KR0156687B1 - 아릴 치환된 로다닌 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

아릴 치환된 로다닌 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아릴 치환된 로다닌 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

아릴 치환된 로다닌 유도체를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 포유동물의 염증을 치료하고, 국소성 빈혈 유도된 세포 손상을 개선시키며 이영양증(dystrophy)을 치료하는데 유용한 신규의 아릴 치환된 로다닌 유도체에 관한 것이다.
포유동물, 즉 사람과 동물 모두는 종창, 통각, 운동의 감소, 통증 및 열을 수반하는 염증과 관련된 여러 가지 질환에 걸리기 쉬운 것으로 공지되어 있다. 다수의 소염제가 위에서 기술한 염증(예: 류머티스성 관절염, 퇴행성 관절 질환 등)의 증후성 치료에 유용하나, 이러한 다수의 제제들은 바람직하지 않은 다수의 부작용(예: 위장장해 등)을 나타낸다.
류마티스성 질환 및 관절 질환의 발병과정은 아직 명확하게 밝혀지지 않은 상태이다. 한편, 질병의 진행속도를 감소시키고 염증의 증상을 완화시키는 보다 안전하고 보다 우수한 정량적 약제에 대한 요구는 지속되어 왔다. 예를들어, 류마티스성 관절염에 있어서, 염증을 감소시키는 제제는 환부에서의 확대를 감소시키거나 지연시키는데 있어서 중요하다.
본 발명은 소염제로서 유용하며 관절염의 진행속도를 감소시키는데 유용한 특정의 아릴 치환된 로다닌 유도체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 한 가지 양태는 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
상기 화학식 1에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는이며, R3은 수소 또는 C1-6알킬이고, R4및 R5는 각각 수소이거나 함께 결합을 형성하며, R6및 R7은 각각 수소이거나 함께 =S 또는 =O를 형성하고, 이들 중 하나가 수소인 경우, 다른 하나는 -OH 또는 -SCH3이며, X는(여기서, m은 0,1 또는 2를 나타낸다)이고, Q는 -CH2-, -O- 또는 NR8[여기서, R8은 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C2-6알케닐, -SO2CH3또는 -(CH2)n-Y이며, n은 0 내지 3의 정수이고, Y는 시아노, OR9,, 테트라졸릴, -NR11R12, -SH, -S(C1-4알킬) 또는이며, R9는 수소, C1-4알킬, 토실 또는이고, R10은 -OH, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 -NH2이며, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -(CH2)qOH, -(CH2)q-N(C1-4알킬)2, -(CH2)q-S-(C1-4알킬) 또는(여기서 q는 1 내지 6의 정수이고, n은 위에서 정의한 바와 같다)이거나 함께 모폴리닐 환, 피페리디닐 환, 피페라지닐 환 또는 N-메틸피페라지닐 환을 형성한다]이며, 단, Q가 -O-이거나 R8이 수소 또는 C1-4알킬인 NR8이고, R3이 수소이며, R4및 R5가 각각 수소이거나 함께 결합을 형성하며, R6및 R7이 각각 수소이거나 함께 =S를 형성하고 X가 m이 0인인 경우, R1및 R2는 둘다 t-부틸 그룹일 수 없다.
화학식 1의 화합물 이외에 본 발명의 두 번째 양태는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물의 염증 및 관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 희석제, 부형제 또는 담체와 혼합된, 활성성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 화학식 2의 화합물이, 예를들어, 발작에 의해 유발될 수 있는 국소성 빈혈 유도된 뇌손상을 예방하는데 유용하다는 사실이 본 발명에 의해 밝혀졌다:
상기 화학식 2에서, R1a및 R2a는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고, R3a및 R4a는 각각 수소이거나 함께 결합을 형성하며, R5a및 R6a는 각각 수소이거나 함께 =0을 형성하고, X3는 -CH2- 또는(여기서, m은 0.1 또는 2이다)이며, Qa는 NR7a[여기서, R7a는 수소, C1-6알킬 또는 -(CH2)n-Ya이며, n은 0 내지 3의 정수이고, Ya는 시아노, OR8a,, -SH, -S(C1-4알킬), 테트라졸릴, -NR10aR11a또는이며, R8a는 수소, C1-4알킬 또는이고, R9a는 -NH2또는 -OH이며, R10a및11aR는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이다]이며, 단 R3a및 R4a가 함께 결합을 형성하고, R5a및 R6a가 각각 수소이며, Xa가 m이 0인이고, R7a가 수소 또는 C1-4알킬인 경우, R1a및 R2a는 둘 다 t-부틸 그룹일 수 없다. 또한, 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 국소성 빈혈을 감소시키기에 유효한 양으로, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여함으로써 포유동물의 국소성 빈혈 유도된 세포손상을 예방하는 방법을 제공한다.
또한, 이영양증에 걸린 마우스의 수명이 특정한 아릴 치환된 로다닌을 투여함으로써 연장된다는 사실이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 3의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 투여함으로써 포유동물의 이영양증을 치료하는 방법을 제공한다:
상기 화학식 3에서, Qb는 -0-또는 NR7b[여기서, R7b는 수소, C1-6알킬, NR8bR9b또는 -(CH2)n-OH이고, R8b및 R9b는 각각 독립적으로 수소이거나 C1-4알킬이며, n은 0내지 3의 정수이다]이다.
본원에서 사용된 용어 "C1-6알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 지방족 라디칼을 의미하여, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급-부틸, n-펜탄, 이소펜탄, n-헥산, 이소헥산 등이 포함된다. "C1-6알킬"의 정의에는 "C1-4알킬"이 포함된다.
용어 "C1-6알콕시"는 분자의 잔기에 산소가 결합된, 탄소수 1 내지 6의 알킬라디칼을 의미하며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등이 포함된다. "C1-6알콕시"의 정의에는 "C1-4알콕시"가 포함된다.
용어 "C2-6알케닐"은 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 의미하여, 예를 들어 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 1-부텐, 2-부텐, 2-메틸-1-프로펜, 1-펜텐, 2-펜텐, 2-메틸-2-부텐 등이 포함된다.
용어 "C2-6알키닐"은 삼중결합을 갖는, 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 의미하며, 예를 들어 아세틸렌, 프로핀, 1-부틴, 2-부틴, 1-펜틴, 2-펜틴, 3-메틸-1-부틴, 1-헥신, 2-헥신, 3-헥신 등이 포함된다.
용어 "C3-8사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 8의 포화 지환족 환을 의미하며, 예를 들어 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로옥틸이 포함된다.
R1및 R2가 각각 C1-6알킬을 나타내고, R3이 수소를 나타내며, R4및 R5가 함께 결합을 형성하고, R6및 R7이 각각 수소를 나타내며, X가(여기서, m은 0이다)를 나타내고, Q가 -0- 또는 NR8[여기서, R8은 화학식 1에 대해 정의한 바와 같다]을 나타내는 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다. 바람직한 화합물 중에서, R1및 R2가 각각 C1-4알킬을 나타내고, R3이 수소를 나타내며, R4와 R5가 함께 결합을 형성하고, R6및 R7이 각각 수소를 나타내며, X가(여기서, m은 0이다)를 나타내고, Q가 NR8[여기서, R8은 수소, C1-6알킬 또는 -(CH2)n-Y를 나타내며, n 및 Y는 화학식 1에 대해 정의한 바와 같다]인 일반식(1)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
R1및 R2가 각각 C1-6알킬을 나타내고, R3이 수소를 나타내고, R4와 R5가 함께 결합을 형성하며, R6및 R7이 각각 수소를 나타내고, X가(여기서, m은 0이다)를 나타내며, Q가 -0- 또는 NR8[여기서, R8은 화학식 1에서 정의한 바와 같다]를 나타내는 일반식(1)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 본 발명의 약제학적 조성물과 함께 염증 및 관절염을 치료하는데 사용하기에 바람직하다. 이러한 바람직한 화합물중에서, R1및 R2가 각각 C1-4알킬을 나타내고, R3이 수소를 나타내고, R4와 R5가 함께 결합을 형성하며, R6및 R7이 각각 수소를 나타내고, X가(여기서, m은 0이다)를 나타내며, Q는 NR8[여기서, R8은 수소, C1-6알킬 또는 -(CH2)n-Y를 나타내며, n 및 Y는 화학식 1에 대해 정의한 바와 같다]인 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 본 발명의 약제학적 조성물과 함께 염증 및 관절염을 치료하는데 사용하기에 특히 바람직하다.
R1a및 R2a가 독립적으로 C1-6알킬을 나타내고, R3a와 R4a가 함께 결합을 형성하고, R5a및 R6a가 각각 수소를 나타내며, Xa가(여기서, m은 0이다)를 나타내고, R7a가 화학식 2에 대해 위에서 정의한 바와 같은 화학식 2의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 포유동물의 국소성 빈형 유도된 세포 손상을 에방하는데 사용하기에 바람직하다. 이러한 바람직한 화합물 중에서, R1a및 R2a가 각각 독립적으로 C1-4알킬을 나타내며, R3a와 R4a가 함께 결합을 형성하고, R5a및 R6a가 각각 수소를 나타내며, Xa가(여기서, m은 0이다)를 나타내고, R7a가 화학식 2에 대해 위에서 정의한 바와 같은 화학식 2의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포유동물의 국소성 빈혈 유도된 세포 손상을 예방하는데 사용하기에 특히 바람직하다.
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-2-티옥소-4-티아졸리디논(이후에는 화합물 A로서 나타냄)은 문헌에서 화합물 V로 교시되어있다[참조: Teuber 등 Leibigs Ann. Chem., 757 (1978)]. 이러한 화합물은 촉매로서 아세트산나트륨을 사용하여 환류온도하에 빙초산 중에서 3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시벤즈알데히드와 로다닌을 반응시킴으로써 제조한다. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-4-티아졸리디논(화합물 B), 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸}-4-티아졸리디논(화합물 C) 및 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸}-2-티옥소-4-티아졸리디논(화합물 D)은 화합물 A로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물 A를 촉매 수소화 반응시킬 경우, 화합물 B와 화합물 C 모두를 수득할 수 있다. 각각의 화합물의 상대비율은 수소화 반응의 온도, 압력 및 시간, 사용된 용매 및 사용된 특정 촉매에 좌우된다. 예를들어, 화합물 A를 100℃에서 에탄올 중의 5% Pd/C로 약 18시간 동안 처리할 경우, 화합물 B: 화합물 C의 상대비율은 60:40이다. 또한, 이러한 변환은 아연의 존재하에 염산과 알콜(예; 에탄올)의 혼합물 중에서 화합물 A를 가열시킴으로써 성취할 수 있다. 티온을, 바람직하게는 자유 라디칼 개시제(예: 아조비스이소부티로니트릴)의 존재하에, 비반응성 용매(예: 톨루엔)중에서 환원제(예: 트리-n-부틸 주석 수소화물)와 함께 가열시킴으로써, 벤질 이중결합에 영향을 주지 않으면서 티온을 환원시킬 수 있다. 그러나, 이러한 환원반응에는 N-치환된 로다닌 치환체(즉, Q는 NH일 수 없다)를 사용해야 한다.
화합물 A를 화합물 D로 변형시키는 방법은 선행 기술분야에 다수 공지되어있다. 바람직한 방법은 문헌에 교시되어 있다[참조: Nakamura 등의 Tetrahedron Letters, 25, 3983(1984)]. 이러한 반응에 있어서, 화합물 A는 실리카 겔의 존재하에서 디하이드로피리딘(예: 디에틸 2,6-디메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘디카복실레이트)으로 처리한다. 이러한 반응은, 바람직하게는 불활성 대기하에, 비반응성 용매(예: 벤젠 또는 톨루엔)의 존재하에서 수행하는 것이 가장 이롭다. 이러한 반응은 약 25℃ 내지 혼합물의 환류온도에서 수행할 수 있다. 약 80℃의 바람직한 온도에서, 반응은 필수적으로 12 내지 18시간 후에 완료된다.
여러 가지 치환체에 대해 선택된 치환기에 따라 다른 티아졸리디논(여기서, Q가 NR8이거나, Qa가 NR7a이거나, Qb가 NR7b이다)을 위에서 기술한 바와 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, Q가 NR8을 나타내고, R8이 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬 또는 -(CH2)n-Y[여기서, n은 화학식 1에 대해 위에서 정의한 바와 같고, Y는 시아노 또는 NR11R12를 나타내며, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다]를 나타내는 화학식 1의 화합물은 적합한 N-치환된 로다닌 및 R1, R2-치환된-4-하이드록시벤즈알데히드를 사용하여 위에서 기술한 테우버(teuber) 등의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 로다닌을 알데히드와 축합반응시켜, Q가 NR8을 나타내고, R8이 수소를 나타내는 로다닌을 형성한 후, 적합한 R8함유 할라이드(예: 요오다이드 또는 브로마이드)와 알킬화 반응시켜, N 치환된 유도체, 즉 R8이 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-8사이클로알킬 또는 -(CH2)n-Y[여기서, Y는 시아노, OR9, -SH, -S(C1-4알킬), -NR11R12또는을 나타내고, n, R9, R11및 R12는 화학식 1에 대해 위에서 정의한 바와 같다]를 나타내는 화학식 1의 화합물을 수득한다. 이러한 알킬화 반응은 통상적으로 강염기(예: 수소화 나트륨)의 존재하에 불활성 용매[예: 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디메틸포름아미드(DMF)] 중에서 수행한다. 위에서 정의한 바와 유사한 방법으로, 로다닌을 알데히드와 축합반응시켜 Q가 NR8을 나타내고 R8이 수소를 나타내는 로다닌을 형성한 후, 적합한 R8함유 할라이드와 아실화반응시켜, R8이 -(CH2)n-Y를 나타내고, Y가를 나타내며, n 및 R10이 화학식 1에 대해 정의한 바와 같은 화학식 1의 N-치환된 유도체를 수득한다.
Q가 NR8을 나타내고, R8이 -(CH2)n-Y[여기서, Y는 OR9또는 NR11R12를 나타내며, R9가 수소,또는 토실을 나타내고, R11및 R12가 화학식 1에 대해 정의한 바와 같다]를 나타내는 화학식 1의 화합물은 또한 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다:
상기 반응식 1에서, Ts는 토실을 나타내고, Ar은를 나타낸다.
하이드록시알킬 로다닌(IV)은 이황화탄소, 클로로아세트산 및 적합한 하이드록시알킬 아민을 표준기술에 의해 축합반응시킴으로써 제조한다. 위에서 정의한 바와 같이, 적합한 R1, R2-치환된-4-하이드록시벤즈알데히드와 축합반응시킬 경우, 생성물은 아세틸 유도체로 변형된, 축합된 2-티옥소-4-티아졸리디논(V)이다. 티옥소 화합물(V)은 위에서 정의한 바와 같이 메틸렌 화합물(VI)로 임의로 전환시킬 수 있다. 중간체 아세틸 그룹(VI)은 아세토니트릴과 같은 용매중의 수성 암모니아로 처리할 경우 제거되어 화합물(VII)[즉, Q가 NR8을 나타내고, R8이 -(CH2)n-Y를 나타내며, Y가 OR9를 나타내고, R9가 수소를 나타내는 화학식 1의 화합물]을 제공한다. 하이드록시 화합물(VII)은, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서, 피리딘 중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드로 처리할 경우 토실 유도체로 전환된다. 이후에, 다양한 토실 중간체(VIII)는 화학식 HNR11R12(여기서, R11및 R12는 상기한 바와 같다)의 적합한 아민으로 처리할 경우, 추가의 화학식 1의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 전환 화합물(VIII)을 몰 과량의 아민의 존재하에서 반응시킴으로써 가장 잘 수행할 수 있다. 또한, 이러한 전환을 수행하는데 있어서는 아세토니트릴과 같은 용매가 유용하다.
상응하는 1,3-옥소티올란-5-온(여기서, Q 및 Qb는 -0-를 나타낸다)는 β-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시페닐)-α-머캅토아크릴산(X)으로부터 제조할 수 있다. 화합물 X를 아황화탄소로 처리할 경우에는 Q가 -0-를 나타내고, R6및 R7이 =S를 나타내는 화학식 1의 티온 동족체가 제조될 수 있으며, 포름산과 반응시킬 경우에는 Q가 -0-를 나타내고 R6및 R7이 각각 수소를 나타내는 상응하는 화학식 1의 데스티온이 제조될 수 있다. 화합물 X는 공지된 방법[참조: Campaigne 등의 J. Org. Chem., 26, 359(1961); id., 26, 1326(1961); Chakrabarti 등의 Tetrahedron, 25(14), 2781(1969)]에 의해 제조하거나, 화합물 A를 묽은 수성 염기와 함께 가열시킴[참조: 본 발명의 실시예 17A]으로써 제조할 수 있다.
Q가 NR8을 나타내고 R8이 -(CH2)n-Y를 나타내며 n이 0이고 Y가 NR11R12를 나타내며 R11및 R12가 화학식 1에 대해 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다:
상기 반응식 2에서, Ar은을 나타낸다.
R11치환된 하이드라진을 알콜계용매(바람직하게는, 메탄올) 중에서 벤즈알데히드로 처리하여 중간체(XI)를 수득할 수 있으며, 이는 역으로 트리에틸아민 및 아세토니트릴의 존재하에서 적합한 R12할라이드와 반응시켜 중간체(XII)를 생성시킬 수 있다. 이후에, 중간체(XII)는 하이드라진과 반응시켜 R11, R12-하이드라진(XIII)을 생성시킬 수 있다. R11, R12-하이드라진(XIII)은 또한 아연 분말 및 아세트산 또는 알루미늄 및 강염기를 사용하여 니트로소-R11, R12아민을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 니트로소-R11, R12아민 자체는 문헌에 기술되어 있는 R11, R12아민을 염산중의 아질산나트륨으로 처리함으로써 제조한다[참조: J. Am. Chem. Soc. 77, 790(1955)]. 이후에, R11, R12-하이드라진을 이황화탄소, 클로로아세트산 및 트리에틸아민으로 처리하여 중간체(XIV)를 수득한다. 이러한 중간체(XIV)는 적합한 R1, R2-치환된-4-하이드록시벤즈알데히드(즉, ArCHO)와 축합반응시켜 화합물(XV)을 수득한다. 위에서 정의한 바와 같이, 티온은, 바람직하게는 유리 라디칼 개시제(예: 아조비스이소부티로니트릴)의 존재하에서, 비반응성 용매(예: 톨루엔)중의 환원제(예: 트리-n-부틸-주석 수소화물)를 사용하여 환원시킬 수 있다. R11또는 R12중의 하나가 수소인 화학식 1의 화합물은 경우에 따라 티온을 환원시키기 전이나 후에 촉매(예: 로듐 촉매)의 존재하에 에탄올/물의 혼합물 중에서 이치환된 화합물을 가열시킴으로서 제조할 수 있다.
X가을 나타내고 m이 1 또는 2를 나타내는 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 설파이드(즉, m=0)를 적합한 유기 용매(예: 클로로포름) 중에서 바람직한 산화반응이 수행되기에 충분한 시간동안 산화제(예: m-클로로퍼벤조산)로 처리함으로써 쉽게 제조할 수 있다.
R3이 C1-6알킬인 일반식(I)의 화합물은 적합한 R1, R2-치환된 페놀을 통상적인 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 알킬화 반응시킨후 로다닌, 또는 바람직하게는 N-치환된 로다닌과 축합반응시키거나 본 원에서 기술된 또 다른 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 1 내지 화학식 3의 화합물의 아릴 분획은 시판되는 것을 시용하거나 시판되는 물질로부터 공지된 기술에 의해 쉽게 제조할 수 있다는 사실은 당해 기술분야의 전문가들에게는 쉽게 인식될 것이다. 예를 들어, p-하이드록시 벤즈알데히드를 프리델-크래프츠 조건하에서 알킬화시켜, 자체를 역으로 알킬화시킬 수 있는 알킬벤즈알데히드를 수득한다. 이와 유사하게, 로다닌 또는 N-치환된 로다닌 출발물질은 시판되는 것을 사용하거나 출발물질로부터 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 국소성 빈혈 유도되는 세포손상을 예방하기 위한 치료방법에 유용한 화학식 2의 피롤리돈(즉, Xa는 -CH2-를 나타낸다)은 본원에서 티아졸리디논에 대해 기술한 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다는 사실은 당해 기술분야의 전문가들에게는 쉽게 인식될 것이다. 즉, 피롤리돈은, 예를 들어 문헌에 기술되어 있는 바와 같이, 목적하는 R1, R2-치환된 아릴 잔기를 가진 적합하게 치환된 2-피롤리돈을 축합반응시킴으로써 통상적으로 제조할 수 있다[참조: Katsumi 등의 Chem, Pharm. Bull. 34(4), 1619(1986)].
R6또는 R7중의 하나가 수소를 나타내고 다른 하나가 -OH를 나타내는 화학식 1의 화합물은 통상적으로 각각의 전구체(즉, R6및 R7이 모두 수소이고 R1, R2, R3, R4, R5, X 및 Q가 위에서 정의하나 바와 같은 화학식 1의 화합물)를 감온에서 예를 들어 불활성 용매(바람직하게는, 메틸렌 클로라이드)중의 트리플루오로아세트산 무수물로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이와 유사하게, Q 또는 Qa의 정의에 있어서 Y또는 Ya가 시아노를 나타내는 화학식 1 및 화학식 2의 화합물은 화학식 1 및 화학식 2의 비시안화 화합물을 목적하는 할로-치환된 지방족 니트릴로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이러한 시아노 유도체를 예를 들어 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 중의 트리-N-부틸 주석 아자이드로 처리함으로써 테트라졸릴을 제조할 수 있다.
화학식 1의 기타의 화합물들은 위에서 기술한 문헌에 일반적으로 기술되어 있는 방법으로 합성된 화합물로부터 제조할 수 있으며, 하기에 보다 상세히 기술하였다. 국소성 빈혈 유도된 뇌 손상을 예방[화학식 2의 화합물]하고, 포유동물의 이 영양증을 치료[화학식 3의 화합물]하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 화합물들은 화학식 1의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 최종 양태에 따라, 하기 방법을 특징으로 하여 신규한 화학식 1의 화합물을 제조한다;
(A) 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조한다.
상기 화학식 4 내지 화학식 6에서, R1, R2, R3및 X는 화학식 1에 대해 위에서 정의한 바와 같고, Q는 -CH2- 또는 NR8[여기서, R8은 화학식 1에 대해 위에서 정의한 바와 같다]을 나타내며, R6및 R7은 함께 =S 또는 =0을 나타낸다.
(B) R6및 R7이 함께 =S를 나타내는 화학식 1의 화합물을 환원시켜, R6및 R7이 수소를 나타내는 화학식 1의 화합물을 제조한다.
(C) R4및 R5가 함께 결합을 형성하는 화학식 1의 화합물을 환원시켜, R4및 R5가 수소를 나타내는 화학식 1의 화합물을 제조한다.
(D) R4및 R5가 함께 결합을 형성하는 화학식 1의 화합물을 환원시켜, R4 ,R5, R6및 R7이 모두 수소를 나타내는 화학식 1의 화합물을 제조한다.
(E) R8이 수소인 화학식 1의 화합물을 알칼화시켜, R8이 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-8사이클로알킬 또는 -(CH2)n-Y를 나타내며, n이 0 내지 3의 정수를 나타내고 Y가 시아노, OR9, -SH, -S(C1-4알킬), -NR11R12또는을 나타내며 R9, R11및 R12가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물을 제조한다.
(F) R8이 수소를 나타내는 화학식 1 화합물을 알킬화시켜, R8이 -(CH2)n-Y를 나타내며 n이 0 내지 3의 정수를 나타내고, Y가을 나타내며 R10이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물을 제조한다.
(G) X가를 나타내며 m이 0을 나타내는 화학식 1의 화합물을 산화시켜, X가를 나타내고 m이 1을 나타내는 화학식 1의 화합물을 제조한다.
(H) X가를 나타내며 m이 0을 나타내는 화학식 1의 화합물을 산화시켜, X가을 나타내고 m이 2를 나타내는 화학식 1의 화합물을 제조한다.
(I) X가를 나타내며 m이 1을 나타내는 화학식 1의 화합물을 산화시켜, X가을 나타내고 m이 2를 나타내는 화학식 1의 화합물을 제조한다.
(J) 화학식 7의 화합물을, 포름산과 반응시켜 Q가 0를 나타내고 R4와 R5가 함께 결합을 형성하며 R6및 R7이 수소를 나타내는 화학식 1의 화합물을 제조하거나, 이황화탄소와 반응시켜 Q가 0를 나타내고 R4및 R5가 함께 결합을 형성하며 R6및 R7이 함께 =S를 나타내는 화학식 1의 화합물을 제조한다.
(K) 화학식 4의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조한다.
[화학식 4]
상기 화학식 4, 화학식 8 및 화학식 9에서 R1, R2, R3및 X는 위에서 정의한 바와 같고, R6및 R7은 함께 =S를 나타내며, R8은 -(CH2)n-Y[여기서, n은 0 내지 3의 정수를 나타내며, Y는 OR9를 나타내고, R는 화학식 8의 경우에는 수소를 나타내며, 화학식 9의 경우에는를 나타낸다]를 나타낸다.
(L) R8이 -(CH2)n-Y를 나타내며, n이 0 내지 3을 나타내고 Y가 -OR9를 나타내며 R9가을 나타내는 화학식 1의 화합물을 환원시켜, R8이 -(CH2)n-Y를 나타내며 n이 0 내지 3을 나타내고 Y가 -OR9를 나타내며 R9가 수소를 나타내는 화학식 1의 화합물을 제조한다.
(M) R8이 -(CH2)n-Y를 나타내며 n이 0 내지 3을 나타내고 Y가 -OR9를 나타내며 R9가 수소를 나타내는 화학식 1의 화합물을 토실할라이드와 반응시켜, R8이 -(CH2)n-Y를 나타내며 n이 0 내지 3을 나타내고 Y가 OR9를 나타내며 R9가 토실을 나타내는 화학식 1의 화합물을 제조한다.
(N) R8이 -(CH2)n-Y를 나타내며 n이 0 내지 3을 나타내고 Y가 -OR9를 나타내며 R9가 토실을 나타내는 화학식 1의 화합물을 일반식 NHR11R12(여기서, R11및 R12는 위에서 정의한 바와 같다)의 아민과 반응시켜, R8이 -(CH2)n-Y를 나타내며 n이 0 내지 3을 나타내고 Y가 -NR11R12를 나타내는 화학식 1의 화합물을 제조한다.
(O) R8이 -(CH2)n-Y를 나타내며 n이 0내지 3을 나타내고 Y가 시아노를 나타내는 화학식 1의 화합물을 트리-n-부틸 주석 아지드와 반응시켜, R8이 -(CH2)n-Y를 나타내고 R8이 0 내지 3을 나타내며 Y가 테트라졸릴을 나타내는 화학식 1의 화합물을 제조한다.
(P) 화학식 4의 화합물을 화학식 10의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조한다.
[화학식 4]
상기 화학식 4, 화학식 10 및 화학식 11에서, R1, R2, R3, R11및 R12는 위에서 정의한 바와 같고, R6및 R7은 함께 =S를 나타낸다.
(Q) R8이 -(CH2)n-Y를 나타내고 Y가 -NR11R12를 나타내며 R11또는 R12가 모두 수소가 아닌 화학식 1의 화합물을 촉매의 존재하에 에탄올/물 혼합물 중에서 가열시켜, R8이 -(CH2)n-Y를 나타내고 Y가 -NR11R12를 나타내며 R11및 R12중의 하나가 수소이고 다른 하나는 수소가 아닌 화학식 1의 화합물을 제조한다.
(R) R6및 R7이 모두 수소인 화학식 1의 화합물을 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시켜, R6및 R7중의 하나가 수소이고 다른 하나는 -OH인 화학식 1의 화합물을 제조한다.
(S) 염이 아닌 형태의 화합물을 강산 또는 강염기와 반응시킴으로써 화학식 1의 화합물의 염을 제조한다.
R3, R4및 R5의 정의에 따라, 화학식 1의 화합물은 여러 가지 유형의 이성체로 존재할 수 있다. 본 발명은 특정의 이성체에 관한 것이 아니며, 모든 가능한 각각의 이성체 및 라세미체를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은, 화학식 1의 화합물에 존재하는 치환체의 형태에 따라, 화학식 1의 화합물을 강염기(예: 수산화나트륨) 또는 강산(예: 염산)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 방법에 사용된 화합물 뿐만 아니라 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 대해 추가로 상세히 설명한다. 이러한 실시예는 오직 예시하기 위한 것이며, 어떤 식으로든 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 1]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-2-티옥소-4-티아졸리디논 (화합물 A)]
질소대기하에, 3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시벤즈알데히드 117.2g, 로다닌 66.6g 및 융합된 아세트산나트륨 143.5g을 빙초산 2500ml 중에서 환류하에 가열시킨다. 23시간 동안 가열시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에탄올 1ℓ와 얼음 1ℓ의 혼합물에 교반하면서 부어 넣는다. 물 500ml를 가하고, 30분 동안 교반시킨후, 생성된 침전물을 여과시켜 회수한다. 고체를 에틸 아세테이트 500ml를 사용하여 슬러리화하고, 여과시킨다. 이후에, 침전물을 에탄올 3ℓ에 용해시키고, 가열비등시킨 후, 잔류하는 용액이 흐려질 때까지 물(약 450ml)을 가한다. 실온으로 냉각시킨 후, 여과시킴으로써 융점이 약 260℃인 바람직한 표제 화합물 99.6g을 수득한다:
C18H23NO2S2에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.86; H, 6.63; N, 4.01;
실측치; C, 62.13; H, 6.55; N, 4.15
[실시예 2 및 3]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-4-티아졸리디논(화합물 B) 및 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸-4-티아졸리디논(화합물 C)]
에탄올 4℃중의 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-2-티옥소-4-티아졸리디논 69.90g 용액을 탄소상의 5% Pd 200g의 존재하에 100℃ 및 5001b/in2(psi)에서 밤새 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 증발 건조시킨다. 구분하여, 이러한 물질을 고온 에틸아세테이트 1용적부에 용해시키고, 헥산 2용적부로 희석시킨 후, 여과시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼상으로 전개시킨다. 헥산중의 35% 에틸 아세테이트로 용출시켜 각각의 화합물의 순도에 따라 혼합된 다수의 분획을 수득한다. 크로마토그래피에 의해 화합물 B 4.6g을 분리한다. 화합물 B가 주성분인 분획을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 화합물 B 13.79g을 수득한다. 불순한 화합물 C를 함유하는 분획을 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 위에서 재크로마토그래피시켜 화합물 C 9.82g을 수득한다.
2. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-4-티아졸리디논; 융점 209 내지 213℃
C18H25NO2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 67.67; H, 7.89; N, 4.38;
실측치; C, 67.44; H, 8.11; N, 4.65
3. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸}-4-티아졸리디논; 융점 149 내지 152℃
C18H25NO2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 67.25; H, 8.47; N, 4.36;
실측치; C, 67.43; H, 8.44; N, 4.21
[실시예 4]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-4-옥소-3-티아졸리딘카복실산, 메틸 에스테르]
질소대기하에, 실시예 2의 화합물 7.03g을 수소화나트륨 581mg이 가해진 THF 330ml에 용해시킨다. 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후, 메틸 클로로포르메이트 약 2g을 가하고, 생성된 혼합물을 추가로 50분 동안 교반시킨다. 물 500ml 및 1N 염산(용액의 pH: 약 3) 7ml를 가한다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 200ml 분획으로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 스트립핑하여 건조시킨 후, 에틸아세테이트 15ml 및 헥산 25ml를 사용하여 결정화시켜, 융점이 165 내지 167.5℃인 표제 화합물을 수득한다:
C20H27NO4S에 대한 원소분석:
계산치: C, 63.63; H, 7.21; N, 3.71;
실측치; C, 63.76; H, 7.33; N, 3.68
[실시예 5]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-4-옥소-3-티아졸리딘아세트아미드]
질소대기하에, 실시예 2의 화합물 7.03g을 THF 330ml에 용해시킨다. 여기에, 수소화나트륨 0.581g을 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시킨다. 요오도아세트아미드 4.07g을 가하고, 생성된 혼합물을 환류온도에서 1시간 동안 가열시킨 후 냉각시킨다. 이후에, 용액을 빠르게 교반시킨 얼음/물의 혼합물 500ml에 부어 넣는다. 혼합물의 pH는 1N 염산 10ml를 가함으로써 약 3으로 감소시킨다. 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트 200ml 분획으로 3회 추출시킨다. 추출물을 합하고, 스트립핑시킨 후, 에틸 아세테이트 120ml와 헥산 100ml의 혼합물을 사용하여 결정화시켜 융점이 232 내지 235℃인 표제 화합물 2.79g을 수득한다:
C20H28N2O3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 63.80; H, 7.50; N, 7.44;
실측치; C, 63.53; H, 7.67; N, 7.14
[실시예 6]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-[2-(메틸티오)에틸]-4-티아졸리디논]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-4-티아졸리디논(즉, 실시예 2의 화합물) 26.7g을 60% 수소화나트륨 분산액 3.34g이 가해진 DMF 418ml에 용해시킨다. 생성된 혼합물을 아르곤 대기하에 100℃에서 교반시킨다. 여기에 메틸티오에틸 클로라이드 8.33ml를 가하고, 생성된 암색 용액을 100℃에서 6일 동안 교반시킨다. 이 물질을 30℃로 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과한다. 고체가 탈색되어 백색이 될 때까지 고체를 DMF로 세척한다. 여과물 및 세척물의 pH는 1N 염산을 교반하면서 첨가함으로써 1.5로 조절한다. 혼합물을 디에틸 에테르 1000ml 및 1N 염산 500ml로 희석시킨 후, 생성된 혼합물을 교반하고 분리시킨다. 유기 층을 물 분획으로 2회 및 식염수 분획으로 1회 세척한 후, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시킨 후, 증발시키고, 클로로포름으로 체이싱(chasing)시켜 암색 발포체/오일을 수득한다. 이는 클로로포름 약 75ml를 사용하여 분쇄시키고 여과시킨다. 불용성 고체는 이의 갈색이 사라질 때까지 추가의 클로로포름으로 세척한다. 이후에 여액은 헥산 중의 10 내지 30% 에틸 아세테이트의 구배 8000ml로 용출되는 실리카 겔 컬럼 위에 전개시킨다. 목적 생성물을 함유하는 다수의 분획을 합하고, 핵산 중의 10 내지 30% 아세톤의 구배 8000ml로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 위에 다시 전개시킨다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 핵산/에틸 아세테이트를 사용하여 재결정화시켜 융점이 165.5 내지 168℃인 표제 화합물을 황색/오렌지색 고체로서 수득한다.
C21H31NO2S2에 대한 원소분석:
계산치: C, 64.08; H, 7.94; N, 3.56;
실측치; C, 63.99; H, 8.13; N, 3.45
[실시예 7]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(2-메톡시에틸)-4-티아졸리디논]
아르곤 대기하에, 실시예 2의 화합물을 THF에 교반하면서 용해시킨다. 여기에 60% 수소화나트륨 분산액 1.2g을 가한 후, 반응 혼합물을 가열하여 환류시킨다. 이후에, 메톡시에틸 브로마이드 2.82ml를 가하고, 생성된 혼합물을 환류하에서 5일동안 교반시킨다. 5일후, 요오드화칼륨 0.2 당량을 가하고 환류온도에서 추가로 2일 동안 계속해서 반응시킨다. 이후에, 혼합물을 냉각시키고 디에틸 에테르 및 물로 희석시킨다. 혼합물의 pH는 1N 염산을 교반하면서 첨가시킴으로써 pH2로 조절한다. 유기층 및 수성층이 형성되면, 이를 분리한다. 유기층은 포화된 중탄산나트륨 및 식염수를 사용하여 차례로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음 클로로포름으로 체이싱시킨다. 생성물 클로로포름 50ml에 용해시키면, 침전물이 형성된다. 클로로포름 25ml를 추가로 가하고, 혼합물을 가열시킨다. 수득된 용액을 여과시킨 후, 실리카 겔 위에서 크로마토그래피시키고, 헥산중의 에틸아세테이트 10 내지 30% 구배 8000ml로 용출시킨 후, 헥산중의 에틸 아세테이트 30 내지 40% 구배 4000ml로 용출시킨다. 목적 생성물을 함유하는 다수의 분획을 합하고, 증발건조시킨 후, 클로로포름으로 체이싱시켜 오렌지색 점성 고체를 수득한다. 이를 증기 욕에서 가열시키면서 에틸 아세테이트 15ml에 용해시킨 후, 헥산 250ml 로 희석시킨다. 혼합물은 실온으로 냉각시키면, 침전물이 형성되는데, 이를 3일 동안 정치시킨다. 이를 여과하고, 헥산으로 세척하여, 융점이 147 내지 149℃인 표제 화합물 5.16g을 수득한다:
C21H31NO3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.80; H, 8.28; N, 3.71;
실측치; C, 67.04; H, 8.30; N, 3.74
[실시예 8]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸}-2-티옥소-4-티아졸리디논(화합물 D)]
질소대기하에, 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-2-티옥소-4-티아졸리디논 13.98g, 디에틸 2.6-디메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카복실레이트 13.17g 및 톨루엔 600ml를 교반시켜 용액으로 만든다. 진공하에 50℃에서 7시간 동안 예비건조시킨 실리카 겔 60(230 메쉬 보다 미세한) 40g을 반응물에 가한다. 반응물을 18시간 동안 환류하에 가열시키고 고온 여과시킨다. 여액을 증발건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 500ml에 용해시키고, 각각 1N 염산 400ml로 5회 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에서 증발시켜 황색 고체를 수득한다. 톨루엔중의 2.5% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 위에서 크로마토그래피하여, 융점이 178 내지 179℃인 표제 화합물 8.0g을 수득한다.
C18H25NO2S2에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.50; H, 7.17; N, 3.98;
실측치; C, 61.28; H, 7.19; N, 3.94
[실시예 9]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-메틸-2-티옥소-4-티아졸리디논]
3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시벤즈알데히드 및 N-메틸 로다닌으로부터 실시예 1의 방법을 수행하여 융점이 230℃를 초과하는 표제 화합물을 76%의 수율로 수득한다:
C19H25NO2S2에 대한 원소분석:
계산치: C, 62.77; H, 6.93; N, 3.85; S, 17.64;
실측치; C, 62.54; H, 7.05; N, 3.66; S, 17.82
[실시예 10]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-메틸-4-티아졸리디논]
실시예 9의 티온 10.31g을 트리-n-부틸 주석 수소화물 38.15ml 및 톨루엔 142ml중의 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 1.16g과 함께 환류온도에서 1시간 동안 가열시켜, 표제 화합물을 71%의 수율로 제조한다. 냉각된 반응 혼합물에 물을 가하고, 층을 분리한 후, 유기층을 1N 염산 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공하에서 원심분리시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 구배중의 10 내지 50% 헥산으로 용출시키는 실리카 겔 위에서 크로마토그래피에 의헤 정제함으로써 생성물을 분리한다. 정제된 생성물의 융점은 142 내지 144℃이다.
C19H27NO2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 68.43; H, 8.16; N, 4.20;
실측치; C, 68.68; H, 8.00; N, 3.97
[실시예 11]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸}-3-메틸-4-티아졸리디논]
THF 100ml에 실시예 3의 화합물 6.43g을 가한다. 수소화 나트륨 0.9g을 가하여, 기체를 방출시킨다. 요오도메탄 1.25ml(1.0당량)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 다량의 디에틸 에테르 및 1N HCl로 희석시킨다. 유기층을 분리시키고 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과시키고, 증발시킨다. 생성된 고체를 클로로포름으로 체이싱시켜 오렌지색 발포체를 수득한다. 이 물질의 샘플 5.93g을 에틸 아세테이트의 고온 혼합물 14ml에 용해시키고, 헥산 225ml로 희석시킨 후, 실온에서 밤새 냉각시킨다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 헥산 약 40ml로 희석시킨 디에틸 에테르의 고온 혼합물 40ml에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 밤새 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과시킴으로써 회수한후, 헥산으로 세척하고 진공하에서 건조시켜, 융점이 102 내지 105℃인 표제 화합물 3.98g을 수득한다:
C19H29NO2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 68.02; H, 8.71; N, 4.17;
실측치; C, 68.22; H, 8.80; N, 4.21
[실시예 12]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-메틸-4-티아졸리디논, 1-옥사이드]
질소 대기하에, 실시예 10의 화합물 6.67g을 클로로포름 100ml에 교반하면서 용해시키고, 생성된 혼합물을 4℃로 냉각시킨다. m-클로로퍼벤조산을 (추가의 클로로포름과 함께) 적가한 후, 반응 혼합물을 분리 깔때기에 통과시키고, 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척한다. 생성층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고,증발시켜 백색 발포체를 수득한다. 이 발포체를 증기 욕에서 가열시키면서 에틸 아세테이트 70ml에 용해시킨 후, 비등시키면서 헥산 125ml로 희석시킨다. 침전물이 형성되면, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 냉각시킨다. 이후에, 침전물을 여과하고, 계속해서 헥산으로 세척한 후, 진공하에 실온에서 2시간동안 건조시켜, 융점이 183 내지 184℃인 표제 화합물 6.10g을 수득한다:
C19H27NO3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 65.30; H, 7.79; N, 4.01;
실측치; C, 65.46; H, 7.68; N, 4.01
[실시예 13]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-메틸-4-티아졸리디논, 1,1-디옥사이드]
질소 대기하에, 실싱예 10의 화합물 1g을 빙욕에서 냉각시키면서 클로로포름 15ml에 용해시킨다. 이 용액에 m-클로로퍼벤조산 1.29g 및 추가의 클로로포름 18ml를 15분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 빙욕에서 꺼내고, 실온에서 22시간 동안 교반시킨 후, 분리 깔때기에 통과시키고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 층을 분리하고, 유기층을 식염수로 세척한 후, 분리하고, 황산나트륨으로 건조시킨후, 여과하고, 증발시킨다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트 12ml에 용해시키고, 증기욕에서 비등시키면서 헥산 50ml로 희석시킨다. 혼합물을 실온에서 밤새 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과시킨 후, 헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 융점이 217 내지 221℃인 표제 화합물 0.75g을 수득한다:
C19H27NO4S에 대한 원소분석:
계산치: C, 62.44; H, 7.45; N, 3.83;
실측치; C, 62.17; H, 7.26; N, 3.95.
[실시예 14]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-에틸-4-티아졸리디논]
테트라하이드로푸란 150ml 중의 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-4-티아졸리디논 9.58g의 용액에 광유중의 수소화나트륨 60% 분산액 1.20g을 가한다. 기체 방출 완료 후, 에틸 요오다이드 2.4ml를 가하고, 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 2일 동안 교반시킨다. 혼합물을 6시간 동안 환류가열시키고, 냉각시킨 후, 디에틸 에테르 및 물로 희석시키고, 1N 염산을 사용하여 pH를 3으로 조절한다. 층을 분리하고, 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척한다. 무수 유기 용액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 헥산중의 10 내지 30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 위에서 크로마토그래피시켜, 융점이 169 내지 172.5℃인 표제 화합물 3.65g을 수득한다:
C20H29NO2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 69.12; H, 8.41; N, 4.03;
실측치; C, 69.39; H, 8.52; N, 4.30
[실시예 15 및 16]
하기 화합물들을 적합한 알킬 요오다이드로부터 실시예 14의 방법에 따라 제조한다.
15. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-프로필-4-티아졸리디논; 수율: 60%; 융점: 145 내지 146.5℃
C21H31NO2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 69.76; H, 8.64; N, 3.87;
실측치; C, 70.05; H, 8.76; N, 4.01
16. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-부틸-4-티아졸리디논; 수율: 60%; 융점; 168,5 내지 169.5℃
C22H33NO2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 70.36; H, 8.86; N, 3.73;
실측치; C, 70.60; H, 8.81; N, 3.97
[실시예 17]
[4-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-1,3-옥소티올란-5-온]
A. β-(3.5-디-3급-부틸-4-하이드록시페닐)-α-머캅토아크릴산의 제조
10% 수산화나트륨 용액 1250ml 중의 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-2-티옥소-4-티아졸리디논 174.5g의 용액을 증기욕에 4시간 동안 가열시킨다. 탈색용 탄소를 가하고, 혼합물은 고유동성 규조토 패드를 통해 여과시킨다. 여액은 얼음을 가함으로써 냉각시키고, 6N 염산으로 처리한다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 목적하는 부표제 중간체 150g을 수득한다.
B. 4-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-1,3-옥소티올란-5-온의 제조
문헌의 방법에 따라, 머캅토아크릴산 6g을 아세트산 36ml 및 포름알데히드(37% 용액) 6ml와 함께 증기욕에서 1시간 동안 가열시킨다[참조:Agr. Biol. Chem., 29(8), 728(1965)]. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 위에서 크로마토그래피하여, 융점이 127 내지 129℃인 목적 화합물 1.7g을 수득한다:
C18H24O3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 67.47; H, 7.55;
실측치; C, 67.71; H, 7.62
[실시예 18 및 19]
하기 화합물들은 적합한 N-치환된 로다닌을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조한다:
18. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-사이클로프로필-2-티옥소-4-티아졸리디논; 수율: 93%, 융점: 158 내지 168℃
19. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-디메틸아미노-2-티옥소-4-티아졸리디논; 수율:65%
[실시예 20 및 21]
실시예 18 및 19의 티온을 실시예 10의 방법에 따라 환원시켜 하기 화합물들을 수득한다:
20. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-사이클로프로필-4-티아졸리디논; 수율:46%; 융점: 162 내지 164℃
C21H29NO2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 70.16; H, 8.13; N, 3.90;
실측치; C, 69.91; H, 8.23. N, 3.75
21. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-디메틸아미노-4-티아졸리디논; 수율:41%; 융점: 138 내지 141℃
C20H30N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.26; H, 8.34; N, 7.73;
실측치; C, 66.55; H, 8.59. N, 7.47
[실시예 22]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(디메틸아미노-4-티아졸리디논, 1-옥사이드]
질소 대기하에, 실시예 21의 화합물 9.06g을 빙욕하에서 냉각시키면서 클로로포름 125ml에 용해시킨다. 여기에 클로로포름 75ml 중의 m-클로로퍼벤조산 5.39g을 0℃에서 25분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 분리 깔때기에 통과시킨후, 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척하고, 층을 분리한다. 수성층을 클로로포름으로 세척한다. 세척물을 원래의 클로로포름 추출물에 가하여 유화액을 서서히 브레이킹시킨다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 세척하고, 증발시킴으로써 용매를 제거한다. 계속해서, 생성된 잔사를 증기욕에서 가열시키면서 에틸 아세테이트 약 225ml에 용해시키고, 헥산 약 100ml로 희석시킨다. 침전물이 형성되면, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 냉각시킨다. 침전물을 여과시키고, 헥산으로 세척한 후, 1시간 동안 공기건조시키고, 증기욕에서 이소프로필 알콜 100ml에 용해시킨다. 생성 용액을 실온에서 밤새 냉각시킨 후, 침전물을 헥산으로 재세척하고, 진공하에 80℃에서 약 4시간 동안 건조시켜, 융점이 198 내지 201℃인 표제 화합물 5.41g을 수득한다:
C20H30N2O3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 63.46; H, 7.97; N, 7.40;
실측치; C, 63.68; H, 7.78. N, 7.56
[실시예 23]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-4-티아졸리디논, 1-옥사이드]
실시예 22에 나타낸 방법과 유사한 방법을 이용하여, 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-디메틸아미노-4-티아졸리디논(즉, 실시예 21의 화합물)으로부터 융점이 103 내지 110℃인 표제 화합물 5.12g을 수득한다:
C18H25NO3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 63.77; H, 8.41; N, 3.54;
실측치; C, 64.11; H, 8..26; N, 3.55
상기한 방법을 이용하여, 하기의 화합물들을 추가로 제조할 수 있다.
[실시예 24]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(2-프로페닐-4-티아졸리디논; 융점: 154.5 내지 156.5℃
C21H29NO2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 70.16; H, 8.13; N, 3.90; S, 8.92
실측치; C, 70.27; H, 8.21; N, 4.01; S, 9.09
[실시예 25]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸메틸렌}-3-메틸-4-티아졸리디논; 융점: 152.5 내지 153.5℃.
C20H29NO2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 69.12; H, 8.41; N, 4.03;
실측치; C, 69.18; H, 8.25. N, 4.26
[실시예 26]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-[2-(아세틸옥시)에틸]-4-티아졸리디논]
A. N-(2-하이드록시에틸)로다닌의 제조
이황화탄소 60ml를 디에틸 에테르 200ml에 가한다. 용액을 -5℃로 냉각시키고, 에탄올 250ml 중의 에탄올아민 138ml 용액에 서서히 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치시킨 후, 생성된 상층을 경사여과시키고, 잔류오일을 디에틸 에테르 50ml로 2회 세척한다. 이 오일에 5N 수산화나트륨 150ml 중의 클로로아세트산 71g의 0℃ 용액을 가한다. 이후에, 반응물을 75분 동안 정치시킨다. 이어서, 혼합물을 6N 염산 400ml에 부어 넣고, 생성된 혼합물을 91℃로 20분 동안 가열시킨다. 가열을 종료시키고, 용액을 실온에서 5시간 동안 정치시킨다. 오일성 유기층을 수성층과 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 250ml로 2회 추출시킨다. 유기층을 합하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 2회 세척한 후, 진공하에서 건조 및 농축시켜, 목적하는 부제 중간체 113.4g을 수득한다. 이 중간체는 추가로 정제하지 않고 사용한다.
B. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-[2-(아세틸옥시)에틸]-2-티옥소-4-티아졸리디논의 제조
3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시벤즈알데히드 124g, 실시예 26A의 부제 중간체 103.1g, 아세트산나트륨 346.9g 및 빙초산 2.65ℓ를 질소 대기하에 환류온도에서 7.5시간 동안 가열시킨다. 가열을 종료시키고, 혼합물을 교반하면서 밤새 냉각시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 여액을 진공하에서 농축시킨다. 생성된 잔류물에 에틸 아세테이트 2ℓ를 가한 후, 1.5ℓ를 가한다. 층을 분리하고, 수성층를 에틸 아세테이트 500ml로 추출한다. 유기층을 합하고, 물 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔 중의 7% 에틸 아세테이트에 대한 톨루엔의 구배로 용출시키는 실리카 겔 위에서 크로마토그래피시킴으로써 정제시킨다. 적합한 분획을 합하고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사는 에탄올 75ml로부터 결정화시켜, 융점이 140 내지 143℃인 목적하는 부제 중간체 10.28g을 수득한다.
C. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-[2-(아세틸옥시)에틸]-4-티아졸리디논
질소대기하에, 톨루엔 950ml 중의 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-[2-(아세틸옥시)에틸]-2-티옥소-4-티아졸리디논 82.2g을 65℃로 가열시킨다. 트리-n-부틸 주석 수소화물 219.7g 및 AIBN 4.65g을 가하고, 용액을 환류온도에서 추가로 10분 동안 가열시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 1N 염산 1.25ℓ 및 염화나트륨 포화수용액 500ml로 차례로 세척한다. 유기층을 스트립핑시키고, 밤새 정치시키면서 침전물을 분리시킨다. 액체 분획을 경사 여과시키고, 생성된 잔사를 헥산 중의 25 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 위에서 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 적합한 분획을 합하고 진공하에서 농축시켜 융점이 152 내지 155℃인 바람직한 표제 화합물 45.7g을 수득한다:
C22H31NO4S에 대한 원소분석:
계산치: C, 60.66; H, 6.71; N, 3.22;
실측치; C, 60.71; H, 6.90. N, 3.21
[실시예 27]
[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(2-아미노에틸-4-티아졸리디논]
A. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(2-하이드록시에틸)-4-티아졸리디논의 제조
아세토니트릴 1.5ℓ 중의 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-[2-(아세틸옥시)에틸]-4-티아졸리디논(즉, 실시예 26의 화합물) 85.2g의 용액을 진한 수산화암모늄 1.0ℓ로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 90시간 동안 정치시킨다. 용액을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 500ml를 가한후, 진한 염산을 사용하여 pH를 3.0으로 조절한다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸아세테이트 250ml로 추출한다. 합한 유기층을 염화나트륨 포화 수용액 250ml로 세척하고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 헥산 95ml 및 에틸 아세테이트 70ml를 사용하여 결정화시켜, 융점이 131 내지 135℃인 목적하는 부제 중간체 35.68g을 수득한다:
C20H29NO3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.08; H, 8.04; N, 3.85;
실측치; C, 65.91; H, 8.21. N, 3.96
B. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-[2-(토실옥시)-에틸]-4-티아졸리디논의 제조
피리딘 415ml 중의 실시예 27A의 하이드록시에틸 중간체 30.2g의 용액을 -3℃로 냉각시킨다. p-톨루엔설포닐 클로라이드 39.6g을 교반하면서 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반시킨 후, 용액을 냉동실에서 -10℃로 밤새 저장한다. 빙수 약 1.0ℓ를 가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 700ml로 2회 추출시킨다. 합한 유기층을 냉각시킨 1N 염산 1.0ℓ로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨후, 진공하에서 농축시켜, 목적하는 토실 중간체 41.7g을 수득한다. 이 중간체는 추가로 정제하지 않고 사용한다.
C. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(2-아미노에틸)-4-티아졸리디논의 제조
실시예 27B의 토실 중간체 13g, 진한 수산화암모늄 250ml 및 아세토니트릴 250ml의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시킨다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 500ml로 희석시킨다. pH를 9.0으로 조절하고, 층을 분리한다. 유기층을 몰로 2회 세척하고, 건조시킨 후, 진공하에서 농축시킨다. 잔사는 메틸렌 클로라이드로부터의 구배를 사용하여 90:10:1 메틸렌 클로라이드/에탄올/수산화암모늄으로 용출되는 실리카 겔 위에서 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 목적하는 분획을 합하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사는 헥산으로 연마시켜 융점이 176 내지 178℃인 목적하는 표제 화합물 1.47g을 수득한다:
C20H30N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.26; H, 8.32; N, 7.73;
실측치; C, 66.25; H, 8.24; N, 7.59
[실시예 28 내지 30]
실시예 27B의 중간체를 본 발명에서 기술된 방법에 따라 적합한 아민과 반응시켜 다음과 같은 화합물들을 제조한다:
28. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-[2-(메틸아미노)에틸]-4-티아졸리디논; 수율: 28%; 융점: 137 내지 140℃
C21H32N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.98; H, 8.57; N, 7.44;
실측치; C, 66.76; H, 8.33; N, 7.24
29. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-티아졸리디논; 수율:64%; 융점: 148 내지 153℃
C22H34N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 67.65; H, 8.77; N, 7.17;
실측치; C, 67.43; H, 8.55; N, 6.98
30. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸]-4-티아졸리디논; 수율 : 59%; 융점: 174 내지 176℃
위에서 기술한 방법을 이용하여, 하기의 화합물들을 추가로 제조할 수 있다.
[실시예 31]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-[2-(메틸-2-프로피닐아미노)에틸]-4-티아졸리디논; 융점: 116 내지 118℃.
C24H34N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 69.53; H, 8.27; N, 6.76;
실측치; C, 69.27; H, 8.46; N, 6.65
[실시예 32]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-{2-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]에틸}-4-티아졸리디논; 융점: 245 내지 249℃(분해)
C24H39N3O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 56.90; H, 8.16; N, 8.30;
실측치; C, 57.12; H, 7.98; N, 8.09
[실시예 33]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-{2-[(페닐메틸)아미노]에틸}-4-티아졸리디논 염산염; 융점:254 내지 259℃(분해)
C27H36N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.30; H, 7.63; N, 5.73;
실측치; C, 66.46; H, 7.53; N, 5.80
[실시예 34]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-[3-(메틸아미노)프로필]-4-티아졸리디논; 융점: 177 내지 180℃
C22H34N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 67.65; H, 8.77; N, 7.17;
실측치; C, 67.72; H, 8.94; N, 7.00
[실시예 35]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(2-하이드록시에틸)-4-티아졸리디논; 융점: 131 내지 135℃
C20H29NO3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.08; H, 8.04; N, 3,85;
실측치; C, 66.36; H, 8.13; N, 3.87
[실시예 36]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-티아졸리디논; 융점: 129 내지 130℃
C26H33NO3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 71.04; H, 7.57; N, 3.19;
실측치; C, 70.75; H, 7.69; N, 3.18
[실시예 37]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-[2-(프로필아미노)에틸)-4-티아졸리디논; 융점: 155 내지 158℃
C23H36N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 68.28; H, 8.97; N, 6.92;
실측치; C, 68.38; H, 9.17; N, 7.13
[실시예 38]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-4-옥소-3-티아졸리딘아세토니트릴]
광유 중의 60% 수소화나트륨 0.97g 및 테트라하이드로푸란 330ml의 존재하에서, 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-4-티아졸리디논 7.03g 및 브로모아세토니트릴 2.64g을 반응시킨다. 반응혼합물을 후처리하여 융점이 186 내지 188℃인 목적하는 표제 화합물3.21g을 수득한다:
C20H26N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 67.01; H, 7.31; N, 7.81;
실측치; C, 66.80; H, 7.36; N, 7.67
[실시예 39]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-4-티아졸리디논]
실시예 38의 니트릴을 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 중의 트리-N-부틸 아지도로 처리하여, 융점이 260 내지 263℃(분해)인 표제 화합물을 수득한다.
C20H27N5O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 59.83; H, 6.78; N, 17.44;
실측치; C, 59.93; H, 6.82; N, 17.32
[실시예 40]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(에틸메틸아미노)-4-티아졸리디논]
A. 니트로소메틸에틸아민의 제조
메틸에틸아민 70.15g을 냉욕하에 10℃에서 정치시킨다. 여기에, 진한 염산 104ml를 교반하면서 적가한다. 반응온도가 약 15℃로 유지되는 속도로 염산을 계속해서 가한다. 산을 완전히 가한후, 아질산나트륨 90g을 소분획으로 반응물에 가한다. 아질산나트륨이 용해되는 동안, 기체가 형성되며 반응 혼합물의 온도는 약 0℃로 강하된다. 혼합물을 오일욕에 정치시키고, 아질산나트륨을 가하는 동안 약 70℃로 가열시킨다. 약 90분후, 기체 방출이 중단되면, 진한 염산 10ml를 추가로 가하여, 추가의 기체를 방출시킨다. 추가로 교반시키는 동안, 진한 염산 5ml를 추가로 가한다. 반응 혼합물을 밤새 냉각시키면서 교반시킨 후, 생성된 층을 분리한다. 이후에, 상층을 디에틸 에테르 100ml를 사용하여 추출하고 추가의 디에틸 에테르 50ml를 사용하여 재추출한다. 추출물을 합하고 증기욕에서 증발시켜, 목적하는 부제 중간체 26.8g을 수득한다.
B. N, N-메틸에틸하이드라진의 제조
니트로소메틸에틸아민 46.75g, 물 588ml 및 아연 분말 133.9g의 혼합물에 아세트산 159ml를 적가한다. 약 2시간에 걸쳐 가한후, 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 정치시킨다. 이후에, 반응 혼합물을 약 90℃로 가열시키고 약 30분후에 60℃로 냉각시키고 실온으로 냉각시킨 후 여과한다. 수성 여액을 냉욕하에서 냉각시키고, 50% 수산화나트륨을 사용하여 pH를 11로 조절한다. 형성된 백색 침전물은 추가의 교반을 어렵게한다. 백색의 현탁액을 여과하고, 물 2분획으로 세척한다. 원래의 여액 및 제1 세척물은 증류시키기 위해 합한다. 혼합물을 가열시키고, 약 67 내지 99℃의 온도범위에 걸쳐 다양한 분획을 수거하는데, 각각의 분획은 목적하는 부제 중간체를 함유한다.
C. S-카르복시메틸-N`-디티오카복시 N-메틸-N-에틸하이드라진의 제조
N,N-메틸에틸하이드라진 13.3g 및 에탄올 20ml를 빙수욕하에서 냉각시킨다. 여기에, 이황화탄소 4.69ml와 디에틸에테르 15.6ml의 혼합물을 약 13분에 걸쳐 교반하면서 적가한다. 생성된 황색 용액을 0℃에서 추가로 15분 동안 교반시킨 후, 빙욕에서 꺼낸다. 추가의 디에틸 에테르를 가하여 침전물을 형성시킨다. 총 용적이 125ml에 도달되면(이는 디에틸 에테르의 첨가에 기인함), 2개의 층이 형성된다. 약 10분내에, 오일성 하부층은 결정화되기 시작하는데, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨다. 이후에, 반응 혼합물을 여과시키기 전에 5℃에서 2시간 동안 정치시킨다. 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 진공하에 실온에서 3시간 동안 건조시키고, 5N 수산화나트륨 12ml중의 클로로아세트산 5.66g의 교반되고 냉각된(4℃) 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 빙욕으로부터 꺼낸후, 실온에서 45분 동안 교반하면서 가온시키고, 85℃로 가열된 6N 염산 31.2ml에 약 2분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 약 10분에 걸쳐 90℃로 가온시킨 후, 실온에서 밤새 교반하면서 냉각시킨다. 형성된 침전물을 여과하고, 냉수로 약간 세척한 후, 약 15분 동안 공기건조시킨다. 이후에, 침전물을 진공하에 80℃에서 3일동안 건조시켜, 목적하는 부제 중간체 4.64g을 수득한다. 여액을 실온에서 3일 동안 교반시키고, 추가의 침전물이 형성되면, 계속해서 여과시키고 물로 약간 세척한후, 진공하에 80℃에서 24시간 동안 건조시켜 목적하는 부제 중간체 1.76g을 추가로 수득한다.
D. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(에틸메틸아미노)-2-티옥소-4-티아졸리디논의 제조
질소 대기하에, 실시예 40C에서 제조된 중간체 6.40g, 아세트산 154ml 및 아세트산나트륨 8.82g을 10분 동안 교반시킨다. 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시 벤즈알데히드 7.2g을 가하고, 생성된 혼합물을 환류온도에서 23시간 동안 가열시킨 후, 빙수 400ml에 교반하면서 부어 넣는다. 생성된 혼합물을 추가로 20분 동안 교반시키고, 여과시킨 후, 다량의 물로 세척하여, 목적하는 부제 중간체를 수득한다. 이 중간체를 진공하에 100℃에서 30일 동안 건조시킨 후, 증기욕하에서 에탄올 45ml에 용해시키고, 혼탁이 유지될 때까지 물을 교반하면서 적가시킴으로써 희석시킨다. 이후에, 혼합물을 추가로 5분 동안 교반시키고, 실온에서 밤새 냉각 시킨 후, 진공하에 80℃에서 4시간 동안 건조시켜, 목적하는 부제 중간체 6.99g을 수득한다.
E. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(에틸메틸아미노)-4-티아졸리디논의 제조
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(에틸메틸아미노)-2-티옥소-4-티아졸리디논(실시예 40D의 화합물) 7.20g 및 톨루엔 86.3ml를 질소대기하에 60℃로 교반하고 가열한다. 여기에, 트리-n-부틸 주석 수소화물 18.6ml 및 AIBN 0.43g을 가한다. 생성된 혼합물을 환류온도에서 30분 동안 가열시킨다. 이 시점에서, AIBN 0.43g을 추가로 가한다. 생성된 혼합물을 환류온도에서 추가로 30분 동안 가열시키고, 냉각시킨 후, 분리 깔때기를 통과시킨다. 여기에, 1N 염산 100ml 및 에틸 아세테이트 100ml를 가한다. 생성된 혼합물을 교반하고 분리시킨다. 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 증발시킨 후, 계속해서 클로로포름으로 체이싱시켜 오렌지/적색 오일을 수득하고, 이들 클로로포름 50ml에 용해시킨 후, 여과한다. 여액을 헥산중의 10 내지 40% 에틸 아세테이트의 8000ml 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 위에서 크로마토그래피시킨다. 생성물을 함유하는 것으로 확인된 분획을 증발시키고 클로로포름으로 체이싱시킨다. 이러한 분획에 헥산 15ml를 가하고, 생성된 용액을 약간 가열시킨다. 형성된 침전물을 추가의 헥산을 사용하여 약 25ml로 희석시킨다. 생성된 혼합물을 약 2시간 동안 분쇄시키고, 여과시킨 후, 헥산으로 세척하여, 융점이 133.5 내지 135℃인 목적 생성물 1.94g을 수득한다:
C21H32N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.98; H, 8.57; N, 7.44;
실측치; C, 66.97; H, 8.80; N, 7.24
실시예 40에 기술된 방법과 사실상 동일한 방법을 이용하여, 하기의 화합물들을 추가로 제조할 수 있다:
[실시예 41]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(부틸메틸아미노)-4-티아졸리디논;
융점 : 128.5 내지 131℃
C23H36N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 68.28; H, 8.97; N, 6.92;
실측치; C, 68.45; H, 9.00; N, 6.70
[실시예 42]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-[(2-페닐에틸)메틸아미노]-4-티아졸리디논;
융점 : 93 내지 97℃
C27H36N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 71.64; H, 8.02; N, 6.19;
실측치; C, 71.48; H, 8.30; N, 5.81
[실시예 43]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-티아졸리디논;
융점 : 221 내지 225℃
C23H34N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.15; H, 8.45; N, 10.06;
실측치; C, 66.10; H, 8.36; N, 9.81
[실시예 44]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(1-피페리디닐)-4-티아졸리디논;
융점 : 213 내지 215℃
C23H34N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 68.62; H, 8.51; N, 6.96;
실측치; C, 68.41; H, 8.49; N, 7.26
[실시예 45]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(4-모폴리닐)-4-티아졸리디논;
융점 : 226 내지 228℃
C22H32N2O3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 65.31; H, 7.97; N, 6.92;
실측치; C, 65.59; H, 7.94; N, 7.20
[실시예 46]
[5-{1-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸메틸렌}-3-(디메틸아미노)-4-티아졸리디논]
A. 1-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]에탄온의 제조
질소대기하에, 아세틸 클로라이드 6.89ml 및 염화주석 14.75ml를 메틸렌 클로라이드 200ml에 용해시킨 후, -4℃로 냉각시킨다. 여기에, 메틸렌 클로라이드 100ml중의 2,6-디-3급-부틸페놀 20g을 10분에 걸쳐 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 얼음과 1N 염산의 혼합물 400ml에 부어 넣고 교반시킨다. 혼합물의 층을 분리한다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 100ml 및 식염수 100ml로 세척한다. 유기층을 건조시키고 용매를 증발시켜, 목적하는 부제 중간체 23.39g를 수득한다.
B. 5-{1-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸메틸렌}-3-(디메틸아미노)-2-디옥소-4-티아졸리디논의 제조
1-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]에탄온 20.9g, N-디메틸아미노로다닌 13.3g, 아세트산 암모늄 6.5g 및 아세트산 약 20ml를 톨루엔 675ml에 가한다. 혼합물을 환류 온도에서 가열시키고, 생성된 수성층을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap) 속에 수거한다. 추가의 아세트산 암모늄 39g 및 아세트산 약 100ml를 52시간에 걸쳐 증분량으로 가하고, 수성층 총 89.2ml를 수거한다. 통상적인 방법으로 수행하여, 목적하는 부제 중간체 17.1g을 회수한다.
C. 5-{1-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸메틸렌}-3-(디메틸아미노)-4-티아졸리디논의 제조
실시예 40E에 기술된 방법을 이용하여, 톨루엔 중의 AIBN 및 트리-n-부틸 주석 수소화물을 사용하여 티온을 환원시켜, 융점이 181 내지 186℃인 목적하는 표제화합물을 수득한다:
C21H32N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.98; H, 8.57; N, 7.44;
실측치; C, 66.84; H, 8.48; N, 7.39
[실시예 47]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(메틸아미노)-4-티아졸리디논]
A. 벤즈알데히드메틸하이드라존의 제조
벤즈알데히드 50.8ml(500mmol) 및 메틸하이드라진 26.5ml(500mmol)를 메탄올 1.0ℓ에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 75분 동안 교반시킨 후, 용매를 스트립핑시켜, 목적하는 부제 중간체 67.8g을 수득한다.
B. 벤즈알데히드 N-메틸, N-2-프로페닐하이드라존의 제조
벤즈알데히드메틸하이드라존(실시예 47A의 화합물) 67.8g, 알릴 브로마이드 60.5g 및 트리에틸아민 50.5g을 아세토니트릴 1.0ℓ에 용해시키고, 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 열시킨후, 냉각시킨다. 알릴 브로마이드 45g 및 트리에틸아민 38g을 추가로 가하고, 혼합물을 추가로 7시간 동안 환류가열시킨 후, 냉각시키고, 용매를 스트립핑시켜, 잔사 268g을 수득한다. 이 잔사에 THF 500ml를 가하고, 생성된 혼합물을 교반시킨 후, 여과하고, 추가의 THF 125ml로 세척한다. 여액은 용매를 스트립핑하여 목적하는 부제 중간체 67g을 수득한다.
C. N-메틸, N-2-프로페닐하이드라진의 제조
N-메틸, N-2-프로페닐하이드라존(실시예 47B의 화합물) 59.9g 하이드라진 44g 및 에탄올 137ml를 환류 온도에서 21.5시간 동안 가열시킨 후 냉각시킨다. 환류 냉각기를 증류 헤드로 대체시키고, 혼합물을 대기압하에서 증류시킨다. 우선 세가지 증류물을 수거하고 합한후 1N HCl 100ml를 가한다. 진한 HCl 100ml를 얼음과 함께 추가로 가하고, 생성된 혼합물을 분리한 후, 소량의 에틸 아세테이트로 세척한다. 생성된 층을 분리하고, 고체가 교반 바아의 작동을 방해할 때까지 물을 증류시킨다. 고체를 여과하고, 여액을 스트립핑시킨 후, 냉각된 50% NaOH 125ml에 가한다. 생성된 고체를 여과하고, 폐기한다. 두 가지 층을 포함하는 여액을 분리한다. 상층은 목적하는 부제 중간체를 포함하며, 하부의 수성층을 디에틸 에테르로 추출하고 스트립핑시켜 추가의 생성물을 수득한다.
D. N-메틸, N-프로페닐-5-카복시메틸디티오카바메이트의 제조
냉각(0℃) 에탄올 23ml 중의 N-메틸, N-2-프로페닐 하이드라진(실시예 47C의 화합물) 12.67g에 디에틸 에테르 26ml 중의 이황화탄소 11.18g의 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 빙욕에서 꺼내고, 실온에서 약 15.5시간 동안 정치시킨 후, 용매를 스트립핑시켜, 잔사 약 36.5g을 수득한다. 이 잔사에, 5N NaOH 29.5ml에 용해된 클로로아세트산(이는 빙욕에서 냉각시킨 것이다) 13.9g을 가한다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 정치시킨다. 진한 염산 8ml를 가함으로써 용액의 pH를 약 3으로 강하시킨다. 여기에, 디에틸 에테르 50ml를 가하여, 세가지 상을 분리한다. 수성상을 푸울링(pooling)시키고, 클로로포름 50ml로 추출한 후, 용매를 스트립핑시켜 목적하는 부제 중간체 약 40.4g을 수득한다.
E. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-2-티옥소-3-(메틸-2-프로페닐아미노)-4-티아졸리디논의 제조
3.5-디-3급-부틸-4-하이드록시벤즈알데히드 29.3g, 실시예 47D에서 제조된 중간체 38.8g 및 아세트산나트륨 40.34g을 아세트산 810ml 중에서 혼합시키고, 생성된 용액을 환류온도에서 24시간동안 가열시킨다. 용액을 냉각시키고 실온에서 추가로 60시간 동안 교반시킨다. 이후에, 용액을 빙수 2ℓ에 부어 넣고, 분리시킨후, 추가량의 물로 세척하여 목적하는 부제 중간체 약 44g을 수득한다.
F. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(메틸-2-프로페닐아미노)-4-티아졸리디논의 제조
실시예 40E에 기술된 방법을 이용하여, 실시예 47E의 티온 42.8g을 환원시켜 목적하는 부제 중간체 8.34g을 수득한다.
G. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(메틸아미노)-4-티아졸리디논의 제조
실시예 47F의 부제 중간체 6.11g을 에탄올 135ml와 물 15.3ml의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 70℃로 가열시킨다. 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (1) 클로라이드 50mg을 가하고, 혼합물을 환류온도에서 50분동안 가열시킨 후, 추가의 촉매 550mg을 가하고, 환류온도에서 추가로 2.5시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반시킨 후, 용매를 스트립핑시켜, 융점이 151 내지 153.5℃인 목적 생성물 2.05g을 수득한다:
C19H28N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 65.86; H, 7.56; N, 8.09;
실측치; C, 65.67; H, 7.81; N, 8.34
위에서 기술한 방법을 이용하여, 하기 화합물들은 추가로 수득할 수 있다.
[실시예 48]
5-{1-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-4-티아졸리디논:
융점 : >230℃
C19H27N1O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 68.43; H, 8.16; N, 4.20;
실측치; C, 68.60; H, 8.28; N, 4.17
[실시예 49]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-[2-(4-모폴리닐)에틸]아미노-4-티아졸리디논:
융점 218 내지 222℃(분해)
C24H36N2O3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.83; H, 8.39; N, 6.48;
실측치; C, 66.58; H, 8.15; N, 6.67
[실시예 50]
3-아미노-5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-4-티아졸리디논;
융점 : 162 내지 164℃
C18H26N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 64.64; H, 7.84; N, 8.38;
실측치; C, 64.85; H, 7.92; N, 8.19
[실시예 51]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(프로필아미노)-4-티아졸리디논;
융점 : 131 내지 136℃
C21H32N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.98; H, 8.57; N, 7.44;
실측치; C, 67.22; H, 8.70; N, 7.37
[실시예 52]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(에틸아미노)-4-티아졸리디논;
융점 : 125 내지 127℃
C20H30N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.26; H, 8.34; N, 7.73;
실측치; C, 66.46; H, 8.35; N, 7.95
[실시예 53]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(디메틸아미노)-2-티옥소-4-티아졸리디논;
융점 : 158 내지 160℃
C20H28N2O2S2에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.19; H, 7.19; N, 7.14;
실측치; C, 61.33; H, 7.23; N, 7.43
[실시예 54]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-[2-(프로필아미노)에틸]-4-티아졸리디논;
융점 : 155 내지 158℃
C23H36N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 68.28; H, 8.97; N, 6.92;
실측치; C, 68.38; H, 9.17; N, 7.13
[실시예 55]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-티아졸리디논;
융점 : 128 내지 132℃
C20H30N2O3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 63.46; H, 7.99; N, 7.40;
실측치; C, 63.57; H, 7.92; N, 7.45
[실시예 56]
5-[(4-하이드록시-3,5-디프로필페닐)메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논;
융점 : 162 내지 165℃
C17H23NO2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.85; H, 7.59; N, 4.59;
실측치; C, 67.12; H, 7.37; N, 4.52
[실시예 57]
5-[(4-하이드록시-3,5-디프로필페닐)메틸렌]-4-티아졸리디논;
융점 : 202 내지 205℃
C16H23NO2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 65.95; H, 7.26; N, 4.81;
실측치; C, 66.16; H, 7.49; N, 4.79
[실시예 58]
[5-{[3-(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시-5-메틸페닐]메틸렌}-4-티아졸리디논]
A. 3-(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시-5-메틸벤즈알데히드의 제조
질소대기하에, 2-(1,1-디메틸에틸)-6-메틸페놀(알디르히; Aldrich) 76.65g, 헥사메틸렌테트라민 65.42g 및 트리플루오로 아세트산 700ml를 환류온도에서 약 24시간 동안 교반시킨 후, 냉각시키고 증발시킨다. 증발시키고 남은 잔사를 물1500ml 및 클로로포름 1000ml에 용해시키고, 탄산나트륨 고체를 사용하여 pH를 7로 중화시킨다. 생성된 층을 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 밤새 건조시키고, 다량의 클로로포름으로 세척한 후, 증발시킨다. 생성된 잔사를 톨루엔 375ml에 용해시키고, 증기욕하에서 가열시킨 후, 실온에서 밤새 냉각시킨다. 계속해서 공정을 수행하여, 목적하는 부제 중간제 28.3g을 수득한다.
B. 5-{[3-(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시-5-메틸페닐]메틸렌}-2-티옥소-4-티아졸리디논의 제조
아세트산 735ml중의 실시예58A에서 제조된 중간체 28.3g, N-아미노로다닌 24g 및 아세트산나트륨 48.3g을 환류 온도에서 약 7시간 동안 가열시킨 후, 실온에서 밤새 교반시키면서 냉각시킨다. 생성된 혼합물을 빙수 1500ml에 교반하면서 부어 넣은 후, 여과한다. 습윤성 여과 케이크를 비이커로 옮기고, 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 용해시킨후, 분리한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 에틸 아세테이트로 세척한다. 공정을 추가로 수행한 후, 고온 클로로포름 중에서 분쇄시키고, 계속해서 진공하에서 건조시켜 융점이 210 내지 216℃인 목적하는 부제 중간체 약 18g을 수득한다.
C. 5-{[3-(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시-5-메틸페닐]메틸렌}-4-티아졸리디논의 제조
실시예 58B의 티온을 위헤서 기술한 바와 같이 환원시키고, 추가의 공정을 수행하여, 융점이 162 내지 165℃인 표제 화합물 1.56g을 수득한다:
C15H19NO2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 64.95; H, 6.90; N, 5.05;
실측치; C, 65.12; H, 7.05; N, 4.99
실시예 58에 기술된 방법을 이용하여, 하기 화합물들을 추가로 제조한다.
[실시예 59]
3-아미노-5-{[3-(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시-5-메틸페닐]메틸렌}-4-티아졸리디논;
융점 : 110℃(분해)
C15H20N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.81; H, 7.29; N, 9.01;
실측치; C, 61.90; H, 7.47; N, 8.78
[실시예 60]
5-{[3-(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시-5-메틸페닐]메틸렌}-3-디메틸아미노-2-티옥소-2-티아졸리디논;
융점 : 189 내지 190℃
C17H22N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 58.26; H, 6.33; N, 7.99;
실측치; C, 58.55; H, 6.08; N, 8.28
[실시예 61]
5-{[3-(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시-5-메틸페닐]메틸렌}-3-메틸-4-티아졸리디논;
융점 : 192 내지 195℃
C16H21NO2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 65.95; H, 7.26; N, 4.81;
실측치; C, 66.24; H, 7.17; N, 5.02
[실시예 62]
5-{[3-(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시-5-메틸페닐]메틸렌}-3-디메틸아미노-2-티아졸리디논;
융점 : 182 내지 192℃
C17H24N2O2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 63.72; H, 7.55; N, 8.74;
실측치; C, 63.45; H, 7.58; N, 8.93
[실시예 63]
[5-{[3,5-비스(3-(아세틸옥시)프로필]-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-메틸-4-티아졸리디논]
A. 3,5-디(3-트리플루오로아세틸옥시프로필)-4-하이드록시벤즈알데하이드의 제조
3-(2-하이드록시페닐)프로펜 200g, 탄산칼륨 226g 및 알릴 브로마이드 180g을 아세톤 490ml중에서 환류온도하에서 23시간 동안 교반시킨 후, 냉각시킨다. 물 1ℓ를 가하고, 생성된 층을 분리한다. 계속해서 유기상을 증류시켜 3-(2-프로페닐옥시페닐)프로펜 256g을 수득한 후, 디에틸아닐린 약 136ml와 함께 215 내지 220℃에서 45분 동안 가열시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 250ml를 가한다. 혼합물을 1N HCl 450ml 분획으로 2회 세척한 후, 공정을 수행하여, 2,6-디프로페닐페놀 약 232g을 수득한다. 이 페놀성 중간체 52.2g을 THF 500ml에 용해시키고, -5℃로 냉각시킨다. 1M 보란 300ml를 15분에 걸쳐 가한 후(여기서, 초대온도는 18℃ 이하이다), 혼합물을 36시간 동안 교반시키고, 0℃로 냉각시킨다. 물 80ml를 5분에 걸쳐 가한후, 5N 수산화나트륨 120ml를 일시에 가한다. 반응 혼합물의 온도가 1℃에 도달하면, 30% 과산화수소 81ml를 25분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 농축시킨다. 물 500ml 및 에틸 아세테이트 250ml를 추가로 가한후, 공정을 수행하여, 융점이 176 내지 187℃인 2,6-디(3-하이드록시프로필)페놀 약 54g을 수득한다.
이러한 2,6-디(3-하이드록시프로필)페놀 30.48g, 헥사 메틸렌테트라민 20.33g 및 트리플루오로아세트산 220g을 환류온도에서 17시간 동안 가열시킨 후, 혼합물을 냉각시키고, 농축시킨다. 다량의 아세토니트릴을 가한후, 스트립핑시키고, 계속해서 공정을 반복수행하여 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트 500ml에 용해시킨 후, 물 250ml로 세척하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 250ml 분획으로 4회 세척한다. 추가의 공정을 수행하여, 목적하는 부제 중간체 약 56g을 수득한다.
B. 5-{[3,5-비스[3-(아세틸옥시)프로필]-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-메틸-2-티옥소-4-티아졸리디논의 제조
실시예 63A에서 제조한 중간체 25g, N-메틸로다닌 11.2g 및 아세트산나트륨 19g을 아세트산 300ml중에서 환류온도하에 16.5시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 냉각시킨 후, 여과하고, 아세트산으로 세척한다. 추가의 공정을 수행하여, 융점이 151 내지 155℃인 부제 중간체를 수득한다.
C. 5-{[3,5-비스[3-(아세틸옥시)프로필]-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-메틸-4-티아졸리디논의 제조
위에서 기술한 방법을 이용하여, 실시예 63B에서 제조된 티온 중간체를 트리-n-부틸 주석 수소화물 및 AIBN을 사용하여 환원시켜 융점이 112 내지 116℃인 목적하는 표제 화합물을 수득한다:
C21H27NO6S에 대한 원소분석:
계산치: C, 59.84; H, 6.46; N, 3.32;
실측치; C, 60.05; H, 6.58; N, 3.30
실시예 63의 방법을 이용하여, 하기 화합물들을 추가로 제조한다.
[실시예 64]
5-{[3,5-비스[3-(아세틸옥시)프로필]-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-(디메틸아미노)-4-티아졸리디논;
융점 : 108 내지 110℃
C22H30N2O6S에 대한 원소분석:
계산치: C, 58.65; H, 6.71; N, 6.22;
실측치; C, 58.80; H, 6.76; N, 6.17
[실시예 65]
5-{[3-(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시-5-프로필페닐]메틸렌}-3-메틸-4-티아졸리디논;
융점 : 189.5 내지 191.5℃
C18H25NO2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 67.68; H, 7.89; N, 4.38;
실측치; C, 67.97; H, 8.16; N, 4.40
[실시예 66]
[5-{[3-(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-메틸-4-티아졸리디논]
A. 3-(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시벤즈알데히드의 제조
N-메틸포름아닐리드 101.5g에 포스포릴 클로라이드 107g을 15분에 걸쳐 냉각 시키면서 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 70분 동안 교반시킨다. 오르토-t-부틸페놀 67.5g을 가하고, 약 45분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 약 50 내지 60℃로 가열시키고, 4.5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 분쇄시킨 다량의 얼음에 부어넣고, 클로로포름으로 추출한다. 수성층을 분리하고, 클로로포름으로 세척한다. 클로로포름 층을 합하고, 5% 수산화칼륨 용액 2000ml로 추출한다. 수성 수산화칼륨 층을 분리하고, 클로로포름 1000ml에 가한다. 진한 염산을 교반하면서 사용하여 생성된 2상 혼합물의 pH를 3으로 조절한다. 이후에, 생성된 층을 분리한다. 수성층을 클로로포름으로 재추출하고, 황산마그네슘으로 밤새 건조시켜, 목적하는 부제 중간체 18.1g을 수득한다.
B. 5-{[3-(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-메틸-2-티옥소-4-티아졸리디논의 제조
실시예 66A의 벤즈알데히드 중간체 17.5g을 아세트산 490ml에 용해시키고, N-메틸로다딘 14.45g과 아세트산나트륨 28.18g의 혼합물에 가한다. 생성된 현탁액을 가열시키고, 환류온도에서 24시간 동안 교반시킨 후(여기서, 황색 침전물이 형성된다), 여과시키고, 아세트산 및 디에틸 에테르로 세척한다. 침전물을 디에틸 에테르 300ml로 분쇄시키고, 여과시킨 후, 디에틸 에테르로 재세척하고, 물 600ml를 사용하여 재분쇄시킨다. 생성된 고체를 진공하에 건조시켜, 융점이 230℃를 초과하는 목적하는 부제 중간체를 수득한다.
C. 5-{[3-(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-메틸-4-티아졸리디논의 제조
실시예 66B에서 제조한 티올을 트리-n-부틸 주석 수소화물 및 AIBN을 사용하여 위에서 기술한 바와 같이 환원시켜, 융점이 230℃를 초과하는 목적하는 표제화합물을 수득한다:
C15H19NO2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 64.95; H, 6.90; N, 5.05;
실측치; C, 65.07; H, 7.02; N, 5.28
위에서 기술한 상기한 방법을 이용하여, 하기 화합물들을 추가로 제조한다.
[실시예 67]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-2,4-티아졸리디논; 융점 : 234 내지 238℃
C18H23NO3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 64.83; H, 6.95; N, 4.20;
실측치; C, 64.77; H, 6.73; N, 3.93
[실시예 68]
5-[(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)메틸렌]-3-메틸-4-티아졸리디논; 융점: 207 내지 212℃(분해)
C13H15NO2S에 대한 원소분석:
계산치: C, 62.62; H, 6.06; N, 5.62;
실측치; C, 62.58; H, 6.05; N, 5.65
[실시예 69]
[3-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-2-피롤리디논]
질소대기하에 2-피롤리디논 1.52ml를 DMF중의 2M 마그네슘 메틸 카보네이트 32ml 및 3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시벤즈알데히드 5.86g의 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 환류온도에서 6일동안 교반시킨후 냉각시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 진한 염산 10ml를 함유하는 얼음 40g 속에 부어 넣은 후, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 수거하고, 여과한 후, 여액을 농축시킨다. 생성된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피시킴으로써 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 융점이 216 내지 218℃인 목적하는 표제 화합물을 21%의 수율로 수득한다:
C19H27N2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 75.71; H, 9.03; N, 6.05;
실측치; C, 75.95; H, 9.08; N, 4.66
[실시예 70]
[3-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-1-메틸-2-피롤리디논]
A. 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)옥시피발로일퀴논메타이드의 제조
질소대기하에, 3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시벤즈알데히드 8.2g을 메틸렌 클로라이드 350ml에 교반하면서 용해시킨다. 별도로, 점적 깔때기에 추가로 메틸렌클로라이드 35ml를 가한 후, 피발로일 클로라이드 4.74ml를 가한다. 알데히드 용액에 트리에틸아민 3.37ml를 가한후, 적가 깔때기로 용액을 즉시 적가한다. 적가는 5분내로 완료한다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 추가로 교반시키고, 물 350ml 속에 부어 넣고, 교반시키고, 분리한다. 메틸렌 클로라이드 층을 황산 나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과시킨 후, 다량의 증류된 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 증발시켜, 목적하는 부제 중간체를 황색 고체로서 수득한다.
B. 3-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-1-메틸-2-피롤리디논의 제조
헥산중의 1.77M n-부틸리튬 39.55ml를 THF 210ml중의 디이소프로필아민 9.81ml의 냉각용액(0℃)에 가한다. 0℃에서 15분 동안 교반시킨 후, N-메틸 피롤리디논 6.72ml를 가한다. 0℃에서 5분 동안 계속해서 교반시킨 후, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이 시점에서 THF 175ml중의 실시예 70A의 중간체 용액을 10분에 걸쳐 가한다. 용액을 -70℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 1N 염산과 함께 급냉시킨다. 반응 혼합물을 추가의 1N 염산 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 교반시킨후, 분리한다. 유기층을 중탄산나트륨 포화용액으로 추출시킨 다음 염수로 추출시킨다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과한후, 증발시켜, 적색 오렌지색 고체 18g을 수득한다. p-톨루엔 설폰산 일수화물 7.99g을 톨루엔 350ml중의 적색 오렌지색 고체 18g의 용액에 가하고, 생성된 용액을 실온에서 24시간동안 교반시킨다. 반응물을 여과하고 증발시켜, 조악한 생성물 9.1g을 수득한후, 헥산중의 10 내지 35% 아세톤의 구배를 사용하는 실리카 겔 위에서 크로마토그래피한다. 정제된 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 융점이 187 내지 188.5℃인 목적하는 표제 화합물 3.9g을 수득한다:
C20H29NO2에 대한 원소분석:
계산치: C, 76.15; H, 9.27; N, 4.44;
실측치; C, 76.36; H, 9.20; N, 4.47
[실시예 71]
[5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-2-하이드록시-3-메틸-4-티아졸리디논]
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]메틸렌}-3-메틸-4-티아졸리디논, 1-옥사이드(실시예 12의 화합물) 12.56g을 메틸렌 클로라이드 216ml에 용해시키고, 생성된 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 별도로, 트리플루오로 아세트산 무수물 6.1ml 및 메틸렌 클로라이드 72ml를 적가 깔때기에 위치시키고, 용액을 메틸렌클로라이드중의 실시예 12의 화합물의 미리 제조한 용액에 40분에 걸쳐 적가한다(여기서, 온도는 -70℃ 이하로 유지시킨다). 생성된 반응 혼합물을 -75℃에서 1시간 동안 교반시킨후, 0℃로 45분에 걸쳐 가온시키고, 다량의 메틸렌 클로라이드로 회석시킨후, 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켜, 목적하는 표제 생성물 15.8g 및 미량의 불순물을 수득한다. 이 생성물을 고온 에틸 아세테이트 25ml에 용해시킨 후, 헥산 450ml에 가한다. 용액을 냉각시키면 우유빛이 되며, 여기에 에틸 아세테이트 5ml를 추가로 가한다. 용액을 실온에서 밤새 냉각시키면, 침전물이 형성된다. 침전물을 여과시켜 수거하고, 헥산으로 세척한 후, 진공하에 실온에서 밤새 건조시킨다. 생성물을 고온 에틸 아세테이트 30ml에 가함으로써 추가의 공정을 수행하고, 여기에 헥산 150ml를 추가로 가한다. 침전물이 형성되기 시작한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6시간 동안 정치시킨 후, 여과하고, 다량의 헥산으로 세척한 후, 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켜, 융점이 165 내지 170℃인 목적하는 표제 화합물 8.83g을 수득한다:
C19H27NO3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 65.30; H, 7.79; N, 4.01;
실측치; C, 65.50; H, 7.80; N, 4.02
위에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하기 실험에 의해 입증되는 바와 같이 생리학적으로 활성이다.
[카라기닌 검정(Carrageenin Assay]
본 발명의 화합물의 소염성은 하기 문헌에 기술된 시험 방법으로 평가한다[참조: C. A. Winter, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544(1962)]. 이 시험에 있어서, 래트(rat)의 뒷발에 카라기닌을 주사함으로써 염증을 유발시킨다. 시험화합물은 주사하기 전에 투여하여, 염증의 억제율(%)을 대조 동물과 비교하여 측정한다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
[콜라겐 유도된 관절염 검정]
보빈(bovine)의 관절 연골로부터 문헌의 방법으로 제II유형의 콜라겐을 분리해낸다[참조: Strawich and Nimni, Biochemistry, 10, 3905(1971)]. 이러한 콜라겐을 0.1M 아세트산에 용해시키고, -20℃에서 보관한다. 제II유형의 콜라겐 용액을 2mg/ml 농도로 희석시키고, 동량의 불완전 프라운트 보조제(Freund's adjuvant; ICFA)를 사용하여 골고루 유화시킨다. 콜라겐 약 0.5mg을 함유하는 유화액을 동종번식된 6마리의 루이스 수컷 래트 그룹(Charles River Breeders; 170 내지 200g)의 복부의 다양한 부위에 제 0일에 피하내 주사한다. 염증의 진행도를 검정하기 위해 시험기간을 통해 1주일에 3회씩 각각의 래트의 뒷발의 크기를 측정하고 기록한다. 1주에 대해 제1일로부터 출발하여 제5일까지(월요일-금요일) 시험 화합물을 카복시 메틸 셀룰로오즈 비히클 중의 현탁액으로서 유동식으로 시험 그룹의 동물에 경구투여한다. 대조 그룹의 동물에게는 시험 화합물의 부재하에서 비히클만을 투여한다. 시험말기(즉, 제28일 또는 제30일)에, 이러한 동물의 혈액을 심장천자로부터 취하고, 글루타르알데히드 처리된 쉬프(Sheep) 적색 세포를 사용하여 제 II유형의 콜라겐이 결합된 혈청의 항-제II 유형의 콜라겐 항체의 양을 부동의 혈구응집 기술로 측정한다[참조: Avrameas 등의 Immunochemistry, 6, 67(1969); Andriopoulos 등의 Arth. Rheum., 19, 613 (1976)]. 제II유형의 콜라겐에 대한 세포 응답 또는 지연된 유형의 고감도 응답은 방사선 귀 지수 검정에 의해 측정한다[참조: Kostiala, Immunology, 33, 561 (1977)]. 특정 실험으로, 제II 유형의 콜라겐을 사용하여 면역시킴으로써 유발되는 골격 손상도 및 약제의 효과를 각각의 그룹으로부터 각각 2 또는 3마리의 동물의 뒷발을 방사선 사진으로 측정한다. 콜라겐 II를 포함하지 않는 ICFA 주사액을 네가티브 대조용으로 몇몇의 래트에 사용하는데, 이러한 래트에는 시험기간 동안 카복시메틸 셀룰로오즈 비히클만을 투여한다.
콜라겐 유발된 관절염계에서 본 발명의 화합물을 시험한 결과를 표 2에 나타내었다. 억제율(%)은 하기 계산식에 따라 계산한다:
상기 수학식 1에서, Vt는 본 발명의 화합물을 처리한 동물(시험 그룹)의 뒷발의 용적이고, Vc는 본 발명의 화합물을 처리하지 않은 동물(카복시메틸 셀룰로오즈 비히클만으로 처리된 대조 그룹)의 뒷발의 용적이며, Vv는 콜라겐 II를 함유하지 않는 ICFA를 투여한, 비히클(즉, 카복시메틸셀룰로오즈)을 처리한 동물(네가티브 대조 그룹)의 뒷발의 용적이다.
[래트의 보조제 유도된 관절염 시험]
래트의 보조제 유도된 부종으로부터 유도되는 뒷발 부종 및 골격 손상에 대한 시험 화합물의 활성을 시험한다. 보조제 유발된 관절염으로부터 유도되는 뒷발 부종을 정량화시키기 위해 주사된 뒷발이 감염되고 약 11일에 일반적으로 성장되기 시작하는 염증의 정도를 (1) 제1차 및 제2차 주사한 뒷발 및 (2) 제2차 주사하지 않은 뒷발로 분리해서 정의한다. 위에서 기술한 두 번째 유형의 염증이 감소되는 것은 면역 억제활성을 나타낸다[참조: Chang, Arth. Rheum., 20, 1135-1141(1977)].
숫컷 루이스 비스타르 래트(Lewis-Wistakr rat)(200 내지 210g)의 보조제 유발된 관절염은 열치사되고 동결건조된 마이코 박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis; Calbiochem=Perrigen-C)의 광유중 0.5% 현탁액 0.1ml를 오른쪽 뒷발에 1회 주사함으로써 유발시킨다[참조:Winter 등의 Arth. Rheum., 9, 394-397(1966)]. 10마리의 래트 그룹("TB 대조")에는 위에서 기술한 처리만을 수행한다. 5마리의 또 다른 래트 그룹("정상 대조")은 처리하지 않는다. 처리될 각각의 화합물을 카복시메틸셀룰로오즈(1%)중에서 현탁시키고, 보조제를 주사한 당일로부터 출발하여 28일후까지(29용량) 매일 50mg/kg의 용량으로 래트(각각의 5마리)에 경구투여한다. 발의 체적은 스탐(Statham) 압력변환기 및 디지털 전압계를 사용하여 수은을 변환시킴으로써 측정한다. 주사된 뒷발과 주사되지 않은 뒷발 모두의 용적을 제 16일, 제18일, 제21일, 제23일, 제25일, 제28일 및 제30일에 측정한다. 제30일에 X-선 사진을 측정한 후, 동물을 치사시킨다. 주사되지 않은 뒷발의 용적은 TB 대조군, 정상 대조군 및 약제 처리된 동물에 대해 제16일로부터 제30일에 까지 컴퓨터 플로팅시키고, 곡선[(TB 대조군-정상 대조군)과 (처리된 동물-정상대조군)]하의 면적을 측정한다. 그 결과를 표 3a 및 3b에 요약하여 나타내었다:
하기 수학식 2에 따른 억제율(%)은 제16일, 18일, 21일, 23일, 25일, 28일 및 30일에 플로팅한 평균 주사되지 않은 뒷발의 용적 곡선하의 면적(AUC)과는 다른다.
화학식 2의 화합물은 또한 하기 시험에 의해 입증될 국소성 빈혈 유도된 신경세포의 손상을 예방하는 것으로 밝혀졌다.
[래트의 발작 모델]
하기 방법에 따라, 뇌에 혈액을 공급하는 4개의 동맥을 차단하여 래트를 발작시킨다: 숫컷 비스타르 래트를 메토판(Metofane)으로 마취시키고, 향착 장치(stereotaxic instrument)에 위치시킨다. 목등 표면을 세로로 절개한다. 목의 근육을 반전시켜 척추의 등표면을 노출시킨다. 2개의 척추 동맥이 제1 경부 척추를 통과하는 지점을 노출시킨다. 2개의 동맥을 모두 전기소작기(electrocautery)에 적용시킴으로써 영구적으로 폐쇄시킨다. 척추동맥을 응축시킨 후, 향착 장치에서 꺼내고, 수술실로 봉합한다. 그후, 목등 표면의 두 지점을 세로로 절개한다. 2개의 통상적인 경동맥을 노출시키고, 주변 신경 및 조직과 분리시킨다. 실리콘 고무튜브로부터 주로 생성되는 비외상성 클라습(clasp)을 정맥이 파괴되거나 폐쇄되지 않는 방법으로 각각의 경동맥 주변에 위치시킨다. 그후, 수술실을 봉합한다. 비외상성 클라습이 용축되어 실로부터 생성되는 소량의 탄성실을 당김으로써 경동맥을 폐쇄시키는 방법으로 비외상성 클라습을 설계한다. 탄성실상에서의 장력을 완화시킴으로써 경동맥을 통해 뇌로 순환시킬 수 있다. 수술후, 래트를 24시간 동안 회복시킨다.
시험일에, 화합물을 2% 아카시아 중에 현탁시키고, 발작시키기전에 다양한 시간대에서 경구투여한다. 경동맥 주변의 클라습을 30분에 걸쳐 응축시킴으로써 발작(뇌의 국소성 빈혈)시킨다. 이러한 시간동안, 성공적으로 발작을 일으킨 래트는 반전되지 않으며 자극에 대해 응답하지 않는다. 국소성 빈혈을 일으키고 30분후, 클라습에 대한 장력을 제거하고 뇌에 대한 혈류를 회복시킨다. 발작을 일으킨 다음날에, 래트를 화합물로 재처리한다. 발작을 일으키고 3일후에, 과량의 바르비튜에이트 마취제를 래트에 투여하고, 동일반응계 내에서 뇌에 중성의 10% 포르말린 완충제를 살포한다. 뇌를 응고시키기에 적합한 양의 르말린을 살포시킨 후, 뇌를 분리하고, 조직부위에서 분리될 때까지 10% 포르말린 중에서 저장한다.
래트 및 사람에 있어서의 국소성 빈혈 유도된 손상에 대해 가장 민감한 뇌부위는 헤마의 CA1피라미드성 세포층이다. 국소성 빈혈에 대해 30분동안 응답하지 않은 동물에 있어서, CA1피라미드성 세포층은 완전히 파괴된다. 해마로부터 준비한 조직 부위중에서 위에서 기술한 세포층을 현미경으로 시험한다. 뇌 손상 다음과 다음과 같은 등급으로 분류한다:
0 = 손상없음, 세포층이 전혀 손상되지 않음;
1 = 약간 손상된, CA1층의 1/3이 파괴됨;
2 = 중간손상, CA1층의 2/3가 파괴됨;
3 = 큰손상, CA1층이 완전히 파괴됨.
손상도를 정확히 측정하기 위해, 각각의 뇌로부터 10 내지 12 부위의 손상을 검정한다. 평균손상등급을 각각의 처리 그룹에 대해 계산한다. 처리된 그룹의 등급은 화합물을 현탁시키는데 사용되는 비히클(2% 아카시아)만을 투여한 대조 그룹의 등급과 통계적으로 비교한다. "t-시험"에 의해 상당량이 측정된다. 그 결과를 표 4a 및 4b에 나타내었다:
화학식 3의 화합물은 하기 시험으로 입증될 바와 같이 이영양증에 걸린 포유동물의 수명을 연장시키는 것으로 밝혀졌다.
[근육 이영양증 동물 모델]
잭슨 래보러토리즈(Fackson Laboratories)로부터 수득한 약 21일된, 이영양증에 걸린 마우스(dy/dy)를 이영양증 제1기에 표 5a 및 5b에 나타낸 화합물로 처리하기 시작한다. 시험되는 화합물을 식이에 투여하고 시험이 진행되는 동안 수명을 측정한다. 식이와 급수원을 케이지의 서로 다른 지점에 위치시킴으로써 생존하기 위해 동물이 식이로부터 급수원으로 이동할 필요가 있는 조건을 만든다. 그 결과를 표 5a 및 5b에 나타내었다.
위에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 생리학적으로 활성이므로, 그자체를 본 원에서 청구된 중요한 치료방법에 사용할 수 있다. 본 방법에는 치료학적 또는 에방학적으로 요구되는 방법을 수행하기에 충분한, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 유효량을 필요로 하는 포유동물에 투여하는 방법이 포함된다. 이러한 투여방법은 약제학적 분야에 공지되어 있는 기술에 의해 제조된 약제학적 조성물을 사용함으로써 수행한다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 1의 하나 이상의 화합물을 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 희석제, 부형제 또는 담체와 혼합된 상태로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서, 하나 이상의 활성성분은 통상적으로 담체와 혼합시키거나, 담체로 희석시키거나, 캡슐, 향낭, 페이퍼 또는 다른 제제의 형태로 존재할 수 있도록 담체내에 혼입시킨다. 담체를 희석제로서 제공할 경우, 활성성분에 대해 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고형제, 반고형제 또는 액제로 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물들은 정제, 환제, 산제, 로젠지제, 향낭제, 병낭제, 엘릭서제, 현탁제, 유제, 액제, 시럽제, 에어로졸제(고체로서 또는 액체매질중에서), 예를 들어 활성 화합물 10중량% 미만을 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 멸균주사용제 및 멸균 패키징 산제의 형태로 존재할 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 몇몇의 예로는 락토오즈, 텍스트로오즈, 슈크로오즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알긴산염, 트라가칸트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미정질 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오즈, 물, 시럽, 메틸셀룰로오즈, 메틸- 및 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 스테아르산마그네슘 및 광유가 포함된다. 이러한 제제는 추가로 윤활제, 습윤제, 유화 및 현탁제, 방부제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당해 기술분야에서 공지된 방법을 이용하여 환자에게 투여한 후 활성성분이 빠르거나 그대로 유지되거나 또는 느리게 방출되도록 제조할 수 있다.
이러한 조성물은 각각의 투여단위가 활성성분 약 5 내지 약 500mg, 보다 통상적으로 약 25 내지 약 300mg을 포함하는 단위 투여 형태로 바람직하게 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"란 사람 및 다른 포유동물에 단위적으로 투여하기에 적합한, 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 여기서 각각의 단위는 바람직한 치료효과를 제공하도록 예비정량된 활성물질을 하나 이상의 적합한 약제학적 희석제, 부형제 또는 담체와 혼합된 상태로 포함한다.
본 발명의 조성물은 투여할 수 있는 것으로 지시된 넓은 투여범위에 걸쳐 활성이다. 본 발명에서 사용된 "유효량"은 1일당 약 0.5 내지 약 200mg/kg(체중)의 투여량을 나타낸다. 성인을 치료할 경우, 약 1 내지 약 50mg/kg의 양으로 일회 또는 다수회 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료될 질환, 투여될 화합물의 선택, 투여경로의 선택, 연령, 체중 및 개별적인 환자의 상태, 환자의 중증도를 포함하는 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정되어야 할 것이며, 따라서 상기한 투여량을 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하려는 의도가 아니라고 할 수 있다.
하기 체형 실시예는 임의의 화학식 1의 화합물을 활성 성분으로서 사용할 수 있다. 하기 체형 실시예들은 예시하기 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 72]
다음 성분들을 사용하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
양(mg/캡슐)
실시예 55의 화합물 250
무수 전분 200
스테아르산마그네슘 10
이러한 성분들을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 460mg의 양으로 충전시킨다.
[실시예 73]
하기 성분들을 사용하여 정제를 제조한다.
양(mg/정제)
실시예 21의 화합물 250
미정질 셀룰로오즈 400
발연된 이산화규소 10
스테아르산 10
이러한 성분들을 혼합하고 압축시켜 각각의 중량이 665mg인 정제를 제조한다.
[실시예 74]
다음 성분들을 사용하여 에어로졸 용액을 제조한다:
중량%
실시예 50의 화합물 0.25
에탄올 29.75
추진제 22 70.00
(클로로디플루오로에탄)
활성 화합물을 에탄올과 혼합시키고, 혼합물을 -30℃로 냉각된 추진제 22의 분획에 가한 후, 충전용기로 이동시킨다. 이후에, 필요량을 스테인레스 강 용기에 공급하고 나머지 추진제로 희석시킨다. 이후에, 밸브 유니트를 용기에 고정시킨다.
[실시예 75]
활성성분 60mg을 함유하는 정제는 다음과 같이 제조한다.
실시예 28의 화합물 60mg
전분 45mg
미정질 셀룰로오즈 35mg
폴리비닐피롤리돈
(물 속의 10% 용액) 4mg
나트륨 카복시메틸 전분 4.5mg
스테아르산마그네슘 0.5mg
탈크 1mg
총량 150mg
활성성분, 전분 및 셀룰로오즈를 U.S 시이브 45호 메쉬로 체질하고, 골고루 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 이러한 분말과 혼합시킨 후, U. S. 시이브 14호 메쉬로 통과시킨다. 이렇게 생성된 입제를 50 내지 60℃에서 건조시키고, U.S. 시이브 18호 메쉬로 통과시킨다. U. S. 시이브 60호 메쉬로 미리 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 스테아르산마그네슘 및 탈크를 입제에 가한 후, 혼합시키고, 정제기로 압출시켜 각각의 중량이 150mg인 정제를 수득한다.
[실시예 76]
활성성분 80mg을 함유하는 캡슐제는 다음과 같이 제조한다.
실시예 62의 화합물 80mg
전분 59mg
미정질 셀룰로오즈 59mg
스테아르산마그네슘 2mg
총량 200mg
활성성분, 셀룰로오즈, 전분 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고, U.S 시이브 45호으로 통과시킨 후, 경질 젤라틴 캡슐에 20mg 중량으로 충전시킨다.
[실시예 77]
활성성분 225mg을 각각 함유하는 좌제는 다음과 같이 제조한다:
실시예 35의 화합물 225mg
포화지방산 글리세라이드를
합한 양 2,000mg
활성성분을 U.S. 시이브 60호로 통과시키고, 필요한 최소한의 염을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드중에서 현탁시킨다. 이후에, 혼합물을 공칭 2g 용량의 좌제 성형기에 붓고 냉각시킨다.
[실시예 78]
5ml 용량에 대해 활성성분 50mg을 각각 함유하는 현탁제는 다음과 같이 제조한다:
실시예 62의 화합물 50mg
나트륨 카복시메틸셀룰로오즈 50mg
시럽 1.25ml
벤조산 용액 0.10ml
향미제 충분량
착색제 충분량
정제수를 합한 양 5ml
활성성분을 U.S. 시이브 45호 메쉬로 통과시키고, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 및 시럽과 혼합하여, 유연한 페이스트를 형성시킨다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제를 적당량의 물로 희석시키고, 가한 후, 교반시킨다. 충분한 양의 물을 가하여 목적하는 양으로 만든다.
[실시예 79]
약제 150mg을 각각 함유하는 캡슐제는 다음과 같이 제조한다:
실시예 47의 화합물 150mg
전분 164mg
미정질 셀룰로오즈 164mg
스테아르산마그네슘 22mg
총량 500mg
활성성분, 셀룰로오즈, 전분 및 스테아르산마그네슘을 혼합시키고, U.S. 시이브 45호로 통과시킨 후, 경질 젤라틴 캡슐에 500mg 중량으로 충전시킨다.

Claims (1)

  1. 활성 성분으로서의 화학식 3의 화합물을, 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 이영양증(dystropy) 치료용 약제학적 조성물.
    상기식에서, Qb는 -0- 또는 NR7b[여기서, R는 수소, C1-6알킬, NR8bR9b또는 -(CH2)n-OH이고; R8b및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며; n은 0 내지 3의 정수이다]이다.
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