DE2235746A1 - In 6-stellung substituierte 4amino-2-nieder-alkylpyridin-1-oxide und deren saeureadditionssalze sowie verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents
In 6-stellung substituierte 4amino-2-nieder-alkylpyridin-1-oxide und deren saeureadditionssalze sowie verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel, die diese verbindungen enthaltenInfo
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Description
The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
In 6-Stellung substituierte 4-Amino-2-nieder-alkylpyridin-l-oxide
und deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, die diese Verbindungen ent-
halten.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue in 6-Stellung substituierte
4-Amino-2-niedr.-alkylpyridin-l-oxide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung duroh Umsetzung neuer 4-Halogen-2-niedr,
alkyl-o-subst.-pyriain-l-oxid-Zwischenprodukte mit einem ausge wählten
primären oder sekundären Amin.
Die erfindungsgemäßen 4-Amino-2-niedr.-alkyl-6-subst.-pyridin-1-oxide
besitzen die allgemeine Formel
niederer Alkylrest
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in der der niedere Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, M einen niederen Alkylrest, -NH„ oder -N ,
R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkenylrest mit 3 his 6 Kohlenstoffatomen und R?
einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkenylrest bedeuten oder R, und R„ zusammen eine Alkylen-, Oxadialkylen-, Thiadialkylen- oder eine N-Alkylazadialkylenkette bedeuten können
und somit mit dem Stickstoffatom eine geradkettige heterocyclische Aminogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden, wobei
diese Gruppe gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituiert ist und insgesamt nicht mehr als 15 Kohlenstoffatome
aufweist. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Säure -additionssalze haben bei Tieren eine blutdrucksenkende Wirkung. Es wurde gefunden, daß sie bei gesunden Tieren den Blutdruok senken, und sie können daher zur Behebung von zu hohem
Blutdruck bei Tieren und Menschen verwendet werden. Bei ersten Untersuchungen wurde festgestellt, daß die Verbindungen 6-Amino-4-piperidino-2-picolin-l-oxidt 6-Amino-4-(l-pyrrolidinyl)-2-picolin-l-oxid, 6-Amino-4-morpholino-2-picolin-l-oxid
und 4-Piperidino-2,6-lutidin-l-oxid-hemihydrat eine wesentliche Senkung des Blutdrucks bei Ratten mit normalem Blutdruck
in 4 und 24 Stunden nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg/kg verursachten. In diesen Tests wurden vier
Ratten verwendet, und die Blutdrucksenkung betrug etwa 4 bis 38 mm Hg der ursprünglichen Werte von II9 bis 145 mm Hg.
Erfindungagemäß bedeutet der Ausdruck "niederer Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-,
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Pentyl-, Hexylreste und deren isomere Formen. Der Ausdruck
"niederer Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen" bedeutet z.B. Allyl-, 1-Methylallyl-, 2-Methylallyl- (Methallyl-),
2-Butenyl- (Crotyl*)» 3-Butenyl-, 1,2-Dimethylallyl-, 1,1-Dimethylallyl-,
2-A* thylallyl-, l-Methyl-2-butenyl-, 2-Methyl·
2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 3-Pentenyl-, 2,3-Dimethyl-2-butenyl-,
1,1,2-Trimethylallyl-, l,3-Bimethyl-2-butenyl-,
l-Äthyl-2-butenyl-, 4-Methyl-2-pentenyl- und 4-Heienylreste.
Der Ausdruck " eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe
mit 5 ^is 7 Ringgliedern " bedeutet z.B. Pyrrolidinyl-,
niedr.-Alkylpyrrolidinylreste, z.B. 2-Methylpyrrolidinyl-, 3-Butylpyrrolidinyl-
und 2-Isohexylpyrrolidinylreste, PoIyniedr.-alkylpyrrolidinylreste,
z.B. 2,3-Dimethylpyrrolidinyl-,
2,2-Bimethylpyrrolidinyl-, 2,5-Diäthylpyrrolidinyl- und
2,3»5-Trimethylpyrrolidinylreste, Piperidino- und niedr.-Alkylpiperidinoreste,
z.B. 2-Methylpiperidino-, 3-Methylpiperidino-,
4-Methylpiperidino-, 3-IS0Pr°PylpipericLiI10~ unö. 4-tert.-Butylpiperidinoreste,
Poly-niedr.-alkylpiperidinoreste, z.B. 3,4-Diäthylpiperidino-, 2-Methyl-5-äthylpiperidino-, 3,5·
Dipentylpiperidino-, 2,4,6-Drimethylpiperidino- und 2,3,5-Triäthylpiperidinoreste,
Hexamethylenimino- und niedr.-Alkylhexamethyleniminoreste,
z.B. 2-Äthylhexamethylenimino-, 4-tert.-Butylhexamethylenimino-
und 3-Heptylhexamethyleniminoreste,
Poly-niedr.-alkylhexamethyleniminoreste, z.B. 2,4-Dimethylenimino-,
3,3-Dimethylhexamethylenimino-, 2,4,6-Tripropylhexamethylenimino-
und 2,2-Dibutylhexamethyleniminoreste, 4-n.iödr.-Alkylpiperazinylreste, z.B. 4-Methylpiperazinyl-
und 4-Isopropylpiperazinylreste, Poly-niedr.-alkylpiperazinylreste,
z.B» 2,2,4,5?5^eÄtam©thylpi,perazinyl- und
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2,4t5-Trimethylpiperazinylreste, Morpholinoreste und niedr,-Alkylmorpholinoreste,
z.B. 2-Äthylmorpholino- und 3-Isobutylmorpholinoreste,
Poly-niedr.-alkylmorpholinoreste, z.B.
2-Athyl-5-methylmorpholino-, 3»3-Dimethylmorpholino- und 2,6-di-tert.-Butylmorpholinoreste,
Thiamorpholino- und niedr,-Alkylthiamorpholinoreste, z.B. 3-Methylthiamorpholinoreste
und Poly-niedr.-alkylthiamorpholinoreste, z.B. 2,3|6-Trimethylthiamorpholino-
und 2,3»5»6-Tetramethylthiamorpholinoreste.
Erfindungsgemäß können die vorgenannten und viele andere ähnliche gesättigte heterocyclische Aminogruppen verwendet
werden. Der gesättigte Aminoheterocyclus kann auch eine andere Gruppe als eine Cycloalkyleniminogruppe sein, d.h.
es kann ein zweites Heteroatom, nämlich ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein zweites Stickstoffatom als Ring glied
im Ring sein. Im allgemeinen befindet sich das zweite Heteroatom in der 4-Stellung eines Ringes mit 6 Gliedern,
es kann jedoch auch in der 3-Stellung sein. Demgemäß bedeutet
der Ausdruck " R, und R^ zusammen" einen Alkylen-, Oxadialkylenrest,
z.B.
-C-C-O-C-C- oder C-O-C-C-C-, einen Thiadialkylenrest, z.B.
.C-C-S-C-C- oder -C-C-C-S-C- oder einen N-Alkylazadial-
kyJ ,
ι ι I I I I I I
kylenrest, z.B. -C-C-N-C-C- oder -C-C-C-N-C- *
Mil I ι I· I
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Die Säureadditionssalze der vorliegenden Erfindung umfassen sowohl Mono- als auch Disäureadditionssalze. Diese Salze
werden im allgemeinen durch bloße herkömmliche Neutralisation einer erfindungsgemäßen freien Base mit einer Säure erhalten.
Bestimmte Sä^ireadditionssalze können auch durch eine
methatetische Reaktion zweier untereinander austauschbarer Säureadditionssalze erhalten werden.
Typische Säureadditionssalze sind beispielsweise die Mono- und Dihydrochloride (bevorzugt), die Hydrobromide, die
Hydrogensulfate, die Phosphate, Nitrate, Acetate, Propionate, Benzoate, Palmitate, Succinate-, Gluconate, Mucate, Citrate,
Tartrate, Pamoate, Salicylate, Gyclohexylsulfamate und p-Toluolsulfonate.
Die 4-Amino-2-niedr.-alkyl-6-subst.-pyridin-l-oxide der
vorliegenden Erfindung (die Verbindungen der Formel I, oben) werden nach dem neuen erfindungsgemäßen Verfahren durch Ver drängung
des 4-Halogenatoms (vorzugsweise ein Brom- oder Chloratom)
eines 4-Halogen-2-niedr.-alkyl-6-subst.-pyridin-l-oxids
durch eine Aminogruppe, -N , hergestellt. Die Aminogruppe
ist ein primäres oder sekundäres Amin, d.h. HN ^ , wobei
R1 und R0' die vorstehend genannte Ββάβ^μΐ^ haben.
:r2
Das 4-Halogen-2-niedr.-alkyl-6-subst.-pyridin-l-oxid und
das primäre oder sekundäre Amin werden zusammen in Gegenwart eines wässrigen Reaktionsmediums erhitzt, um das Halogenatom durch
die Aminogruppe zu verdrängen. Das Erhitzen erfolgt vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 125 bis 200 C, insbesondere·
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von 140 bis 18O0C. Da Wasser ein wesentlicher Bestandteil
des Reaktionsmediums ist und sowohl das Wasser als auch viele
der Aminreaktionsmittel H-N . bei den angegebenen Reak-
R2
tionstetnperaturen wegsieden, wird die Reaktion in einem geschlossenen,
druckfesten Reaktionsgefäß durchgeführt.
Um die gewünschte Wirkung zu erzielen, sollte mindestens ein molekulares Äquivalent des verdrängenden Amins verwendet
werden, jedoch werden gewöhnlich vorzugsweise 2 oder mehr molekulare
Äquivalente verwendet. Durch einen Überschuß des Amins wird ein homogenes Reaktionsgemisch erhalten und bessere Ausbeuten
des gewünschten Produkts erzielt. Typische geeignete
R
Amine u „/ 1 wurden vorstehend aufgeführt.
Amine u „/ 1 wurden vorstehend aufgeführt.
H-M
R2
Die gewünschten 4-Amino-2-niedr.-alkyl-6-subst.-pyridin-1-oxide
werden aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und nach herkömmlichen Verfahren gereinigt. Gemäß den nachstehend aufgeführten
Ausführungsformen der Beispiele 1, 2, 3 und 4 wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit Wasser verdünnt, bevor
die Produkte mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert werden. Ein Überschuß eines flüchtigen Aminreaktionsmittels
kann duroh Verdampfung entfernt werden.
Geeignete organische Lösungsmittel für die erfindungsgemäßen 4-Amino-2-niedr.-alkyl-6-subst.-pyridin-l-oxide sind
beispielsweise Chloroform (bevorzugt), MeCl2» Äthylendichlorid,
Benzol und Toluol. Nachdem die Verbindungen sich in dem extraktiven organischen Lösungsmittel in Lösung befinden,
kann die Feuchtigkeit durch Dehydratisierung entfernt
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werden und anschließend kann das extraktive Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt werden.
Als Alternative kann das Reaktionsgemisch auch mit einer verdünnten wässrigen Base behandelt werden, um die ■
Halogenwasserstoffsäureadditionssalze in die freie Base umzuwandeln,
und die freie Base kann durch chromatographische Verfahren gewonnen werden. Die freie Base kann durch Kristallisations-
und Umkristallisationsverfahren weiter gereinigt werden.
Die in 6-Stellung substituierten A-Halogen-2-niedr,-alkylpyridin-1-oxid-Zwisehenprodukte
der vorstehend beschriebenen Reaktion können leicht aus verfügbaren in 6-Stellung
substituierten 2-niedr.-Alkyl-4-nitropyridin-l-oxiden durch Umsetzung mit einem Acylhalogenid, vorzugsweise einem Alkanoylhalogenid,
insbesondere Acetylbromid- oder -chlorid hergestellt werden. Die Reaktion findet statt, wenn ein 2-niedr,-Alkyl-4-nitro-6-subst.-pyridin-l-oxid
einem Acylhalogenid langsam zugesetzt und das Reaktionsgemisch anschließend für einen
geeigneten Zeitraum auf die Rückflußtemperatur erhitzt wird.
Das gewünschte 2-niedr.-Alkyl-4-halogen-6-subst.-pyricLin-1-oxid
wird anschließend, nach üblichen Verfahren gewonnen und gereinigt. Beispielsweise können flüchtiges Acetylhalogenid
oder flüchtige Nebenprodukte der Reaktion durch Verdampfung entfernt werden, und der Rückstand kann durch Ausfällen ,
Kristallisation oder chromatographische Verfahren gereinigt werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten, in 6-Stellung substituierten
2-niedr.-Alkyl-4-nitropyridin-l-oxide sind be-
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kannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen.
Beispielsweise wurde das 6-Chlor-4-nitro-2-picolin-l-oxid naoh dem von E.V. Brown, in J. Am. Chem. S. Bd. 70, Seite
3565 (1957) beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Her stellung
des 4-Nitro-2,6-lutidin-l-oxids wurde von E. Ochiai,
im J. Org. Chem. Bd. 18, Seiten 534-551 (1953) beschrieben.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Beispiel It 2-Amino-6-methyl-4-piperidinopyridin~l-oxid
und dessen Hydrochlorid.
Teil At 6-Amino-4-nitro-2-picolin-l-oxid als Zwischenprodukt.
Eine Lösung von 5,66 g (0,03 Mol) 6-Chlor-4-nitro-2-pioolin-1-oxid
in 100 ml Äthanol wurde mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt und in einer stabilen Flasche verschlossen. Das Reaktionsgemisch
wurde erhitzt und 21 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 105°C gehalten. Die Flasche und
der Inhalt wurden anschließend gekühlt und geöffnet. Es hatten sich Kristalle gebildet. Die Kristalle wurden auf einem Filter
gesammelt und mit einer kleinen Menge kaltem Äthanol gewaschen. Die Umkristallisierung aus 95 #-igem wässrigen Äthanol ergab
2,06 g (41 #-ige Ausbeute) 6-Amino-4-nitro-2-picolin-l-oxid
als gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 222°C (Zers.), Bei Mischen einer kleinen Probe mit äthanolischem Ferrichlorid
wurde eine blaue Lösung erhalten.
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Analyse» für C^H-N2O2
ο 7 j 3
ο 7 j 3
Berechnet» C 42,61} H 4,17? t 24,84.
Gefunden» C 43,42? H 3,8Oj N 23,97·
IR-Spektrunu NHj 3440; ungesätt. CHi 3220 j 3170? 3H0 ?
C-c/C-N/kh def.s 1665, 1645, 1570, KO2: 1535,
1345, C-Ni 1220, 1085. '
UV-Spektrum* (Äthanol)J 210 (18350)? 235 (III50)? 265 (8250)?
319 (5100)? 390 (480O)0
Eine Lösung von 1,69 S (0,01 Mol) 6-Amino-4-nitro-2-picolin-1-oxid
in 75 ml Methanol wurde auf den Siedepunkt erhitzt und
mit 1 ml konzentrierter Salzsäure (0,012 Mol) versetzt. Nachdem
die angesäuerte Lösung so lange erhitzt worden war, bis ihr Volumen aufgrund der Verdampfung des Methanols auf etwa
25 ml reduziert worden war„ wurde sie auf 25°G abgekühlt. Die
Feststoffe,, die sich dabei abgatrennt hatten, wurden auf einem
Filter gesammelt und zunächst mit kaltem Methanol und dann mit kaltem Äther auf dem Filter gespült. Auf diese Weise wurden
1,27 g ö-Amino-^-nitro-^-picolin-l-QXidhydrochlorid mit einem
Schmelzpunkt voa 188 bis 189°C erhalten.
Teil Bt 2-Amino~4-ohlor-6-methylpyridin°l~oxidhydroohlorid
als Zwischenprodukt.
Nachdem 40,0 ml Acetylchlorid langsam mit O985 g (0s005 Mol)
6-Amino-4-nitro-2-picolin-l~oxid (hergestellt in fail A) versetzt
worden waren, wurde das so erhaltene iiatensiT golbe R©ak-
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tionsgemisch so lange bei der Rückflußtemperatur erhitzt, bis es farblos war (etwa 3 Stunden). Bas überschüssige Acetylchlorid
und die flüchtigen Nebenprodukte der Reaktion wurden anschließend durch Verdampfen unter vermindertem Druck auf
einem rotierenden Verdampfer entfernt. Der so erhaltene feste Rückstand wurde in einer minimalen Menge absolutem Äthanol gelöst
und anschließend durch Zusatz von 400 ml Diäthyläther wieder ausgefällt. Der Niederschlag wurde als dunkelgelber Feststoff
auf einem Filter gesammelt. Der Filterkuchen wurde in etwa 300 ml warmem Acetonitril gelöst, und die Lösung wurde abgekühlt,
um eine Kristallisation zu bewirken. Die farblosen Kristalle des 2-Amino-4-chlor-6-methylpyridin-l-oxidhydrochlorid
wurden auf einem Filter gesammelt; der Schmelzpunkt betrug 257°C (Zers.).
Analyse 1 für C ,-H0Cl0N0Oi
—————— 0 8 c c
—————— 0 8 c c
Berechneti C 36,95, H 4,13, Cl 26,25, N 14,37.
Gefunden! C 36,73» H 4,02, Cl 28,31, N 14,12. IR-Spektrumi NH/OHi 3300, 3100, Aminsalzi 250Oj
C-C/C-N/NH def.i I64O, I6OO, 1580, 1595l
C-O/C-Ni 1185, 1115, IO4OJ arom. sub. 895» 860,
845.
UV-Spektrum (H20)i 225 (43600)} 252 (7800)} 3H (5900).
Teil Ci 2-Amino-6-methyl-4-piperidinopyridin-l-oxid als
Zielverbindung.
1,50 g (0,0077 Mol) 2-Amino-4-chlor-6-methylpyridin-loxid-hydrochlorid
(hergestellt in Teil B), ■ 6,0 ml Piperidin und 10,0 ml Wasser wurden in einer verstärkten Flasche ver-
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schlossen und 3 l/2 Stunden "bei einer Temperatur von 155 C"
in einem Ölbad erhitzt. Das wässrige Reaktionsgemisch, wurde
anschließend auf 25 G abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt.
Das verdünnte Reaktionsgemisch wurde dann mit drei 50,0 ml Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten
Chloroformextrakte wurden mit Holzkohle behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Chloroform
wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck ent fernt. Der so erhaltene feste Rückstand wurde aus Aceton
kristallisiert, wobei 0,88 g (55 fo-lge Ausbeute) 2-Amino-6-methyl-4-piperidinopyridin-l-oxid
als gelbweiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 260 C (Zers.) erhalten wurden. Die
Kristalle sintern bei etwa 250 C.
Analyse» für Ο,,Η,-Ν,Οΐ
Berechnet» C 63,74, H 8,27, N 20,27. Gefunden! C 63,60, H 8,31, N 20,44·
IR-Spektrum: NH/OHi 3380, 2900 breit; C-C/UH.def. /C=Ni
1640,1595,1555,1485; C-S/N->Oi 1220,1175$
arom. CHi 855, 815.
UV-Spektrum: (H2O)» Endabsorption; 230 (27IOO); 277 (15900);
Schulter 305 (5850).
(Äthanol)» 233 (28450)J 279 (17600); 311 (5500).
(0,1 η alk. Säure)» 229 (23850): 237 (23950);
287 (17450).
(0,1 η alk. Base): 233 (19150); abfallende
Schulter 25Ο (135ΟΟ);
(17950); 311 (5600).
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HMR-Spektrum« (D2O)t -CH3- t 95 (Singlett, 6h)j -CH3I
(Singlett, 3H) j -N-CHgt I9I (breit, 4H)}
Aust. Ht 280 (Singlett, 2H); arom. Ht
ca. 360-380 (2H).
Teil Di Σ
als Zielverbindung.
2,07 S (0,01 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-piperidin-l-oxid wurden 10 ml In methanolischem Chlorwasserstoff (0,01 Mol)
zugesetzt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, wobei 2-Amino-6-methyl-4-piperidin-l-oxid-hydrochlorid
erhalten wurde.
Beispiel 21 2-Amino-6-methyl-4-morpholinopyridin-l-oxid.
4,88 g (0,025 Mol) 2-Amino-4-chlor-6-methylpyridin-loxid-hydrochlorid
(hergestellt in Teil B des Beispiels l), 20 ml Morpholin und 20,0 ml Wasser wurden in einer verstärkten Flasche verschlossen und 6 Stunden bei einer Temperatur
von 180 C in einem ölbad erhitzt. Das wässrige Reaktionsgemisoh
wurde auf 25°C abgekühlt und anschließend zur Entfernung des überschüssigen Morpholine erneut erhitzt, und etwa die
Hälfte des Wassers wurde durch Verdampfen entfernt. Das Konzentrat
wurde anschließend mit 50 ml Wasser verdünnt und mit drei 50 ml Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte
wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Holzkohle behandelt und filtriert. Das Chloroform
wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck aus dem
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Filtrat entfernt, und der feste Rückstand wurde mit Aceton zerrieben. Die unlöslichen Teile wurden auf einem Filter
gesammelt. Die Analyse mit Dünnschichtchromatographie zeigte, daß drei Bestandteile vorhanden waren. Die Bestandteile wurden
durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule getrennt, wobei ein Lösungsmittelgemisch aus 1 Teil Methanol und 9 Teilen
Methylenchlorid verwendet wurde. Die Fraktionen mit dem sich am schnellsten fortbewegenden Bestandteil wurden ge sammelt
und vereinigt. Die Lösungsmittel wurden durch Verdampfen entfernt. Die Extraktion des ursprünglichen mit Wasser
verdünnten Reaktionsgemische mit Chloroform wurde wiederholt, woran sich Trocknen, Behandlung mit Holzkohle, Filtration und
Entfernung des Chloroforms auf die vorstehend beschriebene Weise anschlossen. Dieser Rückstand wurde mit dem Rückstand aus
der chromatographischen Trennung vereinigt,, und es erfolgte
eine Kristallisation und Umkristallisation aus Acetonitril. Auf diese Weise wurden 1,40 g (27 $»ige Ausbeute) 2-Amino-6-methyl-4-niorpholinopyridin-l-oxiä
als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 2920C (Zers.) erhaltene
Analyse t für C, „H, cli,0o s
Berechnet: C 57,40, H 7,23, N 20,08«,
Gefunden» C 56,74, H 6,95, N 20,53·
57,55
IR-Spektrum» NH/OHi 3360, 3000; C=K/C=C/NH def*s 1640, I6OO,
I56OJ C-0/C-N/N-Os 1220, 1180, 1120}
arom. CHs 880, 835.
UV-Spektrums (Wasser)ι 230 (3θ65θ)§ 273 (15700)| Schulter
(5400).
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NMR-Spektrum (D2O)i -CH,ι 143 (Singlett, 3H)$ N-CHgi 192
(Triplett, 4H)} O-CHgi 230 (Triplett, 4H)j
-NH2I 281 (Singlett, 2H)} arom. H» 366-380
(2H).
Beispiel 3' 2-Amino-6-methyl-4-py:rrolidinyl-pyridin-l-oxid.
1,95 S (0,01 Mol) 2-Alnino-4-chlor-6-methylpyridin-l-oxidhydrochlorid,
(hergestellt in Teil B des Beispiels l), 10 ml Pyrrolidin und 10 ml Wasser wurden in einer verstärkten Flasche
verschlossen und 5 Stunden bei einer Temperatur von 155 C
in einem ölbad erhitat. Nach Abkühlen wurde das Reaktiönsgemisch
mit Wasser verdünnt und mit drei 50 ml Portionen Methylenchlorid
extrahiert. Der Methylenohloridextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Holzkohle behandelt
und filtriert. Das Methylenchlorid wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck aus dem Filtrat entfernt, und der so erhaltene
Rückstand wurde mit Aceton zerrieben und auf einem Filter gesammelt. Die Feststoffe auf dem Filter wurden aus etwa 400 ml
Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wurden 0,98 g (51 5^-ige Ausbeute) 2-Amino-6-methyl-4-pyrrolidinylpyridin-1-oxid
als feine weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 282 C (Zers.) erhalten. Die Kristalle wurden rosafarben, nachdem sie
einige Tage Licht ausgesetzt wurden.
Analyse 1 für C10H15N2Oi
Berechnet! C 62,15, H 7,82, N 21,75. Gefunden» C 61,59, H 7,26, N 21,92.
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IR-Spektrums !!H/OH 5380, 30405 C-N/C-C/NH def.: 1β45, 1590
1550, I5OO; C-IST/H-* O: 1275, 1185,
arom. GHs 880, 795.
UV-Spektrums (HgO): 229 (26050); 277 (198OO); Schulter 305
(5300).
NMR-Spektrumt (l»20)s -CH2- : 115 (4H); -CH3I HI (Singlett,
3H); -N-GH2-S 185 (4H); -KH2S 282
Singlett, 2H); arom. Hs 338-356 (2H).
Beispiel 4s 4-Piperidino-2,6-lutidin-l-oxid-hemihydrat.
Teil As 4-Chlor-2,6-lutidin-l-oxid als Zwischenprodukt.
. Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Teil B, jedoch unter Verwendung von 4-Nitro-2,6-lutidin-l-oxid (hergestellt nach
dem von Ochiai, im J. Org. Chem. Bd. 18, Seite 534 (1953) beschriebenen
Verfahren) anstelle des ö-Amino^-nitro^-picolin-1-oxids
wurde das 4-Chlor-2,6-lutidin-l-oxid-hydrochlorid hergestellt.
Teil Bs 4-i>iperidino-2,6-lutidin-l-oxid als Zielverbindung.
1»94 g (0,01 Mol) 4-Chlor-2,6-lutidin-l-oxid-hydro Chlorid,
6 ml Piperidin und 10 ml Wasser wurden in einer verstärkten Flasche verschlossen und 4 l/2 Stunden bei einer Temperatur
von 155 bis l60°C unter Rühren in einem Ölbad erhitzt.
Nachdem das Reaktionsgemisch auf 25 C abgekühlt und mit 25 ml
V/asser verdünnt worden war, wurden mehrere Portionen Chloro-
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form verwendet, um die Zielverbindung zu extrahieren. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Na triumsulfat
getrocknet, mit Holzkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat war blaßgelb. Das Chloroform wurde durch Verdampfen
unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene feste Rückstand wurde mit technischem Hexan (Skellysolve B, ein Gemisch
aus isomeren Hexanen mit einem Siedebereich zwischen 61,1 und 68,9 C) zerrieben und anschließend aus etwa 10 ml Ithylacetat
kristallisiert. Auf diese Weise wurden 1,06 g (50 $-ige Ausbeute) 4-Piperidino-2,6-lutidin-l-oxid als lederfarbene
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 87 bis 90 C erhalten.
Analyse! für C12H18N2Oιl/2H201
Berechnet! C 66,95, H 8,90, N 13,01, H3O 4,18.
Gefunden! C 66,44, H 8,75, N 12,95, H3O 4,03.
IR-Spektrum! NH/OHi 3380, 236Ο} C-N/C-Ct I69O, 1635, 1560,
1485, N-> O/C-Nj 1220, 1125, 1065, 1005}
arom. CHi 870, 855, 825.
UV-Spektrumi (Äthanol)1 203 (22550)} abfallende Schulter 225
(8900)} 290 (24050).
NMR-Spektrumi (D3O)t -CH2-J 96 (Singlett, breit, 6H)} -CH,!
146 (Singlett, 6h)j N-CHg» 199 (breit,
4H)} Aust. Ht 283 (Singlett, IH)} arom. Hi
405 (Singlett, 2H).
Beispiel 5t
Teil Ai
Teil Ai
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Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Teil A9 jedoch
-unter Verwendung von Methylamin, Äthylamin, Isopropylamin, Pentylamin, Hexylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin,
N-Methyl-tert.-butylamin, N-lthylhexylamin, Di hexylamin,
Allylamin, Diallylamin, Di-2-butenylamin, Di-4-hexenylamin,
Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin,
Hexamethylenimin und 2-Methylpyrrolidin anstelle des wasserfreien
Ammoniaks wurden die folgenden entsprechenden Verbindungen hergestellt»
ö-Methylamino^-in-tro^-picolin-l-oxid, ■
6-Methylamino-4-nitro-2-picolin-l-oxi&» 6-Isopropylamino-4-nitro-2-picolin-l-oxid,
4-Nitro-6-pentylamino-2-picolin-l»oxid, 6-Hexylamino-4-Ilitro-2-picolin-l-oxid,
6-Dimethylamino-4-nitro-2-picolin-l-oxid,
6-Diäthylamino-4-nitro-2-picoliIl-l-oxid,
4-Nitro-6-dipropylamino-2-picolin-l-oxid,
6-(Methyl-tert°butylamino)-4~nitro-2-picolin-l-oxidt
6-(Methylhexylamino)-4-nitro-2-picolin-l-oxids
6-Dihexylamino-4>-nitro-2-pioolin-l-oxi'd,
6-Allylamino-4-nitro-2-picolin-l-oxidf
6-ϊ>iallylamino-4-nitro-2-pieolin-l-oxid,
6-Di(2-butenyl)amino-4-nitro-2-picolin-l-oxid, 6~Di(4-hexenyl)amino-4-nitro-2-pioolin-l-oxids,
4-Nitro-6'-pyrrolidinyl-2-picolin-l-oxid,
4-Mtro-6-piperidino-2-picolin-l-oxid,
6-Morpholino-4ranitro-2-picolin-l-oxid,
4-Nitro-6-thiamorpholino-2-picoliß-l-oxidS!
6-Hexamethylenimino-4-nitro°2-picolin-l=oxid,
6-(2-methylpyrrolidinyl)~4-iaitro-2»picolin-l-oxido
209885/133 8
Teil Β;
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Teil B, jedoch unter Verwendung von
6-Methylamino-4-nitro-2-picolin-l-oxid,
6-ithylamino-4-nitro-2-picolin-l-oxid,
6-Isopropylamino-4-nitro-2-picolin~l-oxid,
4-Nitro-6-pentylamino-2-picolin-l-oxid,
6-Hexylamino-4-nitro-2-picolin-l-oxid,
6-Dimethylamino-4-nitro-2-picolin-l-oxid,
6-Diäthylamino-4~nitro-2-picolin-l-oxid,
4-Hitro-6-dipropylamino-2-picolin-l-oxid,
6-(Methyl-tert - butylamino)-4-nitro-2-picolin-l-oxid,
6-(Äthylhexylamino)-4-nitro-2-picolin-l-oxid,
6-Dihexylamino-4-nitro-2-picolin-l-oxidf
6-Allylamino-4-nitro-2-picolin-1-oxid,
6-DiallylaIaino-4-nitro-2-picolin-l-oxiä,
6-Di(2-butenyl)amino-4-nitro-2-picolin-l-oxid,
6-Di(4~hexenyl)amino-4-nitro-2-picolin-l-oxid,
4-Nitro-6-pyrrolidinyl-2-picolin-l-oxid,
4-Nitro-6-pipeΓidino-2-picolin-l-oxidf
6-Morpholino-4-nitro-2-picolin-l-oxid,
4-Nitro-6-tbialnorpholino-2-picolin-l-oxid,
6-Hexamethylenimino-4-nitro-2-picolin-l-oxid,
6-(2-Methylpyrrolidinyl)-4-nitro-2-picolin-l-oxid
anstelle des 6-Amino-4-nitro-2-picolin-l-oxids wurden die
folgenden entsprechenden Verbindungen hergestellt!
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o-Methylamino-^-chlor-^-picolin-l-oxid-hydrochlorid,
6-Äthylaniino-4-clilor-2-picoliji-l-oxid-hydroch.lorid,
o-Isopropylamino^-chlor-^-picolin-l-oxid-hydrochlorid,
4-Chlor-6-pentylamino-2-picolin-l-oxid-hydrochlorid, 6-Hexylamino-4-ciilor-2-picolin-l-oxid-hydrochlorid,
ö-Oimethylamino^-chlor^-picolin-l-oxid-hydrochloridj,
ö-Mäthylamino^-chlor^-picolin-l-oxid-hydrochlorid,
4~Chlor-6-dipropylamino-2-picolin-l-oxid~hydrochlorid,
6-(Methyl-tert-t>utylamino)-4-chlor»2-pioolin-i-oxid-hydrochlorid,
6-(Äthylhexylamino)-4-chlor-2-pioolin-l-oxid-hydrochlorid,
β-Dihexylamino-4-chlor-2-picolin-l-oxid-hydrochlorid,
6-AllylamiIlo-4-clllor-2-picolxn-l-oxid-hydroch.lorid,
6-Diallylamino-4-chloΓ-2-picoliϊl.-l-oxiά-hydrochlorids,
6-I)i(2-'butenyl)amirLO-4-c]ilor-2-picolin-l-oxid»-hydrochlorid),
6-Di(4-hexenyl)amino-4-chlor-2-picolin-l-oxid-hydrochlorid,
4-0hlor-6-pyrrolidinyl-2-picolin-l-oxid-hydroohlorid,
4-Chlor-6-piperidino-2-picolirLΓ·l-oxid-hydΓochlorid,
6-Morpholino-4-chlor-2-picolin-l-oxid-hydΓochloΓid,
4-Chlor-6-thiamoΓpholino-2-picolin-l-oxid-hydrochlorid,
6-Hexamethylenimino-4-chlor-2-picolin-l-oxid-hydrochlorid,
6-(2-Methylpyrrolidinyl)-4-chlor-2-picolin.l-oxid-hydrochlorid.
Teil Ci
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Teil G, jedoch unter
Verwendung von
6-Methylamino-4~chlor-2-picolin-l.-oxid-hydrochlorid,
ö-Ä'thylamino^-ehlor^-picolin-l-oxid-hydrochlorid,
o-Isopropylamino^-chlor^-picolin-l-oxid-hydrochlorid,
4-Chlor-6-pentylamino-2-picolin-l-oxid-hydrochlorid,
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ö-Hexylamino-^-chlor^-picolin-l-oxid-hydrochlorid,
6-Dimethylamino-4-chlor-2-picolin-l-oxid-hydrochlorid,
o-Diäthylamino-^chlor^-picolin-l-oxid-hydrochlorid,
4-Chlor-6-dipropylamino-2-pioolin-l-oxid-hydrochlorid,
6-(Methyl)-tert - butylamino)-4-chlor-2-picolin-l-oxid-hydroohlorid,
6-(Xthylhexylamino)-4-chlor-2-picolin-l-oxid-hydrochloridf
6-Dihexylamino-4-chlor-2-picolin-l-oxid-hydrochlorid,
6-AllylaInino-4-chloΓ-2-pioolin-l-oxid-hydrochloΓid,
6-Diallylamino-4-chlor-2-pioolin-l-oxid-hydroohlorid,
6-Di(2-butenyl)amino-4-chlor-2-picolin-l-oxxd-hydroohloridf
6-Di(4-hexenyl)amino-4-chlor-2-picolin-l-oxid-hydrochlorid,
4-ChloΓ-6-pyΓΓolidinyl-2-picolin-l-oxid-hydrochloΓid,
4-ChloΓ-6-pipeΓidino-2-picolin-l-oxid-hydΓoohloridt
6-Morpholino-4-chloΓ-2-pioolin-l-oxid-hydΓoohloΓid,
4-ChloΓ-6-thialnoΓpholino-2-picolin-l-oxid-hydΓoohloΓid,
6-Hexamethylenimino-4-chlor-2-picolin-l-oxid-hydroohloridf
6-(2-Methylpyrrolidinyl)-4-chlor-2-picolin-l-oxid-hydroohlorid
anstelle des 2-Amino-4-chlor-6-methylpyridin-l-oxids wurden
die folgenden entsprechenden Verbindungen hergestellt!
o-Methylamino^-piperidino^-picolin-l-oxid,
ö-Äthylamino^-piperidino^-picolin-l-oxid,
6-I8opΓopylamino-4-piperidino-2-pioolin-l-oxid,
6-PentylaIIlino-4-piperidino-2-picolin-l-oxid,
ö-Hexylamino^-piperidino-^-picolin-l-oxid,
6-Dimethylamino-4-piperidino-2-piβolin-l-oxid,
6-Diäthylamino-4-piperidino-2-picolin-l-oxidf
4-Piperidino-6-dipropylaπ^ino-2-picolin-l-oxidf
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6-(Methyl-^e£t_-butylamino)-4-piperidino-2-picoliii-l-oxid,
6-(Äthylhexylamino)-4-piperidino-2-pieolin-l-oxid,
o-Allylamino^-piperidino-^-picolin-l-oxid,
o-Diallylamino^-piperidino-^-picolin-l-oxid,
6-Di(2-butenyl)amino-4-pipeTidino-2-picolin-l-oxid,
6-Di(4-hexenyl)amino-4-piperidino-2-pioolin-l-oxid,
4-Piperidino-6-pyrrolidinyl-2-picolin-l-oxid,
ö-Dipiperidino-^-picolin-l-oxid,
4-Piperidino-6-thiamorphoίLin.o-2*·pioolin-l-oxid,
6-Hexamethylenimino~4-pipei'idino-2-picolin-l-oxid,
6-(2-Methylpyrrolidinyl)-4-pipei*idino-2~pioolin-l-oxid.
Beispiel 61
Teil
kt
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Teil B, jedooh unter
Verwendung von
2-Amino-6-äthyl-4-nitfopyridin-l-oxid,
2-Amino-4-nitro-6-propylpyΓidin-l-oxid5
2-Amino-6-isopropyl-4-nitropyridin-l-oxid,
2-Amino-6-'butyl-4-iiitropyridin-l-oxid!)
2-Amino-6°_tert-butyl-4-nitropyridin-l-oxia,
2-Amino-4-nitro-5-pentylpyridin--l-oxid und
2-Amino-6-hQxyl-4-nitropyriain-l-oxid
anstelle des 6-Amino-4»nitro-2-picolia-l-oxids wurden die
folgenden entsprechenden Verbindungen hergestellts
209885/1338
2-Amino-4-chlor-6-äthylpyridin-l-oxid-hydΓochlorid,
2-Amino-4-chlor-6-propylpyridin-l-oxid-hydrochlo:rid,
2-Amino-4-chlor-6-isopropylpyridin-l-oxid-hydrochlorid,
2-AInino-6-butyl-4-chlorpyridin-l-oxid-hydrochlorid,
2-Amino-6-tert-butyl-4-chlorpyridin-l-oxid-hydroohlorid,
2-Amino-4-chlor-6-pentylpyridin-l-oxiä-hydrochlörid und
2-Amino-4-chlor-6-hexylpyridin-l-oxid-hydroohlorid.
Teil Bi
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2, jedoch unter Verwendung
von
2-Amino-4-chlor-6-äthylpyridin-l-oxid-hydroohlorid,
2-Amino-4-chlor-6-propylpyridin-l-oxid-hydrochlorid,
2-AInino-4""Chlor-6-isopropylpyridin-l-oxid-hydroohloΓid,
2-Amino-6-butyl-4-chlorpyridin-l-oxid--hydrochlorid>
2-Amino-6-tert~butyl-4-ohlorpyridin-l-oxid-hydroohlorid1
2-Amino-4-chlor-6-pentylpyridin-l-oxid-hydrochloridt
2-Amino-4-chlor-6-hexylpyridin-l-oxid-hydrochlorid
anstelle des 2-Amino-4-chloΓ-6-methylpyΓidin-l-oxid-hydrochlorids,
wurden die folgenden entsprechenden Verbindungen hergestellt!
2-Amino-6-äthyl-4-niorpholinopyridin-l-oxid,
2-Amino-4-πlorpholino-6-propylpyridin-l-oxid>
2-Amlno-6-isopropyl-4-IIιorpholinopyridin-l-oxid,
2-Amino-6-butyl-4"»nlorpholinopyridin-l-oxidf
2-Arnino-6-tert -butyl-4-Oorpholinopyridin-l-oxid,
2-Amino-4-morpholino-6-pentylpyridin-l-oxid und
2-Amino-6-hθxyl-4-morpholinopyridin-l-oxid.
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Nach der Arbeitsweise des Beispiels 5» jedoch unter Verwendung
von Methylamin, Ithylamin, Isopropylamin, Pentylamin,
Hexylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin,
N-Methyl-tert.-butylamin, N-lthylhexylamin, Dihexylamin,
Allylamin, Diallylamin, Di«*2-butenylamin, Bi-4-h-exenylamin,
Thiamorpholin, Hexamethylenamin und 2-Methylpyrrolidin anstelle
von Pyrrolidin wurden die folgenden entsprechenden Verbindungen hergestellt*
2-Amino-4-nlethylamino-6-methylpyridin-l-oxid,
2-Amino-4-äthylamino-6-methylpyridin-l-oxid,
2-Amino-4-isopropylamino-6-methylpyridin-l-oxiά,
2-Amino-6-methyl-4-pentylaπ^inopyridin-l-oxid,
2-Amino-4-hexylamino-6-me thylpyri din-1-oxi d,
2-Amino-6-methyl-4-dimethylaminopyridin-1-oxid,
2-AInino-6-methyl-4-dimethylaminopyridin-l-oxid,
2-Amino-6-methyl-4-dipropylaminopyridin-1-oxid,
2-Amino-6-me thyl-4-methyl-Jberjt-butylaminopyridin-l-oxid,
2-Amino-4-äthyl-hexylamino-6-methylpyridin-l-oxid,
2-Amino-4-di-hexylamino-6-iaethylpyridin - 1-oxid, 2-Amino-6-methyl-4-thiamorpholinopyridin-l-oxid,
2-Amino-4-hexamethylenimino-6-methylpyridin-1-oxid, und
2-AminQ-4-"inethylpyrrolidinyl-6-inethylpyridin-l-oxid,
Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
ist nicht nur auf die vorstehend beschriebene orale Verabreichung beschränkt. Die Verbindungen oder geeignete
Formulierungen dieser Verbindungen können auch parenteral verabreicht werden. Lokale Applikationsverfahren sind nicht ausgeschlossen,
z.B. nasale Inhalation.
-2-098 85/ 13 38
Erfindungsgemäß kommen feste und flüssige Dosierungsformen in Betracht. Feste Formen sind beispielsweise Tabletten,
Pillen, Kapseln, Granulate, Pulver, Oblaten, Cachets, Suppositorien,
Bolusen und dergleichen. Flüssige Formen sind beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Sirups, Elixire und Emulsionen.
Die festen Formen enthalten im allgemeinen eine oder mehrere wirksame Verbindungen der Formel I und einen physiologisch
verträglichen festen Trägerstoff. Geeignete physiologisch verträgliche feste Trägerstoffe sind beispielsweise Maisstärke,
Lactose, Dicalciumphosphat, Kaolin (Calciumsulfat), Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat und verschiedene synthetische
und natürliche Gummi und Wachse, Hilfsstoffe oder Formulierungsadjuvantien
wie oberflächenaktive Mittel oder Netzmittel, Süßstoffe, Konservierungsstoffe, Puffersubstanzen,
Aromastoffe und Schmiermittel können auoh in feste Dosierungsformen eingearbeitet werden. Beispiele für die vorstehend
genannten Adjuvantien sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie allgemein bekannt.
Die flüssigen Formen enthalten im allgemeinen eine oder
mehrere wirksame Verbindungen der Formel I und einen physiologisch verträglichen flüssigen Hilfsstoff, mit oder ohne einige
relativ kleine feste Bestandteile, die die Fließeigen schäften der Formulierungen nicht beeinträchtigen. Die flüssige
Dosierungsform enthält somit Suspensionen feinteiliger Feststoffe in einer Flüssigkeit für orale Verabreichung, gegebenenfalls
orale Intubation und für Injektionen. Injizierbare Formen können intramuskulär, intravenös, subcutan oder intraperitoneal
verabreicht werden.
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Vorzugsweise enthalten die flüssigen Dosierungsformen die wirksamen Verbindungen mit Wasser, physiologischer Kochsalzlösung,
physiologisch verträglichen Ölen und Wasser-Öl-Emulsionen. Gegebenenfalls können geeignete Dispergier- oder
Suspensionsmittel wie beispielsweise Tragacanth, Acacia, Alginate, Dextran, Natriumcarboxymethyloellulpse, Methylcellulose,
Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und Gemische daraus eingearbeitet werden. Geeignete Öle für die Lösungen und Wasser Öl-Emulsionen
sind beispielsweise Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl und Erdnußöl.
Für-die parenteral© Verabreichung können die 4-Amino-2-niedr.-alkyl-6-subst.-pyridin-l-oxide
weiterhin zu verdünnten wässrigen Lösungen, wässrigen Suspensionen und Öldispersionen
für intramuskuläre Injektionen, intravenösen Tropf, vaskuläre
Perfusion oder ähnliche Verabreichungswege ,formuliert werden. Es ist vorteilhaft, einen Lösungsvermittler, z.B. N,N-Dimethylacetamid
(bevorzugt), N,N~Dimethylformamid? Äthanol und
dergleichen zu verwenden. Gegebenenfalls können andere wäss-^
rige Medien wie Injektionswasser, normale Kochsalzlösung,
Ringer-Lösung, Blutplasma oder Blut salbst verwendet werden.
Die Dosierung der 4-Amino-2-niedr.-alkyl-6-subst.-pyri-'
din-1-oxide, die für eine physiologische blutdrucksenkende Wirkung
erforderlioh ist, wurde nicht genau festgelegt. Sie hängt
von veränderlichen Paktoren wie dem gewünschten Grad der blutdrucksenkenden
Wirkung bei einem bestimmten Patienten, dem Alter, dem Geschlecht und dem Gesundheitszustand des Patienten
sowie von der Häufigkeit und dem Wsge der Verabreichung ab. In Betracht kommt ein Dosierungsbereich von 0tl bis 50»0 1^g
pro kg Körpergewicht. Vorzugsweise lisgt der Bereich zwischen
5 und 25 mg Körpergewicht. Eine Tagesdosis für einen verhält-
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nismäßig gesunden erwachsenen Menschen beträgt 300 bis 1500 mg.
Biese Dosierung kann als Einzeldosis, als aufgeteilte Mehrfachdosierung oder aufeinanderfolgende Dosierungen (sequential
dosages) angesetzt werden. Die festen und flüssigen Dosierungsformen können also in Dosierungseinheitsformen bereitgestellt
und verabreicht werden, d.h. als Tablette mit 100 mg einer wirksamen Verbindung, oder Sirup mit 100 mg einer wirksamen Verbindung
pro Teelöffel. Eine injizierbare flüssige Form kann eine Dosierungseinheit von 100 mg einer wirksamen Verbindung
pro 10 ml des Volumens haben.
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Claims (23)
- Patentansprüche t/l.· In 6-Stellung substituierte 4-Amino-2-niedr.-alkylpyridin-I-oxide der allgemeinen FormelRlniederer Alkylrest- * ■.„· ^ Mν
0in der der niedere Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf--Rl weist, M einen niederen Alkylrest, -NH9 oder -U^ , R1R2ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und R„ einen niederen Alkylrest oder einen Niederen Alkenylrest bedeuten, oder R, und R_ zusammen eine Alkylen-, Oxadialkylen-, Thiadialkylen- oder eine H-Alkylazadialkylenkette bedeuten können und somit mit dem Stickstoffatom eine gesättigte heterocycle-tasehe Aminogruppe mit 5 tis 7 Ringgliedern bilden, wobei diese Gruppe gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituiert ist und nicht mehr als 15 Kohlenstoffatome aufweist, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.20 9885/133 8 - 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin -N eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe ist.
- 3> Verbindungen nach Anspruch 2, worin H -NH2 ist.
- 4. Verbindungen nach Anspruch 31 worin der nieder· Alkyl rest ein Methylrest ist.
- 5. Verbindungen nach Anspruch 41 worin R, und R2 zusammen einen Alkylenrest oder einen Oxadialkylenrest bedeuten.
- 6. Verbindungen nach Anspruch 5 t worin R. und R_ einen Alkylenrest bedeuten.
- 7. 2-Amino-6-methyl-4-pipei"idinopyridin-l-oxid *1» Verbindung nach Anspruch 6, worin der Alkylenrest ein Pentamethylenrest ist.
- Θ. 2-Amino-6-methyl-4-pyrrolidinylpyridin-l-OIid als Verbindung nach Anspruch 6, worin der Alkylenrest ein Tetramethylenrest ist.
- 9. Verbindungen nach Anspruch 5» worin R1 und R„ einen Oxadialkylenrest bedeuten.
- 10. 2-Amino-6-methyl-4-ιnorpholinopyridin-l-oxid als Verbindung nach Anspruch 9, worin der Oxadialkylenrest ein Oxadiäthylenrest ist.20 9 8 85/1338
- 11. Verbindungen nach Anspruch 2, worin M einen niederen Alkylrest bedeutet.
- 12. Verbindungen nach Anspruch 11, worin M einen Methylrest bedeutet.
- IJ. Verbindungen nach Anspruch 12, worin der niedere Alkylrest ein Methylrest ist.
- 14· Verbindungen nach Anspruch 13, worin R, und Rp zusammen einen Alkylenrest bedeuten.
- 15. 4-Piperidino-2,6-lutidin-l-oxid als Verbindung nach Anspruch I4, worin der Alkylenrest ein Pentamethylenrest ist.
- 16. Verfahren zur Herstellung der in 6-Stellung substituierten 4-Amino-2-niedr.-alkylpyridin-l-oxide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst ein geeignetes 2-niedr.-Alkyl-4-nitro-6-subst.-pyridin-l-oxid mit einem Acylhalogenid umsetzt, um die 4-Nitrogruppe durch ein Halogenatom zu ersetzen, und anschließend das Halogenatom des erhaltenen 4-Halogen-2-niedr.-alkyl-6-subst.-pyridin-l-oxids ver drängt, indem.man das genannte Zwischenprodukt erhitzt und mit einem primären oder sekundären Amin in Gegenwart eines wässrigen Reaktionsmediums umsetzt.
- 17. - Verfahren nach Anspruch l6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylhalogenid ein Alkanoylhalogenid verwendet.20988 5/1338- 50 -
- 18. Verfahren nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkanoylhalogenid Acetylchlorid verwendet.
- 19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man das 4-Halogen-2-niedr.-alkyl-6-sul>et.-pyridin-loxid, das primäre oder sekundäre Amin und das wässrige Reaktionsmedium zusammen bei einer Temperatur in Bereich von 125 bis 200°C erhitzt.
- 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichi erhitzt.net, daß man bei einer Temperatur im Bereich von I40 bis 1Θ0 C
- 21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man mehr als ein Moläquivalent des primären oder sekundären Amins in dem Reaktionsgemisch verwendet.
- 22. Arzneimittel zur Senkung des Blutdrucks, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines physiologisch verträgli -chen Hilfsstoffs und mindestens einer wirksamen Menge eines oder mehrerer in 6-Stellung substituierter 4-Amino-2-niedr.-alkylpyridin-1-oxide oder deren Säureadditionssalze gemäß Anspruch 1 bis 15 als Wirkstoff.
- 23. Arzneimittel nach Anspruch 22, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 6-Amino-4-piperidino-2-picolin-l-oxid,209885/13382235/466-Amino-4~(l-pyJcrolidinyl)-2-picolin-l-oxid, 6-Amino-4-morpholino-2-picolin-l-oxid und/oder 4-Piperidino-2,6-lutidin-loxid-hemihydrat.Pürj The TJpßohn CompanyDr.KJ.WolHRechtsanwalt209885/1338
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3514073A1 (de) * | 1985-04-18 | 1986-10-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Mehrfach substituierte pyridin-1-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
US4859663A (en) * | 1985-04-18 | 1989-08-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Multiply substituted pyridine 1-oxide compounds which are useful in treating brain disorders |
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