, was nach der folgenden Aufarbeitung 54 g 2,6-Di(3-hydroxypropyl)phenol ergab, Schmelzpunkt 176-187ºC.
  • 30,48 g des 2,6-Di(3-hydroxypropyl)phenols, 20,33 g Hexamethylentetramin und 220 g Trifluoressigsäure wurden 17 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, wonach die Mischung gekühlt und eingeengt wurde. Ein Volumen Acetonitril wurde zugegeben und dann abgezogen und anschließend dieses Verfahren wiederholt, was einen Rückstand lieferte. Der Rückstand wurde in 500 ml Ethylacetat gelöst, dann mit 250 ml Wasser und je viermal 250 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach der Aufarbeitung wurden etwa 56 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes erhalten.
    • B. Herstellung von 5-{[3,5-Bis[3-acetyloxy)propyl]-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-methyl-2-thioxo-4-thiazolidinon
  • 25 g des in Beispiel 63A hergestellten Zwischenproduktes, 11,2 g N-Methylrhodanin und 19 g Natriumacetat wurden in 300 ml Essigsäure 16,5 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Mischung, die 6 Stunden lang auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde, wurde filtriert und dann mit Essigsäure gewaschen. Eine weitere Aufarbeitung lieferte das im Untertitel genannte Zwischenprodukt, Schmelzpunkt 151-155ºC.
    • C. Herstellung von 5-{[3,5-Bis[3-acetyloxy)propyl]-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-methyl-4-thiazolidinon
  • Unter Verwendung der hier angegebenen Verfahren wurde das in Beispiel 63B hergestellte Thionzwischenprodukt reduziert unter Verwendung von Tri-n-butylzinnhydrid und AIBN, was das gewünschte Titelprodukt lieferte, Schmelzpunkt 112-116ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;NO&sub6;S:
  • Berechnet: C 59,84; H 6,46; N 3,32;
  • Gefunden: C 60,05; H 6,58; N 3,30.
  • Unter Verwendung der in Beispiel 63 und weiterhin angegebenen Verfahren, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • Beispiel 64 5-{[3,5-Bis[3-(acetyloxy)propyl]-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-(dimethylamino)-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 108-110ºC
  • Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub6;S:
  • Berechnet: C 58,65; H 6,71; N 6,22;
  • Gefunden: C 58,80; H6,76; N 6,17.
    • Beispiel 65 5-{[3-(1,1-Dimethylethyl)-4-hydroxy-5-propylphenyl]methylen}-3-methyl-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 189,5- 191,5ºC
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;NO&sub2;S:
  • Berechnet: C 67,68; H 7,89; N 4,38;
  • Gefunden: C 67,97; H 8,16; N 4,40.
    • Beispiel 66 5-{[3-(1,1-Dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-methyl-4-thiazolidinon A. Herstellung von 3-(1,1-Dimethylethyl)-4-hydroxybenzaldehyd
  • Zu 101,5 g N-Methylformanilid wurden tropfenweise 15 Minuten lang unter Abkühlen 107 g Phosphorylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 70 Minuten lang gerührt. 67,5 g ortho-4-Butylphenol wurden zugegeben und etwa 45 Minuten lang gerührt, wonach die Mischung auf etwa 50-60ºC erhitzt wurde und 4,5 Stunden lang rühren gelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde in ein Volumen von zerstoßenem Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Chloroform gewaschen. Die Chloroformphasen wurden vereinigt und mit 2000 ml einer 5%igen Kaliumhydroxidlösung extrahiert. Die wäßrige Kaliumhydroxidphase wurde abgetrennt und zu 1000 ml Chloroform zugegeben. Der pH der entstehenden zweiphasigen Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure unter Rühren auf 3 eingestellt. Die entstehenden Phasen wurden dann getrennt. Die wäßrige Phase wurde wiederum mit Chloroform extrahiert und über Natriumsulfat über Nacht getrocknet, was 18,1 g des gewünschten im Untertitel genannten Zwischenproduktes ergab.
    • B. Herstellung-von 5-{[3-1,1-Dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-methyl-2-thioxo-4-thiazolidinon
  • Das Benzaldehydzwischenprodukt von Beispiel 66A (17,5 g) wurde in 490 ml Essigsäure gelöst und diese Lösung dann zu einer Mischung aus 14,45 g N-Methylrhodanin und 28,18 g Natriumacetat zugegeben. Die entstehende Suspension wurde erhitzt, 24 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gerührt (wobei sich zu dieser Zeit ein gelber Niederschlag gebildet hatte), filtriert und mit Essigsäure und Dieethylether gewaschen. Der Niederschlag wurde mit 300 ml Dieethylether verrieben, filtriert, wiederum mit Dieethylether gewaschen und ein zweites Mal mit 600 ml Wasser verrieben. Das Trocknen des entstehenden Feststoffs im Vakuum lieferte das gewünschte im Untertitel genannte Zwischenprodukt, Schmelzpunkt > 230ºC.
    • C. Herstellung von 5-{[3-(1,1-Dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-methyl-4-thiazolidinon
  • Das in Beispiel 66B hergestellte Thion wurde, wie oben beschrieben, reduziert unter Verwendung von Tri-n-butylzinnhydrid und AIBN, was das gewünschte Titelprodukt lieferte, Schmelzpunkt > 230ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;NO&sub2;S:
  • Berechnet: C 64,95; H 6,90; N 5,05;
  • Gefunden: C 65,07; H 7,02; N 5,28.
  • Unter Verwendung der hier ausgeführten Verfahren wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt.
    • Beispiel 67
  • 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-2,4-thiazolidindion, Schmelzpunkt 234-238ºC
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;NO&sub3;S:
  • Berechnet: C 64,83; H 6,95; N 4,20;
  • Gefunden: C 64,77; H 6,73; N 3,93.
    • Beispiel 68 5-[(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methylen]-3-methyl-4-thiazolidinon, Schmelzpunkt 207-212ºC (Zers.)
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;NO&sub2;S:
  • Berechnet: C 62,62; H 6,06; N 5,62;
  • Gefunden: C 62,58; H 6,05; N 5,65.
    • Beispiel 69 3-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-2-pyrrolidinon
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 1,52 ml 2-Pyrrolidinon zu einer Lösung von 32 ml 2 M Magnesiummethylcarbonat in DMF und 5,86 g 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 6 Tage bei Rückflußtemperatur gerührt und dann abkühlen gelassen. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in 40 g Eis, das 10 ml konzentrierte Salzsäure enthielt, gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde gesammelt, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der entstehende Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt und aus Ethylacetat umkristallisiert, was das gewünschte im Titel genannte Produkt ergab (21% Ausbeute), Schmelzpunkt 216-218ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;NO&sub2;:
  • Berechnet: C 75,71; H 9,03; N 6,05;
  • Gefunden: C 75,95; H 9,08; N 4,66.
    • Beispiel 70 3-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-1-methyl-2-pyrrolidinon A. Herstellung von 3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)oxypivaloylchinonmethid
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 8,2 g 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd in 350 ml Methylenchlorid unter Rühren gelöst. Getrennt davon wurden in einen Tropftrichter weitere 35 ml Methylenchlorid und anschließend 4,74 ml Pivaloylchlorid gegeben. Zu der Aldehydlösung wurden 3,37 ml Triethylamin zugegeben, wonach die tropfenweise Zugabe der Lösung aus dem Tropftrichter sofort begonnen wurde. Die tropfenweise Zugabe wurde in 5 Minuten abgeschlossen. Die entstehende Mischung wurde weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, in 350 ml Wasser gegossen, geschüttelt und dann getrennt. Die Methylenchloridphase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, mit 1 Volumen destilliertem Methylenchlorid gewaschen und eingeengt, was das gewünschte im Untertitel genannte Zwischenprodukt als gelben Feststoff lieferte.
    • B. Herstellung von 3-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-1-methyl-2-pyrrolidinon
  • 39,55 ml 1,77 M n-Butyllithium in Hexan wurden zu einer kalten (0ºC) Lösung von 9,81 ml Diisopropylamin in 210 ml THF zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei 0ºC, wurden 6,72 ml N-Methylpyrrolidinon zugegeben. Das Rühren wurde 5 Minuten lang bei 0ºC fortgesetzt und die Lösung dann auf -78ºC gekühlt, und zu diesem Zeitpunkt eine Lösung des Zwischenproduktes von Beispiel 70A in 175 ml THF 10 Minuten lang zugegeben. Nach einstündigem Rühren der Lösung bei -70ºC wurde der Ansatz mit 1 n Salzsäure abgeschreckt. Die Reaktionsmischung wurde mit weiterer 1 n Salzsäure und Ethylacetat verdünnt, geschüttelt und dann getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft, was 18 g eines rotorangen Feststoffs ergab. 7,99 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden zu einer Lösung von 18 g des rotorangen Feststoffs in 350 ml Toluol zugegeben und die entstehende Lösung bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Der Ansatz wurde filtriert und eingedampft, was 9,1 g des rohen Produktes ergab, das auf Silicagel unter Verwendung eines Gradienten von 10 bis 35% Aceton in Hexan chromatographiert wurde. Die Fraktionen, die das gereinigte Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingedampft, was 3,9 g des gewünschten im Titel genannten Produktes ergab, Schmelzpunkt 187-188,5ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;NO&sub2;:
  • Berechnet: C 76,15; H 9,27; N 4,44;
  • Gefunden: C 76,36; H 9,20; N 4,47.
    • Beispiel 71 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-2-hydroxy-3-methyl-4-thiazolidinon
  • 12,56 g 5-{[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen}-3-methyl-4-thiazolidinon-1-oxid (die Verbindung von Beispiel 12) wurden in 216 ml Methylenchlorid gelöst und die entstehende Lösung auf -78ºC gekühlt. Getrennt davon wurden 6,1 ml Trifluoressigsäureanhydrid und 72 ml Methylenchlorid in einen Tropftrichter gegeben und die Lösung tropfenweise 40 Minuten lang (die Temperatur wurde auf oder unter -70ºC gehalten) zu der vorher hergestellten Lösung der Verbindung von Beispiel 12 in Methylenchlorid zugegeben. Die entstehende Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei -75ºC gerührt, dann 45 Minuten lang auf 0ºC erwärmt, mit 1 Volumen Methylenchlorid verdünnt, mit 2 Volumina Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend filtriert und eingedampft, was 15,8 g des gewünschten im Titel genannten Produktes und Spuren von Verunreinigungen ergab. Dieses Produkt wurde in 25 ml warmem Ethylacetat gelöst und dann zu 450 ml Hexan zugegeben. Als die Lösung abkühlte, wurde sie milchig und weitere 5 ml Ethylacetat wurden zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur über Nacht abkühlen gelassen, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen, bei Raumtemperatur im Vakuum über Nacht getrocknet. Das entstehende Produkt wurde weiter aufgearbeitet, indem es zu 30 ml heißem Ethylacetat zugegeben wurde, dem weitere 150 ml Hexan zugegeben wurden. Es begann sich ein Niederschlag zu bilden. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und 6 Stunden lang stehengelassen, wonach sie filtriert wurde, mit 1 Volumen Hexan gewaschen und im Vakuum bei 50ºC über Nacht getrocknet wurde, was 8,83 g des gewünschten im Titel genannten Produktes ergab, Schmelzpunkt 165-170ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;NO&sub3;S:
  • Berechnet: C 65,30; H 7,79; N 4,01;
  • Gefunden: C 65,50; H 7,80; N 4,02.
  • Wie vorher angegeben sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung physiologisch aktiv, wie in den folgenden Testsystemen gezeigt wird.
    • Carrageenintest
  • Die Verbindungen wurden bezüglich ihrer entzündungshemmenden Aktivität mit dem von C. A. Winter in Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962) beschriebenen Testverfahren ausgewertet. Bei diesem Test wird eine Entzündung erzeugt, in dem Carrageenin in die Hinterpfote von Ratten injiziert wird. Die Testverbindungen werden vor der Injektion verabreicht, um den Prozentanteil der Hemmung der nachfolgenden Entzündung im Vergleich mit Kontrolltieren zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben. Tabelle I Entzündungshemmende Aktivität im Carrageenintest Verbindung von Beispiel Nr. Dosis mg/kg* Prozent Hemmung * oral mit Sonde
    • Durch Collagen induzierter Arthritistest
  • Typ-II-Collagen wurde aus Rindergelenksknorpel mit dem Verfahren von Strawich und Nimni [Biochemistry, 10, 3905 (1971)] isoliert. Das Collagen wurde in 0,1 M Essigsäure gelöst und bei -20ºC aufbewahrt. Die Lösung von Typ-II-Collagen wurde auf eine Konzentration von 2 mg/ml verdünnt und gründlich emulgiert mit einem gleichen Volumen inkomplettem Freund's Adjuvans (ICFA). Die Emulsion, die ungefähr 0,5 mg Collagen enthielt. wurde intradermal am Tag 0 den Gruppen mit 6 männlichen in Inzucht gezüchteten Lewis-Ratten (Charles River Breeders; 170-200 g) an verschiedenen Stellen im Rückenbereich injiziert. Die Volumina der Hinterpfoten jeder Ratte wurden gemessen und dreimal pro Woche während des Testzeitraumes aufgezeichnet, um die entzündliche Reaktion festzustellen. Die Tiere der Testgruppe erhielten die Verbindungen des Tests als Suspensionen in Carboxymethylcellulose als Träger durch orale Sonde 5 Tage pro Woche (Montag bis Freitag), beginnend am Tag 1. Die Kontrolltiere erhielten Träger ohne Testverbindung. Am Ende des Tests (Tag 28 oder 30) wurde das Blut dieser Tiere durch Herzpunktur abgezogen und der Gehalt an Anti-Typ-II-Collagen-Antikörpern im Serum wurde durch passive Hämagglutinationstechnik abgeschätzt, wobei mit Glutaraldehyd behandelte rote Blutkörperchen von Schafen verwendet wurden, die mit Typ-II-Collagen konjugiert waren [Avrameas et al., Immunochemistry, 6, 67 (1969); Andriopoulos et al., Arth. Rheum., 19, 613 (1976)]. Die zelluläre Antwort oder die Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ auf das Typ-II-Collagen wurde durch einen radiometrischen Ohrindextest gemessen [Kostiala, Immunology, 33, 561 (1977)]. Bei bestimmten Versuchen wurden die Knochenschädigung, die auftrat wegen der Immunisierung mit Typ-II-Collagen und die Wirkungen der Arzneimittel aus den radiographischen Aufnahmen der Hinterpfoten von 2 oder 3 repräsentativen Tieren für jede Gruppe bestimmt. Injektionen von ICFA ohne Collagen II wurden bei einigen Ratten als negative Kontrolle angewendet; diese Ratten erhielten nur Carboxymethylcelluloseträger während des Tests.
  • Die Ergebnisse des Tests der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei dem durch Collagen induzierten Arthritissystems sind in Tabelle II zusammengefaßt. Der Prozentanteil der Hemmung wurde berechnet mit der folgenden Formel:
  • % Hemmung = [1- Vt - Vv/Vc - Vv] x 100
  • worin Vt das Volumen der Hinterpfote eines mit einer Verbindung behandelten Tieres (Testgruppe) ist, Vc das Volumen der Hinterpfote eines nicht mit einer Verbindung behandelten Tieres (nur Carboxymethylcelluloseträger - Kontrollgruppe) ist und Vv das Volumen der Hinterpfote eines mit Träger (Carboxymethylcellulose) behandelten Tiers ist, das ICFA ohne Collagen II erhielt (negative Kontrollgruppe). Tabelle II Hemmung von durch Collagen induzierter Arthritis Verbindung von Beispiel Nr. Dosis mg/kg* Prozent Hemmung* * Bezüglich des experimentellen Verfahrens siehe Text
    • Die Entwicklung eines durch Adjuvans induzierten Arthritistests bei Ratten
  • Es wurden Verbindungen getestet bezüglich ihrer Fähigkeit, das Anschwellen der Hinterpfote und die Knochenschädigung, die bei durch Adjuvans induzierten Ödemen bei Ratten entstehen, zu verändern. Um die Hemmung der Schwellung der Hinterpfote, die durch Adjuvans induzierte Arthritis entsteht, auszuwerten, wurden zwei Phasen der Entzündung definiert: (1) die primäre und sekundäre injizierte Hinterpfote und (2) die sekundäre mcht injizierte Hinterpfote, die sich im allgemeinen etwa 11 Tage nach der Induktion der Entzündung in der injizierten Pfote zu entwickeln beginnt. Die Reduktion der letzteren Art der Entzündung ist ein Hinweis auf eine immunsuppressive Aktivität. Siehe Chang, Arth. Rheum., 20, 1135-1141 (1977).
  • Die Adjuvansarthritis wurde bei männlichen Lewis-Wistar-Ratten (200-210 g) durch eine einzelne subplantare Injektion in die rechte Hinterpfote von 0,1 ml einer 0,5%igen Suspension von durch Hitze abgetöteten, lyophilisierten Mycobacterium tuberculosis (Calbiochem-Perrigen-C) in Mineralöl induziert (eine Modifikation eines Verfahrens, das von Winter et al. in Arth. Rheum., 9, 394-397 (1966) berichtet wird). Eine Gruppe von 10 Ratten ("TB-Kontrolle") erhielt nur diese Behandlung. Eine weitere Gruppe von 5 Ratten erhielt keine Behandlung (normale Kontrolle). Jede zu testende Verbindung wurde in Carboxymethylcellulose (1%) suspendiert und p.o. an Ratten (Gruppen von jeweils 5) in täglichen Dosen von 50 mg/kg verabreicht, beginnend am Tag 1 und fortgesetzt bis zum 28. Tag nach der Adjuvans-Injektion (29 Dosen) verabreicht. Die Volumina der Pfoten wurden gemessen durch Quecksilberverdrängung unter Verwendung eines Statham-Druckwandlers und eines Digitalvoltmeters. Die Volumina sowohl der injizierten als auch der nichtinjizierten Hinterpfoten wurden an den Tagen 16, 18, 21, 23, 25, 28 und 30 gemessen. Röntgenfotos wurden am Tag 30 aufgenommen, wonach die Tiere getötet wurden. Die Messungen des Pfotenvolumens an der nichtinjizierten Pfote beginnend mit Tag 16 bis Tag 30 wurden für die TB- Kontrollen, die normalen Kontrollen und die mit Arzneimittel behandelten Tiere mit dem Computer geplottet und die Flächen unter den Kurven [(TB-Kontrollen minus Normalkontrollen) und (behandelte Tiere minus Normalkontrollen)] wurden bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt. Tabelle III Hemmung der Entzündung bei nichtinjiziertem Pfotenvolumen Tage 16 bis 30 Verbindung von Beispiel Nr. Dosis mg/kg p.o. x 29 Prozent Hemmung*
  • * % Hemmung ist die Differenz der Flächen unter den Kurven (AUC) der mittleren Volumina bei nichtinjizierter Pfote aufgetragen für die Tage 16, 18, 21, 23, 25, 28 und 30 mit der folgenden Formel:
  • % Hemmung = [1- (mit Azzneimittel behandelt AUC) - (normale Kontrolle AUC)/(TB - Kontrolle AUC) - (Normalkontrolle AUC)] x 100
  • Es wurde auch gezeigt, daß die Verbindungen der Formel II eine durch Ischämie induzierte neuronale Zellschädigung verhindern, was im folgenden Testsystem gezeigt wird.
    • Schlaganfallmodell bei Ratten
  • Schlaganfälle wurden bei Ratten erzeugt, indem vier Arterien, die das Gehirn mit Blut versorgen, mit dem folgenden Verfahren verschlossen wurden. Männliche Wistar-Ratten wurden mit Metofane betäubt und in ein Stereotaxie-Instrument gebracht. An der hinteren Oberfläche des Halses wurde ein länglicher Einschnitt gemacht. Die Halsmuskeln wurden zurückgebogen, um die hintere Oberfläche der Wirbelsäule freizulegen. Die beiden Wirbelarterien wurden freigelegt, an der Stelle, wo sie zuerst durch den ersten Halswirbel durchtreten. Beide Arterien wurden permanent durch Anwendung eines Elektrokauters verschlossen. Nach der Koagulation der Wirbelarterien wurden die Ratten aus dem Stereotaxie-Instrument herausgenommen und die chirurgische Wunde wurde genäht. Zwei längliche Einschnitte wurden dann an der ventralen Oberfläche des Halses gemacht. Die zwei Arteriae carotis wurden freigelegt und von umgebenden Nerven- und Bindegewebe befreit. Eine atraumatische Klammer, die hauptsächlich aus Siliconkautschukrohr hergestellt war, wurde rund um jede Arteria carotis in solcher Weise angeordnet, daß das Gefäß nicht traumatisiert oder verschlossen war. Die chirurgischen Wunden wurden dann geschlossen. Die atraumatischen Klammern waren so ausgebildet, daß sie verengt werden konnten, um die Arteria carotis zu verschließen, indem ein kleiner silastischer Faden gezogen wurde, der aus der Wunde austreten gelassen wurde. Die Zirkulation zum Gehirn durch die Arteria carotis konnte wieder hergestellt werden, indem die Spannung an den silastischen Fäden entspannt wurde. Nach dem chirurgischen Eingriff wurden die Ratten 24 Stunden lang sich erholen gelassen.
  • Am Tag des Tests wurden Verbindungen in 2% Gummi arabicum suspendiert und oral zu verschiedenen Zeiten vor der Induktion des Schlaganfalls verabreicht. Ein Schlaganfall (cerebrale Ischämie) wurde induziert, indem die Klammern rund um die Carotis 30 Minuten lang verengt wurden. Während dieser Zeit verloren die Ratten, bei denen der Schlaganfall erfolgreich erzeugt worden war, den Stellungsreflex und reagierten nicht mehr auf Stimuli. Nach 30 Minuten Ischämie wurde die Spannung auf die Klammern entfernt und die Blutströmung zum Gehirn wieder hergestellt. Die Ratten wurden wiederum mit den Verbindungen behandelt am Morgen nach dem Schlaganfall. Am dritten Tag nach dem Schlaganfall erhielten die Tiere eine Überdosis des Barbituratanästhetikums und das Gehirn wurde in situ mit 10% neutralem gepuffertem Formalin perfundiert. Nach der Perfusion mit Formalinmengen, die ausreichten, um das Gehirn zu fixieren, wurden die Gehirne entfernt und in 10% Formalin aufbewahrt, bis histologische Schnitte hergestellt werden konnten.
  • Einer der Bereiche des Gehirns, der am empfindlichsten ist für eine durch Schädigung induzierte Ischämie sowohl bei der Ratte als auch beim Menschen ist die CA&sub1;-pyramidale Zellschicht des Hippocampus. Bei Tieren, die während der 30-minütigen Ischämie ohne Reaktion bleiben, ist die CA&sub1;-Pyramidalzellschicht vollständig zerstört. Diese Zellschicht wurde mikroskopisch in histologischen Schnitten untersucht, die vom Hippocampus hergestellt wurden. Die Gehirnschädigung wurde mit der folgenden Skala bewertet:
  • 0= keine Schädigung, vollständig intakte Zellschicht
  • 1 = geringe Schädigung, ein Drittel der CA&sub1;-Schicht tot
  • 2 = mäßige Schädigung, zwei Drittel der CA&sub1;-Schicht tot
  • 3 = schwere Schädigung, vollständige Zerstörung der CA&sub1;-Schicht
  • Die Schädigung bei 10 bis 12 Schnitten jedes Gehirns wurde untersucht, um eine genaue Abschätzung der Schädigung zu erhalten. Eine durchschnittliche Schädigungsbewertung wurde für jede Behandlungsgruppe berechnet. Die Bewertungen der behandelten Gruppen wurden statistisch mit Bewertungen von Kontrollgruppen verglichen, die nur den Träger (2% Gummi arabicum) erhielten, der verwendet worden war, um die Verbindungen zu suspendieren. Der Signifikanzgrad wurde bestimmt unter Verwendung des Student-t-Test. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt. Tabelle IV Verhütung einer durch Ischämie induzierten Gehirnschädigung in der Hippocampus-CA&sub1;-Region bei Ratten Behandlung Dosis* Anzahl der Ratten Schädigungsbewertung** Trägerkontrolle Beispiel Trägerkontrolle Beispiel * mg/kg oral als Suspension in 2% Gummi arabicum gegeben ** Durchschnittswert ± Standardfehler *** Drei Ratten zeigten keine Schädigung, eine Ratte starb und wurde wiederbelebt; p < 0,02
  • Es wurde gezeigt, daß die Verbindungen der Formel III auch die Lebenszeit dystropher Tiere verlängern können, wie in dem folgenden Testsystem gezeigt wird.
    • Tiermodell der Muskeldystrophie
  • Dystrophe Mäuse (dy/dy) wurden erhalten von Jackson Laboratories nach der Entwöhnung (ungefähr 21 Tage) und die Behandlung mit den in Tabelle V gezeigten Verbindungen wurde beim ersten Anzeichen von Dystrophie begonnen. Die Verbindungen, die getestet wurde, wurden mit der Nahrung verabreicht und die Lebenszeit wurde im Verlauf der Behandlung gemessen. Die Nahrungs- und Wasserquellen waren in verschiedenen Teilen des Käfigs angeordnet, was erforderte, daß die Tiere sich von der Nahrungs- zur Wasserquelle bewegten, um zu überleben. Die Ergebnisse sind in Tabelle V gezeigt. Tabelle V Messung der Lebensdauer bei dystrophen Mäusen Behandlung Anzahl der Mäuse Konzentrationa Durchschnittliche Lebenszeitb Kontrolle Beispiel a Konzentration (Gew.-%) der in der Nahrung getesteten Verbindung b ausgedrückt in Tagen
  • Wie oben angegeben sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung physiologisch aktiv, was sie für wertvolle therapeutische Verfahren, wie hier beansprucht, geeignet macht. Die Verfahren schließen ein, daß man einem Säugetier, das dies benötigt, eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der vorliegenden Erfindung verabreicht in ausreichender Menge für den gewünschten therapeutischen oder prophylaktischen Eingriff. Eine solche Verabreichung wird mit Hilfe von pharmazeutischen Zusammensetzungen durchgeführt, die mit in der pharmazeutischen Wissenschaft wohlbekannten Techniken hergestellt werden. Somit ist die vorliegende Erfindung auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, die mindestens eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, Trägern oder Hilfsstoffen enthalten.
  • Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung herzustellen, werden ein oder mehrere aktive Inhaltsstoffe mit einem Träger vermischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Kissens, von Papier oder einem anderen Behälter sein kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Träger, Hilfsstoff oder Medium für den aktiven Inhaltsstoff dient. So können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Kissen, Kacheten, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die z.B. bis zu 10 Gew.-% aktive Verbindung enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, steril injizierbaren Lösungen und steril abgepackten Pulvern sein.
  • Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel schließen Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gummi arabicum, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl ein. Die Präparate können zusätzlich Gleitmittel, Benetzungsmittel, Emulsions- und Suspensionsmittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe oder Aromastoffe enthalten. Die Zusammensetzungen der Erfindung können so formuliert werden, daß sie eine schnelle, gleichbleibende oder verzögernde Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffs nach Verabreichung an den Patienten zeigen, indem auf diesem Gebiet wohlbekannte Verfahren angewendet werden.
  • Die Zusammensetzungen werden bevorzugt in Einheitsdosierungsform formuliert, sodaß jede Dosis etwa 5 bis etwa 500 mg, üblicher etwa 25 bis etwa 300 mg aktiven Inhaltsstoff enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einzelne Dosierungen für menschliche Patienten und andere Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des aktiven Materials enthält, die so berechnet ist, daß sie die gewünschte therapeutische Wirkung erzeugt, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder Trägern.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind über einen breiten Dosierungsbereich für die Indikationen, für die sie verabreicht werden, wirksam. So bezieht sich der Ausdruck "wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, auf einen Dosierungsbereich von etwa 0,5 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Bei der Behandlung von Erwachsenen ist der Bereich von etwa 1 bis etwa 50 mg/kg in einzelnen oder verteilten Dosen bevorzugt. Es versteht sich jedoch, daß die Menge der tatsächlich verabreichten Verbindung von einem Arzt bestimmt wird im Licht der relevanten Umstände, einschließlich des zu behandelnden Zustandes, der ausgewählten zu verabreichenden Verbindung, dem ausgewählten Verabreichungsweg, dem Alter, Gewicht und Ansprechvermögen des jeweiligen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten und daher sollen die obigen Dosierungsbereiche den Schutzbereich der Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • Bei den folgenden Forumulierungsbeispielen kann als aktiver Inhaltsstoff jede der Verbindungen der Formel I angewendet werden. Die Beispiele dienen nur der Erläuterung und sollen den Schutzbereich der Erfindung in keiner Weise beschränken.
    • Beispiel 72
  • Hartgelatinekapseln werden hergestellt unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe:
  • Menge (mg/Kapsel)
  • Verbindung von Beispiel 55 250
  • Stärke getrocknet 200
  • Magnesiumstearat 10
  • Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln gefüllt in Mengen von jeweils 460 mg.
    • Beispiel 73
  • Ein Tablettenpräparat wird hergestellt unter Verwendung der unten angegebenen Inhaltsstoffe:
  • Menge (mg/Tablette)
  • Verbindung von Beispiel 21 250
  • Cellulose, mikrokristallin 400
  • Siliziumdioxid, gebrannt 10
  • Stearinsäure 5
  • Die Komponenten werden vermischt und gepreßt, um Tabletten zu bilden, die jeweils 665 mg wiegen.
    • Beispiel 74
  • Eine Aerosollösung wird hergestellt, die die folgenden Komponenten enthält:
  • Gew.-%
  • Verbindung von Beispiel 50 0,25
  • Ethanol 29,75
  • Treibmittel 22 (Chlordifluormethan) 70,00
  • Die aktive Verbindung wird mit Ethanol vermischt und die Mischung zu einem Teil des Treibmittels 22, das auf -30ºC gekühlt wurde, gegeben und in eine Füllvorrichtung überführt. Die erforderliche Menge wird dann in den Behälter aus rostfreiem Stahl gefüllt und mit dem Rest des Treibmittels verdünnt. Die Ventileinheiten werden dann auf den Behälter aufgesetzt.
    • Beispiel 75
  • Tabletten, die jeweils 60 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt: Verbindung von Beispiel 28 Stärke mikrokristalline Cellulose Polyvinylpyrrolidon (als 10%ige Lösung in Wasser) Natriumcarboxymethylstärke Magnesiumstearat Talkum insgesamt
  • Der aktive Inhaltsstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein 45 mesh U.S. Sieb gesiebt und sorgfältig vermischt. Die Lösung des Polyvinylpyrrolidons wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und dann durch ein 14 mesh U.S. Sieb gesiebt. Die so erzeugten Körnchen werden bei 50 bis 60ºC getrocknet und durch ein 18 mesh U.S. Sieb gesiebt. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein 60 mesh U.S. Sieb gesiebt wurden, werden dann zu den Körnchen zugegeben, die nach dem Vermischen auf einer Tablettiermaschine gepreßt werden, was Tabletten liefert, die jeweils 150 mg wiegen.
    • Beispiel 76
  • Kapseln, die jeweils 80 mg Arzneimittel enthalten, werden wie folgt hergestellt: Verbindung von Beispiel 62 Stärke mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat Insgesamt
  • Der aktive Inhaltsstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein 45 mesh U.S. Sieb gesiebt und in Hartgelatinekapseln gefüllt in Mengen von jeweils 200 mg.
    • Beispiel 77
  • Zäpfchen, die jeweils 225 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
  • Verbindung von Beispiel 35 225 mg
  • gesättigte Fettsäureglyceride auf 2000 mg
  • Der aktive Inhaltsstoff wird durch ein 60 mesh U.S. Sieb gesiebt und in den gesättigten Fettsäureglyceriden, die unter Anwendung der minimal notwendigen Hitze vorher geschmolzen wurden, suspendiert. Die Mischung wird dann in eine Zäpfchenform gegossen mit einer Nennkapazität von 2 g und abkühlen gelassen.
    • Beispiel 78
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden wie folgt hergestellt:
  • Verbindung von Beispiel 62 50 mg
  • Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
  • Sirup 1,25 ml
  • Benzoesäurelösung 0,10 ml
  • Aromastoff q.v.
  • Farbstoff q.v.
  • Gereinigtes Wasser auf 5 ml
  • Das Arzneimittel wird durch ein 45 mesh U.S. Sieb geleitet und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup vermischt unter Bildung einer glatten Paste. Die Benzoesäurelösung, der Aromastoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.
    • Beispiel 79
  • Kapseln, die jeweils 150 mg Arzneimittel enthalten, werden wie folgt hergestellt: Verbindung von Beispiel 47 Stärke mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat Insgesamt
  • Der aktive Inhaltsstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein 45 mesh U.S. Sieb gesiebt und in Hartgelatinekapseln gefüllt in Mengen von jeweils 500 mg.

Claims (10)

1. Verbindung und pharmazeutisch annehmbare Salze davon mit der Formel (I):
worin
R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy- oder -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-O- -(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-Reste sind;
R³ Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist;
R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff sind oder zusammen eine Bindung bilden;
R&sup6; und R&sup7; jeweils Wasserstoff sind oder zusammen =S bilden oder wenn einer der Reste R&sup6; oder R&sup7; Wasserstoff ist, der andere -OH oder -SCH&sub3; ist;
X
ist, worin m 0, 1 oder 2 ist und
Q -CH&sub2;-, -O- oder NR&sup8; ist, worin R&sup8; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-, C&sub2;-C&sub6;- Alkenylrest, -SO&sub2;CH&sub3; oder -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist und
Y ein Cyanorest, OR&sup9;, - R¹&sup0;, ein Tetrazolylrest, -NR¹¹R¹², -SH, -S(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) oder
ist, worin
R&sup9; Wasserstoff, ein C&sub1;-&sub4;-Alkyl-, Tosyl- oder - -C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist;
R¹&sup0; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest oder -NH&sub2; ist;
R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkinylreste, -(CH&sub2;)qOH, -(CH&sub2;)q-N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2;, -(CH&sub2;)q-S(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) oder
bedeuten, worin q eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 ist und n wie oben definiert ist oder R¹¹ und R¹² zusammen einen Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder N-Methylpiperazinylring bilden; mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn Q -O- oder NR&sup8; ist (R&sup8; ist Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest), R³ Wasserstoff ist, R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff sind oder zusammen eine Bindung bilden, R&sup6; und R&sup7; jeweils Wasserstoff sind oder zusammen =S bilden und X
(worin m 0 ist) ist, R¹ und R² nicht beide eine t-Butylgruppe sein können und wenn Q NR&sup8; ist (R&sup8; ist Wasserstoff), R³ Wasserstoff ist, R&sup6; und R&sup7; zusammen =S sind und X -S(O)m- ist, (worin m 0 ist), R&sup4; und R&sup5; beide Wasserstoff sein müssen und wenn Q NR&sup8; ist [R&sup8; ist Wasserstoff oder -(CH&sub2;)n-Y, worin n 0 ist und Y CO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) ist], R³ Wasserstoff ist, R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Bindung bilden, R&sup6; und R&sup7; jeweils Wasserstoff sind und X -S(O)m- ist (worin m 0 ist), R¹ und R² nicht beide eine Isopropylgruppe sein können.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ und R² jeweils C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste sind; R³ Wasserstoff ist, R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Bindung bilden; R&sup6; und R&sup7; jeweils Wasserstoff sind;
X
ist, worin m 0 ist und Q -O- oder NR&sup8; ist, worin R&sup8; wie in Anspruch 1 definiert ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ und R² jeweils C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind; R³ Wasserstoff ist, R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Bindung bilden; R&sup6; und R&sup7; jeweils Wasserstoff sind;
X
ist, worin m 0 ist und Q NR&sup8; ist, worin R&sup8; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.
4. Verbindung der Formel I, wie in einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 definiert, zur Verwendung zur Behandlung von Entzündungen oder Arthritis bei Säugetieren.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder Trägern dafür.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel (II)
worin
R1a und R2a jeweils unabhängig C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste sind;
R3a und R4a jeweils Wasserstoff sind oder zusammen eine Bindung bilden;
R5a und R6a jeweils Wasserstoff sind oder zusammen =O bilden und
Xa -CH&sub2;- oder
ist worin m 0, 1 oder 2 ist;
Qa NR7a ist;
R7a Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder -(CH&sub2;)n-Ya ist, worin n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist und
Ya ein Cyanorest, OR8a, - R9a, -SH, -S(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), ein Tetrazolylrest, -NR10aR11a oder
ist, worin
R8a Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder - -C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist;
R9a -NH&sub2; oder -OH ist und
R10a und R11a jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl- oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinylreste sind, mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn R3a und R4a zusammen eine Bindung bilden, R5a und R6a jeweils Wasserstoff sind, Xa
ist (worin m 0 ist) und R7a Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, R1a und R2a nicht beide eine t- Butylgruppe sein können, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung einer durch Ischämie induzierten Zellschädigung bei Säugetieren.
7. Verbindung der Formel (II)
worin
R1a und R2a jeweils unabhängig C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste sind;
R3a und R4a jeweils Wasserstoff sind oder zusammen eine Bindung bilden;
R5a und R6a jeweils Wasserstoff sind oder zusammen =O bilden und
Xa -CH&sub2;- oder
ist, worin m 0, 1 oder 2 ist;
Qa NR7a ist;
R7a Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder -(CH&sub2;)n-Ya ist, worin n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist und
Ya ein Cyanorest, OR8a, - R9a, -SH, -S(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), ein Tetrazolylrest, -NR10aR11a oder
ist, worin
R8a Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder ein - -C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist;
R9a -NH&sub2; oder -OH ist und
R10a und R11a unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl- oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinylreste sind; mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn R3a und R4a zusammen eine Bindung bilden, R5a und R6a jeweils Wasserstoff sind oder zusammen =O bilden,
Xa
ist (worin m 0 ist) und R7a Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, R1a und R2a nicht beide eine Isopropyl- oder t-Butylgruppe sein können, zur Verwendung zur Verhütung einer durch Ischämie induzierten Zellschädigung bei Säugetieren.
8. Verbindung der Formel (III)
worin
Qb -O- oder NR7b ist, worin R7b Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, NR8b9b oder -(CH&sub2;)n-OH ist, worin R8b und R9b jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind und n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist, zur Verwendung zur Behandlung eines dystrophen Säugetieres.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 umfassend, daß man
(A) eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
umsetzt, worin R¹, R², R³ und X wie in Formel I definiert sind, Q -CH&sub2;- oder NR&sup8; ist (worin R&sup8; wie in Formel I definiert ist) und R&sup6; und R&sup7; zusammen =S sind, um eine Verbindung der Formel
zu liefern, worin R¹, R², R³, R&sup6;, R&sup7;, X und Q wie oben angegeben sind;
(B) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup6; und R&sup7; zusammen =S sind, reduziert, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff sind;
(C) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Bindung bilden, reduziert, um eine Verbindung der Formel I, worin R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff sind, herzustellen;
(D) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Bindung bilden und R&sup6; und R&sup7; zusammen =S sind, reduziert, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; alle Wasserstoff sind;
(E) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup8; Wasserstoff ist, alkyliert, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R&sup8; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest oder -(CH&sub2;)n-Y ist (worin n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist) und Y ein Cyanorest, -OR&sup9;, -SH, -S(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -NR¹¹R¹² oder
ist, worin R&sup9;, R¹¹ und R¹² wie in Formel I definiert sind;
(F) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup8; Wasserstoff ist, acyliert, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist und Y - R¹&sup0; ist, worin R¹&sup0; wie in Formel I definiert ist;
(G) eine Verbindung der Formel I, worin X
ist, worin m 0 ist, oxidiert, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin X
ist und m 1 ist;
(H) eine Verbindung der Formel I, worin X
ist, worin m 0 ist, oxidiert, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin X
ist und m 2 ist;
(I) eine Verbindung der Formel I, worin X
ist, worin m 1 ist, oxidiert, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin X
ist und m 2 ist;
(J) eine Verbindung der Formel
mit
i) Ameisensäure umsetzt, was eine Verbindung der Formel I liefert, worin Q O ist, R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Bindung bilden und R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff sind oder
ii) mit Schwefelkohlenstoff umsetzt, was eine Verbindung der Formel I liefert, worin Q O ist, R³ und R&sup4; zusammen eine Bindung bilden und R&sup6; und R&sup7; zusammen =S sind;
(K) eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
umsetzt, worin R¹, R², R³ und X wie für Formel I definiert sind, R&sup6; und R&sup7; zusammen =S bilden und R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist (worin n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist und Y OR&sup9; ist, worin R&sup9; Wasserstoff ist), um eine Verbindung der Formel
zu liefern, worin R¹, R², R³, R&sup6;, R&sup7; und X wie oben angegeben sind und R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist (worin n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist und Y OR&sup9; ist, worin
R&sup9; - -CH&sub3; ist);
(L) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n 0 bis einschließlich 3 ist und Y -OR&sup9; ist, worin R&sup9; - -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, reduziert, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n 0 bis einschließlich 3 ist und Y OR&sup9; ist, worin R&sup9; Wasserstoff ist;
(M) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n 0 bis einschließlich 3 ist und Y -OR&sup9; ist, worin R&sup9; Wasserstoff ist, mit einem Tosylhalogenid umsetzt, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n 0 bis einschließlich 3 ist und Y OR&sup9; ist, worin R&sup9; ein Tosylrest ist;
(N) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n 0 bis einschließlich 3 ist und Y -OR&sup9; ist, worin R&sup9; ein Tosylrest ist, mit einem Amin der Formel HNR¹¹R¹² umsetzt (worin R¹¹ und R¹² wie für Formel I definiert sind), um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n 0 bis einschließlich 3 ist und Y -NR¹¹R¹² ist;
(O) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n 0 bis einschließlich 3 ist und Y ein Cyanorest ist, mit Tri-n-butylzinnazid versetzt, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n 0 bis einschließlich 3 ist und Y ein Tetrazolylrest ist;
(P) eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
umsetzt, worin R¹, R², R³, R¹¹ und R¹² wie in Formel I definiert sind, um eine Verbindung der Formel
zu liefern, worin R&sup6; und R&sup7; zusammen =S sind und R¹, R², R³, R¹¹ und R¹² wie in Formel I definiert sind;
(Q) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist und Y -NR¹¹R¹² ist (wobei weder R¹¹ noch R¹² Wasserstoff sind) in einer Ethanol/Wasser-Mischung in Gegenwart eines Katalysators erhitzt, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R&sup8; -(CH&sub2;)n-Y ist und Y -NR¹¹R¹² ist (worin einer der Reste R¹¹ oder R¹² Wasserstoff ist und der andere kein Wasserstoff ist);
(R) eine Verbindung der Formel I, worin R&sup6; und R&sup7; beide Wasserstoff sind, mit Trifluoressigsäureanhydrid umsetzt, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin einer der Reste R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff ist und der andere -OH ist;
(S) ein Salz einer Verbindung der Formel I bildet, in dem man die Nichtsalzform der Verbindung entweder mit einer starken Säure oder einer starken Base umsetzt.
10. Verbindung der Formel (I) hergestellt mit einem Verfahren nach Anspruch 9.
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