JPH02290862A - アリール置換ローダニン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗炎症性の異常の治療において有用であり、
噛乳動物における虚血誘導性の細胞損傷を改善し、そし
てジストロフィーを治療する、新規なアリール置換ロー
ダニン誘導体に関するものである。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）噛乳
勤物、即ちヒトおよび動物の両者は、同時的な腫脹、圧
痛、運動低下、疼痛および熱を伴う炎症を含む種々の異
常に罹患することが知られている。多くの抗炎症薬が、
慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症（
ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔ　ｉｓ）、変形性関節症（ｄ
ｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ｊｏｉｎｔ　ｄｉｓｅａｓｅ
ｓ）などの炎症性異常の対症治療において有効であるが
、このような薬物の多くは、胃痛のような望ましくない
副作用を多く有する。

リウマチ病および関節炎の定義はあいまいであり、その
病原もよくわかっていない。一方、炎症性疾患の進行を
遅くし、かつ症状を緩和する、より安全でより良好と認
められる薬物が必要とされ続けている。例えば、慢性関
節リウマチにおいて、炎症を減少させる薬物は、身体障
害の進行を減少または遅延させるのに重要である。

（課題を解決するための手段） 本発明は、抗炎症薬として有用であり、関節炎の症状の
進行を遅くするのに有用である、ある種のアリール置換
ローダニン誘導体に関するものである。即ち、本発明は
、式［Ｉ］： ｎ ｛式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素原子、
０１〜Ｃ６アルキル、ＣＩ〜Ｃ．アルコキシまたＯ はーＣ１〜Ｃ４アルキルーｏ−ｃ−（ｃ．−ｃ．アルキ
ル）であり、 Ｒ３は水素原子またはＣ，〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ４
およびＲ５は、各々、水素原子であるか、または一緒に
なって結合手を形成しており、Ｒｌ′およびＲ７は、各
々、水素原子であるか、または一緒になって＝Ｓまたは
＝０を形成しているか、またはＲ＠もしくはＲ７のいず
れか一方が水素原子である場合に他方は−ＯＨまたは−
ＳＣＨ．であり、 る）であり、 Ｑは一〇Ｈ．一　一〇−またはＮＲ”である［ここで、
Ｒ８は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ，〜Ｃ８シク
ロアルキル、Ｃ，〜Ｃ６アルゲニル、−ＳＯ．ＣＨ．ま
たは−（Ｃ　Ｈ　，）．−　Ｙであり、ｎは０〜３の整
数（０と３を含む）であり、Ｙはシアノ、ＯＲ＠、−Ｃ
Ｒ”、テトラゾリル、−ＮＲ”Ｒ”−ＳＨ，−Ｓ（Ｃ，
−Ｃ．アルキル）、またはである （ここで、Ｒ１′は水素原子、Ｃ，〜Ｃ，アル牛ル、Ｏ トシルまたは−（！！−Ｃ．〜Ｃ，アルキルであり、Ｒ
１°はーＯＨＳＣ．〜Ｃ４アルキル、Ｃ，〜Ｃ４アルコ
キシまたは一ＮＨ，であり、ＲｌｌおよびＲＩ！は、各
々独立して、水素原子、Ｃｌ〜ＣＩｌアルキル、Ｃ，〜
Ｃ６アルケニル、Ｃ，〜Ｃ，アルキニル、−（ＣＨ，）
９０Ｈ，　一（ＣＨ　．）．−　Ｎ　（Ｃ　，−Ｃ．ア
ルキル），、−　（Ｃ　Ｈ　，），Ｓ（Ｃ，〜Ｃ４アル
キル）または （ここで、ｑは１〜６の整数（ｌと６を含む）であり、
ｎは上記定義と同じである）であるか、またはＲ１およ
びＲ１′は一緒になってモルホリニル、ピベリジニル、
ピペラジニルまたはＮ−メチルピベラジニル環を形成ス
る）］； ただし、Ｑが一〇一またはＮＲ’（ここで、Ｒ８は水素
原子またはＣ，〜Ｃ４アルキルである）であり、Ｒ３が
水素原子であり、Ｒ４およびＲ５が、各々、水素原子で
あるか、または一緒になって結合手を形成しており、Ｒ
６およびＲ７が、各々、水素原子であるか、または一緒
になって＝Ｓを形成しており、Ｘが一ｎ−（ここでｍは
Ｏである）である場合、Ｒ１およびＲ２は両者七もｔ−
ブチル基であることはない｝ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩を提
供するものである。

式［１］で示される化合物に加えて、本発明は、炎症お
よび関節炎の治療を必要とする噛乳動物に治療上有効な
量の式［１］で示される化合物またはその医薬的に許容
される塩を投与することからなる、治療を必要としてい
る噛乳動物の炎症および関節炎を治療する方法を提供す
るものである。

また、本発明は、活性成分として上記式［１］で示され
る化合物またはその医薬的に許容される塩を含有し、そ
のｌまたはそれ以上の医薬的に許容される希釈剤、賦形
剤または担体を含有する医薬組成物を提供するものであ
る。

さらに、式［■］： ｔＭ− ｛式中、 ＲＩ″およびＲｈは、各々独立して、Ｃ，−Ｃ．アルキ
ルであり、 Ｒ　３ａおよびＲ　４＆は、各々、水素原子であるか、
または一緒になって結合手を形成しており、Ｒ　ｓａお
よびＲ＠ｌｌは、各々、水素原子であるか、または一緒
になって一〇を形成しており、における定義と同じであ
る）であり、 Ｑａは、ＮＲ７″′であり、 Ｒ　７ａは、水素原子、ＣＩ〜Ｃ６アル牛ルまたは一（
Ｃ　Ｈ　，）ｎ−　Ｙ　”である［ここで、ｎは式［Ｉ
コにおける定義と同じであり、Ｙａはシアノ、ＯＲロＣ
Ｒ”　　−ＳＨ，−Ｓ（Ｃ，−Ｃ．アルキル）、テトラ
ゾリル、　Ｎ　Ｒ　ｌＯａＲｌｌａまたはである （ここで、Ｒ８″は水素原子、ＣＩ〜Ｃ４アルキＯ ル、または−Ｃ−Ｃ．−Ｃ．アルキルであり、Ｒ”＋１
−ＮＨ，まタハ−　Ｏ　Ｈ　テあり、Ｒ　ｌｏａおよび
ＲＩＩｍは、各々独立して、水素原子、Ｃ，〜Ｃ．アル
キル、Ｃ，〜Ｃ８アルケニルまたはＣ，〜Ｃ６アルキニ
ルである）］； ただし、Ｒ　３ａおよびＲ　４ｍが一緒になって結合手
を形成しており、ＲＳａおよびＲｅａが、各々、水素（
Ｏ）． 原子であり　Ｘ　ａがーＳ−（ここで、ｍは０である）
であり、Ｒ７″′が水素原子または０１〜Ｃ４アルヰル
である場合、Ｒｌ″′およびＲ＊ａは両者ともｔ−プチ
ル基であることはない｝ で示される化合物が、例えば発作によって生じるような
虚血誘導性の脳損傷を予防するのに有用であることが見
いだされた。したがって、本発明は、有効に虚血を減少
させる量の式［Ｉ１］で示される化合物またはその医薬
的に許容される塩を、予防を必要とする噛乳動物に投与
することによる、噛乳動物における虚血誘導性の細胞損
傷の予防方法を提供するものである。

また、ジストロフィー症マウスの寿命が、ある種のアリ
ール置換ローダニン類の投与によって長くなることがわ
かった。したがって、本発明は、有効な量の式［■］： ｎ ［式中、Ｑｂは−０４ｔ．はＮＲ７ｂであり、Ｒ７ｂは
水素原子、Ｃ　ｔ−Ｃ　＠　７　ルキ／ｌ／、ＮＲ８ｂ
Ｒｓｂまたは（Ｃ　Ｈ　，）ｌ，−　Ｏ　Ｈであり、Ｒ
ｅｂおよびＲ　ｅｂは、各々独立して、水素原子または
Ｃ，−Ｃ４アルキルであり、ｎは式［１］における定義
と同じである］で示される化合物またはその医薬的に許
容される塩の投与によるジストロフィー症噛乳動物の治
療方法を提供するものである。

本明細書で用いる場合、用語［Ｃ，〜Ｃ６アルキル」と
は、例えば、メチル、エチル、プロビル、イソプロビル
、ブチル、イソプチル、ｓｅｃ−プチル、ｔｅｒｔ−フ
チル、ｎ−ペンタン、インペンタン、ローへ牛サン、イ
ソへ牛サンのような１〜６個（ｌと６を含む）の炭素原
子を有する直鎖状および分枝鎖状の脂肪族基を意味する
。用語「Ｃ１〜Ｃ８アル牛ル」は、その定義内に用語「
０１〜Ｃ４アルキル」を含む。

用語「ｃＩ−ｃｅアルコキシ」とは、酸素原子によって
分子の残存部に結合した、１〜６個（ｌと６を含む）の
炭素原子を有するアルキル基を意味し、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、インブロポキシ、ブトキシ、インブ
トキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペン
トキシ、ヘキンキシなどが挙げられる。用語ｒｃ．−ｃ
．アルフキシ」は、その定義内に用語「Ｃ，〜Ｃ４アル
コキシ」を含む。

用語「Ｃ，〜Ｃ６アルケニル」とは、二重結合を有する
、２〜６個（２と６を含む）の炭素原子を有する直鎖状
および分枝鎖状の基を意味する。したがって、該用語は
、エチレン、プロピレン、インプロピレン、１−ブテン
、２−ブテン、２−メチル−１−プロペン、■−ペンテ
ン、２−ペンテン、２−メチル−２−ブテンなどを含む
。

用語［ｃｔ−”アルキニル」とは、三重結合を有する、
２〜６個（２と６を含む）の炭素原子を有する直鎖状お
よび分枝鎖状の基を意味する。したがって、該用語は、
アセチレン、プロピン、ｌ−ブチン、２−ブチン、ｌ−
ペンチン、２−ペンチン、３−メチル−１−プチン、１
−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシンなどを含む。

用語［Ｃ，〜Ｃ８シクロアルキル」とは、シクロプロピ
ル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルのような、
３〜８個（３と８を含む）の炭素原子を有する飽和脂環
式環を意味する。

Ｒ１およびＲ２が、各々、Ｃ，〜Ｃ，ｌアルキルであり
、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４およびＲ５が一緒になっ
て結合手を形成しており、ＲｅおよびＲ７が、（０）． 各々、水素原子であり、Ｘが−Ｓ−（ここでｍは０であ
る）であり、Ｑが−〇一またはＮＲ’（ここで、Ｒ８は
式［１］における定義と同じである）である、式［１］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩が好
ましい。この好ましい化合物群のうち、ＲｌおよびＲ′
Ｍが、各々、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３が水素原
子であり、Ｒ’およびＲ５が一緒になって結合手を形成
しており、Ｒ＠およ（０）． びＲ７が、各々、水素原子であり、Ｘが−Ｓ−（ここて
、ｍはＯである）であり、ＱがＮＲ８（ここで、Ｒ８は
、水素原子、Ｃ，−Ｃ６アルキルまたはー（ＣＨ，）ｎ
−Ｙであり、ｎおよびＹは式［１］における定義と同じ
である）である化合物およびその医薬的に許容される塩
が特に好ましい。

Ｒ１およびＲ！が、各々、０１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が水素原子であり、Ｒ”およびＲ５が一緒になって
結合手を形成しており、Ｒ６およびＲ７が、０である）
であり、Ｑが一〇−またはＮ　Ｒ　”（Ｒ　”は式し！
］における定義と同じである）である式［１］で示され
る化合物およびその医薬的に許容される塩は、炎症およ
び関節炎の治療用として、および本発明の医薬組成物用
として好ましい。これらの好ましい化合物のうち、Ｒｌ
およびＲ”が、各々、０１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３
が水素原子であり、Ｒ’およびＲＳが一緒になって結合
手を形成しており、Ｒ８およびＲ７が、各々、水素原子
であり、Ｘ（０）． が−Ｓ−（ここで、ｍは０である）であり、ＱがＮＲｌ
′（ここで、Ｒ６は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまた
は−（Ｃ　Ｈ　ｔ）ｎ−　Ｙであり、ｎおよびＹは式［
！］における定義と同じである）である化合物およびそ
の医薬的に許容される塩が、炎症および関節炎の治療用
、ならびに本発明の医薬組成物用として特に好ましい。

ＲｌａおよびＲ“が、各々独立して、０１〜Ｃ６アルキ
ルであり、Ｒ　３ＭおよびＲ　４８が一緒になって結合
手を形成しており、Ｒ”およびＲ”が、各々、（０）． 水素原子であり、Ｘ６が−Ｓ−（ここで、ｍは０である
）であり、Ｒ７４が式［Ｉ１］における定義と同じであ
る式［Ｉ１］で示される化合物およびその医薬的に許容
される塩が、噛乳動物における虚血誘導性の細胞損傷の
予防用として好ましい。この好ましい化合物群のうち、
ＲｌｌｌおよびＲ０が、各々、ＣＩ〜Ｃ４アルキルであ
り、Ｒ”およびＲ　ａａが一緒になって結合手を形成し
ており、Ｒ５ａおよびＲ　ｅａｍはＯである）であり、
Ｒ　？ａが式［Ｉ１］における定義と同じである化合物
およびその医薬的に許容される塩が、噛乳動物における
虚血誘導性の細胞損傷の予防用として特に好ましい。

５−｛［３．５−ビス（ｌ，１−ジメチルエチル）一４
−ヒドロキシフェニル］メチレンｌ−２−チオキソ−４
−チアゾリジノン（以下の説明において化合物Ａと記す
）は、当技術分野においてチューバ（１９７８）］によ
って（化合物■として）教示されている。該化合物は、
触媒として溶融酢酸ナトリウムを用いて、水酢酸中、還
流温度で、３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロ
キシベンズアルデヒドとローダニンとの反応によって製
造される。５一＋［３．５−ビス（ｌ，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン｝−４−チ
アゾリジノン（化合物Ｂ）、５　−　１［３，　５−ビ
ス（１．１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフエニ
ル］メチル｝４−チアゾリジノン（化合物Ｃ）、および
５一＋［３．５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチル｝−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン（化合物Ｄ）は、化合物Ａから製造する
ことができる。例えば、化合物Ａを接触水素添加すると
、化合物ＢおよびＣの両方が得られる。

各々の比率は、水素添加の温度、圧力、および時間、用
いた溶媒、ならびに用いた特定の触媒に依存する。例え
ば、化合物Ａを、エタノール中、１００℃で約１８時間
、５％Ｐｄ／Ｃで処理すると、化合物ＢとＣとの比率Ｂ
：Ｃは約６０：４０である。別の方法によれば、これら
の転換は、亜鉛の存在下、エタノールのようなアルコー
ルと塩酸との混合液中で化合物Ａを加熱することによっ
て行うことができる。ベンジルの二重結合に影響を及ぼ
さずに行うチオンの還元は、トルエンのような非反応性
溶媒中、好ましくはアゾピスイソブチロニトリルのよう
な遊離基開始剤の存在下、水素化トリーｎ−ブチルスズ
のような還元剤と一緒にチオンを加熱することによって
行うことができる。しかし、このような還元を行うため
には、Ｎ一置換ローダニン基質（すなわち、ＱはＮＨで
はない）を使用しなければならない。

化合物Ａ−Ｄの転換は、当技術分野において知られてい
る種々の方法によって行うことができる。

好ましい方法は、ナカムラ等［Ｎａｋａｓｕｒａ　ｅｔ
　ａ１、，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，
　２５．　３９８３　（１９８４）］によって教示され
ている。この反応において、シリカゲルの存在下、化合
物Ａを、２．６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−３．５
−ピリジンージカルボン酸ジエチルのようなジヒドロビ
リジンで処理する。

この反応は、ベンゼンまたはトルエンのような非反応性
溶媒の存在下、好まし《は不活性雰囲気下で行うのが最
良である。この反応は、約２５℃から混合物の還流温度
までの温度で行うことができる。約８０℃の好ましい温
度で、この反応は１２〜１８時間後に完全に終了する。

別のチアゾリジノン類（ＱがＮＲ●であるか、Ｑ′１が
ＮＲ７ｍであるか、またはＱｂがＮＲ７ｂである）は、
種々の置換基について選択されたものに依存して、類似
の方法で製造することができる。例えば、ＱがＮＲ”で
あり、Ｒ８が水素原子、Ｃ，−Ｃ．アルキル、Ｃ３〜Ｃ
８シクロアルキルまたはー（ＣＨ１）。−Ｙ（ここで、
ｎは式［１１における定義と同じであり、Ｙはシアノま
たはＮＲｌｌＲｌ冨であり、Ｒｌ１およびＲｌｌは各々
独立して水素原子またはＣ．−Ｃ＠アルキルである）で
ある式［１１で示される化合物は、適切なＮ一置換ロー
ダニンおよびＲ　ｔ，　Ｒ”一置換−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドを用いて、上記チューバー等の方法によ
って製造することができる。他方、ローダニンを用いて
アルデヒドと縮合し、ＱがＮＲ”であり、Ｒ８が水素原
子である化合物を形成し、次に適切なＲｅを含有する、
ヨウ化物または臭化物のようなハロゲン化物でアルキル
化して、Ｎ一置換誘導体［すなわち、Ｒ”がＣ，−Ｃ，
７／Ｌｚキル、Ｃ　ｔ　〜Ｃ　＠　７　ルケニル、Ｃ，
〜Ｃ８シクロアルキルまたは−（Ｃ　Ｈ　ｔ）ｎＹ（こ
こで、Ｙはシアノ、ＯＲ”、一ＳＨ，−Ｓ（Ｃ．〜Ｃ，
アルキル）、一ＮＲＩＩＲｌ！またはであり、ｎ．Ｒｌ
ｌ，Ｒｌ１およびＲＩｆは式［１］における定義と同じ
である）である式［１］で示される化合物］を製造する
ことができる。アルキル化は、通常、テトラヒドロ−フ
ラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
のような不活性溶媒中、水素化ナトリウムのような強塩
基の存在下で行われる。同様の方法で、ローダニンを用
いてアルデヒドと縮合し、ＱがＮＲ’であり、Ｒ８が水
素原子である化合物を形成し、次いで、適切なＲ＠を含
有するハロゲン化物でアシル化して、Ｒ８が−（ＣＨ，
）ｎ−Ｙであり、ＹがーＣＲＩＯであり、ｎおよびＲＩ
Ｇが式［１１における定義と同じである、式［１］で示
されるＮ一置換誘導体を製造することができる。

ＱがＮＲ”であり、Ｒ０が−（ＣＨｚ）。−Ｙ（ここで
、ＹはＯＲ＠またはＮＲＩＩＲｌｆｆｉであり、Ｒ９は
水Ｏ 素原子、−Ｃ−ＣＨ．またはトシルであり、Ｒ１および
Ｒｌは式［１１における定義と同じである）である式［
１］で示される化合物は、下記反応式に従って製造する
こともできる： ヒドロキシアルキルローダニン［■］は、常法によって
、二硫化炭素、クロロ酢酸および適当なヒドロキシアル
キルアミンを縮合することによって製造される。上記の
ように適当なＲ’，Ｒ″一置換一４−ヒドロキシベンズ
アルデヒドで縮合した場合、得られる生成物は、アセチ
ル誘導体に転換された、縮合された２−チオキソ−４−
チアゾリジノン［Ｖ］である。場合によっては、チオキ
ソ化合物［Ｖ］を、上記のとおり、式［ＶＩ］で示され
るメチレン化合物に転換することができる。アセトニト
リルのような溶媒中、アンモニア水溶液で処理すること
によって中間体［ＶＩ］のアセチル基を除去して、化合
物［■］（すなわち、ＱがＮＲ”であり、Ｒ８が−（Ｃ
　Ｈ　，）ｎ−　Ｙであり、ＹがＯＲ’であり、Ｒ９が
水素原子である式［Ｉ］で示される化合物）を得ること
ができる。次いで、好ましくは約０゜Ｃの温度で、ピリ
ジン中、塩化ｐ一トルエンスルホニルで処理することに
よって、ヒドロキシ化合物［■コをトシル誘導体に転換
する。次いで、適当なＨＮＲ　ｌ　Ｉ　Ｒ　ｌ　＊アミ
ン（ここで、Ｒ１およびＲ　ｌｆｆｉは前記定義と同じ
である）で処理することによって、転換が容易なトシル
中間体［■］を別の式［１］で示される化合物に転換す
ることができる。この後者の転換は、過剰モル量のアミ
ンの存在下で中間体［■］を反応させることによって行
うのが最も良い。

ここでも、アセトニトリルのような溶媒が転換を行うの
に有用である。

対応する１．３−オキソチオラン−５−オン類（Ｑおよ
びＱｂは一〇一である）は、β一（３．　５　−ジート
ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−α一メルカブトア
クリル酸［Ｘ］から製造することができる。該化合物［
Ｘ］を二硫化炭素で処理して、チオン類似体（Ｑが一〇
−であり、Ｒ＠およびＲ７が一Ｓである式［Ｉ］で示さ
れる化合物）を製造することができ、一方、化合物［Ｘ
］とギ酸との反応によって対応するデスチオン（Ｑが一
〇一であり、Ｒ８およびＲ７が各々水素原子である式［
１］で示される化合物）を製造することができる。化合
物［Ｘ］は、既知の方法［例えば、キャンベイン等（Ｃ
ａｍｐａｉｇｎｅ　ｅｔ　ａ１、，　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，　２６，　３５９　（１９６１）、同書，　２
６．　１３２６　（１９６１））　；チャクラパーティ
等（Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ　ｅｔ　ａ１、．　Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ，　２５　（１４），　２７８１（１
９６９））を参照］によって、または希塩基水溶液と一
緒に化合物Ａを加熱することによって、製造することが
できる（実施例ｌ７の工程Ａを参照）。

ＱがＮＲ●であり、Ｒｌｌが−（Ｃ　Ｈ　．）ｎ−　Ｙ
　（ｎ　＝０）であり、ＹがＮ　Ｒ　Ｉ　Ｉ　Ｒ　ｌ　
！であり、Ｒｌ１およびＲｌｌが式［１］における定義
と同じである式［！］で示される化合物は、下記反応式
に従って製造することができる： Ｋ１ アルコール（好ましくはメタノール）溶媒中、Ｒ１置換
ヒドラジンをベンズアルデヒドで処理して、中間体［Ｘ
Ｉ］を得、次に、トリエチルアミンおよびアセトニトリ
ルの存在下、適当なＲｌ１−ハロゲン化物と反応させて
、中間体［ＸＩ］を得る。次いで、中間体［ＸＩ］をヒ
ドラジンで処理して、ＲＩＩＲ　１１−ヒドラジン［Ｘ
Ｉ］を得る。また、亜鉛末と酢酸またはアルミニウムと
強塩基を用いてニトロソＲＩＩＲ１″アミンを還元する
ことによってヒドラジン［ＸＩ］を製造することもでき
る。ニトロソＲＩＩＲｌ！アミン自体は、ＨＣＱ中、亜
硝酸ナトリウムで処理することによって、Ｊ．　Ａｍ．
　Ｃｈｅｗ．　Ｓｏｃ．　Ｔ７７．　７９０　（１９５
５）に記載の方法に従ってＲ　ＩＩ，　Ｒ　ｌ！アミン
から製造される。次いで、ＲＩＪｌ１−ヒドラジン［Ｘ
Ｉ］を、二硫化炭素、クロロ酢酸およびトリエチルアミ
ンで処理して、中間体［Ｗ］を得る。

該中間体［ＸＩＶ］と適当なＲＩ．Ｒ１一置換−４−ヒ
ドロキシベンズアルデヒド（すなわち、ＡｒＣＨＯ）と
の縮合によって化合物［ＸＶ］が得られる。既述のとお
り、好まし《はアゾビスイソブチロニトリルのような遊
離基開始剤の存在下、トルエンのような非反応性溶媒中
、水素化トリーｎ−ブチルスズのような還元剤で処理す
ることによって、チオンを還元することができる。Ｒ１
またはＲＩ１の一方が水素原子である化合物の製造は、
チオンの還元の前後で、所望により、ロジウム触媒のよ
うな触媒の存在下、エタノール／水の混合液中で二置換
の化合物を加熱することによって、行うことができス （Ｏ）． Ｘが−Ｓ−であり、ｍが１または２である、式［１］ま
たは［■］で示される化合物は、所望の酸化を行うのに
充分な時間、クロロホルムのような適当な有機溶媒中、
ｍ−クロロ過安息香酸のような酸化剤で処理することに
よって硫化物（すなわち、ｍ＝０）から容易に製造され
る。

Ｒ３がＣＩ〜Ｃ６アルキルである式［１］で示される化
合物は、適当なＲ’，Ｒ”一置換フェノールの通常のフ
リーデルークラフツ・アルキル化、それに続くローダニ
ンまたは本明細書に記載の、もしくは本明細書に記載の
別の反応式において用いられる所望のＮ一置換ローダニ
ンとの縮合によって製造される。

式［１］、［■］および［１１１］で示される本発明化
合物のアリール部分が市販品から人手可能であるか、ま
たは市販品から入手可能な出発物質から既知の方法によ
って容易に製造できることは、当業者には容易に理解さ
れるであろう。例えば、フリーデルークラフツ条件下で
ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドをアルキル化して、ア
ルキルベンズアルデヒドを得ることができ、次に、それ
自体をアルキル化することができる。同様に、ローダニ
ンまたはＮ一置換ローダニン出発物質は、市販品から入
手可能であるか、または市販品から入手可能な出発物質
から周知の方法によって製造することができる。

また、虚血誘導性の細胞損傷を予防するための処置方法
に有用である式［■］で示されるビロリドン（すなわち
、Ｘ’一−ＣＨ，−）が、チアゾリジノン類について記
載した方法に類似の方法で製造されることは、当業者に
は容易に理解されるであろう。すなわち、ピロリドンは
、例えば、カツミ等［Ｋａｔｓｕａ＋ｉ　ｅｔ　ａ１、
＋　Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ１、　３４　（４）
，　１６１９　（１９８６）］によって記載された方法
に従って、所望のＲ＋．Ｒｔ一置換アリール部分と適当
に置換された２−ピロリドンとの縮合によって製造する
のが好都合である。

Ｒ６またはＲ７のうちの一方が水素原子であり、他方が
−ＯＨである式［Ｉ］で示される化合物は、各々の前駆
物質（すなわち、Ｒ６およびＲ７の両方が水素原子であ
り、Ｒ’，Ｒ”ＳＲ３、Ｒ４、Ｒｓ，ＸおよびＱが式［
夏コにおける定義と同じである式［１］で示される化合
物）から、低温で、不活性溶媒（好ましくは塩化メチレ
ン）中、例えば無水トリフルオ口酢酸で該前駆物質を処
理することによって製造するのが好都合である。同様に
、ＱまたはＱ”の定義においてＹまたはＹ”がシアノで
ある式［１］および［１１］で示される化合物は、これ
らの式で示される非シアノ化化合物を目的のハロー置換
脂肪族二トリルで処理することによって製造される。例
えば、エチレングリコールジメチルエーテル中、アジ化
トリーｎ−ブチルスズで処理することによって、シアン
誘導体からテトラゾリルが製造される。

式［１］で示される他の化合物は、合成方法を上記で一
般的に説明した化合物から、以下でさらに詳しく説明す
る方法に従って製造することができる。虚血誘導性の脳
損傷を予防する本発明方法に有用な化合物（式［１］で
示される化合物）およびジストロフィー症補乳動物の治
療に有用な化合物（式［ＩＩＩ］で示される化合物）は
、式［１］で示される化合物に関して上述した方法と類
似の方法で製造することができる。

本発明は、以下の（Ａ）〜（Ｓ）を特徴とする方法を含
む式［１］で示される新規化合物の製造方法を提供する
ものである： （Ａ）式； ［式中、Ｒ’ＳＲ”およびＲ３は式［１］における定義
と同じである］ で示される化合物と、式： Ｋ＋ ［式中、Ｘは式［Ｉ］における定義と同じであり、Ｑは
−ＣＨ．−またはＮＲ８（ここで、Ｒ８は式［１］にお
ける定義と同じである）であり、Ｒ８およびＲ７は一緒
になって＝Ｓまたは−０を形成している］ で示される化合物とを反応させて、式：［式中、Ｒ’，
Ｒ’，Ｒ’，Ｒ’、Ｒ７、ＸおよびＱは上記定義と同じ
である］ で示される化合物を製造すること、 （Ｂ）Ｒ”およびＲ７が一緒になってーＳを形成してい
る式［１］で示される化合物を還元して、Ｒ６およびＲ
７が水素原子である式［１］で示される化合物を製造す
ること、 （Ｃ）Ｒ’およびＲ６が一緒になって結合手を形成して
いる式［１］で示される化合物を還元して、Ｒ４および
Ｒ５が水素原子である式［１］で示され杢化合物を製造
すること、 （Ｄ）Ｒ’およびＲ６が一緒になって結合手を形成し、
Ｒ６およびＲ７が一緒になって；Ｓを形成している式［
１］で示される化合物を還元して、Ｒ４、Ｒ’ＳＲ”お
よびＲ７が全て水素原子である式［１］で示される化合
物を製造すること、 （Ｅ）Ｒ”が水素原子である式［１１で示される化合物
をアルキル化して、Ｒ８がＣ．−Ｃ．アルキル、Ｃ，〜
Ｃ６アルケニル、Ｃ，〜Ｃｌ１シクロアルキルまたは−
（Ｃ　Ｈ　．）ｎ−　Ｙ　［ここで、ｎは０〜３の整数
（０と３を含む）であり、Ｙはシアノ、ＯＲ’、−　Ｓ
　Ｈ、−　Ｓ　（Ｃ　，〜Ｃ４アルキル）、　ＮＲＩＩ
ＲＩ−またはであり、Ｒ”，Ｒ”およびＲ”は式［１１
における定義と同じである］である式［１］で示される
化合物を製造すること、 （Ｆ）Ｒ”が水素原子である式［１１で示される化合物
をアシル化して、Ｒ８が−（Ｃ　Ｈ　，）．−　Ｙにこ
で、ｎは０〜３の整数（０と３を含む）であり、Ｙは−
５Ｒｒｏであり、Ｒ１０は式［１］における定義と同じ
である］である式［１］で示される化合物を製造するこ
と、 ［ここで、ｍは２である］である式［１］で示される化
合物を製造すること、 （Ｊ）式： ［ここで、ｍは１である］である式［Ｔ］で示される化
合物を製造すること、 ［ここで、ｍは２である］である式［Ｉ］で示される化
合物を製造すること、 で示される化合物を、 ｉ）ギ酸と反応させて、ＱがＯであり、Ｒ４およびＲ’
が一緒になって結合手を形成し、Ｒ６およびＲ７が水素
原子である式［１］で示される化合物を製造するか、ま
たは ｉｉ）二硫化炭素と反応させて、Ｑが０であり、Ｒ３お
よびＲ４が一緒になって結合手を形成し、Ｒ６およびＲ
７が一緒になって＝Ｓを形成している式［１］で示され
る化合物を製造すること、（Ｋ）式： 式［１］で示される化合物を酸化して、Ｘが一Ｍ［式中
、Ｒ１、Ｒ！およびＲ３は、式［１］における定義と同
じである］ で示される化合物と、式： ｎ ［式中、Ｘは式［１］における定義と同じであり、Ｒ８
およびＲ７は一緒になって＝Ｓを形成し、Ｒ８はー（Ｃ
　Ｈ　．）ｎ−　Ｙである（ここで、ｎは０〜３の整数
（０と３を含む）であり、ＹはＯＲ”であり、Ｒ８は水
素原子である）］ で示される化合物とを反応させて、式：［式中、ＲＩＳ
Ｒ４，　Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＸは前記定義と同じで
あり、Ｒ８はー（Ｃ　Ｈ　，），１−　Ｙである（ここ
で、ｎはＯ〜３の整数（Ｏと３を含む）であり、ＹはＯ
Ｒ”であり、Ｒ９は一〇−ＣＨ，である）］で示される
化合物を製造すること、 （Ｌ）Ｒ”が−（Ｃ　Ｈ　．）．−　Ｙ　［ここで、ｎ
はＯ〜３（０と３を含む）であり、ＹはーＯＲ’であり
、Ｒ”（Ｏ）． はーＣ−Ｃ．〜Ｃ４アルキルである］である式［１１で
示される化合物を還元して、Ｒ’が−（Ｃ　Ｈ　ｔ）ｎ
−Ｙ［ここで、ｎは０〜３（０と３を含む）であり、Ｙ
はＯＲ”であり、Ｒ＠は水素原子である］である式［１
コで示される化合物を製造すること、（Ｍ）Ｒ＠が−＜
ｃ　Ｈ　ｔ）ｎＹ　［ここで、ｎは０〜３（０と３を含
む）であり、Ｙは−ＯＲ９であり、Ｒｌ′は水素原子で
ある］である式［１］で示される化合物と、ハロゲン化
トシルとを反応させて、Ｒ＠が−（Ｃ　Ｈ　，），１−
Ｙ　［ここで、ｎは０〜３（０と３を含む）であり、Ｙ
はＯＲ’であり、Ｒｓはトシルである］である式［！］
で示される化合物を製造すること、（Ｎ）Ｒ”が−（Ｃ
　Ｈ　．）．−　Ｙ　［ここで、ｎは０〜３（０と３を
含む）であり、ＹはーＯＲ’であり、Ｒ＠がトシルであ
る］である式［１］で示される化合物と、式，　ＨＮＲ
”Ｒ”（ここで、Ｒ”およびＲ１′は式［Ｉ］における
定義と同じである）で示されるアミンとを反応させて、
Ｒ８が−（Ｃ　Ｈ　．）ｎ−　Ｙ　［ここで、ｎはＯ〜
３（０と３を含む）であり、ＹはーＮＲ　ＩＩＲ　Ｉ！
である］である式［１］で示される化合物を製造するこ
と、 （０）Ｒ”が−（Ｃ　Ｈ　，）ｎ−　Ｙ　［ここで、ｎ
は０〜３（０と３を含む）であり、Ｙはシアノである］
である式［１１で示される化合物をアジ化トリーｎ−ブ
チルスズで処理して、Ｒ＠が−（Ｃ　Ｈ　ｆｆｉ）ｌ１
−　Ｙ　［ここで、ｎはＯ〜３（０と３を含む）であり
、Ｙはテトラゾリルである］である式［１］で示される
化合物を製造すること、 （Ｐ）式： ［式中、Ｒ’，Ｒ’およびＲ３は式［１］における定義
と同じである］ で示される化合物と、式： Ｏ ｂ ［式中、Ｒ目およびＲ′′は式［＋］における定義と同
じである］ で示される化合物とを反応させて、式：［式中、Ｒ●お
よびＲ７は一緒になって＝Ｓを形成し、Ｒ１、Ｒ″、Ｒ
３、Ｒ１およびＲ　＋ｔは式［１］における定義と同じ
である］ で示される化合物を製造すること、 （Ｑ）触媒の存在下、エタノール／水混合液中でＲ８が
ー（Ｃ　Ｈ　，）．−　Ｙであり、Ｙが−ＮＲ”Ｒ”（
ここで　ＲｌｌまたはＲｌ！のいずれも水素原子ではな
い）である式［１］で示される化合物を加熱して、Ｒ８
がー（Ｃ　Ｈ　，）．−　Ｙであり、ＹがーＮＲＩＩＲ
１ｔ（ここで、Ｒ１またはＲ′″のうち一方は水素原子
であり、他方は水素原子ではない）である式［１］で示
される化合物を製造すること、 （Ｒ）Ｒ”およびＲ？が両方とも水素原子である式［１
］で示される化合物と、無水トリフルオ口酢酸とを反応
させて、Ｒ８およびＲ７のう−ち一方が水素原子であり
、他方がーＯＨである式［＋］で示される化合物を製造
すること、 （Ｓ）式［１］で示される化合物の非塩型（塩形成して
いない型）と、強酸または強塩基のいずれかとを反応さ
せることによって該化合物を塩化すること。

Ｒ３、Ｒ’およびＲ５の定義によって、式［＋］で示さ
れる化合物は、種々の異性体の形で存在し得る。本発明
は、特定の異性体に関するものではなく、全ての可能な
個々の異性体およびラセミ体を含む。医薬的に許容され
る塩は、式［１］で示される化合物に存在する置換基の
タイプによって、水酸化ナトリウムのような強塩基、ま
たは塩酸のような強酸と、式［１］で示される化合物と
を反応させることによって製造することができる。

以下に実施例を挙げて、本発明化合物の製造および本発
明方法に用いる化合物についてさらに詳細に説明する。

本実施例は、如何なる場合も、本発明の範囲を限定する
ものではない。

実施例１ 窒素雰囲気下、水酢酸２５００３＋１２中で３，５ジー
ｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンズアルデヒドｌ
ｌ７．２ｙ、ローダニン６　６．　６９および溶融酢酸
ナトリウム１　４　３．　５９を加熱還流した。２３時
間加熱の後、反応混合液を冷却し、撹拌しながらエタノ
ールＩＱと氷ｌＱの混合物中に注いだ。水ｓｏｏｔＱを
添加し、３０分間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過に
よって回収した。固形物を酢酸エチル５００ｘＱでスラ
リー化し、濾過した。次いで、沈殿物をエタノール３Ｑ
に溶解し、沸騰するまで加熱し、溶液が濁った状態にな
るまで水を添加した（水約４５０ｍｌ２）。室温まで冷
却し、濾過によって所望の標記生成物９９．６ｇを回収
した。

融点：約２６０゜Ｃｏ 元素分析（Ｃ　Ｉ−Ｈ　ｔｓＮ　Ｏ　２Ｓ　！）　：理
論値：　Ｃ　６１．８６．　Ｈ　６．６３．　Ｎ　４．
０１測定値：　Ｃ　６２．１３．　Ｈ　６．５５；　Ｎ
　４．１５。

／Ｃ　２００９の存在下、１平方インチ当たり（ｐｓｉ
）５００ポンドで水素添加した。反応混合液を濾過し、
蒸発乾固した。一部を取って、この物質を熱酢酸エチル
１容量倍に溶解し、２容量倍のへキサンで希釈し、濾過
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。ヘ
キサン中３５％酢酸エチルで溶離して、種々の画分を得
、これらを各々の化合物の純度に応じて合わせた。合計
４．６９の化合物Ｂをクロマトグラフィーによって単離
した。

主に化合物Ｂである画分を酢酸エチル／ヘキサンから結
晶化して、合計１３．７９９の化合物Ｂを得た。不純な
化合物Ｃを含有する画分を再度シリカクロマトグラフィ
ーにかけてヘキサン中２５％酢酸エチルで溶離して、化
合物Ｃ　　９．８２９を得た。

ｘ９／−ル４１２ｋ：４−（［３．５−ビ７．（１．１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレ
ン）一２−チオキソ−４−チアゾリジノン６９．９０ｇ
を溶解した溶液を、１００゜Ｃで一晩、５％Ｐｄチアゾ
リジノン 融点：２０９〜２１３℃。

元素分析（Ｃ．．Ｈ．．ＮＯ，Ｓ）： 理論値：　Ｃ　６７．６７：　Ｈ　７．８９．．　Ｎ　
４．３８測定値：　Ｃ　６７．４４　；　Ｈ　８．　１
１　；　Ｎ　４．６５。

アゾリジノン 融点−１４９〜１５２゜Ｃ０ 元素分析（Ｃ，．Ｈ，７ＮＯ．Ｓ） 理論値：　Ｃ　６７．２５；　Ｈ　８．４１：　Ｎ　４
．３６測定値：　Ｃ　６７．４３；　Ｈ　８．４４　；
　Ｎ　４．２１．実施例４ して乾固させ、酢酸エチル１５ｘ（！およびヘキサン２
５ｍＱから結晶化し、標記化合物を得た。

融点＝１６５〜１６７．５℃。

元素分析（Ｃ＊ｏＨｔｔＮＯ−Ｓ）： 理論値：　Ｃ　６３．６３；　Ｈ　７．２１；　Ｎ　３
．７１測定値：　Ｃ　６３．７６．　Ｈ　７．３３；　
Ｎ　３．６ｇ。

実施例５ 窒素雰囲気下、ＴＨＦ３３０ＪＩｌ２に実施例２の化合
物７．０３９を溶解し、これに水素化ナトリウム５８１
ｘｙを添加した。混合液を１０分間撹拌し、その後、ク
ロロギ酸メチル約２９を添加し、得られた混合液をさら
に５０分間撹拌した。水（５０ｏ　ａｒｔ＞およびＩＮ
塩酸（溶液のｐＨ約３）７村を添加した。得られた混合
液を酢酸エチル２００１１２で２回抽出した。有機抽出
物を合わせて、ストリップ窒素雰囲気下、ＴＨＦ３３０
Ｊ！Ｑに実施例２の化合物７．０３ｙを溶解した。これ
に水素化ナトリウム０．５８１９を添加し、混合液を１
０分間撹拌した。ヨードアセトアミド（４．０７９）を
添加し、得られた混合液を還流温度で１時間加熱し、次
いで冷却した。次いで、この溶液を、激しく撹拌した水
／水混合物５００３！（２に注いだ。ＩＮ塩酸１０ｙＱ
の添加によって、混合物のｐＨを約ｐＨ３まで低下させ
た。得られた混合液を酢酸エチル２００１１ｌ２で３回
抽出した。抽出物を合わせて、除去し、酢酸エチル１２
０１１２とヘキサン１００３１１２の混合液から結晶化
して、標記化合物２．７９ｇを得た。

融点＝２３２〜２３５。

元素分析（Ｃ　ｔ。Ｈ　ｔｅＮ　ｔｏ　３Ｓ　）　：理
論値：　Ｃ　６３．８０：　Ｈ　７．５０；　Ｎ　７．
４４測定値：　Ｃ　６３．５３；　Ｈ　７．６７：　Ｎ
　７、ｌ４。

実施例６ ＤＭＦ４１８ＪＩ（に５−＋［３，５−ビス（１，ｌジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン｝
−４−チアゾリジノン（すなわち、実施例２の化合物；
２６．７９）を溶解し、これに６０％水素化ナトリウム
分散液３．３４９を添加した。得られた混合液を、アル
ゴン雰囲気下、１００℃で撹拌した。これに塩化メチル
チオエチル８．３３１１１２を添加し、得られた黒色溶
液を１００℃で６日間撹拌した。この物質を３０℃に冷
却し、その後、不溶性物質を濾取した。固形物の色が白
色になるまで、該固形物をＤＭＦで洗浄し、廃棄した。

撹拌しながらＩＮ塩酸を添加することによって、濾液お
よび洗液のｐＨを１，５に調整した。混合液をジエチル
エーテルｌｏｏＯｊ！１２およびＩＮ塩酸５００ｊＩ１
２で希釈し、次いで、得られた混合液を振盪し、分離し
た。有機層を水で２回、および食塩水で１回洗浄し、次
に、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、クロ
ロホルムでチェイスし、黒色の泡／油状物を得た。この
物質をクロロホルム約７５ｘ（２でトリチュレートし、
次いで濾過した。不溶性固形物が茶色になるまで、該固
形物を追加のクロロホルムで洗浄した。次いで、濾液を
シリカゲル力ラムにかけて、ヘキサン中ｌＯ〜３０％酢
酸エチルの勾配液８０００ＪＩ１２で溶離した。所望の
生成物を含有する種々の画分を合わせて、再度、シリカ
ゲルカラムにかけ、ヘキサン中ｌＯ〜３５％アセトンの
勾配液８０００ｘＣで溶離した。所望の生成物を含有す
る画分を、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、茶褐色
／橙色固体の標記化合物１．２９を得た。

融点：ｌ６５．５〜１６８℃。

元素分析（Ｃｔ＋Ｈａ＋ＮＯｔＳ　ｔ）　：理論値：　
Ｃ　６４．０８：　Ｈ　７．９４；　Ｎ　３．５６測定
値：　Ｃ　６３．９９：　Ｈ　８．１３；　Ｎ　３．４
５。

実施例７ アルゴン雰囲気下、撹拌しながら、ＴＨＦに実施例２の
化合物９．５８９を溶解した。これに、６０％水素化ナ
トリウム分散液１．２９を添加し、次いで、反応混合液
を加熱還流した。次いで、臭化メトキシエチル２．８２
３ｌｆ２を添加し、得られた混合液を還流下で５日間撹
拌した。５日後、０．２当量のヨウ化カリウムを添加し
、還流温度でさらに２日間反応を続けた。次いで、混合
液を冷却し、ジエチルエーテルおよび水で希釈した。撹
拌しながら、ＩＮ塩酸の添加によって混合液のｐＨをｐ
Ｈ２に調整した。有機層および水層が形成され、これを
分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウムで洗浄し
、次いで食塩水で洗浄し、その後に硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、蒸発させ、次いで、クロロホルムでチェ
イスした。得られた物質をクロロホルム５０１１Ｑに溶
解すると沈殿物が形成された。さらにクロロホルム２５
ｘＱを添加し、混合液を加熱した。得られた溶液を濾過
し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、次いで、ヘ
キサン中酢酸エチルｌＯ〜３０％の勾配液８０００ｘｌ
２で溶離し、次いで、ヘキサン中酢酸エチル３０〜４０
％の勾配液４０００ｊｌＱで溶離した。所望の生成物を
含有する種々の画分を合わせて、蒸発乾固し、次いで、
クロロホルムでチェイスし、橙色の粘着性固形物を得た
。この物質を、蒸気浴上で加熱しながら、酢酸エチル１
５１１２に溶解し、次にヘキサン２５０ＲＱで希釈した
。混合液を室温に冷却すると、沈殿物が形成され、これ
を３日間放置した。物質を濾過し、ヘキサンで洗浄し、
標記化合物５．１　６９を得た。

融点：１４７〜１４９℃。

元素分析（Ｃ，，Ｈ，，ＮＯ．Ｓ）： 理論値：　Ｃ　６６．８０；　Ｈ　８．２８；　Ｎ　３
．７１測定値：　Ｃ　６７．０４；　Ｈ　８．３０．　
Ｎ　３．７４。

実施例８ 窒素雰囲気下、５−１［３．５−ビス（ｌ，１−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン）−２
−チオキソ−４−チアゾリジノン１３．９８ｇ、２．６
−ジメチル−１．４−ジヒドロ−３．５ビリジンジカル
ボン酸ジエチルｌ３、ｌ７９およびトルエン６００＋Ｑ
を撹拌し、溶液を得た。予め、５０゜Ｃで７時間減圧乾
燥したシリカゲル６０（２３０メッシュよりも微細）４
０９を反応液に添加した。反応液を１８時間加熱還流し
、熱時濾過した。

濾液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル５００ｘＱニ
溶解し、ＩＮ塩酸各４００ｘＱで５回洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させ、黄色固形物を
得た。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、トルエン
中２．５％酢酸エチルで溶離し、目的の標記化合物８．
０９を得た。

融点＝１７８〜１７９゜Ｃ０ 元素分析（Ｃ，．Ｈ，ｓＮＯ，Ｓ，）：理論値：　Ｃ　
ｓｔ．ｓｏ；　Ｈ　７，１７；　Ｎ　３．９８測定値：
　Ｃ　６１．２８；　Ｈ　７．１９；　Ｎ　３．９４。

実施例９ ？施例１の方法に従って、３，５−ジーｔｅｒｔブチル
ー４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよびＮ−メチルロ
ーダニンから標記化合物を収率７６％で製造した。

融点：＞２３０℃。

元素分析（Ｃ１。Ｈ■Ｎｏ！Ｓ）： 理論値：Ｃ　６２．７７：Ｈ　６．９３．Ｎ　３．８５
：Ｓ　１７．６４測定値：　Ｃ　６２．５４；　Ｈ　７
．０５．　Ｎ　３．６６：　Ｓ　１７．８２。

実施例ｌ０ ４−チアゾリジノン 還流温度で１時間、トルエン１４２！ＩＱ中で水素化ト
リーｎ−ブチルスズ３８．ｌ５ｍＱおよびアゾビスイソ
ブチロニトリル（Ａ　Ｉ　ＢＮ）１．１６９と一緒に加
熱することによって、実施例９のチオン１０．３１９か
ら標記化合物を収率７ｌ％で製造した。

冷却した反応混合液に水を添加し、層を分離し、ＩＮ塩
酸および塩化ナトリウム飽和水溶液で有機層を洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中ｌＯ〜５０％へ
牛サン勾配液で溶離して残留物を精製することによって
、生成物を単離した。該精製物は、１４２〜１４４℃の
融点を有していた。

元素分析（Ｃ，．Ｈ．，Ｎｏ，Ｓ）： 理論値：　Ｃ　６ｇ．４３；　Ｈ　８．１６；　Ｎ　４
．２０測定値：　Ｃ　６ｇ．６８；　Ｈ　ｇ．ｏｏ；　
Ｎ　３．９７。

実施例１ｌ ４−チアゾリジノン ＴＨＦ１００ｄに実施例３の化合物６．４３９を添加し
た。水素化ナトリウム（０．９９）を添加すると、ガス
が発生した。ヨードメタン１．２５＊Ｉ２（１．０当量
）を添加し、得られた混合液を室温で２３時間撹拌し、
その後、混合液を１容量倍のジエチルエーテルおよびＩ
ＮＨＣＱで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた固形物をクロ
ロホルムでチェイスし、橙色の泡状物を得た。この物質
の試料５．９３９を酢酸エチルの熱混合液１４ｍｇに溶
解し、ヘキサン２’　２　５　ｍＱで希釈し、室温で一
晩冷却した。

溶媒を蒸発させ、得られた固形物を、ヘキサン約４００
ｉ＋１２で希釈したジエチルエーテルの熱混合液４０！
Ｑに溶解した。混合液を室温で一晩冷却すると、沈殿物
が形成され、これを濾過によって回収し、ヘキサンで洗
浄し、減圧乾燥して、目的の標記化合物３．９８９を得
た。

融点：１０２〜１０５℃。

元素分析（Ｃ，ｅＨｔｓＮＯｔｓ）： 理論値：　Ｃ　６８．０２　．　Ｈ　８．７１　：　Ｎ
　４．　１？測定値：　Ｃ　６ｇ．２２：　Ｈ　ｇ．８
ｏ；　Ｎ　４．２１０実施例ｌ２ 融点：１８３〜１８４℃。

元素分析（ＣＩＳＨ！？ＮＯ３Ｓ）： 理論値：　Ｃ　６５．３０．　Ｈ　７．７９．　Ｎ　４
．０１測定値：Ｃ６５、４６；　Ｈ　７．６８：　Ｎ　
４．旧。

実施例１３ 窒素雰囲気下、クロロホルム１００ａ＋ｆｆに実施例１
０の化合物６．６７９を撹拌しながら溶解し、得られた
混合液を４゜Ｃに冷却した。メターク口口過安息香酸を
滴下し（追加のクロロホルムと一緒に）、その後、反応
混合液を分液漏斗に注ぎ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液
で洗浄した。得られた層を分離し、有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発させて、白色泡状物
を得た。この泡状物を、蒸気浴上で加熱しながら酢酸エ
チル７０ｊ！１２に溶解し、次いで、沸騰させながらヘ
キサンｌ２５１１Ｑで希釈した。沈殿物が形成され、こ
の反応混合液を室温で一晩冷却した。次いで、この沈殿
物を濾過し、次にヘキサンで洗浄し、室温で２時間減圧
乾燥し、標記化合物６．Ｌ［ｇを得た。

窒素雰囲気下、水浴中で冷却しながら、クロロホルムｌ
５ＭＱに実施例１０の化合物ｌ９を溶解した。この溶液
に一一クロロ過安息香酸１．２９９および追加のクロロ
ホルム１ａＪＩ＆を１５分間かけて滴下した。混合液を
水浴から取り出し、室温で２２時間撹拌し、分液漏斗に
移し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した
。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、分離し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残
留物を酢酸エチル１２ＭＱ中に取り、蒸気浴上で沸騰さ
せながら、ヘキサン５０ｘＱで希釈した。混合液を室温
で一晩冷却し、得られた沈殿物を濾過し、ヘ牛サンで洗
浄し、減圧乾燥し、目的の標記化合物０．７５９を得た
。

融点：２１７〜２２１’Ｃ． 元素分析（Ｃ，９Ｈ，，Ｎｏ４Ｓ）： 理論値：　Ｃ　６２，４４；　Ｈ　７．４５；　Ｎ　３
．８３測定値：　Ｃ　６２．１７：　Ｈ　７．２６；　
Ｎ　３．９５。

実施例ｌ４ テトラヒド口フラン１５０ｘＱに５ｉ［３．５ビス（１
．　１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］
メチレン｝−４−チアゾリジノン９．５８９を溶解した
溶液に、鉱油中水素化ナトリウム６０％分散液１．２０
９を添加した。気体の発生が終わった後、ヨウ化エチル
２．４ｘＱを添加し、アルゴン雰囲気下で２日間、反応
混合液を撹拌した。

混合液を６時間加熱還流し、冷却し、ジエチルエーテル
および水で希釈し、ｌＮ塩酸でｐＨ３に調節した。層を
分離し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。乾燥
した有機溶液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけて、ヘキサン中ｌＯ〜３０％酢
酸エチル勾配液で溶離して、目的の標記生成物３．　６
　５９を得た。

融点：１６９〜１７２．５℃。

元素分析（Ｃ，。Ｈ，，Ｎｏ．Ｓ）　二理論値：　Ｃ　
６９．　１２　；　Ｈ　８．４１　；　Ｎ　４．０３測
定値：　Ｃ　６９．３９：　Ｈ　８．５２：　Ｎ　４．
３０。

実施例１５〜１６ 実施例ｌ４の方法に従って、適当なヨウ化アルキルから
以下の化合物を製造した。

収率：６０％。

融点：１４５〜１　４　６．　５゜Ｃ０元素分析（Ｃ，
，Ｈ，，Ｎｏ．Ｓ）： 理論値．　Ｃ　６９．７６：　Ｈ　８、６４；Ｎ３．８
７測定値：　Ｃ　７０．０５；　Ｈ　８．７６：　Ｎ　
４．０１０収率：６０％。

融点＋１６８．５〜１６９．５℃。

元素分析（Ｃ，，Ｈ．．ＮＯ，Ｓ）： 理論値：　Ｃ　７０．３６；　Ｈ　ｇ．ａｓ；　Ｎ　３
、７３測定値：　Ｃ　７Ｇ．６０；　Ｈ　８．８１；　
Ｎ　３．９７。

実施例１７ 蒸気浴上で４時間加熱した。脱色用炭素（ｄｅｉ５ｏ１
ｏｒｉｚｉｎｇ　ｃａｒｂｏｎ）を添加し、混合液を高
流速ケイソウ土パッド（ｈｉｇｈ　Ｎｏｗ　ｄｉａｔｏ
ｍａｃｅｏｕｓ　ｅａｒｔｈ　ｐａｄ）によって濾過し
た。水を添加することによって濾液を冷却し、６Ｎ塩酸
で処理した。沈澱した生成物を濾過によって回収し、水
で洗浄し、乾燥し、目的の標記中間体１５０ｇを得た。

刀ユ 水酸化ナトリウムＩＯ％水溶液１２５Ｏｆｆ＋２に５＋
［３，５−ビス（１．１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル］メチレン｝−２−チオキソー４−チア
ゾリジノン１７４．５９を溶解した溶液を方法に従って
、上記工程Ａで得たメルカブトアクリル酸６９を、酢酸
３６１１Ｑおよびホルムアルデヒド（３７％溶液’）６
ｙｔ（ｌと一緒に蒸気浴上で１時間加熱した。混合液を
蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにか
けて、目的の生成物１．７ｇを得た。

融点：１２７〜１２９℃。

元素分析（Ｃ．．Ｈ，４０．Ｓ）： 理論値：　Ｃ　６７．４７；　Ｈ　７．５５測定値：　
Ｃ　６７．７１　：　Ｈ　７，６２。

実施例１８〜ｌ９ 実施例１の方法に従って、適切なＮ一置換ローダニンを
使用して以下の化合物を製造した。

シク口プロビル−４−チアゾリジノン 収率：４６％。

融点：ｌ６２〜１６４゜Ｃ０ 元素分析（ｃ＊＋ＨＨＮｏ２ｓ）： 理論値：　Ｃ　７０．１６；　Ｈ　８．１３；　Ｎ　３
．９０測定値：　Ｃ　６９．９１．　Ｈ　８．２３．　
Ｎ　３．７５。

ジノン 収率：９３％。

融点：ｌ５８〜１６８゜Ｃ０ ジノン 収率：６５％。

実施例２０〜２ｌ 実施例ＩＯの方法を用いて実施例１８〜１９のチオン類
を還元して、以下の化合物を製造した。

収率：４１％。

融点：１３８〜ｌ４ピＣ０ 元素分析（Ｃｔ。ＨｓｏＮ，ＯｔＳ） 理論値：　Ｃ　６６．２６；　Ｈ　８．３４；　Ｎ　７
．７３測定値：　Ｃ　６６．５５．　｝Ｉ　８．５’１
、　Ｎ　７．４７。

実施例２２ ド 窒素雰囲気下、水浴中で冷却しながら、クロロホルム１
２５３！１２に実施例２１の化合物９．０６９を溶解し
た。これにクロロホルム７５ＪＩＱ中のメターク口口過
安息香酸５．　３　９９を、０℃で２５分間かけて滴下
した。さらに１０分後、反応混合液を分液漏斗に移し、
飽和した重炭酸ナトリウムで洗浄し、層を分離した。水
層をクロロホルムで洗浄した。これを最初のクロロホル
ム抽出液に加えると、ゆっ《りとエマルジョンが破壊さ
れた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、洗
浄し、溶媒を蒸発除去した。その後、蒸気浴上で加熱し
ながら、得られた残留物を酢酸エチル約２２５ＭＱに取
り、次に、ヘキサン約ｌＯＯＪＩＩ２で希釈した。沈澱
物が形成され、得られた混合物を室温で一晩冷却した。

沈澱物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、１時間風乾し、次
に、蒸気浴上でイソブロビルアルフールＩＯＯＩＱに溶
解した。゛得られた溶液を室温で一晩冷却すると、沈澱
物が生じ、これを再度へ牛サンで洗浄し、次いで、８０
゜Ｃで約４時間減圧乾燥し、標記化合物５．４１９を得
た。

融点：１９８〜２０１℃。

元素分析（Ｃｔ。Ｈ，。Ｎ，Ｏ．Ｓ）：理論値：　Ｃ　
６３，４６；　Ｈ　７．９７；　Ｎ　７．４Ｇ測定値：
　Ｃ　６３．６８；　Ｈ　７．７８：　Ｎ　７．５６。

実施例２３ 実施例２２に記載と同様の方法を用いて、５−１［３．
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル］メチレン｝−３−ジメチルアミノー４−チア
ゾリジノン（すなわち、実施例２ｌの化合物）から標記
化合物５．１２９を製造した。

融点：ｌ０３〜１１０゜Ｃ０ 元素分析（ＣＩ−Ｈ！ｓＮＯ３Ｓ）： 理論値：　Ｃ　６３．７７　；　Ｈ　８．４１　；　Ｎ
　３．５４測定値：　Ｃ　６４．１１：　Ｈ　８．２６
；　Ｎ　３．５５。

本明細書中に記載の方法を用いて、以下の化合物をさら
に製造した。

実施例２４ ５−（［３．５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）一４
−ヒドロキシフェニル］メチレンｌ−３−（２融点＋１
５４．５〜１　５　６．　５゜Ｃ０元素分析（Ｃ．．Ｈ
，．ＮＯ．Ｓ）： 理論値：Ｃ　７Ｑ．１６；Ｈ　８．１３；　Ｎ　３．９
Ｑ；Ｓ　８．９２測定値：Ｃ　７０．２７；ＩＩ　８．
２１．Ｎ　４．０１；Ｓ　９．０９。

実施例２５ 融点：１５２．５〜１５３．５゜Ｃ０ 元素分析（Ｃ　ｔｏ｝ｉ　ｘｓＩ’ｌ　Ｏ　ｔｓ　）　
：理論値：　Ｃ　６９．１２：　Ｈ　８．４１；　Ｎ　
４．０３測定値：　Ｃ　６９．１８；　Ｈ　８．２５：
　Ｎ　４．２６。

実施例２６ 二硫化炭素６０酎をジエチルエーテル２００Ｊ１１２に
添加した。溶液を−５゜Ｃに冷却し、エタノール２５０
肩Ｃにエタノールアミン１３８酎を溶解した溶液にゆっ
くり添加した。混合液を室温に１６時間保持した後、得
られた上層をデカントによって除き、残留油状物をジエ
チルエーテル５０靜で２回洗浄した。この油状物に、５
Ｎ水酸化ナトリウム１５０１１２にクロロ酢酸７１９を
溶解した０℃溶液を添加した。次いで、反応液を７５分
間放置した。混合液を６Ｎ塩酸４００ｘ＆に注ぎ、得ら
れた混合液を９１℃に２０分間加熱した。加熱をやめ、
この溶液を室温で５時間放置した。油状有機層と水性層
を分離し、水性層を酢酸エチル２５０＋Ｃで２回抽出し
た。有機層を合わせて、塩化ナトリウム飽和水溶液で２
回洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、目的の標記中間体１１
３．４ｇを得た。この中間体をさらに精製することなく
使用した。

製造 ４−チアゾリジノン 窒素雰囲気下、３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４ヒド
ロキシベンズアルデヒド１２４ｇ、実施例２６の工程八
の標記中間体１０３．１ｇ、酢酸ナトリウム３４６．９
９および氷酢酸２．６５１２の混合物を還流温度で７．
５時間加熱した。加熱をやめ、混合物を撹拌しながら一
晩冷却した。得られた沈澱物を濾過によって除去し、癌
液を減圧濃縮した。

この残留物に酢酸エチル２Ｑを添加し、次いで、水１．
５１を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル５００
ｘ（ｌで抽出した。有機層を合わせて、水および重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
かけ、トルエンからトルエン中７％酢酸エチルまでの勾
配液で溶離することによって精製した。適切な両分を合
わせて、減圧濃縮した。残留物をエタノール７５酎から
結晶化し、目的の標記中間体１　０．　２　８９を得た
。

融点＝１４０〜１４３゜Ｃ０ Ｃ．５−（［３．５−ビス（ｌ，１−ジメチルエチノン 窒素雰囲気下、トルエン９５０村中で５　−　１［３５
−ビス（１，　ｌ−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル］メチレンｌ−３−［２−（アセチルオキシ）
エチル］一２−チオキソ−４−チアゾリジノン８２．２
９を６５℃に加熱した。水素化トリーｎーブチルスズ（
２　１　９．　７９）およびＡ　Ｉ　ＢＮ（４．６５９
）を添加し、溶液を還流温度でさらに１０分間加熱した
。冷却後、混合液をＩＮ塩酸１．２５１２で洗浄し、次
いで、塩化ナトリウム飽和水溶液５００ｍｌ２で洗浄し
た。有機層をストリノブし、一晩放置すると、その間に
沈澱物が分離した。液体部分をデカントして取り除き、
得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフイーによっ
て精製し、ヘキサン中２５〜５０％酢酸エチルの勾配液
で溶離した。適切な画分を合わせて、減圧濃縮し、目的
の標記化合物４５．７９を得た。

融点＝１５２〜１５５゜Ｃ０ 元素分析（Ｃ，，Ｈ，，ＮＯ，Ｓ）： 理論値：　Ｃ　６０．６６；　Ｈ　６．７１；　Ｎ　３
．２２測定値：　Ｃ　６０．７１；　Ｈ　６．９０：　
Ｎ　３．２１．実施例２７ 分離し、水層を酢酸エチル２５０ｘｆｆで抽出した。

合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液２５０酎で
洗浄し、減圧濃縮した。残留物をヘキサン９５村および
酢酸エチル７０酎から結晶化し、目的の標記中間体３　
５．　６　８９を得た。

融点：ｌ３１〜１３５℃。

元素分析（Ｃｔ。Ｈ，．ＮＯ．Ｓ）： 理論値：　Ｃ　６６．０８；　Ｈ　８．０４；　Ｎ　３
．８５測定値：　Ｃ　６５．９１；　Ｈ　ｇ．２ｔ：　
Ｎ　３．９６。

製造 アセトニトリル１．５ｉ２に実施例２６から得た５＋［
３．５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−４ーヒドロ
キシフェニル］メチレンｌ−３−［２−（アセチルオキ
シ）エチル］一４−チアゾリジノン８５．２９を溶解し
た溶液を濃水酸化アンモニウム１、ＯＱで処理した。反
応混合液を室温で約９０分間放置した。溶液を減圧濃縮
し、酢酸エチル５００酎を添加し、濃塩酸でｐＨを３．
０に調節した。層をンの製造 ピリジン４１５ｘＱに上記実施例２７の工程Ａのヒドロ
キシエチル中間体３　０．　２９を溶解した溶液を−３
℃に冷却した。撹拌しながら、塩化ｐ−トルエンスルホ
ニル（３９．６ｇ）を添加した。混合液を０℃で４時間
撹拌した後、溶液を冷凍庫中−ｌＯ℃で一晩貯蔵した。

氷水約１．０Ｑを添加し、混合液をジエチルエーテル７
　０　０’ＲＱで２回抽出した。

合わせた有機層を冷ＩＮ塩酸１．０＆で２回洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、目的のトシル中
間体４１．７９を得た。この中間体をさらに精製するこ
となく使用した。

上記実施例２７の工程Ｂのトシル中間体１３９、濃水酸
化アンモニウム２５０１ＩＱおよびアセトニトリル２５
０１１２の混合液を室温で２日間撹拌した。

混合液を減圧濃縮し、酢酸エチル５００ｉＱで希釈した
。ｐＨを９．０に調節し、層を分離した。有機層を水で
２回洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけて、塩化メチレンから塩化
メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム９０：１０
：１までの勾配液で溶離することによって精製した。所
望の画分を合わせて、減圧濃縮した。残留物をヘキサン
でトリチニレートし、目的の標記生成物１．４７９を得
た。

融点：１７６〜１７８℃。

元素分析（Ｃ，。Ｈ，。Ｎ，Ｏ，Ｓ）：理論値：　Ｃ　
６６．２６；　Ｈ　８．３２；　Ｎ　７．７３測定値：
Ｃ　６６．２５；Ｈ　８．２４；Ｎ　７．５９。

実施例２８〜３０ 本明細書中に記載された方法に従って、実施例２７の工
程Ｂの中間体と適当なアミンとを反応させることによっ
て、以下の化合物を製造した。

ノン 収率：２８％。

融点：１３７〜１４０℃。

元素分析（Ｃ．Ｈ３，Ｎ，Ｏ，Ｓ） 理論値：　Ｃ　６６．９ｇ．．　Ｈ　８．５７．　Ｎ　
７．４４測定値：　Ｃ　６６．７６；　Ｈ　８．３３；
　Ｎ　７、２４。

ジノン ？率：６４％。

融点：ｌ４８〜１５３゜Ｃ０ 元素分析（Ｃ■Ｈ．．Ｎ．Ｏ．Ｓ）： 理論値：　Ｃ　６７．６５．　Ｈ　８．７１：　Ｎ　７
．１？測定値：　Ｃ　６７．４３；　Ｈ　８．５５；　
Ｎ　６．９８。

理論値：　Ｃ　６９．５３．　Ｈ　８．２１．　Ｎ　６
．７６測定値：　Ｃ　６９．２７：　Ｈ　８．４８；　
Ｎ　６．６５。

実施例３２ 収率：５９％。

融点：ｌ７４〜１７６゜Ｃ０ 本明細書中に記載の方法を使用して、以下の化合物をさ
らに製造した。

実施例３ｌ 融点：２４５〜２４９℃（分解）。

元素分析（Ｃ　ｔ−Ｈ　３＊Ｎ　，Ｏ　ｔｓ　）　：理
論値：　Ｃ　５６．９０：　Ｈ　８．１６；　Ｎ　８．
３Ｑ測定値：　Ｃ　５７．１２：　Ｈ　７．９８；　Ｎ
　８．０９。

実施例３３ ゾリジノン 融点：ｌ１６〜１１８℃。

元素分析（Ｃ　．．Ｈ　．．Ｎ　，Ｏ　，Ｓ　）　：ジ
ノン・塩酸塩 融点２５４〜２５９゜Ｃ（分解）。

元素分析（ＣｔｔＨ−ＮｔＯ＊Ｓ）： 理論値：　Ｃ　６６．３０；　Ｈ　７．６３；　Ｎ　５
．７３測定値：　Ｃ　６６．４６．　Ｈ　７．５３；　
Ｎ　５．８Ｇ。

実施例３４ 融点１７７〜１８０℃。

元素分析（Ｃ　ｓ＊Ｈ　，−Ｎ　ｔｏ−Ｓ　）　：理論
値：　Ｃ　６７．６５．　Ｈ　８．７７；　Ｎ　７．１
？測定値：　Ｃ　６７．７２；　Ｈ　８．９４．　Ｎ　
７．００．実施例３５ 融点：ｌ３１〜１３５゜Ｃ０ 元素分析（Ｃ，。Ｈ，．ＮＯ，Ｓ）： 理論値：　Ｃ　ａａ．ｏｇ；　Ｈ　８．０４；　Ｎ　３
．８５測定値：　Ｃ　６６．３６；　Ｈ　８、１３；Ｎ
３．８？。

実施例３６ メトキシフエニル）メチル］−４−チアゾリジノン融点
：ｌ２９〜１３０゜Ｃ０ 元素分析（Ｃ．．Ｈ．．ＮＯ．Ｓ）： 理論値：　Ｃ　７１．０４：　Ｈ　７．５７；　Ｎ　３
．１９測定値：　Ｃ　７Ｑ．７５．　Ｈ　７．６９．　
Ｎ　３．＋８。

実施例３７ 融点：ｌ５５〜１５８℃。

元素分析（Ｃ　，，Ｈ，。Ｎ．Ｏ，Ｓ）：理論値：　Ｃ
　６８．２８：　Ｈ　８．９７　；　Ｎ　６．９２測定
値：　Ｃ　６８．３８；　Ｈ　９．１７：　Ｎ　７．１
３。

実施例３８ 鉱油中６０％水素化ナトリウム分散液Ｏ、９７ｇおよび
テトラヒドロフラン３３０１２１２の存在下、５−ｌ［
３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４ーヒドロ
キシフェニル］メチレン｝−４−チアゾリジノン（７．
０３９）およびプロモアセトニトリル２．６４９を反応
させた。反応混合物を後処理し、目的の標記生成物３．
２１ｇを得た。

融点：ｌ８６〜１８８゜Ｃ０ 元素分析（Ｃｔ。Ｈ，ａＮ，Ｏ，Ｓ）：理論値：　Ｃ　
６７．０１　；　Ｈ　７．３１　；　Ｎ　７．８１測定
値：　Ｃ　ａａ．ａｏ；　Ｈ　７．３６；　Ｎ　７．６
７。

実施例３９ リジノン エチレングリコールジメチルエーテル中、アジ化トリー
Ｎ−ブチルによる処理によって、実施例３８のニトリル
から標記化合物を製造した。

融点：２６０〜２６３゜Ｃ（分解）。

元素分析（Ｃｔ。Ｈ＊ｖＮｓＯｔＳ）：理論値：　Ｃ　
５９．８３；　Ｈ　６．７８；　Ｎ　１７．４４測定値
：　Ｃ　５９．９３．　Ｈ　６．８２；　Ｎ　１７．３
２。

実施例４０ 水浴上、メチルエチルアミン７０．１５９を１０゜Ｃに
維持した。これに濃塩酸１０４Ｒ１２を添加した（撹拌
しながら滴下した）。この塩酸の添加は、反応温度が約
１５゜Ｃに維持される速度で続けられた。

この酸の添加終了後、反応液に亜硝酸ナトリウム９０ｇ
を少量ずつ添加した。亜硝酸ナトリウムの溶解によって
気体が発生し、反応混合液の温度が約Ｏ℃に下がった。

混合液を油浴中に置き、亜硝酸ナトリウムの添加が終了
するまで約７０°Ｃに加熱した。約９０分後、気体の発
生が終了し、濃塩酸をさらに１０ｙｔＱ添加すると、さ
らに気体が発生した。さらに撹拌して、さらに濃塩酸５
１１２を添加した。反応混合液を、冷却しながら一晩撹
拌し、その後、得られた層を分離した。次いで、上層を
ジエチルエーテル１００，ｗ（２で抽出し、次いで、さ
らにジエチルエーテル５０ｘ（ｌで２回目の抽出を行っ
た。抽出液を合わせて、蒸気浴上で蒸発させ、目的の標
記中間体２６．８９を得た。

Ｂ．　Ｎ，Ｎ−メチルエチルヒドラジンの製造ニトロソ
メチルエチルアミン４　６．　７　５９、水５８８ｗＱ
および亜鉛末１　３　３．　９ｇの撹拌混合液に、酢酸
１５９ｆｆｌ２を添加（滴下）した。約２時間かけて添
加を終了し、反応混合液を２５〜３０゜Ｃに維持した。

次いで、反応混合液を約９０℃に加熱し、約３０分間後
に６０℃に冷．却し、室温に冷却し、次いで濾過した。

水性濾液を水浴中で冷却し、５０％水酸化ナトリウムで
ｐＨ　１　１に調節した。白色沈澱物が生成し、これに
よってさらに撹拌するのが困難になった。白色懸濁液を
濾過し、水で２回洗浄した。最初の濾液と最初の洗液を
合わせて蒸留した。混合液を加熱し、約６７°Ｃ〜９９
゜Ｃの温度範囲にわたって種々の両分を回収した。各々
、目的の標記中間体を含有していた。

水／水浴中、Ｎ，Ｎ−メチルエチルヒドラジン（１３．
３９）およびエタノール２０１σを冷却した。

これに、二硫化炭素４．６９ｍＱとジェチルエーテル１
５．６村の混合液を、撹拌しながら約１３分間かけて滴
下した。得られた黄色の溶液をＯ′Ｃでさらに１５分間
撹拌し、次いで、水浴から除去した。さらにジエチルエ
ーテルを添加して、沈澱物を形成させた。全容量が１２
５ｆｆｌ２に達するとくジェチルエーテルの添加によっ
て）、２つの層を形成した。約１０分以内に、下部の油
状層が結晶化し始めた。反応混合液を室温で一晩放置し
た。次いで、反応混合液を、濾過前に２時間５°Ｃに維
持した。混合液を濾過し、ジェチルエーテルで洗浄し、
室温で３時間減圧乾燥し、次いで、５Ｎ水酸化ナトリウ
ム１２酎にク四ロ酢酸５．６６９を入れて撹拌し冷却（
４゜Ｃ）Ｌた混合液に添加した。反応混合液を水浴から
外し、撹拌しながら４５分間室温に混め、次いで８５℃
に加熱した６Ｎ塩酸３１．２ＲＱに約２分間かけて添加
した。混合液を約１０分間かけて９０℃に温め、撹拌し
ながら室温で一晩冷却した。生成した沈澱物を濾過し、
冷水で軽く洗浄し、約１５分間風乾した。次いで、沈澱
物を８０℃で３日間減圧乾燥し、目的の標記中間体４．
６４９を得た。濾液を室温で３日間撹拌するとさらに沈
澱物が生成し、次いでこれを濾過し、水で軽く洗浄し、
８０℃で２４時間減圧乾燥し、目的の標記中間体１．７
６９をさらに得た。

得た。この中間体を１００゜Ｃで３日間減圧乾燥し、そ
の後、蒸気浴上でエタノール４５ｚ（ｌに溶解し、濁っ
たままになるまで、撹拌しながら水を滴下して希釈した
。次いで、この混合液をさらに５分間撹拌し、室温で一
晩冷却し、８０℃で４時間減圧乾燥し、目的の標記中間
体６．９９９を得た。

窒素雰囲気下、実施例４０の工程Ｃで製造した中間体６
．４０９、酢酸１５４ＪＩＣおよび酢酸ナトリウム８．
８２９をｌＯ分間撹拌した。３．５−ビス（１，ｌ−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド７．
２９を添加し、得られた混合液を還流温度で２３時間加
熱し、次いで、撹拌しながら、水／水の混合液４００３
ｌｌ２中に注いだ。得られた混合液をさらに２０分間撹
拌し、濾過し、次いで、■容量倍の水で洗浄し、目的の
標記中間体を造 ５−１［３．５−ビス（１，　ｌ−ジメチルエチル）４
−ヒドロキシフェニル］メチレンｌ−３−（エチルメチ
ルアミノ）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（実施
例４０の工程Ｄから得た）７．０２ｇおよびトルエン８
６．３＊Ｑを撹拌し、窒素雰囲気下で６０℃に加熱した
。これに、水素化トリ一〇ブチルスズ１８．６ｍｌ２お
よびＡＩＢＮ　Ｏ．４３９を添加した。得られた混合液
を還流温度で３０分間加熱した。この時点で、ＡＩＢＮ
　Ｏ．４３９をさらに添加した。得られた混合液を還流
温度でさらに３０分間加熱し、冷却し、分液漏斗に移し
た。

これにＩＮ塩酸１００１１２および酢酸エチルｌＯＯｘ
Ｑを添加した。得られた混合液を振盪し、分離した。有
機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させ、次にクロロホルムでチェイスし、橙／赤
色油状物を得、これをクロロホルム５０ＭＱに取り、濾
過した。濾液を、ヘキサン中１０〜４０％酢酸エチルの
勾配液８０００３１１２を用いてシリカゲル力ラムクロ
マトグラフィー処理した。生成物を含有していると同定
された画分を蒸発させ、クロロホルムでチェイスした。

これら画分に、ヘキサン１５１１２を添加し、得られた
溶液を僅かに加熱した。沈澱物が形成され、これをざら
にヘキサンによって約２５１ＩＱに希釈した。得られた
混合液を約２時間トリチュレートし、濾過し、次いで、
ヘキサンで洗浄して、目的の生成物１．９４９を得た。

融点：１３３．５〜１３５℃。

元素分析（Ｃ−．ＨｓｔＮｔＯ−Ｓ）：理論値：　Ｃ　
６６．９８；　Ｈ　８．５７；　Ｎ　７．４４測定値：
　Ｃ　６６．９７；　Ｈ　８．８０；　Ｎ　７．２４。

実質的に実施例４０に記載された方法および本明細書中
の他の場所に記載された方法を用いて、以下の化合物を
さらに製造した。

実施例４ｌ 融点：ｌ２８．５〜１３１℃。

元素分析（Ｃ，３Ｈ．。Ｎｔｏ，Ｓ）：理論値：　Ｃ　
６８．２８；　Ｈ　８．９７；　Ｎ　６．９２測定値：
　Ｃ　６８．４５；　Ｈ　９．００；　Ｎ　６．７０．
実施例４２ ノン 融点：９３〜９７℃。

元素分析（ＣｔｔＨｓｓＮｔＯ＊Ｓ）：理論値：　Ｃ　
７１．６４；　Ｈ　８．０２：　Ｎ　６．１９測定値：
　Ｃ　７１．４８；　Ｈ　８．３０：　Ｎ　５．８１。

４−ヒドロキシフェニル］メチレンｌ−３−（４ン 融点＝２２１〜２２５゜Ｃ０ 元素分析（Ｃ＝−Ｈ−４Ｎ＊ＯｔＳ）：理論値：　Ｃ　
６６．１５：　Ｈ　８．４５；　Ｎ　１０．０６測定値
：　Ｃ　６６．１０；　Ｈ　８．３６：　Ｎ　　９．８
１．実施例４４ 融点：２２６〜２２８℃。

元素分析（Ｃ，，Ｈ３，Ｎ．Ｏ．Ｓ）：理論値：　Ｃ　
６５．３１；　Ｈ　７．９７；　Ｎ　６．９２測定値：
　Ｃ　６５．５９：　Ｈ　７．９４；　Ｎ　７．２０。

実施例４６ 融点：２ｌ３〜２１５℃。

元素分析（Ｃ，，Ｈ．．Ｎ，Ｏ．Ｓ）：理論値：　Ｃ　
６ｇ．６２；　Ｈ　８．５１；　Ｎ　６．９６測定値：
　Ｃ　６８．４１：　Ｈ　８．４９；　Ｎ　７．２６。

実施例４５ ５１［３．５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）一窒素
雰囲気下、塩化メチレン２００ｍｇに塩化アセチル６．
８９１１２および塩化第二スズ１４．７５ｍｌ２を溶解
し、次いで、−４℃に冷却した。これに２，６−ジーｔ
−プチルフェノール２０ｇ（塩化メチレン１００ｚＣ中
）を１０分間かけて添加した。得られた混合液をＯ’Ｃ
で３０分間撹拌し、次いで、ＩＮ塩酸と水の４００峠混
合液中に注ぎ、撹拌した。

混合液が層に分かれ、次にこれを分離した。有機層を飽
和した重炭酸ナトリウムｌ００ＲＱおよび食塩水ｌＯＯ
，ＩＩＱで洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させ
、目的の標記中間体２３−．３９ｇを得た。

トルエン６７５３１１２に、１−［３．５−ビス（１，
ｌジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］エタノ
ン２０．９ｙ、Ｎ−ジメチルアミノローダニン１３．３
９、酢酸アンモニウム６．５９および酢酸約２０＊Ｑを
添加した。混合液を還流温度で加熱し、生成した水性層
を全てディーンースターク・トラップ中に回収した。次
に５２時間かけて、さらに追加の酢酸アンモニウム３９
９および酢酸約１００ｍＱを添加し、合計８９．２ＲＱ
の水性層を除去した。

常法による後処理の後、目的の標記中間体１７．１ｇを
回収した。

ン｝−３−（ジメチルアミノ）一４−チアゾリジノンの
製造 実施例４０の工程Ｅに記載の方法を用いて、トルエン中
、水素化トリ−１−ブチルスズおよびＡＩＢＮを用いて
、チオンの還元を行い、目的の標記化合物を得た。

融点：１８１〜１８６℃。

元素分析（Ｃ　．．Ｈ　３，Ｎ　．０　．Ｓ　）　：理
論値：　Ｃ　６６．９８：　Ｈ　８．５７　；　Ｎ　７
．４４測定値：　Ｃ　６６．８４：　Ｈ　８．４８；　
Ｎ　７．３９。

実施例４７ メタノール１．０１２にベンズアルデヒド（５　０．　
８ｘｆｆ，５００ミリモル）およびメチルヒドラジン２
６．５ｉ（２（５００ミリモル）を溶解した。混合液を
室温で７５分間撹拌し、次いで、溶媒を除去し、目的の
標記中間体６７．８９を得た。

Ｂ、ベンズアルデヒドＮ−メチル，Ｎ−２−アセトニト
リル１、ＯＱにベンズアルデヒドメチルヒドラゾン（上
記実施例４７の工程Ａで製造した）６７．８９、臭化ア
リル６０．５ｇおよびトリエチルアミン５０．５９を溶
解し、混合液を還流温度で１６時間加熱し、次いで、冷
却した。さらに臭化アリル４５ｇおよびトリエチルアミ
ン３８９を添加し、混合液を再度さらに７時間加熱還流
し、冷却し、次いで溶媒を除去し、残留物２６８ｇを得
た。この残留物にＴＨＦ５００ｍ！２を添加し、得られ
た混合液を振盪し、濾過し、さらにＴＨＦ１２５ＨＱで
洗浄した。濾液から溶媒を除去し、目的の標記中間体６
７９を得た。

Ｃ．Ｎ−メチル，Ｎ−２−プロペニルヒドラジンの製造 ベンズアルデヒドＮ−メチル，Ｎ−２−プロペニルヒド
ラゾン（上記実施例４７の工程Ｂの記載に従って製造し
た）５９．９９、ヒドラジン４４ｇおよびエタノール１
３７３１１Ｑを還流温度で２１．５時間加熱し、冷却し
た。還流冷却器を蒸留器と取り替え、混合液を大気圧で
蒸留した。最初の３回の蒸留物を回収し、合わせて、Ｉ
Ｎ　ＨＣＩ２１００ｘＱを添加した。さらに濃ＨＣｉ２
１００ｘｅを水と一緒に添加し、得られた混合液を分離
し、少量の酢酸エチルで洗浄した。得られた層を分離し
、固形物が撹拌棒の動きを妨げるまで水を留去した。固
形物を濾去し、濾液を除去して、冷却した５０％ＮａＯ
Ｈ　１　２　５ＲＱに添加した。得られた固形物を濾過
し、廃棄した。濾液は２つの層を含んでおり、これを分
離した。上層は目的の標記中間体を含有していた。下部
の水層をジエチルエーテルで抽出し、これを除去するこ
とによってさらに生成物を得た。

冷（Ｏ℃）エタノール２３蛙中のＮ−メチル，Ｎ一２−
プロペニルヒドラジン（実施例４７の工程Ｃの記載に従
って製造した）１２．６７９に、ジエチルエーテル２６
ｘＱに二硫化炭素１　１．　１　８９を溶解した溶液を
添加した。得られた混合液を水浴から取り、室温で約１
５．５時間放置し、その後、溶媒を除去して、残留物約
３　８．　５９を得た。この残留物に、５Ｎ　ＮａＯＨ
２９．５１！（２に溶解したクロロ酢酸１３．９９を添
加した（水浴中で冷却した）。

得られた溶液を室温で３時間放置した。濃塩酸８３１１
２を添加することによって、溶液のｐＨを約３に下げた
。これにジエチルエーテル５０ＲＱを添加し、３つの相
に分離した。水相を集め、クロロホルム５０村で抽出し
、次いで溶媒を除去し、目的の標記中間体約４０．４９
を得た。

熱した。溶液を冷却し、室温でさらに６０時間撹拌した
。次いで、溶液を氷水２Ｑ中に注ぎ、分離し、さらに１
容量倍の水で洗浄して、目的の標記中間体約４４９を得
た。

ノンの製造 実施例４０の工程Ｅおよび本明細書中の他の場所に記載
された方法を用いて、実施例４７の工程Ｅのチオン４２
．８９を、目的の標記中間体に還元した（８．３４９）
。

酢酸８１０ｉＣ中で、３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー
４−ヒドロキシベンズアルデヒド２９．３ｇ、上記実施
例４７の工程Ｄの記載に従って製造した中間体３８．８
９、および酢酸ナトリウム４０．３４９を混合し、得ら
れた溶液を還流温度で２４時間加エタノール１３５ｍｌ
２と水１５．３ｊｌｆｆの混合液に実施例４７の工程Ｅ
の標記中間体ｅ，ｔｔ９を溶解し、混合液を７０℃に加
熱した。トリスー（トリフェニルホスフィン）ロジウム
（１）塩化物５０ｍｇを添加し、混合液を還流温度で５
０分間加熱し、その後、さらに該触媒５５０ｘｙを添加
し、次いで、還流温度でさらに２．５時間加熱した。混
合液を冷却し、室温で一晩撹拌し、溶媒を除去し、後処
理の後、目的の生成物２．０５９を得た。

融点：　１５１〜１５３．５℃。

元素分析（ｃ　＋ｌＩＨ　，．Ｎ　ｔｏ　，Ｓ　＞　：
理論値：　Ｃ　６５．８６；　Ｈ　７．５６；　Ｎ　８
．０９測定値：Ｃ６５。６７：　Ｈ　７．８１；　Ｎ　
８．３４。

本明細書に記載の方法を用いて、以下の化合物をさらに
製造した。

実施例４８ 融点：＞２３０℃。

元素分析（Ｃ　．．Ｈ　，，Ｎ　．０　，Ｓ　）　：理
論値：　Ｃ　６ｇ．４３；　Ｈ　ｇ．ｔａ；　Ｎ　４．
２０測定値：　Ｃ　６８．６０；　Ｈ　８．２Ｂ：　Ｎ
　４．１７。

実施例４９ ４−ヒドロキシフエニル］メチレンｉ３［２ ノン 融点：２ｌ８〜２２２゜Ｃ（分解）。

元素分析（Ｃ，．Ｈ．．Ｎ，０３Ｓ）：理論値：　Ｃ　
６６．８３；　Ｈ　８．３９；　Ｎ　６．４８測定値：
　Ｃ　６６．５ｇ．　Ｈ　８．１５：　Ｎ　６．６７。

実施例５０ 融点：１６２〜１６４℃。

元素分析（Ｃ　，．Ｈ　，．Ｎ　．０　，Ｓ　）　：理
論値：　Ｃ　６４．６４；　Ｈ　７．８４；　Ｎ　８．
３８測定値：　Ｃ　６４．８５；　Ｈ　７．９２：　Ｎ
　８．１９。

実施例５ｌ 融点：１３１−１３６゜Ｃ０ 元素分析（Ｃｔ１Ｈ３＊ＮｔＯ−Ｓ）：理論値：　Ｃ　
６６．９８；　Ｈ　８．５７；　Ｎ　７．４４理論値：
　Ｃ　６１．２２：　Ｈ　８．７０；　Ｎ　７．３７。

実施例５２ 融点：ｌ２５〜１２７゜Ｃ０ 元素分析（Ｃ　，．Ｈ　３ｏＮ　，Ｏ　，Ｓ　）　：理
論値：　Ｃ　６６．２６；　Ｈ　８．３４．　Ｎ　７．
７３測定値：　Ｃ　６６．４６．　Ｈ　８．３５．　Ｎ
　７．９５。

実施例５３ 融点＝１５８〜１６０℃。

元素分析（ＣｔｏＨｔｓＮｔＯ＊Ｓ＊’）：理論値：　
Ｃ　６１．１９；　Ｈ　７．１９；　Ｎ　７．１４測定
値：　Ｃ　６１，３３；　Ｈ　７．２３：　Ｎ　７．４
３。

実施例５４ 融点＝１５５〜１５８℃。

元素分析（Ｃ　．，Ｈ　．．Ｎ　．０　，Ｓ　）　：理
論値：　Ｃ　６８．２８：　Ｈ　８．９７；　Ｎ　６．
９２測定値：　Ｃ　６８．３ｇ．　Ｈ　９．１７；　Ｎ
　？．１３。

実施例５５ 融点：１２８〜１３２℃。

元素分析（Ｃ，。Ｈ３。Ｎ，Ｏ．Ｓ）：理論値：　Ｃ　
６３．４６；　Ｈ　７．９９；　Ｎ　７．４０測定値：
　Ｃ　６：｛．５７；　Ｈ　７．９２．　Ｎ　７．４５
。

実施例５６ 融点＝１６２〜１６５゜Ｃ０ 元素分析（Ｃ．，Ｈ．．ＮＯ，Ｓ）： 理論値：　Ｃ　６６．８５．　Ｈ　７．５９；　Ｎ　４
．５９測定値：　Ｃ　６７．１２；　Ｈ　７．３７；　
Ｎ　４．５２。

実施例５７ 融点：２０２〜２０５゜Ｃ０ 元素分析（Ｃ，．Ｈ，３ＮＯ．Ｓ）： 測定値：　Ｃ　６５．９５；　Ｈ　７．２６；　Ｎ　４
．８１測定値：　Ｃ　６６．１６；　Ｈ　７．４９；　
Ｎ　４．７９。

実施例５８ よびトリフルオ口酢酸７００酎を還流温度で約２４時間
撹拌し、次いで、冷却し、蒸発した。蒸発残留物を水１
５００１１２およびクロロホルム１０００村中に取り、
固体の炭酸ナトリウムでｐＨ７に中和した。得られた層
を分離し、水層をクロロホルムで洗浄した。有機層を硫
酸ナトリウムで一晩乾燥し、ｌ容量倍のクロロホルムで
洗浄し、蒸発させた。得られた残留物をトルエン３７５
ｍ＋２に取り、蒸気浴上で加熱し、次いで室温で一晩冷
却した。後処理の後、目的の標記中間体２　８．　３９
を得た。

チアゾリジノン 窒素雰囲気下、２−（１．１−ジメチルエチル）−６−
メチルフェノール（アルドリッチ）７　６．　６５９、
ヘキサメチレンテトラアミン６５．４２９お酢酸７３５
ｘＱ中、実施例５８の工程Ａで製造した中間体２　８．
　３９、Ｎ−アミノローダニン２４ｇ、酢酸ナトリウム
４８．３９を還流温度に約７時間加熱し、次いで、一晩
撹拌し続けながら室温に冷却した。得られた混合液を、
撹拌しながら氷水１５００ｘ１２中に注ぎ、次いで濾過
した。湿潤濾過ケ−牛をビーカーに移し、酢酸エチルと
水の混合液に溶解し、次いで分離した。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。さ
らに後処理し、次いで熱クロロホルム中でトリチュレー
トし、その後、減圧乾燥し、目的の標記中間体約１８ｇ
を得た。

融点：２１０〜２１６℃。

実施例５９ 融点：１１０℃（分解）。

元素分析（Ｃ　ＩｓＨ　ｔｏＮ　−０　＊Ｓ　）　：理
論値：　Ｃ　６１．８１　；　Ｈ　７．２９．　Ｎ　９
．０１測定値：　Ｃ　６１．９０：　Ｈ　７．４７；　
Ｎ　８．７８ｏ実施例６０ 本明細書に記載の方法に従って、実施例５８の工程Ｂの
チオンを還元し゛、後処理の後、標記生成物１．５６９
を得た。

融点：１６２〜１６５℃。

元素分析（Ｃ，．Ｈ，，Ｎｏ．Ｓ）： 理論値：　Ｃ　６４．９５；　Ｈ　６．９０：　Ｎ　５
．０５測定値：　Ｃ　６５．１２；　Ｈ　７．０５；　
Ｎ　４．９９。

実施例５８および本明細書中の他場所に記載された方法
を用いて、以下の化合物をさらに製造した。

？ン 融点：１８９〜１９０℃。

元素分析（Ｃ，７８■Ｎ，Ｏ，Ｓ）： 理論値：Ｃ５８、２６；　Ｈ　６．３３．　Ｎ　７．９
９測定値：　Ｃ　５ｇ．５５；　Ｈ　６．０８；　Ｎ　
８．２８。

実施例６１ ？チル−４−チアゾリジノン 融点：ｌ９２〜１９５゜Ｃ０ 元素分析（Ｃ　．．Ｈ■Ｎｏ，Ｓ）： 理論値：　Ｃ　６５．９５：　Ｈ　７．２６．　Ｎ　４
．８１測定値：　Ｃ　６６．２４；　Ｈ　７．１７；　
Ｎ　５．０２。

実施例６２ 融点：１８２〜１９２゜Ｃ０ 元素分析（Ｃ　，，Ｈ　，．Ｎ　！Ｏ　，Ｓ　）　：理
論値：　Ｃ　６３．７２；　Ｈ　７．５５；　Ｎ　８．
１４測定値：　Ｃ　６３．４５；　Ｈ　７．５８：　Ｎ
　８．９ａ。

実施例６３ の製造 還流温度で２３時間、アセトン４９０酎中で３−（２−
ヒドロキシフェニル）プロペン２００９、炭酸カリウム
２２６ｇおよび臭化アリルｌ８０９を撹拌し、次いで冷
却した。水１ｇを添加し、得られた層を分離した。次に
、有機層の蒸留によって３−（２−プロペニルオキシフ
ェニル）プロペン２５６ｇを得、次いで、これをジエチ
ルアニリン約１３６ｘｅと一緒に２１５〜２２０゜Ｃで
４５分間加熱した。混合液を冷却し、酢酸エチル２５０
ＩＩＩＱを添加した。混合液をＩ　Ｎ　ＨＣｌ２４　５
　０１Ｉ１２で２回洗浄し、次いで、後処理の後、２．
６−ジプロペニルフェノール約２３２９を得た。このフ
ェノール中間体５　２．　２ｙをＴＨＦ５００１ＩＱに
溶解し、−５℃に冷却した。１モルのボラン３００酎を
１５分間かけて添加し（最高温度は１８°Ｃを越えない
）、その後、混合液を３６時間撹拌し、０゜Ｃに冷却し
た。水８０＊ｌ２を５分間かけて添加し、その後、５Ｎ
水酸化ナトリウム１２０ＪＩ１２を全部一度に添加した
。反応混合液の温度が１℃に達した後、３０％過酸化水
素８１ｘＣを２５分間かけて添加し、混合液を１時間撹
拌し、次いで濃縮した。さらに水５００ｘＱおよび酢酸
エチル２５０Ｍｇを添加し、後処理の後、２．６−ジ（
３−ヒドロキシプ口ビル）フェ／−ル約５４９を得た（
融点１７６〜１８７゜Ｃ）。

この２．６−ジ（３−ヒドロキシプ口ピル）フェノール
３０．４８ｇ、ヘキサメチレンテトラアミン２０．３３
９およびトリフルオロ酢酸２２０９を還流温度で１７時
間加熱し、その後、混合液を冷却し、濃縮した。１容量
倍のアセトニトリルを添加し、次いで、除去し、その後
、これを繰り返し、残留物を得た。残留物を酢酸エチル
５００ｊＩ１２に溶解し、次いで、水２５０１ｌＱで洗
浄し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液２５０籾で４回洗浄
した。後処理の後、目的の標記中間体約５６９を得た。

ンの製造 酢酸３００ｊｌＣ中、実施例６３の工程八で製造した中
間体２５９、Ｎ−メチルローダニン１１．２ｇおよび酢
酸ナトリウム１９ｇを還流温度で１６．５時間加熱した
。混合液を室温で６時間冷却し、濾過し、次いで、酢酸
で洗浄した。後処理の後、標記中間体を得た（融点１５
１〜１５５°Ｃ）。

本明細書に記載の方法を用い、水素化トリｎ−ブチルス
ズおよびＡＩＢＮを用いて、実施例６３の工程Ｂで製造
したチオン中間体を還元し、目的の標記生成物を得た。

融点：ｌ１２〜１１６℃。

元素分析（Ｃ．，Ｈ，７ＮＯ．Ｓ）： 理論値：　Ｃ　５９．８４；　Ｈ　６．４６；　Ｎ　３
．３２測定値：　Ｃ　６０．０５；　Ｈ　６．５８；　
Ｎ　３．３０。

実施例６３および本明細書中の他場所に記載された方法
を用いて、以下の化合物を製造した。

実施例６４ ５−｛［３．５−ビス［３−（アセチルオキシ）プロピ
ル］一４−ヒドロキシフェニル］メチレン｝−３（ジメ
チルアミノ）−４−チアゾリジノン融点；！０８〜１１
０゜Ｃ０ 元素分析（Ｃ　，，Ｈ　３．Ｎ　，Ｏ　．Ｓ　）　：理
論値：　Ｃ　５ｇ．６５；　Ｈ　６．７１；　Ｎ　６．
２２測定値：　Ｃ　５ｇ．８０；　Ｈ　６．７６；　Ｎ
　６．１？。

融点：１８９．５〜１９１　５゜Ｃ０ 元素分析（Ｃ　．．Ｈ　，，Ｎ　Ｏ　，Ｓ　）理論値：
　Ｃ　６７．６８；　Ｈ　１．８９：　Ｎ　４．３ｇ測
定値：　Ｃ　６７．９７：　Ｈ　８．１６；　Ｎ　４．
４００実施例６６ １．５９中に塩化ホスホリル１０７ｇを１５分間かけて
滴下した。混合液を室温に泥め、７０分間撹拌した。オ
ルトーｔ−ブチルフェノール６７．５９を添加し、約４
５分間撹拌し、その後、混合液を約５０〜６０゜Ｃに加
熱し、４．５時間撹拌した。

反応混合液を１容量倍の砕いた水中に注ぎ込み、クロロ
ホルムによって抽出した。水層を分離し、クロロホルム
で洗浄した。クロロホルム層を合わせて、５％水酸化カ
リウム溶液２０００７ｌｌ２で抽出した。水酸化カリウ
ム水層を分離し、クロロホルム１０００ｊＩ１２に添加
した。撹拌しながら、得られた２相混合物のｐＨを濃塩
酸によって３に調節した。次いで、得られた層を分離し
た。水層をクロロホルムによって再度抽出し、硫酸ナト
リウムで一晩乾燥し、目的の標記中間体１８．１９を得
た。

チアゾリジノン 冷却しながら、Ｎ−メチルホルムアニＩＪ　｝’　１　
０酢酸４９０３１１２に実施例６６の工程Ａから得たベ
ンズアルデヒド中間体（１７．５９）を溶解し、次いで
、この溶液をＮ−メチルローダニン１４．４５ｇと酢酸
ナトリウム２８．１８９の混合物に添加した。

得られた懸濁液を加熱し、還流温度で２４時間撹拌し（
このとき黄色の沈澱物が生成した）、濾過し、酢酸およ
びジエチルエーテルで洗浄した。沈澱物をジエチルエー
テル３００ＪＩＣでトリチュレートし、濾過し、ジエチ
ルエーテルで再度洗浄し、水６００ｘ（ｌで２回目のト
リチュレートを行った。得られた固形物を減圧乾燥して
、目的の標記中間体を得た。

融点：＞２３０゜Ｃ０ 理論値：　Ｃ　６４．９５：　Ｈ　６．９０：　Ｎ　５
．０５測定値：　Ｃ　６５．０７；　Ｈ　７．０２：　
Ｎ　５．２８。

本明細書に記載の方法を用いて、以下の化合物をさらに
製造した。

実施例６７ 融点：２３４〜２３８℃。

元素分析（Ｃ，．｝Ｉ，．ＮＯ３Ｓ）：理論値：　Ｃ　
６４．８３：　Ｈ　６．９５．　Ｎ　４．２０測定値：
　Ｃ　６４．７７；　Ｈ　６．７：｛；　Ｎ　３．９３
。

実施例６８ 水素化トリーｎ−ブチルスズおよびＡＩＢＮを用い、上
記方法に従って、実施例６６の工程Ｂで製造されたチオ
ンを還元し、目的の標記生成物を得た。

融点：＞２３０゜Ｃ０ 元素分析（Ｃ，ｓＨ．．Ｎｏ．Ｓ）： 融点：２０７〜２１２゜Ｃ（分解）。

元素分析（Ｃ，，Ｈ．，Ｎｏ．Ｓ） 理論値：　Ｃ　６２．６２；　Ｈ　６．０６；　Ｎ　５
．６２測定値：　Ｃ　６２．５８；　Ｈ　６．０５．　
Ｎ　５．６５。

実施例６９ 測定値：　Ｃ　７５．９５．　Ｈ　９．０８；　Ｎ　４
．６６。

実施例７０ ジノン 窒素雰囲気下、ＤＭＦに２Ｍ炭酸メチルマグネシウムを
溶解した溶液３２ｘ（ｌおよび３，５−ジーｔｅｒｔ−
フチルー４−ヒドロキシベンズアルデヒド５．８６９に
２−ピロリジノン１．５２１１２を添加した。得られた
混合液を還流忍度で６日間撹拌し、次いで、冷却した。

冷却した反応混合液を、濃塩酸ｌＯｘ（ｌを含有する水
４０ｇに注ぎ、次いで、クロロホルムによって抽出した
。クロロホルム層を回収し、濾過し、濾液を濃縮した。

得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製し、酢酸エチルから再結晶して、目的の標記生成
物を得た。

収率：２１％。

融点＝２１６〜２１８゜Ｃ０ 元素分析（Ｃ　，．Ｈ　，．Ｎ　Ｏ　ｔ）：理論値：　
Ｃ　７５．７１　；　Ｈ　９．０３；　Ｎ　６．０５窒
素雰囲気下、撹拌しながら、３，５−ジーｔｅｒｔ−ブ
チルー４−ヒドロキシベンズアルデヒド８．２ｇを塩化
メチレン３５０酎に溶解した。別に滴下漏斗に塩化メチ
レン３５２１２を入れ、次いで塩化ピバロイル４．７４
ｘＱを入れた。アルデヒド溶液にトリエチルアミン３．
３７１Ｑを添加し、その後、すぐに滴下漏斗からの溶液
の滴下を開始した。滴下は５分間で完了した。得られた
混合液を室温でさらに１０分間撹拌し、水３５０ｉＱ中
に注ぎ、振盪し、次いで、分離した。塩化メチレン層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ｌ容量倍の蒸留した
塩化メチレンで洗浄し、蒸発させて、黄色固体状態の目
的の標記中間体を得た。

８．３１［３．５−ビス（Ｉ，■−ジメチルエチＴＨＦ
２１０＋１２にジイソブ口ピルアミン９，８１１ｌｌ２
を溶解した冷（０°Ｃ）溶液にヘキサン中１．７７Ｍｎ
−ブチルリチウム３９．５５ｘＣを添加した。

０°Ｃで１５分間撹拌した後、Ｎ−メチルピロリジノン
６．１２ｚ（ｌを添加した。０℃で５分間撹拌し続け、
次いで、溶液を−７８゜Ｃに冷却し、この時点でＴＨＦ
１７５Ｊ！（２に実施例７０の工程Ａの中間体を溶解し
た溶液をＩＯ分間かけて添加した。

７０゜Ｃで１時間、この溶液を撹拌した後、反応をＩＮ
塩酸で停止させた。反応混合液をさらにＩＮ塩酸および
酢酸エチルで希釈し、振盪し、次いで分離した。有機層
を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出し、次いで食塩水
で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、次いで蒸発させて、赤／橙色の固形物１８９を得た。

トルエン３５０１（２に赤／橙色の固形物１８ｇを溶解
した溶液に、ｐ一トルエンスルホン酸・一水和物７．９
９９を添加し、得られた溶液を室温で２４時間撹拌した
。反応液を濾過し、蒸発し、粗生成物９．１９を得、こ
れをヘキサン中１０〜３５％アセトンの勾配液を用いて
シリカゲルクロマトグラフィー処理した。精製された生
成物を含有する画分を合わせて、蒸発させ、目的の標記
生成物３．９９を得た。

融点：１８７〜１８８．５゜Ｃ０ 元素分析（Ｃ，．Ｈ，，Ｎｏ，）： 理論値：　Ｃ　７６．１５．　Ｈ　９．２７；　Ｎ　４
．４４測定値：　Ｃ　７６．３６；　｝！　９．２０；
　Ｎ　４．４７。

実施例７ｌ ５−１［３，５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）４−
ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−３−メチル４−チア
ゾリジ／ン，■−オキシド（実施例ｌ２の化合物）１２
．５６ｙを塩化メチレン２１６ｊＩｇに溶解し、得られ
た溶液を−７８℃に冷却した。

これとは別に、無水トリフルオロ酢酸６Ａｘ（ｌおよび
塩化メチレン７２ｍＱを滴下漏斗に入れ、この溶液を、
予め調製しておいた塩化メチレン中の実施例ｌ２の化合
物の溶液に４０分間かけて（温度を−７０°Ｃまたはそ
れ以下に維持して）滴下した。

得られた反応混合液を−７５℃で１−時間撹拌し、次い
で、４５分間かけて０℃に温め、■容量倍の塩化メチレ
ンで希釈し、２容量倍の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、次に濾過し、蒸発させて、目的の標記生成物お
よび１５．８ｇおよび痕跡量の不純物を得た。この生成
物を温酢酸エチル２５ＭＱに溶解し、次いで、ヘキサン
４５０酎に添加した。溶液を冷却すると乳白色になり、
酢酸エチルをさらに５ｍｌ２添加した。この溶液を室温
で一晩冷却した。この間に沈澱物が形成された。沈澱物
を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、室温で一晩
減圧乾燥した。得られた生成物を熱酢酸エチル３０ｘ（
２に添加することによって後処理し、これにさらにヘキ
サン１５０ｘ＆を添加した。沈澱物が形成し始めた。混
合液を室温に冷却し、６時間放置し、その後、濾過し、
ｌ容量倍のへキサンで洗浄し、５０゜Ｃで一晩減圧乾燥
し、目的の標記生成物８．　８　３９を得た。

融点；ｌ６５〜１７０℃。

元素分析（Ｃ．．Ｈ．，Ｎｏ．Ｓ）： 理論値：　Ｃ　６５．３０；　Ｈ　７．７９；　Ｎ　４
．０１測定値：　Ｃ　６５．５０；　Ｈ　７．８０；　
Ｎ　４．０２。

既述のとおり、本発明の化合物は、以下の試験で示すよ
うに生理学的に活性であった。

カラゲニン検定 ウインター［Ｃ．　Ａ．　Ｗｉｎｔｅｒ，　Ｐｒｏｃ．
　Ｓｏｃ．　Ｅｘｐ．　Ｂｉｏｌ，　Ｍｅｄ．，　　Ｉ
ｌｌ，　５４４　（１９６２）］によって記載された試
験方法で抗炎症活性について各化合物を評価した。

この試験においては、ラットの後足にカラゲニンを注射
することによって炎症を発生させる。注射の前に被験化
合物を投与し、対照動物と比較して、その後の炎症の抑
制率を測定する。結果を下記第１表に示す。

第１表 ５０　　　　　　ｌ２ ５０　　　　　　ｌ８ 宜ガベージによる経口投与。

コラーゲン誘導の関節炎検定 ストラヴイッチおよびニムニ［Ｓｔｒａｗｉｃｈ　ａｎ
ｄ　Ｎｉｍｎｉ，　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　１０
．　３９０５　（１９７１）］の方法によってウシ関節
軟骨からコラーゲン■型を単離した。このコラーゲンを
０．１Ｍ酢酸に溶解し、２０゜Ｃで貯蔵した。コラーゲ
ン■型溶液を濃度２３１ｇ／１１２に希釈し、同量の不
完全フロイントアジュバント（ＩＣＦＡ）で完全に乳化
させた。コラーゲンを約０．５ｍ９含有するエマルジョ
ンを、同系交配のルイス雄性ラット（チャールス・リバ
ー・ブリーダーズ；１７０〜２００ｇ）６匹を１グルー
プとした各グループに、背面の種々の部位に皮内注射し
た。各ラットの後足の容積を測定し、試験期間を通して
週３回記録し、炎症反応を評価した。

試験グループの動物には、被験化合物をカルボキシメチ
ルセルロース●ビヒクル中の懸濁液として、経口ガベー
ジにより、１日目から開始して５日／週（月曜日〜金曜
日）与えた。対照動物には被験化合物を含まないビヒク
ルを与えた。試験の終わり（２８または３０日目）に、
これらの動物の血液を心臓穿刺によって採取し、グルタ
ルアルデヒド処理したヒツジ赤血球を用い、これにコラ
ーゲン■型をゴンジユゲートさせる、受身赤血球凝集反
応法によって血清抗コラーゲン■型抗体レベルを評１９
，　６１３　（１９７６）］。ラジオメトリック・イア
ー・インデノクス検定法（ｒａｄｉｏｍｅｔｒｉｃ　ｅ
ａｒ　ｉｎｄｅｘ　ａｓｓａｙ）［Ｋｏｓｔｉａｌａ．
　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，　３３，　５６１　（１９７
７）］によって、コラーゲン■型に対する細胞応答また
は遅延型過敏症応答を測定した。ある試験において、各
グループからの２または３匹の代表的な動物の後足のラ
ジオグラフから、コラーゲン■型による免疫化のために
生じる骨損傷および薬物の効果を測定した。陰性対照と
して数匹のラットにコラーゲン■型を含有しないＩＣＦ
Ａの注射を行い、これらのラットには、試験中、カルボ
キシメチルセルロース・ビヒクルだけを与えた。

コラーゲン誘導の関節炎において本発明化合物を試験し
た結果を第２表に示す。抑制率（％）は、下記式 ［式中、Ｖｔは化合物処置した動物（試験グループ）の
後足の容積であり、Ｖｃは化合物処置していない動物（
カルボキシメチルセルロース・ビヒクルだけ一対照グル
ープ）の後足の容積、およびＶｖはコラーゲン■型を含
有しないＩＣＦＡを与えられたビヒクル（カルボキシメ
チルセルロース）処置した動物（陰性対照グループ）の
後足の容積である］に従って算出した。

第２表 ｌ ９ｌ ｌ００ 寡試験方法についてはテキスト参照。

ラットにおける進行性アジュバント誘導関節炎試験 ラットにおけるアジュバント誘導の水腫によって生じる
後足腫腸および骨損傷を変える能力について、化合物を
試験した。アジュバント誘導の関節炎によって生じる後
足腫脹の抑制を定量化するために、２つの相の炎症を定
義した：（１）１回目および２回目の注射をした後足、
および（２）２回目の注射をしなかった後足；一般に、
これは注射した後足における炎症の誘導から約１１日目
に進行が始まる。後者のタイプの炎症の減少は、免疫抑
制活性の指標である［Ｃｈａｎｇ，　Ａｒｔｈ．Ｒｈｅ
ｕｔ．　２０．１１３５−１１４１　（１９７７）参照
］。

雄性ルイスーウィスタ一種ラット（２００〜２ｌＯｙ）
に、加熱殺菌し凍結乾燥したヒト型結核菌（ｌｌｌｙｃ
ｏｂａｃｔｅｒｉｕ＋ａ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）
（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｐｅｒｒｉｇｅｎ−Ｃ）を鉱
油中に懸濁させた０．５％懸濁液０．１ｘＱを右後足の
足底に１回注射することによって、アジュバント関節炎
を誘導した［ウインター等（Ｗｉｎｔｅｒ　ｅｔ　ａ１
、，　Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．，　９，　３９４−３９
７　（１９６６））によって報告された方法の変法］。

ｌＯ匹のラットからなるｌグループ（“ＴＢ対照”）に
は、この処置だけを与えた。５匹のラットからなる別の
グループには処置を与えなかった（正常対照）。各被験
化合物をカルボキシメチルセルロースに懸濁させ（１％
）、ラット（各５匹のグループ）に１日用量５０　１９
／　ｋ９で経口（ｐ．　ｏ．　）投与し、これを１日目
から開始し、アジュバント注射から２８日後までの間続
けた（２９回投与）。スタツザム（Ｓｔａｔｈａｍ）圧
力変換器およびデジタル電圧計を用いて水銀装置によっ
て、足の容積を測定した。注射した後足と注射していな
い後足の両方の容積を、ｌ６、ｌ８、２１、２３、２５
、２８および３０日目に測定した。動物を殺した後、３
０日目にＸ線写真を撮った。１６日目から開始し３０日
目までの注射していない足の容積測定結果をＴＢ対照、
正常対照、および薬物処理動物についてコンピューター
プロットし、曲線の下の面積［（Ｔ　Ｂ対照一正常対照
）および（処理動物一正常動物）］を測定した。結果を
第３表に示す。

（以下、余白） 第３表 ＋１９．７ ＋４．８ ＋８．７ ｌ８ ＋２　０ｔ　７ （第３表の続き） ５ｌ ６ｌ ６９．３ ５７．７ ３７．６ ９６．２ ３８．２ ４４．１ １６．９ ！９．８ ４０．６ ５．３ １　１．２ ９．８ （第３表の続き） ８ｌ ｌ ＋８．５ ３０．４ ４９．０ ４４，１ ２８．９ ４８．６ ３０，ｌ ＋１．６ ｌ７．６ １．８ （第３表の続き） ５．５ ２６．１ ６，５ ４８．２ 本抑制率（％）は、下記式： に従って、１６、１８、２１、２３、２５、２８および
３０日目にプロットした平均の未注射足容積の曲線下面
積（ＡＵＧ）の差である。

以下の試験において示すように、式［［１］で示される
化合物は、虚血誘導性のニューロン細胞損傷を予防する
ことがわかった。

ラットにおける発作モデル 以下の方法に従って、脳に血液を供給する４つの動脈を
閉塞することによって、ラットに発作を生じさせた。雄
性ウィスタ一種ラットをメトファン（Ｍｅｔｏｆａｎｅ
）で麻酔し、定位装置に設置した。首の背面で縦方向の
切開を行った。首の筋肉を反転させて脊柱の背面を露出
させた。２つの椎骨動脈を、これらが第Ｌ頚椎を通過し
ているところで露出させた。電気メスを用いて、両動脈
を永久的に閉塞した。椎骨動脈の凝固の後、ラットを定
位装置から外し、外科手術の創傷を縫合した。次いで、
首の腹面で２つの縦方向に切開した。２つの共通の頚動
脈を露出し、包囲する神経および結合組織から切り離し
た。主にシリコンゴム管によって組み立てられた無外傷
性クラスプを、血管を傷つけたり閉塞したりしないよう
に、各頚動脈の周りに装着した。次いで、外科手術の創
傷を閉じた。創傷から突出させた微小のシラスティック
糸を引《ことによって頚動脈を締めて閉塞することがで
きるように、無外傷性クラスブを設計した。シラスティ
ック糸の張りを和らげることによって、頚動脈を通って
脳までの循環を回復させることができる。外科手術の後
、ラットを２４時間回復させた。

試験の１日目に、２％アラビアゴムに化合物を懸濁させ
、発作を誘導する前の種々の時間に経口投与した。３０
分間、頚動脈の周りのクラスブを締めることによって、
発作（大脳虚血）を誘導した。

この間、発作がうまく生み出されているラットは、立直
り反射がなく、刺激に対して応答しなくなった。虚血の
３０分後、クラスブの張りを解除し、脳までの血流を回
復させた。発作の翌朝に、ラットを化合物で再度処理し
た。発作後の３日目に、該動物に過剰投与量のパルビツ
レート麻酔薬を与え、脳をその場で１０％中性の緩衝化
ホルマリンで濯流した。脳を固定するのに充分な量のホ
ルマリンで濯流した後、脳を取り出し、組織切片を調製
することができるまで、１０％ホルマリン中に貯蔵した
。

ラットとヒトの両者において虚血誘導性の損傷に最も感
受性の高い脳の領域のひとつは、海馬のＣＡ．錐体細胞
層である。３０分間の虚血に対して応答しないままの動
物ではＣＡ．錐体細胞層は完全に破壊されている。この
細胞の層を、海馬から調製した組織切片において顕微鏡
下で試験した。

下記のスケールに従って脳の損傷を評価した：〇一損傷
がない、完全に無傷の細胞層、１一軽度の損傷、ＣＡ，
層の３分の１が死滅、２＝中程度の損傷、ＣＡ，層の３
分の２が死滅、３一重度の損傷、ＣＡ，層の完全な破壊
。

損傷を正確に評価するため、各脳から得た１０〜ｌ２の
切片の損傷を調べた。各処置グループについて、平均損
傷スコアを算出した。処置したグループから得たスコア
と、化合物を懸濁するために用いたビヒクル（２％アラ
ビアゴム）だけを与えた対照グループから得たスコアと
を統計学的に比較した。スチューデント″Ｌ検定”を用
いて有意性のレベルを測定した。結果を下記第４表に示
す。

（以下、余白） 第４表 ビヒクル対照 実施例２ ビヒクル対照 実施例２ ピヒクル対照 実施例２ ビヒクル対照 実施例２ ビヒクル対照 実施例５ ｌ００ ビヒクル対照 実施例６ ビヒクル対照 実施例７ １０Ｇ ビヒクル対照 実施件■　０宜本宜　　　１００ ビヒクル対照 実施例１１ ｌ００ ビヒクル対照 ２．５　±０．２ １．２　　±０．２　　（ｐ＜ｏ．０２）２．３　±０
　８ ０．２　±０．２　　（ｐ＜０．０２）２．５　±０２ ０．０７±０．　００７　（ｐ＜０．　００１）２．８
　±０．２ ０．　０　（ｐ＜ｏ．　００１） ２．８　±０．２ １．８±０．４（ｐ・０．　０５） ２．８　±０．１ ２．５　±０．２ ２．５　±０．３ ２．５　±０２ ２．５　±０２６ ０．７５上０．　２６　（ｐ＜０．　０２）２．７　±
０．１ ２．１　±０．３ ２．２　士０．３ （第４表の続き） （第４表の続き） ビヒクル対照 実施例１３ ビヒクル対照 実施例２ｌ ピヒクル対照 実施例２２ ビヒクル対照 実施例２３ ビヒクル対照 実施例２６ ビヒクル対照 実施例２８ ピヒクル対照 実施例３５ ビヒクル対照 実施例３６ ビヒクル対照 実施例３８ ビヒクル対照 実施例６１ ビヒクル対照 ｌ００ ｌ００ ｌ００ ２．２　±０．３ ２．１ｔ０．３ ２．３　±０．４ １．９　±０．３ ２．７　±０．２ ２．３　±０．３ ２．７　±０．２ ２．２　±０．４ ２．７　　±０．１ ■，９　土０４ ２．４　±０．３ １．０±０．　４　（ｐ＝０．　００９）２．２　±０
．３ ０．９　±０．４　　（ｐ＜０．００１）２．３　±０
．３ ２．３　±０．４ ２，７　±０．４ １．６　±０．０４ ２．６　±０．２ １．７±０．　３　（ｐ＝０．　０３）２．４　±０．
３ ビヒクル対照 実施例６７ ビヒクル対照 実施例６９ ビヒクル対照 実施例７０ １０　　　２．５　±０．３ １００　　　　　１（１　　　　　１．４　　土Ｑ，３
　　（ｐ＜０．０５）１０　　　２．２８±０．２ ５０　　　８　　　０．９８±０．　４２　（ｐ＝０．
　０３７）８　　　　２．２　土０、４ １００　　　　６　　　０．７±０．　４　（ｐ＝０．
　０３９）！！２％アラビアゴム中の懸濁液として経口
投与した（ＩＮ９／ｋ９）。

寡宜平均士標準誤差。

Ｘ宜本３匹のラットが損傷を示さず、１匹のラットが死
に、生き返った。ｐ＜０．０２。

以下の試験で示されるように、式［［１１］で示される
化合物は、ジストロフィー症噛乳動物の寿命を延長する
こともわかった。

筋ジストロフィー症動物モデル 離乳した後（約２１日目）のジストロフィー症マウス（
ｄｙ／ｄｙ）をジャクソン・ラボラトリーズ（Ｊａｃｋ
ｓｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手し、ジス
トロフィーの第１徴候時に第５表に示す化合物による処
置を開始した。被験化合物を食事に投与し、治療期間の
間、寿命を測定した。食物および水の供給源は生き残る
ために動物が食物供給源から水供給源まで歩く必要があ
るように、おりの中の別々の部分に置いた。結果を第５
表に示す。

ジスト 処置 対照 実施例２ 対照 実施例２ 対照 実施例２ 対照 実施例２ 対照 実施例２ 対照 実施例１０ 対照 第５表 ロフィー症マウスの寿命測定 マウスの数　濃度６　平均寿命５ ６　　　　０．３　　　　　７４ ６　　　　　０．１　　　　　１０８ ５　　　　　０．０８　　　　７３ ５　　　　　０．０８　　　１１６ ６　　　　　０．０３　　　　５７ ６　　　　　０．３　　　　　　８３ （第５表の続き冫 対照 実施例Ｉ０ 対照 実施例１０ 対照 実施例１０ 対照 実施例ｌＯ ０．０８ ０．０３ ０．０３ ０．０３ 対照 実施例ｌ０ ０．０３ ９０， 対照 実施例１０ 対照 実施例１７ 対照 実施例２１ 対照 ０．０３ ０．０３ ０．０３ ４食事中の被験化合物の濃度（重量％）。

５日数で示した。

上述のとおり、本発明化合物は生理学的に活性であり、
従って本出願で特許請求しているような有用な治療法に
用いられる。この方法は、所望の治療的または予防的介
入に充分な１またはそれ以上の本発明化合物の有効量を
、それを必要としている噛乳動物に投与することからな
る。このような投与は、薬科学において周知の方法によ
って調製された医薬組成物によって行われる。したがっ
て、本発明は、少なくとも１つの式［１］で示される化
合物、ならびに１またはそれ以上の医薬的に許容される
希釈剤、賦形剤または担体を含有する医薬組成物（製剤
）をも提供するものである。

本発明の医薬組成物を調製する際には、１またはそれ以
上の活性成分を、通常、担体と混合するか、または担体
で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他
の容器の形態をしている担体内に入れてもよい。担体が
希釈剤として働く場合、該担体は固体、半固体または液
体であってよく、活性成分に対してビヒクル、賦形剤ま
たは媒質として作用する。すなわち、この組成物は、錠
剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、
エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エア
ロゾル（固体として、または液状媒質中）、例えば活性
化合物を１０重量％まで含有している軟膏剤、ゼラチン
軟カプセル、ゼラチン硬カプセル、坐剤、無菌性注射溶
液、および無菌包装した粉末の形態とすることができる
。

好適な担体、賦形剤および希釈剤としては、例えば、ラ
クトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール
、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カル
シウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼンチン、ケイ
酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルビロリ
ドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、
ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸ブロビ
ル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が挙
げられる。該製剤は、さらに、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤
および懸濁化剤、防腐剤、甘味剤またはフレーバー剤を
含むことができる。本発明の組成物は、当技術分野にお
いて周知の方法を用いて、患者に投与した後、活性成分
を迅速に、持続して、または遅延して放出するように製
剤化することができる。

本組成物は、各投薬が、活性成分を約５〜約５００肩９
、もっと普通には約２５〜約３００ｏ含んでいる単回投
薬形態に製剤化するのが好ましい。

用語「単回投薬形態」とは、ヒトおよび他の噛乳動物用
の１回の投薬に適した物理的に分離している単位を表し
ており、各単位は、所望の治療効果を得るために算出し
て予め決めた量の活性物質、およびｌまたはそれ以上の
好適な医薬希釈剤、賦形剤または担体を含有している。

本発明化合物は、それらが投与される症状に対して広範
な投与範囲にわたり効果的である。すなわち、本明細書
で用いる用語「有効な量」とは、１日当たり体重１ｋｇ
につき約０．５〜約２００ｍｇの投与範囲を意味する。

成人の治療において、単回または分割投与で、約１〜約
５０ｍ９／ｋ９の範囲が好ましい。しかし、実際に投与
される化合物の量は、処置される状態、投与される化合
物の選択、投与経路の選択、個々の患者の年齢、体重、
および応答、ならびに患者の症状の重篤度を含む周囲の
環境を鑑みて、医者によって決定されると理解され、し
たがって、上記投与範囲は、如何なる場合も本発明の範
囲を限定するものではない。

式し１］で示される化合物を活性成分として用いる製剤
例を以下の実施例に挙げる。該実施例は単なる説明のた
めのものであり、如何なる場合も本発明の範囲を限定す
るものではない。

実施例７２ 以下の成分を用いてゼラチン硬カプセルを調製する： 含　　量（肩９７カブセル） 実施例５５の化合物　　　　　　２５０乾燥したデンブ
ン　　　　　　　　２００ステアリン酸マグネシウム　
　　　　１０上記成分を混合し、４６０１１ｇの量をゼ
ラチン硬カプセルに充填する。

実施例７３ 以下の成分を用いて錠剤を調製する： 含　量（ｌ９／錠剤） 実施例２１の化合物　　　　　　２５０微結晶性セルロ
ース　　　　　　　４００薫蒸化二酸化ケイ素　　　　
　　　　ｌＯステアリン酸　　　　　　　　　　　　５
各成分を混合し、各重量６６５Ｍ９の錠剤に打錠した。

実施例７４ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する： 重量％ 実施例５０の化合物　　　　　　　０．２５エタノール
　　　　　　　　　　　２９．７５活性化合物とエタノ
ールとを混合し、混合物をプロペラント　２２の一部に
添加し、−３０°Ｃに冷却し、充填装置に移す。次いで
、所望の量をステンレス製容器に入れ、残りのプロペラ
ントで希釈する。次いで、この容器にバルブ・ユニット
ヲ装着する。

実施例７５ 以下のとおり、各々活性成分を６０ｍ９含有する錠剤を
調製する： 実施例２８の化合物　　　　　　　　　　６０　肩？デ
ンプン　　　　　　　　　　　　　　　　４５１１ｇ微
結晶性セルロース　　　　　　　　　　　３５Ｒ９ナト
リウム・カルボキシメチル・デンプン　　４。５ｍｇス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　０．５ｍｙタ
ルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌ１１９合
計　　　　　　　１５０　ｍ９ 活性成分、デンブンおよびセルロースをＮｏ．４５メノ
シュＵ．Ｓ．シーブに通し、完全に混合する。

ポリビニルビロリドンの溶液と残りの粉末とを混合し、
次いでＮｏ．ｌ４メッシュＵ，Ｓ．シーブに通す。得ら
れた顆粒を５０〜６０゜Ｃで乾燥し、Ｎｏ．ｌ８メッシ
ュＵ．Ｓ．シーブに通す。ナトリウム・カルボキシメチ
ル・デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク
を予めＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ８シーブに通し、次い
でこれを上記顆粒に添加し、混合の後、錠剤製造機で打
錠して、各重量が１５０ｏの錠剤を得る。

実施例７６ 以下のとおり、各々薬物８０ｌ９を含有するカプセルを
調製する： 実施例６２の化合物　　　　　　８０肩９デンプン　　
　　　　　　　　　　５９Ｒ９微結晶性セルロース　　
　　　　　５９ｘｙステアリン酸マグネシウム　　　　
　２ｙｐ９合計　　　　　　２００ｍ９ 活性成分、セルロース、デンブンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ，Ｓ，シー
ブに通し、２００Ｒ９の量をゼラチン硬カプセルに充填
する。

実施例７７ 以下のとおり、各々活性成分２２５幻を含有する坐剤を
調製する： 実施例３５の化合物　　　　　　　　２２５ｚｙ飽和脂
肪酸グリセリドを加えて全量を２，０００１ｌ９にする
。

活性成分をＮｏ．６０メッピュＵ．Ｓ．シーブに通し、
予め必要最少限の加熱によって溶融しておいた飽和脂肪
酸グリセリドに懸濁させる。次いで、混合物を表示容量
２９の坐剤型に注ぎ、冷却する。

実施例７８ 以下のとおり、各々、用量５１１２当たり薬物５０Ｒ９
を含有する懸濁液を調製する： 実施例６２の化合物　　　　　　　　　　５０Ｒ９ナト
リウム●カルボキシメチルセルロース　５０次９シロッ
プ　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍｌ２
安息香酸溶液　　　　　　　　　　　　　　０．　１０
ｍＱフレーバー剤　　　　　　　　　　　　適　量着色
剤　　　　　　　　　　　　　　　　適　量純水を加え
て全量を５Ｈにする。

薬物をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、ナト
リウム・カルボキシメチルセルロースおよびシロップと
混合し、滑らかなペーストを形成する。

安息香酸溶液、フレーバー剤および着色剤を若干の水で
希釈し、撹拌しながら添加する。次いで、充分量の水を
加えて所望の量を得る。

実施例７９ 以下のとおり、各々薬物１５０ｍｇを含有するカプセル
を調製する： 実施例４７の化合物　　　　　　　１５０屑９デンブン
　　　　　　　　　　　　１６４肩９微結晶性セルロー
ス　　　　　　　１　６　４　ｍｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　　２２０合計　　　　　　５００ｍ９ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ，Ｓ．シー
ブに通し、５００Ｒ９の量をゼラチン硬カプセルに充填
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ｛式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、各々独立して、水素原
   子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキ
   シまたは−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル−▲数式、化学式、
   表等があります▼（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）であり、 Ｒ＾３は水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり
   、Ｒ＾４およびＲ＾５は、各々、水素原子であるか、ま
   たは一緒になって結合手を形成しており、 Ｒ＾６およびＲ＾７は、各々、水素原子であるか、また
   は一緒になって＝Ｓまたは＝Ｏを形成しているか、また
   はＲ＾６もしくはＲ＾７のいずれか一方が水素原子であ
   る場合に他方は−ＯＨまたは−ＳＣＨ＿３であり、 Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、ｍは
   ０、１または２である）であり、 Ｑは−ＣＨ＿２−、−Ｏ−またはＮＲ＾８である［ここ
   で、Ｒ＾８は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿
   ３〜Ｃ＿８シクロアルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニル
   、−ＳＯ＿２ＣＨ＿３または−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙで
   あり、ｎは０〜３の整数（０と３を含む）であり、Ｙは
   シアノ、ＯＲ＾９、▲数式、化学式、表等があります▼
   、テトラゾリル、−ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２、−ＳＨ、
   −Ｓ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）、または▲数式、化学
   式、表等があります▼ である （ここで、Ｒ＾９は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
   、トシルまたは▲数式、化学式、表等があります▼アル
   キルであり、 Ｒ＾１＾０は−ＯＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４アルコキシまたは−ＮＨ＿２であり、Ｒ＾１＾
   １およびＲ＾１＾２は、各々独立して、水素原子、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニル、Ｃ＿
   ２〜Ｃ＿６アルキニル、−（ＣＨ＿２）＿ｑＯＨ、−（
   ＣＨ＿２）＿ｑ−Ｎ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）＿２、
   −（ＣＨ＿２）＿ｑ−Ｓ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）ま
   たは ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｑは１〜６の整数（１と６を含 む）であり、ｎは上記定義と同じである） であるか、またはＲ＾１＾１およびＲ＾１＾２は一緒に
   なってモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルまた
   はＮ−メチルピペラジニル環を形成する）］； ただし、Ｑが−Ｏ−またはＮＲ＾８（ここで、Ｒ＾８は
   水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである）であり
   、Ｒ＾３が水素原子であり、Ｒ＾４およびＲ＾５が、各
   々、水素原子であるか、または一緒になって結合手を形
   成しており、Ｒ＾６およびＲ＾７が、各々、水素原子で
   あるか、または一緒になって＝Ｓを形成しており、Ｘが
   ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｍは０であ
   る）である場合、Ｒ＾１およびＲ＾２は両者ともｔ−ブ
   チル基であることはない｝ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩。 ２、哺乳動物における炎症および関節炎を処置するのに
   使用する請求項１に記載の式［ I ］で示される化合物
   。 ３、活性成分として請求項１に記載の式［ I ］で示さ
   れる化合物を含有し、その１またはそれ以上の医薬的に
   許容される希釈剤、賦形剤または担体を含有する医薬組
   成物。 ４、式［II］： ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ｛式中、 Ｒ＾１＾ａおよびＲ＾２＾ａは、各々独立して、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６アルキルであり、 Ｒ＾３＾ａおよびＲ＾４＾ａは、各々、水素原子である
   か、または一緒になって結合手を形成しており、Ｒ＾５
   ＾ａおよびＲ＾６＾ａは、各々、水素原子であるか、ま
   たは一緒になって＝Ｏを形成しており、 Ｘ＾ａは、−ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等が
   あります▼（ここで、ｍは、０、１または２である）で
   あり、 Ｑ＾ａは、ＮＲ＾７＾ａであり、 Ｒ＾７＾ａは、水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、ま
   たは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙ＾ａである［ここで、ｎは
   ０〜３の整数（０と３を含む）であり、Ｙ＾ａはシアノ
   、ＯＲ＾８＾ａ、▲数式、化学式、表等があります▼、
   −ＳＨ、−Ｓ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）、テトラゾリ
   ル、−ＮＲ＾１＾０＾ａＲ＾１＾１＾ａまたは▲数式、
   化学式、表等があります▼ である （ここで、Ｒ＾８＾ａは水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   キル、または▲数式、化学式、表等があります▼であり
   、 Ｒ＾９＾ａは−ＮＨ＿２または−ＯＨであり、Ｒ＾１＾
   ０＾ａおよびＲ＾１＾１＾ａは、各々独立して、水素原
   子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニ
   ルまたはＣ＿２〜Ｃ＿６アルキニルである）］； ただし、Ｒ＾３＾ａおよびＲ＾４＾ａが一緒になって結
   合手を形成しており、Ｒ＾５＾ａおよびＲ＾６＾ａが、
   各々、水素原子であり、Ｘ＾ａが▲数式、化学式、表等
   があります▼（ここで、ｍは０である）であり、Ｒ＾７
   ＾ａが水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである場
   合、Ｒ＾１＾ａおよびＲ＾２＾ａは両者ともｔ−ブチル
   基であることはない｝ で示される、哺乳動物における虚血誘導性の細胞損傷の
   予防用化合物。 ５、式［III］： ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ ［式中、Ｑ＾ｂは−Ｏ−またはＮＲ＾７＾ｂであり、Ｒ
   ＾７＾ｂは水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、ＮＲ＾
   ８＾ｂＲ＾９＾ｂまたは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＨであ
   り、Ｒ＾８＾ｂおよびＲ＾９＾ｂは、各々独立して、水
   素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、ｎは０〜
   ３の整数（０と３を含む）である］で示される、ジスト
   ロフィー症哺乳動物の治療用化合物。