JPH0648943A - Ｉ型糖尿病治療薬 - Google Patents

Ｉ型糖尿病治療薬

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JPH0648943A
JPH0648943A JP4034838A JP3483892A JPH0648943A JP H0648943 A JPH0648943 A JP H0648943A JP 4034838 A JP4034838 A JP 4034838A JP 3483892 A JP3483892 A JP 3483892A JP H0648943 A JPH0648943 A JP H0648943A
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JP
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hydroxyphenyl
methylene
dimethylethyl
bis
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JP4034838A
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English (en)
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Kevin J Lafferty
ケビン・ジョン・ラファティ
Jill A Panetta
ジル・アン・パネッタ
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COLORADO FOUND Inc, University of
KORORADO FUAUNDEISHIYON I, University of
KORORADO FUAUNDEISHIYON Inc, University of
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COLORADO FOUND Inc, University of
KORORADO FUAUNDEISHIYON I, University of
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 Ｉ型糖尿病の治療および予防に有効な化合物
およびその製剤を提供する。 【構成】 〔式中、Ｒ１及びＲ２は水素、アルキルなど、Ｒ３は水
素又はアルキル、Ｒ４及びＲ５は水素又は両者で結合を
形成し、Ｒ６及びＲ７は水素又は両者で＝Ｓ又は＝Ｏを
表すか、Ｒ６及びＲ７の一方が水素で、他方が−ＯＨ又
は−ＳＣＨ３，Ｘは−Ｓ′（Ｏ）ｍ−，Ｑは−ＣＨ
２−，−Ｏ−又はＮＲ８，Ｒ８は水素、アルキルなどを
示す、ｍは０，１，２を示す〕で表される種々のアリー
ル置換ロダニンを有効成分とするＩ型糖尿病治療、予防
剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は哺乳類のＩ型糖尿病の治療方法、
並びに、それに適した医薬製剤に関する。
【０００２】真性糖尿病は、インスリン、炭水化物、脂
肪、およびタンパク質の代謝障害、並びに、血管の構造
および機能の障害を特徴とする、全身性の疾患である。
急性糖尿病の１次症状は、しばしば糖尿（尿中に多量の
グルコースがすること）を伴う高血糖症、および大量の
尿を排泄する多尿症である。慢性または長期の糖尿病で
は追加の症状が起きる。これらの症状には血管壁の変性
が含まれる。これらの血管変化は多くの異なった器官に
影響を与えるが、その中でも目は最も影響を受けやす
い。したがって、たとえインスリンで治療したとして
も、長期の真性糖尿病は失明の主要な原因である。
【０００３】２つの型の糖尿病が認識されている。Ｉ型
糖尿病としても知られている若年発症型糖尿病またはケ
トン症プロウン（ケトン症傾向がある）糖尿病は、若年
期に発生し、その臨床的発症は患者が１８才になる前に
最も頻繁に起こる。Ｉ型糖尿病ははるかに重症の症状を
有し、後にはほぼ確実に血管が関与すると予期される。
この型の糖尿病の制御はしばしば困難である。第２の型
の糖尿病は、II型糖尿病としても知られている成人発症
型糖尿病またはケトン症耐性糖尿病である。II型糖尿病
は人生の後期に発生し、より症状が軽く、より漸進的に
発症する。
【０００４】医学的科学の歴史において最も有意な進歩
の１つは、１９２２年に、糖尿病のヒトにおけるインス
リンの治療的効果をBantingとBestが立証したことであ
る。しかしながら現在なお、この疾患の基礎的な生化学
的欠損の明快な全体像はわからず、糖尿病はいまでも深
刻な健康問題である。米国の人口の２％か、もしくはそ
れ以上が何らかの形の糖尿病に苦しんでおり、０．１〜
０．５％がＩ型糖尿病に苦しんでいる。
【０００５】Ｉ型糖尿病は長い潜伏期間を特徴とする自
己免疫疾患である。さらに、患者がＩ型糖尿病に罹る年
令が若いほど、とりわけ患者が思春期前の場合、この疾
患がもたらす合併症はより患者を衰弱させる。したがっ
て、Ｉ型糖尿病の進行を防ぐであろう安全な薬剤、ある
いは少なくともこの疾患の発症をできる限り長期間遅ら
せるであろう安全な薬剤が必要である。
【０００６】本発明の目的は、Ｉ型糖尿病の治療方法と
それに適した新規製剤を提供することにある。より特定
的には、本発明は、次の一般式：
【化６】 で表されるアリール置換ロダニン誘導体のいくつかから
選択される化合物を投与することからなる、哺乳類、特
にヒトのＩ型糖尿病の治療法を提供する。本発明のこの
方法は、Ｉ型糖尿病の進行を完全に阻害するか、もしく
はこの疾患の発症をできる限り長期間遅らせることによ
ってこの疾患に付随する合併症を最小限度にする、Ｉ型
糖尿病の安全で効果的な治療を提供する。
【０００７】本発明の方法とそれに適した新規製剤は、
上記の一般式で表されるいくつかのアリール置換ロダニ
ン誘導体を使用する。このような化合物は当該技術分野
において知られており（例えば欧州特許出願第２１１６
７０号および第３９１６４４号を参照のこと）、炎症、
関節炎および筋ジストロフィーの治療に有用で、虚血症
誘発性の細胞損傷を防ぐことが知られている。
【０００８】本発明の方法および製剤に使用されるアリ
ール置換ロダニン類が本発明以前に哺乳類のＩ型糖尿病
の治療に使用されたことはなかった。このような化合物
の上記の既知活性が、本発明の方法や製剤になんらかの
示唆を与えることは全くない。したがって本発明の目的
は、いくつかの既知のロダニン誘導体に関する新しい薬
学的使用法、並びに、それに適した新規製剤を提供する
ことにある。
【０００９】本発明の他の目的、特徴、および利点は、
特許請求の範囲ならびに以下に続く記述より明らかにな
るであろう。
【００１０】本発明は、Ｉ型糖尿病にかかっている哺乳
類、あるいはこのような疾患にかかりやすい哺乳類に、
式（Ｉ）：
【化７】 ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1〜
Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニ
ル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、またはＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｏ
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であるか、もしくは
式：
【化８】 （式中、ｎは０から３までの整数（０および３をも含
む）である）で示される基であってもよく；Ｒ3は、水
素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ4およびＲ5はそれ
ぞれ水素であるか、もしくは両者で一結合を形成し；Ｒ
6およびＲ7はそれぞれ水素であるか、もしくは両者で＝
Ｓまたは＝Ｏを表すか、あるいはＲ6またはＲ7のうちの
一方が水素であり、他方が−ＯＨまたは−ＳＣＨ3であ
り；Ｘは式：
【化９】 （式中、ｍは０、１、または２である）を表し；Ｑは−
ＣＨ2−、−Ｏ−、またはＮＲ8（ただしＲ8は水素、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6ア
ルケニル、−ＳＯ2ＣＨ3、または−（ＣＨ2）n−Ｙ（た
だしｎは０から３までの整数（０および３をも含む）で
あり；Ｙはシアノ、ＯＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、テトラゾ
リル、−ＮＲ11Ｒ12、−ＳＨ、または−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル）であるか、もしくは式：
【化１０】 で示される基であってもよく；上記の基において、Ｒ9
は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トシル、または−Ｃ（Ｏ）
−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ10はＣ1〜Ｃ4アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、または−ＮＨ2であり；Ｒ11およ
びＲ12はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ
2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−（ＣＨ2）q
ＯＨ、−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−
（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または式：
【化１１】 （ただしｑは１から６まで（１および６をも含む）の整
数であり、ｎは上記の定義と同意義である）で示される
基であるか；もしくは、Ｒ11およびＲ12が両者で、モル
ホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、またはＮ−メチ
ル−ピペラジニル環を形成する）である］の化合物また
は医薬的に許容されるその塩の有効量を投与することか
らなる、該哺乳類のＩ型糖尿病の治療法を提供する。
【００１１】式（Ｉ）の化合物が本発明以前にＩ型糖尿
病の治療に使用されたことはなかった。したがって本発
明は、医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤
と混合された式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容され
るその塩からなる、Ｉ型糖尿病の治療に有用な新規製剤
をも提供する。
【００１２】本明細書で用いられる場合“Ｃ1〜Ｃ6アル
キル”なる用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ｎ−ヘキサ
ン、イソヘキサンなどの、１ないし６炭素原子の直鎖お
よび分枝鎖脂肪族ラジカルを意味する。この“Ｃ1〜Ｃ6
アルキル”なる用語は、その定義内に用語“Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル”を包含する。
【００１３】“Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ”なる用語は、分子
の残りの部分に酸素によって結合している、１ないし６
（１および６をも含む）炭素原子のアルキルラジカルを
意味し、これはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンタオキシ、ヘキサオキシ
などを包含する。この“Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ”なる用語
は、その定義内に用語“Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ”を包含す
る。
【００１４】“Ｃ2〜Ｃ6アルケニル”なる用語は、二重
結合を有する２ないし６（２および６をも含む）炭素原
子の直鎖および分枝鎖ラジカルを意味する。したがって
この用語は、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、
１−ブテン、２−ブテン、２−メチル−１−プロペン、
１−ペンテン、２−ペンテン、２−メチル−２−ブテン
などを包含する。
【００１５】“Ｃ2〜Ｃ6アルキニル”なる用語は、三重
結合を有する２ないし６（２および６をも含む）炭素原
子の直鎖および分枝鎖ラジカルを意味する。したがって
この用語は、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２ー
ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、３−メチル−１
−ブチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン
などを包含する。
【００１６】“Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル”なる用語は、
シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオ
クチルなどの、３ないし８（３および８をも含む）炭素
原子の飽和脂肪環リングを意味する。
【００１７】Ｒ1およびＲ2がＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）以外であり、Ｒ6および
Ｒ7が両者で＝Ｏ以外を表し、Ｒ8がＣ2〜Ｃ6アルケニル
以外であり、Ｙが−ＳＨまたは−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）以外であり、Ｒ11およびＲ12がＣ2〜Ｃ6アルケニル
またはＣ2〜Ｃ6アルキニル以外である、式（Ｉ）の化合
物は、本発明のＩ型糖尿病治療法およびそのための製剤
における使用にとって好ましい。この好ましい化合物群
のうち、いくらかより好ましいものは、Ｒ1およびＲ2が
それぞれＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1
〜Ｃ6アルコキシ、または式：
【化１２】 で示される基であり；Ｒ3が水素であり；Ｒ4およびＲ5
がそれぞれ水素であるか、もしくは両者で一結合を形成
し；Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水素であるか、もしくは両
者で＝Ｓを表し；Ｘが式：
【化１３】 （式中、ｍは０である）を表し；Ｑが−Ｏ−またはＮＲ
8（ただしＲ8は上述の好ましい化合物群における定義と
同意義である）である、式（Ｉ）の化合物である。この
いくらかより好ましい化合物群のなかで、Ｉ型糖尿病を
治療するための本法および本製剤に使用するのに特に好
ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｘ、およびｍがこの文章の直前に記載した定義と
同意義であり、ＱがＮＲ8（ただしＲ8は水素、Ｃ1〜Ｃ6
アルキル、または−（ＣＨ2）ｎ−Ｙ（式中、ｎは０、
１、または２であり、Ｙは−ＮＲ11Ｒ12（Ｒ11およびＲ
12はそれぞれ独立に、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであ
る）またはＯＲ9（Ｒ9は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルで
ある）である）である、上記の化合物である。
【００１８】これらの特に好ましい化合物のなかで、本
発明の方法および製剤に使用するのにとりわけ好ましい
化合物は、Ｒ1およびＲ2が独立にＣ1〜Ｃ6アルキル、特
に１，１−ジメチルエチルであり；Ｒ6およびＲ7が水素
であり；Ｒ4およびＲ5が両者で一結合を形成し；Ｘが
式：
【化１４】 （式中、ｍは０である）を表し；ＱがＮＲ8（ただしＲ8
は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または−（ＣＨ2）n−Ｙ
（最も好ましくは、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル）であ
り；上記の基においてｎが０または２であり、Ｙが−Ｎ
Ｒ11Ｒ12（Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立に水素または
メチルである）またはＯＲ9（Ｒ9は水素である）であ
る、上記の化合物である。本発明によって提供されるＩ
型糖尿病治療法およびそのための製剤で使用するのに最
も好ましい化合物は、５−［［３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレ
ン］−４−チアゾリジノン、５−［［３，５−ビス−
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル］メチレン］−３−メチル−４−チアゾリジノン、５
−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−（メチルアミ
ノ）−４−チアゾリジノン、５−［［３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル］メチレン］−３−（ジメチルアミノ）−４−チアゾ
リジノン、５−［（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シフェニル）メチレン］−３−メチル−４−チアゾリジ
ノン、および５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−
（２−ヒドロキシエチル）−４−チアゾリジノンであ
る。
【００１９】本発明に従ってＩ型糖尿病を治療する際に
有用な式（Ｉ）の化合物のその他の典型例は、以下に挙
げる化合物を包含する：５−［［３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレ
ン］−３−（３−メトキシプロピル）−２−チオキソ−
４−チアゾリジノン ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−［（２−エチ
ルチオ）エチル］−４−チアゾリジノン ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチル］−３−（メチルチオメ
チル）−４−チアゾリジノン ３−アセチル−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４
−チアゾリジノン ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチル］−３−［メチル−(１
−メチルエチル）アミノ］−４−チアゾリジノン ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−［メチル−
（１−メチルエチル）アミノ］−４−チアゾリジノン ５−［４−ヒドロキシベンザル］ロダニン ５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）ロ
ダニン ５−［（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルフェニ
ル）メチレン］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−４−チアゾリジノン ５−［［３，５−ビス（１−メチルプロピル）−４−ヒ
ドロキシフェニル］メチレン］−３−メチル−４−チア
ゾリジノン ５−［［３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル］
メチレン］−３−メチル−４−チアゾリジノン ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−（メチルスル
ホニル）−４−チアゾリジノン ５−［［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）フェニル］メチレン］−３−（プロピルア
ミノ）−４−チアゾリジノン ３−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン ５−［［３，５−ビス（１−メチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル］メチレン］−３−メチル−４−チアゾ
リジノン ５−［（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニ
ル）メチレン］−３−メチル−２−チオキソ−４−チア
ゾリジノン ５−［（３，５−ジ−２−プロペニル−４−ヒドロキシ
フェニル）メチレン］−３−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−４−チアゾリジノン ５−［（４−ヒドロキシ−３，５−ジエトキシフェニ
ル）メチレン］−３−メチル−２−チオキソ−４−チア
ゾリジノン ５−［［３，５−ジエテニル−４−ヒドロキシフェニ
ル］メチレン］−３−（３−メトキシプロピル）−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン ５−［［３，５−ビス（４−ペンチン）−４−ヒドロキ
シフェニル］メチル］−３−エチルアミノ−４−チアゾ
リジノン ５−［［３−エチルチオフェニル−４−ヒドロキシ−５
−メチルフェニル］メチレン］−２−チオキソ−４−チ
アゾリジノン ５−［［３−（２−ブテン）−４−ヒドロキシ−５−イ
ソプロポキシフェニル］メチル］−３−（３−ジエチル
アミノプロピル）−４−チアゾリジノン ５−［［３−（２−プロペニル）−４−ヒドロキシ−５
−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチレン］−
３−シクロヘキシル−４−チアゾリジノン ５−［［３，５−（メチルチオフェニル）−４−ヒドロ
キシフェニル］メチレン］−３−プロピル−２−チオキ
ソ−４−チアゾリジノン ５−［［３，５−ジアセチレン−４−ヒドロキシフェニ
ル］メチル］−４−チアゾリジノン ５−［［３−（３−メチル−１−ブテン）−４−ヒドロ
キシ−５−プロピルフェニル］メチレン］−３−エチル
シアノ−４−チアゾリジノン ５−［［３−（２−プロペニル）−４−ヒドロキシ−５
−メトキシフェニル］メチル］−３−エトキシ−４−チ
アゾリジノン ５−［［３，５−ジ−２−プロペニル］−４−ヒドロキ
シフェニル］メチレン］−３−（メチルアミノメチル）
−２−チオキソ−４−チアゾリジノン ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチレン］−２−チオキソ−４
−チアゾリジノン ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４−チアゾリジノ
ン ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチル−４−チアゾリジノン ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチル−２−チオキソ−４−チ
アゾリジノン。
【００２０】式（Ｉ）のアリール置換ロダニン誘導体は
当該技術分野において既知であるか、もしくは幾つかの
よく知られた方法によって調製することができる。例え
ばTeuber等,Leibigs Ann.Chem.,757(1978）には、５−
［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル］メチレン］−２−チオキソ−４−チ
アゾリジノン（以降化合物Ａという）が開示されてい
る。この化合物は、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４
−ヒドロキシベンズアルデヒドとロダニンを、氷酢酸
中、還流温度で融解した酢酸ナトリウムを触媒として反
応させることによって調製される。５−［［３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル］メチレン］−４−チアゾリジノン（化合物Ｂ）、５
−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル］メチル］−４−チアゾリジノン
（化合物Ｃ）、並びに、５−［［３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレ
ン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（化合物Ｄ）
は、化合物Ａから以下のようにして調製できる。
【００２１】化合物Ａを接触水素化すると、化合物Ｂお
よびＣが共に得られる。得られる化合物の相対比は水素
化反応の温度、圧、および継続時間、使用した溶媒、お
よび使用した特定の触媒に依存する。例えば化合物Ａを
エタノール中１００℃で約１８時間、５％パラジウム−
炭素で処理すれば、化合物Ｂ：Ｃの相対比が約６０：４
０になる。あるいは、化合物Ａを塩酸およびアルコール
（例えばエタノール）の混合液中、亜鉛の存在下で加熱
することにより、これらの変換を達成することもでき
る。ベンジル位の二重結合に影響を与えずにこのチオン
を還元することは、水素化トリ−ｎ−ブチル錫などの還
元剤と共にこのチオンを非反応性の溶媒（例えばトルエ
ン）中で、好ましくは遊離基反応開始剤（例えばアゾビ
スイソブチロニトリル）の存在下で加熱することにより
達成できる。しかしながらこのような還元が作用するた
めには、Ｎ−置換ロダニン基質（即ちＱが−ＮＨであっ
てはならない）を使用しなければならない。
【００２２】化合物Ａの化合物Ｄへの変換は、当該技術
分野で知られた種々の方法で達成することができる。好
ましい方法はNakamura等,Tetrahedron Letters,25,3983
(1984）の教示する方法である。この反応では化合物Ａ
をシリカゲルの存在下、２，６−ジメチル−１，４−ジ
ヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルなどの
ジヒドロピリジンで処理する。この反応は、ベンゼンま
たはトルエンなどの非反応性溶媒の存在下で、好ましく
は不活性雰囲気下で実行するのが最も良い。この反応
は、約２５℃からその反応混合物の還流温度までの温度
で達成できる。好ましい温度は約８０℃であり、この温
度では１２〜１８時間で基本的に反応が完結する。
【００２３】他のチアゾリジノン類も、選択した種々の
置換基に依存して、同様の方法で調製できる。例えば、
ＱがＮＲ8であり、Ｒ8が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3
〜Ｃ8シクロアルキル、または−（ＣＨ2）n−Ｙ（式
中、ｎは式（Ｉ）の定義と同意義であり、Ｙはシアノま
たはＮＲ11Ｒ12（Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立に水素
またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）である）である式
（Ｉ）の化合物を、適切なＮ−置換ロダニンとＲ1，Ｒ2
−置換−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して、
上述したTeuber等の方法で調製することができる。ある
いは、ロダニンをアルデヒドとの縮合に用いて、ＱがＮ
Ｒ8であり、Ｒ8が水素である分子種を調製した後、適切
なＲ8含有ハライド（ハロゲン化物）（例えばヨウ化物
または臭化物）でアルキル化することにより、対応する
Ｎ−置換誘導体：即ち、Ｒ8がＣ2〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜
Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または−
（ＣＨ2）n−Ｙ（ただし、Ｙはシアノ、ＯＲ9、−Ｓ
Ｈ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、ＮＲ11Ｒ12、または
式：
【化１５】 で示される基であり、ここでｎ、Ｒ9、Ｒ11、およびＲ
12は式（Ｉ）の定義と同意義である）である式（Ｉ）の
化合物を得ることができる。このアルキル化は通常、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）などの不活性溶媒中、水素化ナトリウムな
どの強塩基の存在下で達成される。当該技術分野でよく
知られているように、同様の方法で、ロダニンとアルデ
ヒドを縮合させて、ＱがＮＲ8であり、Ｒ8が水素である
分子種を調製した後、これを適切なＲ8含有ハライドで
置換することにより、Ｒ8が−（ＣＨ2）n−Ｙ（ただし
Ｙは−Ｃ（Ｏ）Ｒ10であり、ここでｎおよびＲ10は式
（Ｉ）での定義と同意義である）である式（Ｉ）のＮ−
置換誘導体を得ることができる。
【００２４】ＱがＮＲ8であり、Ｒ8が−（ＣＨ2）n−Ｙ
（ＹはＯＲ9またはＮＲ11Ｒ12であり、ここでＲ9は水
素、アセチル、またはトシルであり、Ｒ11およびＲ12は
式（Ｉ）での定義と同意義である）である式（Ｉ）の化
合物を、次の反応式：
【化１６】 に従って調製することもできる。
【００２５】ヒドロキシアルキルロダニン（II）は、二
硫化炭素、クロロ酢酸、および適切なヒドロキシアルキ
ルアミンを標準的な技術で縮合させることによって調製
される。適切なＲ1，Ｒ2−置換−４−ヒドロキシベンズ
アルデヒドを上述のように縮合して得られる生成物が、
アセチル誘導体に変換された縮合２−チオキソ−４−チ
アゾリジノン（III）である。このチオキソ化合物を任
意に、上に記載の式（IV）のメチレン化合物に変換する
こともできる。中間体（IV）のアセチル基を、アセトニ
トリルなどの溶媒中、液体アンモニアで処理して除去す
ることにより、式（Ｖ）の化合物：即ちＱがＮＲ8であ
り、Ｒ8が−（ＣＨ2）n−Ｙ（ただしＹはＯＲ9であり、
Ｒ9は水素である）である式（Ｉ）の化合物を得ること
ができる。次いで、ヒドロキシ化合物（Ｖ）をピリジン
中の塩化ｐ−トルエンスルホニルで、好ましくは０℃付
近の温度で処理することにより、そのトシル誘導体（V
I）に変換する。次にこの多用途のトシル中間体（VI）
を適切なＨＮＲ11Ｒ12アミン（ただしＲ11およびＲ12は
前段落で述べた定義を有する）で処理することにより、
他の式（Ｉ）の化合物に変換できる。この最後の変換
は、化合物（VI）を過剰モル量の該アミンの存在下で反
応させることによって達成するのが最も良い。アセトニ
トリルなどの溶媒がこの変換の達成に有効である。
【００２６】式（Ｉ）の対応する１，３−オキソチオラ
ン−５−オン類を、β−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェニル）−α−メルカプトアクリル酸
（VIII）から調製することができる。化合物（VIII)を
二硫化炭素で処理することにより、そのチオン類縁体
（Ｑが−Ｏ−を表し、Ｒ6およびＲ7が＝Ｓを表す式
（Ｉ）の化合物）が調製でき、一方、化合物（VIII）と
ギ酸との反応によって、対応するデスチオン（Ｑが−Ｏ
−を表し、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水素である式（Ｉ）
の化合物）が得られる。化合物（VIII）は既知の方法
（Campaigne等,J.Org.Chem.,26,359(1961)；同上,26,13
26(1961)；Chakrabarti等,Tetrahedron,25(14),2781(19
69）などを参照のこと）で、あるいは化合物Ａを希塩基
水溶液と共に加熱することによって調製できる。
【００２７】ＱがＮＲ8であり、Ｒ8が−（ＣＨ2）n−Ｙ
（ただしｎが０である）であり、ＹがＮＲ11Ｒ12（ただ
しＲ11およびＲ12は式（Ｉ）での定義と同意義である）
である式（Ｉ）の化合物を、次の反応式：
【化１７】 に従って調製することができる。
【００２８】Ｒ11−置換したヒドラジンをアルコール性
（好ましくはメタノール）溶媒中、ベンズアルデヒドで
処理することにより中間体（IX）が得られ、次いで、こ
れを適切なＲ12−ハライドと、トリエチルアミンおよび
アセトニトリルの存在下で反応させると中間体（Ｘ）に
なる。次に、中間体（Ｘ）をヒドラジンで処理するとＲ
11，Ｒ12−ヒドラジン（XI）になる。あるいは、亜鉛末
および酢酸もしくはアルミニウムおよび強塩基を用いて
ニトロソ−Ｒ11Ｒ12アミンを還元することによって、化
合物（XI）を調製することもできる。ニトロソ−Ｒ11Ｒ
12アミン自体は、J.Am.Chem.Soc.77,790(1955）に記述
されているＲ11，Ｒ12アミンを塩酸中の亜硝酸ナトリウ
ムで処理することによって調製される。次に化合物（X
I）を、二硫化炭素、クロロ酢酸、およびトリエチルア
ミンで処理することにより、中間体（XII）が得られ
る。中間体（XII）を適切なＲ1，Ｒ2−置換−４−ヒド
ロキシベンズアルデヒド（即ちＡｒＣＨＯ）と縮合させ
ると化合物（XIII)になる。上述のように、このチオン
をトルエンなどの非反応性溶媒中、水素化トリ−ｎ−ブ
チル錫などの還元剤で、好ましくはアゾビスイソブチロ
ニトリルなどの遊離基反応開始剤の存在下で処理するこ
とにより、還元することができる。このチオンの還元前
もしくは還元後に、望まれるように、このジ置換化合物
をエタノール／水混合液中、ロジウム触媒などの触媒の
存在下で加熱することにより、Ｒ11またはＲ12のいずれ
か一方が水素である分子種の調製を遂行できる。
【００２９】Ｘが式：
【化１８】 を表し、ｍが１または２である式（Ｉ）の化合物は、そ
のスルフィド（即ちｍ＝１）を適切な有機溶媒（例えば
クロロホルム）中、ｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤
で、目的の酸化が達成されるのに充分な時間処理するこ
とによって、容易に調製される。
【００３０】Ｒ3がＣ1〜Ｃ6アルキルである式（Ｉ）の
化合物は、適切なＲ1，Ｒ2−置換フェノールの従来のフ
リーデル−クラフト・アルキル化の後、これをロダニン
あるいは望ましいＮ−置換ロダニンと、ここに記述され
ているか、あるいは本明細書に記載された他の反応式中
に記述されているように縮合させることによって調製さ
れる。
【００３１】当業者は、本発明の式（Ｉ）の化合物のア
リール部分が市販されているか、もしくは市販の出発物
質から既知の技術で容易に調製できることを、直ちに望
むであろう。例えば、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド
をフリーデル−クラフト条件下でアルキル化することに
よりアルキルベンズアルデヒドを調製した後、今度はそ
れ自体をアルキル化することができる。同様に、ロダニ
ンもしくはＮ−置換したロダニン出発物質は市販されて
いるか、あるいは市販の出発物質からよく知られた方法
でこれを調製することができる。
【００３２】Ｒ6またはＲ7の一方が水素であり、他方が
−ＯＨであり、Ｘが式：
【化１９】 ［ただしｍは０である］を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ
6およびＲ7が共に水素であり、Ｘが式：
【化２０】 ［ただしｍが１である］を表す式（Ｉ）の化合物の前駆
体から、この前駆体を不活性溶媒（好ましくは塩化メチ
レン）中、低温で、例えばトリフルオロ酢酸無水物で処
理することによって都合よく調製される。同様に、Ｑの
定義においてＹがシアノである式（Ｉ）の化合物は、そ
の非シアノ化類縁体を望ましいハロ置換脂肪族ニトリル
で処理することによって調製される。このシアノ誘導体
から、例えばエチレングリコールジメチルエーテル中、
アジ化トリ−Ｎ−ブチル錫で処理することにより、テト
ラゾリルが調製される。式（Ｉ）の他の化合物は以下に
より完全に記述するように、上にその合成法を包括的に
記述した化合物から調製できる。
【００３３】Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の定義によっては、
式（Ｉ）の化合物は種々の異性体型で存在し得る。本発
明はその特定に異性体のいずれかに関するものではな
く、考え得るそれぞれの異性体およびラセミ体のすべて
を包含する。一般的に、このような立体異性体は当該技
術分野でよく知られた方法に従って得ることができる。
しかしながら、Ｘが−Ｓ−であり；Ｒ4およびＲ5が水素
であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、およびＱが式
（Ｉ）での定義と同意義である式（Ｉ）の化合物に関し
ては、個々の立体異性体をＥＰ ４３４３９４の記述に
従って本質的に純粋な異性体型として単離することがで
きる。立体異性体の単離工程に関するこのような出願の
教示は本明細書の一部を構成する。
【００３４】式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩
もまた本発明の方法および製剤の範囲内に包含されると
みなされる。当該技術分野でよく知られているこのよう
な塩は、式（Ｉ）の化合物を、水酸化ナトリウムなどの
強塩基、あるいは塩酸などの強酸と反応させることによ
って調製できる。
【００３５】以下の実施例は、Ｉ型糖尿病治療のために
本発明によって提供される方法および製剤に使用され得
る化合物の調製をさらに例示する。これらの実施例は単
に例示であって、本発明の範囲の限定を意図するもので
は全くない。
【００３６】実施例１：５−［［３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（化合物Ａ） 窒素雰囲気下で、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−
ヒドロキシベンズアルデヒド１１７．２ｇ、ロダニン６
６．６ｇ、および融解した酢酸ナトリウム１４３．５ｇ
を、氷酢酸２５００ｍｌ中、還流下に加熱した。２３時
間加熱した後、この反応混合物を冷却し、エタノール１
ｌおよび氷１ｌの混合物中に撹拌しながら注いだ。水５
００ｍｌを加えて３０分間撹拌した後、得られた沈殿を
濾過によって回収した。この固体を酢酸エチル５００ｍ
ｌでスラリー状にして濾過した。次にこの沈殿をエタノ
ール３ｌに溶解し、これを加熱して沸騰させ、この溶液
の濁りが残るまで水約（４５０ｍｌ）を加えた。室温に
冷却することにより、目的の標記化合物９９．６ｇを濾
過によって回収した。融点約２６０℃。 元素分析（Ｃ18Ｈ23ＮＯ2Ｓ2）： 計算値：Ｃ，６１．８６；Ｈ，６．６３；Ｎ，４．０１ 実測値：Ｃ，６２．１３；Ｈ，６．５５；Ｎ，４．１５
【００３７】実施例２〜３：５−［［３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル］メチレン］−４−チアゾリジノン（化合物Ｂ）およ
び５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル］メチル］−４−チアゾリジノ
ン（化合物Ｃ） ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチレン］−２−チオキソ−４
−チアゾリジノン６９．９０ｇのエタノール（４ｌ）溶
液を、５％パラジウム−炭素２００ｇの存在下１００℃
で５００ポンド／(インチ)2（ｐｓｉ）で終夜水素添加
した。この反応混合物を濾過し、蒸発乾固した。この物
質を分割して熱酢酸エチル１体積に溶解し、ヘキサン２
体積で希釈し、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー
にかけた。３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて種
々の分画を得て、それぞれの化合物の純度に従ってこれ
らの分画を合わせた。クロマトグラフィーによって化合
物Ｂが計４．６ｇ単離された。化合物Ｂが主要な成分で
ある分画を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化することに
より、化合物Ｂ計１３．７９ｇを得た。不純な化合物Ｃ
を含有する分画を再度シリカクロマトグラフィーにか
け、これを２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるこ
とにより、化合物Ｃ９．８２ｇを得た。 ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４−チアゾリジノ
ン（実施例２）：融点２０９〜２１３℃ 元素分析（Ｃ18Ｈ25ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６７．６７；Ｈ，７．８９；Ｎ，４．３８ 実測値：Ｃ，６７．４４；Ｈ，８．１１；Ｎ，４．６５ ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチル］−４−チアゾリジノン
（実施例３）：融点１４９〜１５２℃ 元素分析（Ｃ18Ｈ27ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６７．２５；Ｈ，８．４７；Ｎ，４．３６ 実測値：Ｃ，６７．４３；Ｈ，８．４４；Ｎ，４．２１
【００３８】実施例４：５−［［３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレ
ン］−４−オキソ−３−チアゾリジンカルボン酸メチル
エステル 窒素雰囲気下で、実施例２の化合物７．０３ｇをＴＨＦ
３３０ｍｌに溶解し、これに水素化ナトリウム５８１ｍ
ｇを加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、クロロ
ギ酸メチル約２ｇを加え、得られた混合物をさらに５０
分間撹拌した。水（５００ｍｌ）および１Ｎ塩酸（７ｍ
ｌ）（溶液のｐＨは約３）を加えた。得られた混合物を
酢酸エチル各２００ｍｌで２回抽出した。その有機層を
合わせてこれを乾固し、酢酸エチル１５ｍｌおよびヘキ
サン２５ｍｌから結晶化することにより、融点１６５〜
１６７．５℃の標記化合物を得た。 元素分析（Ｃ20Ｈ27ＮＯ4Ｓ）： 計算値：Ｃ，６３．６３；Ｈ，７．２１；Ｎ，３．７１ 実測値：Ｃ，６３．７６；Ｈ，７．３３；Ｎ，３．６８
【００３９】実施例５：５−［［３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレ
ン］−４−オキソ−３−チアゾリジンアセトアミド 窒素雰囲気下で、実施例２の化合物７．０３ｇをＴＨＦ
３３０ｍｌに溶解した。これに水素化ナトリウム０．５
８１ｇを加え、その混合物を１０分間撹拌した。ヨウ化
アセトアミド（４．０７ｇ）を加え、得られた混合物を
還流温度で１時間加熱した後、冷却した。次いでこの溶
液を、高速に撹拌した氷／水混合物５００ｍｌ中に注い
だ。１Ｎ塩酸１０ｍｌを加えることによって、この混合
物のｐＨを約ｐＨ３に下げた。得られた混合物を酢酸エ
チル各２００ｍｌで３回抽出した。この抽出物を合わせ
て乾固し、酢酸エチル１２０ｍｌおよびヘキサン１００
ｍｌの混合液から結晶化することにより、融点２３２〜
２３５℃の標記化合物２．７９ｇを得た。元素分析（Ｃ
20Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓ）： 計算値：Ｃ，６３．８０；Ｈ，７．５０；Ｎ，７．４４ 実測値：Ｃ，６３．５３；Ｈ，７．６７；Ｎ，７．１４
【００４０】実施例６：５−［［３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレ
ン］−３−［２−（メチルチオ）エチル］−４−チアゾ
リジノン ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４−チアゾリジノ
ン（即ち実施例２の化合物）２６．７ｇをＤＭＦ４１８
ｍｌに溶解し、これに６０％水素化ナトリウム分散液
３．３４ｇを加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気
下１００℃で撹拌した。これにメチルチオエチルクロリ
ド８．３３ｍｌを加え、得られた黒色溶液を１００℃で
６日間撹拌した。この物質を３０℃に冷却した後、不溶
性物質を濾別した。この固体をその色が無くなって白色
固体になるまでＤＭＦで洗浄し、これを捨てた。濾液お
よび洗浄液に１Ｎ塩酸を撹拌しながら加えることによっ
て、そのｐＨを１．５に調節した。次いでこの混合物を
ジエチルエーテル１０００ｍｌおよび１Ｎ塩酸５００ｍ
ｌの混合液で希釈した後、これを振盪し、分離した。そ
の有機層を水で２回、食塩水で１回洗浄した後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去し、クロロホル
ムでチェイスすることによって、黒色泡／油状物を得
た。この物質をクロロホルム約７５ｍｌでトリチュレー
トした後、これを濾過し、その不溶性固体を別のクロロ
ホルムでその褐色が無くなるまで洗浄した。次にその濾
液をシリカゲルカラムにかけ、１０〜３０％酢酸エチル
／ヘキサンの勾配（８０００ｍｌ）で溶出させた。目的
の生成物を含有する種々の分画を合わせて、これを再度
シリカゲルカラムにかけ、１０％〜３５％アセトン／ヘ
キサンの勾配（８０００ｍｌ）で溶出させた。目的の生
成物を含む分画をヘキサン／酢酸エチルから再結晶する
ことにより、融点１６５．５〜１６８℃で黄褐色／橙色
固体の標記化合物１．２ｇを得た。 元素分析（Ｃ21Ｈ31ＮＯ2Ｓ2）： 計算値：Ｃ，６４．０８；Ｈ，７．９４；Ｎ，３．５６ 実測値：Ｃ，６３．９９；Ｈ，８．１３；Ｎ，３．４５
【００４１】実施例７：５−［［３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレ
ン］−３−（２−メトキシエチル）−４−チアゾリジノ
ン アルゴン雰囲気下で、実施例２の化合物９．５８ｇを撹
拌しながらＴＨＦに溶解した。これに６０％水素化ナト
リウム分散液１．２ｇを加えた後、この反応混合物を加
熱して還流した。次にメトキシエチルブロミド２．８２
ｍｌを加え、得られた混合物を還流下で５日間撹拌し
た。５日後、ヨウ化カリウム０．２当量を加え、その反
応を還流温度でさらに２日間続けた。次いでこの混合物
を冷却し、ジエチルエーテルおよび水で希釈した。この
混合物に１Ｎ塩酸を撹拌しながら加えることにより、ｐ
Ｈ２に調節した。形成した有機層および水層を分離し、
その有機層をまず飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次い
で食塩水で洗浄した後、これを硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を留去して、クロロホルムでチェイス
した。次に、得られた物質をクロロホルム５０ｍｌに溶
解し、沈殿を形成させた。さらにクロロホルム２５ｍｌ
を加え、その混合物を加熱した。得られた溶液を濾過
し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、これをまず
１０〜３０％勾配の酢酸エチル／ヘキサン８０００ｍｌ
で溶出し、次に３０〜４０％勾配の酢酸エチル／ヘキサ
ン４０００ｍｌで溶出させた。目的の生成物を含有する
種々の分画を合わせて蒸発乾固した後、クロロホルムで
チェイスして、橙色粘性固体を得た。次にこの物質をス
チームバス（蒸気浴）上で加熱しながら酢酸エチル１５
ｍｌに溶解し、これをヘキサン２５０ｍｌで希釈した。
この混合物を室温に冷却したところ沈殿が生成し、これ
を３日間静置した。この物質を濾過し、ヘキサンで洗浄
することにより、融点１４７〜１４９℃の標記化合物
５．１６ｇを得た。 元素分析（Ｃ21Ｈ31ＮＯ3Ｓ）： 計算値：Ｃ，６６．８０；Ｈ，８．２８；Ｎ，３．７１ 実測値：Ｃ，６７．０４；Ｈ，８．３０；Ｎ，３．７４
【００４２】実施例８：５−［［３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
ル］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（化合物Ｄ） 窒素雰囲気下で、５−［［３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−
２−チオキソ−４−チアゾリジノン１３．９８ｇ、２，
６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジ
カルボン酸ジエチル１３．１７ｇ、およびトルエン６０
０ｍｌを撹拌して溶液状にした。予め真空下５０℃で７
時間乾燥しておいたシリカゲル６０（２３０メッシュよ
り微細）４０ｇをこの反応液に加えた。この反応液を還
流下に１８時間加熱し、熱時濾過した。この濾液を蒸発
乾固した。その残渣を酢酸エチル５００ｍｌに溶解し、
１Ｎ塩酸各４００ｍｌで５回洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去することによって
黄色固体を得た。２．５％酢酸エチル／トルエンを溶出
液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、融点
１７８〜１７９℃の目的の標記化合物８．０ｇを得た。 元素分析（Ｃ18Ｈ25ＮＯ2Ｓ2）： 計算値：Ｃ，６１．５０；Ｈ，７．１７；Ｎ，３．９８ 実測値：Ｃ，６１．２８；Ｈ，７．１９；Ｎ，３．９４
【００４３】実施例９：５−［［３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレ
ン］−３−メチル−２−チオキソ−４−チアゾリジノン 実施例１の方法に準じ、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよびＮ−メチルロ
ダニンから、融点＞２３０℃の標記化合物を７６％収率
で調製した。 元素分析（Ｃ19Ｈ25ＮＯ2Ｓ2）： 計算値：Ｃ,６２.７７;Ｈ,６.９３;Ｎ,３.８５;Ｓ,１
７.６４ 実測値：Ｃ,６２.５４;Ｈ,７.０５;Ｎ,３.６６;Ｓ,１
７.８２
【００４４】実施例１０：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−メチル−４−チアゾリジノン 実施例９のチオン１０．３１ｇをトルエン１４２ｍｌ中
で、水素化トリ−ｎ−ブチル錫３８．１５ｍｌおよびア
ゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）１．１６ｇと共
に還流温度で１時間加熱することにより、前記チオンか
ら標記の化合物を収率７１％で調製した。冷却した反応
混合物に水を加えて層を分離し、その有機層を１Ｎ塩酸
および飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶出液：１０〜５０％ヘキサン／酢酸エチル
勾配）で精製することによって生成物を単離した。精製
した生成物の融点は１４２〜１４４℃であった。 元素分析（Ｃ19Ｈ27ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６８．４３；Ｈ，８．１６；Ｎ，４．２０ 実測値：Ｃ，６８．６８；Ｈ，８．００；Ｎ，３．９７
【００４５】実施例１１：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
ル］−３−メチル−４−チアゾリジノン ＴＨＦ１００ｍｌに、実施例３の化合物６．４３ｇを加
えた。水素化ナトリウム（０．９ｇ）を加えたところ、
気体が発生した。ヨウ化メタン１．２５ｍｌ（１．０当
量）を加え、得られた混合物を室温で２３時間撹拌した
後、この混合物を１体積のジエチルエーテルおよび１Ｎ
塩酸で希釈した。その有機層を分離して硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過して溶媒を留去した。得られた固体をク
ロロホルムでチェイスすることによって橙色泡状物にし
た。この物質５．９３ｇをヘキサン２２５ｍｌで希釈し
た酢酸エチル熱混合物１４ｍｌ中に溶解させた後、終夜
室温に冷却した。溶媒を留去し、得られた固体をヘキサ
ン約４００ｍｌで希釈したジエチルエーテル熱混合物４
０ｍｌに溶解した。この混合物を終夜室温に冷却し、生
成した沈殿を濾過によって集め、ヘキサンで洗浄して、
減圧下で乾燥することによって、融点１０２〜１０５℃
の目的の標記化合物３．９８ｇを得た。 元素分析（Ｃ19Ｈ29ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６８．０２；Ｈ，８．７１；Ｎ，４．１７ 実測値：Ｃ，６８．２２；Ｈ，８．８０；Ｎ，４．２１
【００４６】実施例１２：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−メチル−４−チアゾリジノン・１−オキシ
ド 窒素雰囲気下で、実施例１０の化合物６．６７ｇをクロ
ロホルム１００ｍｌに撹拌しながら溶解し、得られた混
合物を４℃に冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸を追加の
クロロホルムと共に滴下した後、その反応混合物を分液
漏斗に入れ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。層を
分離し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、溶媒を留去して、白色泡状物を得た。この泡状物を
酢酸エチル７０ｍｌにスチームバス上で加熱しながら溶
解し、沸騰させながらヘキサン１２５ｍｌで希釈した。
生成した沈殿およびその反応混合物を終夜室温に冷却し
た。沈殿を濾過した後、これをヘキサンで洗浄し、減圧
下、室温で２時間乾燥して、融点１８３〜１８４℃の標
記化合物６．１０ｇを得た。 元素分析（Ｃ19Ｈ27ＮＯ3Ｓ）： 計算値：Ｃ，６５．３０；Ｈ，７．７９；Ｎ，４．０１ 実測値：Ｃ，６５．４６；Ｈ，７．６８；Ｎ，４．０１
【００４７】実施例１３：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−メチル−４−チアゾリジノン・１，１−ジ
オキシド 窒素雰囲気下で、実施例１０の化合物１ｇをクロロホル
ム１５ｍｌに、氷浴中で冷却し撹拌しながら溶解した。
これに、ｍ−クロロ過安息香酸１．２９ｇおよび追加の
クロロホルム１８ｍｌを、１５分で滴下が完了するよう
に滴下した。この混合物を氷浴から取り出して室温で２
２時間撹拌し、分液漏斗に移した後、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄した。層を分離し、その有機層を食塩
水で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル１２ｍ
ｌ中に取り出し、スチームバス上で沸騰させながらヘキ
サン５０ｍｌで希釈した。この混合物を終夜室温に冷却
し、得られた沈殿を濾過し、これをヘキサンで洗浄し、
減圧下で乾燥して、融点２１７〜２２１℃の目的の標記
化合物０．７５ｇを得た。 元素分析（Ｃ19Ｈ27ＮＯ4Ｓ）： 計算値：Ｃ，６２．４４；Ｈ，７．４５；Ｎ，３．８３ 実測値：Ｃ，６２．１７；Ｈ，７．２６；Ｎ，３．９５
【００４８】実施例１４：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−エチル−４−チアゾリジノン ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４−チアゾリジノ
ン９．５８ｇのテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液
に、６０％水素化ナトリウム／鉱油分散液１．２０ｇを
加えた。気体の発生が停止した後、ヨウ化エチル２．４
ｍｌを加え、その反応混合物をアルゴン雰囲気下で２日
間撹拌した。この混合物を還流下に６時間加熱し、冷却
し、ジエチルエーテルおよび水で希釈し、１Ｎ塩酸でｐ
Ｈ３に調節した。層を分離し、その有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄した後、さらに飽和食塩溶液で
洗浄した。乾燥したこの有機溶液を濃縮し、得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１０〜３
０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出させることによ
り、融点１６９〜１７２．５℃の目的の標記化合物３．
６５ｇを得た。 元素分析（Ｃ20Ｈ29ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６９．１２；Ｈ，８．４１；Ｎ，４．０３ 実測値：Ｃ，６９．３９；Ｈ，８．５２；Ｎ，４．３０
【００４９】実施例１５〜１６ 実施例１４の方法に準じて、適切なヨウ化アルキルから
次の化合物を調製した。 ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−プロピル−
４−チアゾリジノン（実施例１５）： 収率６０％；融点１４５〜１４６．５℃。 元素分析（Ｃ21Ｈ31ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６９．７６；Ｈ，８．６４；Ｎ，３．８７ 実測値：Ｃ，７０．０５；Ｈ，８．７６；Ｎ，４．０１ ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−ブチル−４−
チアゾリジノン（実施例１６）： 収率６０％；融点１６８．５〜１６９．５℃。 元素分析（Ｃ22Ｈ33ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，７０．３６；Ｈ，８．８６；Ｎ，３．７３ 実測値：Ｃ，７０．６０；Ｈ，８．８１；Ｎ，３．９７
【００５０】実施例１７：４−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−１，３−オキソチオラン−５−オン Ａ．β−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）−α−メルカプトアクリル酸の調製 １０％水酸化ナトリウム溶液１２５０ｍｌ中の５−
［［３，５−ビス（１、１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル］メチレン］−２−チオキソ−４−チ
アゾリジノン１７４．５ｇをスチームバス上で４時間加
熱した。脱色用炭素を加え、その混合物を高流速ケイソ
ウ土パッドを通して濾過した。氷を加えることによって
この濾液を冷却し、６Ｎ塩酸で処理した。沈殿した生成
物を濾過によって回収し、これを水で洗浄し、乾燥し
て、目的の上記副題の中間体１５０ｇを得た。
【００５１】Ｂ．４−［［３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−
１，３−オキソチオラン−５−オンの調製 Agr.Biol.Chem.,29(8),728(1965)の方法に従って、上で
得たメルカプトアクリル酸６ｇを、酢酸３６ｍｌおよび
ホルムアルデヒド（３７％溶液）６ｍｌと共に、スチー
ムバス上で１時間加熱した。この混合物の液体を留去
し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかける
ことによって、融点１２７〜１２９℃の目的の生成物
１．７ｇを得た。 元素分析（Ｃ18Ｈ24Ｏ3Ｓ）： 計算値：Ｃ，６７．４７；Ｈ，７．５５ 実測値：Ｃ，６７．７１；Ｈ，７．６２
【００５２】実施例１８〜１９ 実施例１の方法に準じ、適切なＮ−置換したロダニンを
用いて次の化合物を調製した。 ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−シクロプロピ
ル−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（実施例１
８）： 収率９３％；融点１５８〜１６８℃。 ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−ジメチルアミ
ノ−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（実施例１
９）： 収率６５％。
【００５３】実施例２０〜２１ 実施例１８〜１９のチオンを実施例１０の方法で還元す
ることにより、つぎの本発明の化合物を得た。 ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−シクロプロピ
ル−４−チアゾリジノン（実施例２０）： 収率４６％；融点１６２〜１６４℃。 元素分析（Ｃ21Ｈ29ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，７０．１６；Ｈ，８．１３；Ｎ，３．９０ 実測値：Ｃ，６９．９１；Ｈ，８．２３；Ｎ，３．７５ ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−（ジメチルア
ミノ）−４−チアゾリジノン（実施例２１）： 収率４１％；融点１３８〜１４１℃。 元素分析（Ｃ20Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６６．２６；Ｈ，８．３４；Ｎ，７．７３ 実測値：Ｃ，６６．５５；Ｈ，８．５９；Ｎ，７．４７
【００５４】実施例２２：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−（ジメチルアミノ）−４−チアゾリジノン
・１−オキシド 窒素雰囲気下で、実施例２１の化合物９．０６ｇを、氷
浴中で冷却し撹拌しながらクロロホルム１２５ｍｌに溶
解した。これにｍ−クロロ過安息香酸５．３９ｇのクロ
ロホルム（７５ｍｌ）溶液を０℃で２５分間かけて滴下
した。さらに１０分後、この反応混合物を分液漏斗に移
し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、層を分離した。
その水層をクロロホルムで洗浄した。この洗浄液を元の
クロロホルム抽出物に加えると、ゆっくり壊れる乳液が
得られた。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、洗浄し、溶媒を留去した。次に、得られた残渣をス
チームバス上で加熱しながら酢酸エチル約２２５ｍｌ中
に取り出し、ヘキサン約１００ｍｌで希釈した。沈澱が
生成し、得られた混合物を終夜室温に冷却した。沈殿を
濾過し、ヘキサンで洗浄し、１時間風乾した後、これを
スチームバス上でイソプロピルアルコール１００ｍに溶
解した。得られた溶液を終夜室温に冷却することによっ
て沈殿が生成し、これを再度ヘキサンで洗浄し、減圧下
８０℃で約５時間乾燥することにより、融点１９８〜２
０１℃の標記化合物５．４１ｇを得た。 元素分析（Ｃ20Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ）： 計算値：Ｃ，６３．４６；Ｈ，７．９７；Ｎ，７．４０ 実測値：Ｃ，６３．６８；Ｈ，７．７８；Ｎ，７．５６
【００５５】実施例２３：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−４−チアゾリジノン・１−オキシド 実施例２２に記載した方法を用いて、５−［［３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル］メチレン］−３−ジメチルアミノ−４−チアゾリ
ジノン（即ち実施例２１の化合物）から、融点１０３〜
１１０℃の標記化合物５．１２ｇを調製した。 元素分析（Ｃ18Ｈ25ＮＯ3Ｓ）： 計算値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，８．４１；Ｎ，３．５４ 実測値：Ｃ，６４．１１；Ｈ，８．２６；Ｎ，３．５５
【００５６】本明細書に記載した方法を用いて、さらに
次の化合物を調製した。
【００５７】実施例２４：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−（２−プロペニル）−４−チアゾリジノン 融点１５４．５〜１５６．５℃。 元素分析（Ｃ21Ｈ29ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ,７０.１６;Ｈ,８.１３;Ｎ,３.９０;Ｓ,８.
９２ 実測値：Ｃ,７０.２７;Ｈ,８.２１;Ｎ,４.０１;Ｓ,９.
０９
【００５８】実施例２５：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
ルメチレン］−３−メチル−４−チアゾリジノン 融点１５２．５〜１５３．５℃。 元素分析（Ｃ20Ｈ29ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６９．１２；Ｈ，８．４１；Ｎ，４．０３ 実測値：Ｃ，６９．１８；Ｈ，８．２５；Ｎ，４．２６
【００５９】実施例２６：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−［２−（アセチルオキシ）エチル］−４−
チアゾリジノン Ａ．Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ロダニンの調製 二硫化炭素６０ｍｌをジエチルエーテル２００ｍｌに加
えた。この溶液を−５℃に冷却し、これをエタノール２
５０ｍｌ中のエタノールアミン１３８ｍｌにゆっくり加
えた。この混合物を周囲温度に１６時間保った後、得ら
れた上層をデカントし、残りの油状物をジエチルエーテ
ル５０ｍｌで２回洗浄した。この油状物に０℃でクロロ
酢酸７１ｇの５Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）溶液
を加えた。冷却槽を取り除き、この反応液を７５分間静
置した。この混合物を６Ｎ塩酸４００ｍｌ中に注ぎ、得
られた混合物を９１℃に２０分間加熱した。加熱を止
め、この溶液を周囲温度で５時間静置した。油状有機層
を水層から分離し、その水層を酢酸エチル２５０ｍｌで
２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩溶液で２回洗
浄し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより、目的の上
記副題の中間体１１３．４ｇを得て、これをさらに精製
することなく使用した。
【００６０】Ｂ．５−［［３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−
３−［２−（アセチルオキシ）エチル］−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン ３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズ
アルデヒド１２４ｇ、上記実施例２６Ａの副題の中間体
１０３．１ｇ、酢酸ナトリウム３４６．９ｇ、および氷
酢酸２．６５ｌを、窒素雰囲気下、還流温度で７．５時
間加熱した。加熱を止め、この混合物を撹拌しながら終
夜冷却させた。得られた沈殿を濾過によって除去し、そ
の濾液を減圧下で濃縮した。酢酸エチル２ｌをその残渣
に加えた後、水１．５ｌを加えた。層を分離し、その水
層を酢酸エチル５００ｍｌで抽出した。有機層を合わせ
て水および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけ、トルエンから７％酢酸
エチル／トルエンへの勾配で溶出させることにより精製
した。適切な分画を合わせて減圧下で濃縮した。その残
渣をエタノール７５ｍｌから結晶化することにより、融
点１４０〜１４３℃の目的の副題の中間体１０．２８ｇ
を得た。
【００６１】Ｃ．５−［［３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−
３−［２−（アセチルオキシ）エチル］−４−チアゾリ
ジノン 窒素雰囲気下で、トルエン９５０ｍｌ中の５−［［３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル］メチレン］−３−［２−（アセチルオキシ）
エチル］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン８２．２
ｇを６５℃に加熱した。水素化トリ−ｎ−ブチル錫（２
１９．７ｇ）およびＡＩＢＮ（４．６５ｇ）を加え、そ
の溶液を還流温度でさらに１０分間加熱した。冷却後、
この混合物を１Ｎ塩酸１．２５ｌで洗浄し、次いでこれ
を飽和食塩溶液で洗浄した。その有機層を分離し、終夜
静置している間に沈殿が分離した。その液体部分をデカ
ントして捨て、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけて、これを２５〜５０％酢酸エチル／ヘキ
サンの勾配で溶出させることにより精製した。適切な分
画を合わせて減圧下で濃縮することにより、融点１５２
〜１５５℃の目的の標記化合物４５．７ｇを得た。 元素分析（Ｃ22Ｈ31ＮＯ4Ｓ）： 計算値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，６．７１；Ｎ，３．２２ 実測値：Ｃ，６０．７１；Ｈ，６．９０；Ｎ，３．２１
【００６２】実施例２７：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−（２−アミノエチル）−４−チアゾリジノ
ン Ａ．５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−（２−ヒ
ドロキシエチル）−４−チアゾリジノンの調製実施例２
６で得た５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−［２
−（アセチルオキシ）エチル］−４−チアゾリジノン８
５．２ｇのアセトニトリル（１．５ｌ）溶液を、濃水酸
化アンモニウム１ｌで処理した。この反応混合物を約９
０時間室温に静置した。この溶液を減圧下で濃縮し、酢
酸エチル５００ｍｌを加え、濃塩酸でｐＨを３．０に調
節した。層を分離し、その水層を酢酸エチル２５０ｍｌ
で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩溶液２５０ｍｌ
で洗浄し、減圧下で濃縮した。その残渣をヘキサン９５
ｍｌおよび酢酸エチル７０ｍｌから結晶化することによ
り、融点１３１〜１３５℃の目的の副題の中間体３５．
６８ｇを得た。 元素分析（Ｃ20Ｈ29ＮＯ3Ｓ）： 計算値：Ｃ，６６．０８；Ｈ，８．０４；Ｎ，３．８５ 実測値：Ｃ，６５．９１；Ｈ，８．２１；Ｎ，３．９６
【００６３】Ｂ．５−［［３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−
３−［２−（トシルオキシ）エチル］−４−チアゾリジ
ノンの調製 上記実施例２７Ａのヒドロキシエチル中間体３０．２ｇ
のピリジン（４１５ｍｌ）溶液を−３℃に冷却し、撹拌
しながら塩化ｐ−トルエンスルホニル３９．６ｇを加え
た。この混合物を０℃で４時間撹拌した後、その溶液を
−１０℃の冷蔵機中に終夜保存した。氷水約１ｌを加
え、その混合物をジエチルエーテル７００ｍｌで２回抽
出した。有機層を合わせて１Ｎ塩酸１ｌで２回洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮することによ
り、目的のトシル中間体４１．７ｇを得て、これをさら
に精製することなく使用した。
【００６４】Ｃ．５−［［３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−
３−（２−アミノエチル）−４−チアゾリジノンの調製 上記実施例２７Ｂのトシル中間体１３ｇ、濃水酸化アン
モニウム２５０ｍｌ、およびアセトニトリル２５０ｍｌ
の混合物を室温で２日間撹拌した。この混合物を減圧下
で濃縮し、酢酸エチル５００ｍｌで希釈した。ｐＨを
９．０に調節し、層を分離した。その有機層を水で２回
洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンから塩化
メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム＝９０／１
０／１への勾配で溶出させることにより精製した。望ま
しい分画を合わせて減圧下で濃縮した。その残渣をヘキ
サンでトリチュレートすることにより、融点１７６〜１
７８℃の目的の標記化合物１．４７ｇを得た。 元素分析（Ｃ20Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６６．２６；Ｈ，８．３２；Ｎ，７．７３ 実測値：Ｃ，６６．２５；Ｈ，８．２４；Ｎ，７．５９
【００６５】実施例２８〜３０ 本明細書に記述した方法に従って、実施例２７Ｂの中間
体を適切なアミンと反応させることにより次の化合物を
調製した。 ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−［２−（メチ
ルアミノ）エチル］−４−チアゾリジノン（実施例２
８）： 収率２８％；融点１３７〜１４０℃。 元素分析（Ｃ21Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６６．９８；Ｈ，８．５７；Ｎ，７．４４ 実測値：Ｃ，６６．７６；Ｈ，８．３３；Ｎ，７．２４ ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−４−チアゾリジノン（実施例２
９）： 収率６４％；融点１４８〜１５３℃。 元素分析（Ｃ22Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６７．６５；Ｈ，８．７７；Ｎ，７．１７ 実測値：Ｃ，６７．４３；Ｈ，８．５５；Ｎ，６．９８ ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−［２−（２−
ヒドロキシエチルアミノ）エチル］−４−チアゾリジノ
ン（実施例３０）： 収率５９％；融点１７４〜１７６℃。
【００６６】本明細書に記載された方法を用いて、さら
に以下の化合物を調製した。
【００６７】実施例３１：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−［２−（メチル−２−プロピニルアミノ）
エチル］−４−チアゾリジノン 融点１１６〜１１８℃。 元素分析（Ｃ24Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６９．５３；Ｈ，８．２７；Ｎ，６．７６ 実測値：Ｃ，６９．２７；Ｈ，８．４６；Ｎ，６．６５
【００６８】実施例３２：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−［２−［［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］アミノ］エチル］−４−チアゾリジノン 融点２４５〜２４９℃（分解）。 元素分析（Ｃ24Ｈ39Ｎ3Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，５６．９０；Ｈ，８．１６；Ｎ，８．３０ 実測値：Ｃ，５７．１２；Ｈ，７．９８；Ｎ，８．０９
【００６９】実施例３３：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−［２−［（フェニルメチル）アミノ］エチ
ル］−４−チアゾリジノン・塩酸塩 融点２５４〜２５９℃（分解）。 元素分析（Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６６．３０；Ｈ，７．６３；Ｎ，５．７３ 実測値：Ｃ，６６．４６；Ｈ，７．５３；Ｎ，５．８０
【００７０】実施例３４：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−４−
チアゾリジノン 融点１７７〜１８０℃。 元素分析（Ｃ22Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６７．６５；Ｈ，８．７７；Ｎ，７．１７ 実測値：Ｃ，６７．７２；Ｈ，８．９４；Ｎ，７．００
【００７１】実施例３５：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−チアゾリ
ジノン融点１３１〜１３５℃。 元素分析（Ｃ20Ｈ29ＮＯ3Ｓ）： 計算値：Ｃ，６６．０８；Ｈ，８．０４；Ｎ，３．８５ 実測値：Ｃ，６６．３６；Ｈ，８．１３；Ｎ，３．８７
【００７２】実施例３６：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４
−チアゾリジノン 融点１２９〜１３０℃。 元素分析（Ｃ26Ｈ33ＮＯ3Ｓ）： 計算値：Ｃ，７１．０４；Ｈ，７．５７；Ｎ，３．１９ 実測値：Ｃ，７０．７５；Ｈ，７．６９；Ｎ，３．１８
【００７３】実施例３７：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−［２−（プロピルアミノ）エチル］−４−
チアゾリジノン 融点１５５〜１５８℃。 元素分析（Ｃ23Ｈ36Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６８．２８；Ｈ，８．９７；Ｎ，６．９２ 実測値：Ｃ，６８．３８；Ｈ，９．１７；Ｎ，７．１３
【００７４】実施例３８：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−４−オキソ−３−チアゾリジンアセトニトリル ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４−チアゾリジノ
ン７．０３ｇおよびブロモアセトニトリル２．６４ｇ
を、６０％水素化ナトリウム／鉱油０．９７ｇおよびテ
トラヒドロフラン３３０ｍｌの存在下で反応させた。こ
の反応混合物を後処理して、融点１８６〜１８８℃の目
的の標記化合物３．２１ｇを得た。 元素分析（Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６７．０１；Ｈ，７．３１；Ｎ，７．８１ 実測値：Ｃ，６６．８０；Ｈ，７．３６；Ｎ，７．６７
【００７５】実施例３９：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチ
ル］−４−チアゾリジノン 実施例３８のニトリルをエチレングリコールジメチルエ
ーテル中、アジ化トリ−Ｎ−ブチルで処理することによ
り、融点２６０〜２６３℃（分解）の標記化合物を調製
した。 元素分析（Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，５９．８３；Ｈ，６．７８；Ｎ，１７．４
４ 実測値：Ｃ，５９．９３；Ｈ，６．８２；Ｎ，１７．３
２
【００７６】実施例４０：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−（エチルメチルアミノ）−４−チアゾリジ
ノンＡ．ニトロソメチルエチルアミンの調製 メチルエチルアミン７０．１５ｇを氷浴上で１０℃に保
った。これに撹拌しながら濃塩酸１０４ｍｌを滴下し
た。この塩酸の滴下は、反応液の温度が約１５℃を維持
するような速度で続けた。酸の添加が完了した時に亜硝
酸ナトリウム９０ｇを少しずつこの反応液に加えた。こ
の亜硝酸ナトリウムが溶解した時に、気体が生成し、反
応混合物の温度が約０℃に低下した。この混合物を油浴
中に設置し、亜硝酸ナトリウムの添加が終わるまで約７
０℃に加熱した。約９０分後、気体の発生が停止し、濃
塩酸をさらに１０ｍｌ加えたところ再び気体が発生し
た。さらに撹拌しながら濃塩酸をさらに５ｍｌ加えた。
この反応混合物を冷却しながら終夜撹拌した後、得られ
た層を分離した。その上層をジエチルエーテル１００ｍ
ｌで抽出した後、さらにジエチルエーテル５０ｍｌで抽
出した。この抽出物を合せてスチームバス上で溶媒を留
去することにより、目的の副題の中間体２６．８ｇを得
た。
【００７７】 Ｂ．Ｎ，Ｎ−メチルエチルヒドラジンの調製 ニトロソメチルエチルアミン４６．７５ｇ、水５８８ｍ
ｌ、および亜鉛末１３３．９ｇの混合物を撹拌しなが
ら、これに酢酸１５９ｍｌを滴下した。この滴下は約２
時間かけて行い、その反応混合物を２５〜３０℃に保っ
た。次に、この反応混合物を約９０℃に加熱し、約３０
分後に６０℃に冷却し、さらに室温に冷却した後、濾過
した。次いでその水性濾液を氷浴中で冷却し、５０％水
酸化ナトリウムでｐＨ１１に調節した。白色沈殿が生成
し、これが撹拌を困難にした。この白色懸濁液を濾過
し、水で２回洗浄した。元の濾液と最初の洗浄液を蒸留
するために合わせた。この混合物を加熱し、約６７℃か
ら９９℃の温度範囲にわたってそれぞれに目的の副題の
中間体を含む種々の分画を集めた。
【００７８】Ｃ．Ｓ−カルボキシメチル−Ｎ’−ジチオ
カルボキシ Ｎ−メチル−Ｎ−エチルヒドラジンの調製 Ｎ，Ｎ−メチルエチルヒドラジン（１３．３ｇ）および
エタノール２０ｍｌを氷水浴中で冷却した。これに二硫
化炭素４．６９ｍｌおよびジエチルエーテル１５．６ｍ
ｌの混合物を撹拌しながら約１３分間かけて滴下した。
得られた黄色溶液を０℃でさらに１５分間撹拌した後、
氷浴を取り除いた。沈殿の生成を誘発するためにジエチ
ルエーテルをさらに加えた。ジエチルエーテルの添加に
よって総体積が１２５ｍｌになった時に２つの層が生成
していた。約１０分以内にその油状の下層が結晶化し始
め、その反応混合物を室温で終夜静置した。次にこの反
応混合物を濾過する前に５℃に２時間保った。この混合
物を濾過し、ジエチルエーチルで洗浄し、減圧下、室温
で３時間乾燥した後、クロロ酢酸５．６６ｇと５Ｎ水酸
化ナトリウム１２ｍｌの冷（４℃）混合物を撹拌して加
えた。次にこの反応混合物を氷浴から取り出し、撹拌し
ながら４５分間室温に温めた後、約２分間かけて、８５
℃に加熱した６Ｎ塩酸３１．２ｍｌを加えた。この混合
物を約１０分間かけて９０℃に加温し、これを撹拌しな
がら終夜室温に冷却した。生成した沈殿を濾過し、冷水
で軽く洗浄し、約１５分間風乾した。次いで、この沈殿
を減圧下８０℃で３日間乾燥することにより、目的の副
題の中間体４．６４ｇを得た。濾液を室温で３時間撹拌
してさらに沈殿を生成させ、これを濾過し、水で軽く洗
浄し、減圧下８０℃で２４時間乾燥することにより、目
的の副題の中間体がさらに１．７６ｇ得られた。
【００７９】Ｄ．５−［［３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−
３−（エチルメチルアミノ）−２−チオキソ−４−チア
ゾリジノンの調製 窒素雰囲気下で、実施例４０Ｃで調製した中間体６．４
０ｇ、酢酸１５４ｍｌ、および酢酸ナトリウム８．８２
ｇを１０分間撹拌した。３，５−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド７．２ｇ
を加え、得られた混合物を還流温度で２３時間加熱し、
これを氷／水混合物４００ｍｌ中に撹拌しながら注い
だ。得られた混合物をさらに２０分間撹拌し、濾過し、
等量の水で洗浄することにより、目的の副題の中間体を
得た。この中間体を減圧下１００℃で３日間乾燥した
後、これをスチームバス上のエタノール４５ｍｌに溶解
し、撹拌しながら濁りが残るまで水を滴下して希釈し
た。次にこの混合物をさらに５分間撹拌して終夜室温に
冷却し、減圧下８０℃で４時間乾燥することにより、目
的の副題の中間体６．９９ｇを得た。
【００８０】Ｅ．５−［［３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−
３−（エチルメチルアミノ）−４−チアゾリジノンの調
製 実施例４０Ｄで得た５−［［３，５−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］
−３−（エチルメチルアミノ）−２−チオキソ−４−チ
アゾリジノン７．０２ｇおよびトルエン８６．３ｍｌを
撹拌し、窒素雰囲気下で６０℃に加熱した。これに水素
化トリ−ｎ−ブチル錫１８．６ｍｌおよびＡＩＢＮ０．
４３ｇを加えた。得られた混合物を還流温度に３０分間
加熱した。この時点でＡＩＢＮ０．４３ｇを追加した。
得られた混合物をさらに３０分間還流温度で加熱し、冷
却して分液漏斗に移した。これに１Ｎ塩酸１００ｍｌお
よび酢酸エチル１００ｍｌを加えた。得られた混合物を
振盪し、分離した。その有機層を食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去した後、クロ
ロホルムでチェイスすることにより、橙／赤色の油状物
を得て、これをクロロホルム５０ｍｌに入れて濾過し
た。この濾液を、１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンの
勾配（８０００ｍｌ）を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにかけた。生成物を含有すると同定した分
画の溶媒を留去し、クロロホルムでチェイスした。これ
らの分画にヘキサン１５ｍｌを加え、得られた溶液を軽
く加熱した。沈殿が生成し、これをヘキサンで約２５ｍ
ｌに希釈した。得られた混合物を約２時間トリチュレー
トし、濾過した後、ヘキサンで洗浄することにより、融
点１３３．５〜１３５℃の目的の生成物１．９４ｇを得
た。 元素分析（Ｃ21Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６６．９８；Ｈ，８．５７；Ｎ，７．４４ 実測値：Ｃ，６６．９７；Ｈ，８．８０；Ｎ，７．２４
【００８１】基本的に実施例４０および本明細書の他の
項に記述した方法を用いて、さらに以下の化合物を調製
した。
【００８２】実施例４１：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−（ブチルメチルアミノ）−４−チアゾリジ
ノン 融点１２８．５〜１３１℃。 元素分析（Ｃ23Ｈ36Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６８．２８；Ｈ，８．９７；Ｎ，６．９２ 実測値：Ｃ，６８．４５；Ｈ，９．００；Ｎ，６．７０
【００８３】実施例４２：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−［（２−フェニルエチル）メチルアミノ］
−４−チアゾリジノン 融点９３〜９７℃。 元素分析（Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，７１．６４；Ｈ，８．０２；Ｎ，６．１９ 実測値：Ｃ，７１．４８；Ｈ，８．３０；Ｎ，５．８１
【００８４】実施例４３：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
チアゾリジノン 融点２２１〜２２５℃。 元素分析（Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６６．１５；Ｈ，８．４５；Ｎ，１０．０
６ 実測値：Ｃ，６６．１０；Ｈ，８．３６；Ｎ，９．８１
【００８５】実施例４４：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−（１−ピペリジニル）−４−チアゾリジノ
ン 融点２１３〜２１５℃。 元素分析（Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６８．６２；Ｈ，８．５１；Ｎ，６．９６ 実測値：Ｃ，６８．４１；Ｈ，８．４９；Ｎ，７．２６
【００８６】実施例４５：５−［１−［［３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル］メチレン］−３−（４−モルホリニル）−４−チア
ゾリジノン 融点２２６〜２２８℃。 元素分析（Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ3Ｓ）： 計算値：Ｃ，６５．３１；Ｈ，７．９７；Ｎ，６．９２ 実測値：Ｃ，６５．５９；Ｈ，７．９４；Ｎ，７．２０
【００８７】実施例４６：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
ルメチレン］−３−（ジメチルアミノ）−４−チアゾリ
ジノン Ａ．１−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル］エタノンの調製 窒素雰囲気下で、塩化アセチル６．８９ｍｌおよび塩化
第二錫１４．７５ｍｌを塩化メチレン２００ｍｌに溶解
し、−４℃に冷却した。これに塩化メチレン１００ｍｌ
中の２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール２０ｇを１０分
間かけて加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌
した後、これを氷４００ｍｌおよび１Ｎ塩酸の混合物中
に注いで撹拌した。層分離したこの混合物を分離した。
その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍｌおよび
食塩水１００ｍｌで洗浄した。この有機層を乾燥し、溶
媒を留去することにより、目的の副題の中間体２３．３
９ｇを得た。
【００８８】Ｂ．５−［１−［３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチルメ
チレン］−３−（ジメチルアミノ）−２−チオキソ−４
−チアゾリジノンの調製 トルエン６７５ｍｌに、１−［３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］エタノン
２０．９ｇ、Ｎ−ジメチルアミノロダニン１３．３ｇ、
酢酸アンモニウム６．５ｇ、および酢酸約２０ｍｌを加
えた。この混合物を還流温度で加熱し、生成した水層を
ディーン・スタークトラップですべて集めた。５２時間
後に酢酸アンモニウム３９ｇおよび酢酸約１００ｍｌを
さらに加え、計８９．２ｍｌの水層を除去した。従来の
後処理を行った後、目的の副題の中間体１７．１ｇを回
収した。
【００８９】Ｃ．５−［１−［３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチルメ
チレン］−３−（ジメチルアミノ）−４−チアゾリジノ
ンの調製 実施例４０Ｅに記載した方法を用い、トルエン中の水素
化トリ−ｎ−ブチル錫およびＡＩＢＮを用いて上記チオ
ンを還元することにより、融点１８１〜１８６℃の目的
の標記化合物を得た。 元素分析（Ｃ２１Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６６．９８；Ｈ，８．５７；Ｎ，７．４４ 実測値：Ｃ，６６．８４；Ｈ，８．４８；Ｎ，７．３９
【００９０】実施例４７：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−（メチルアミノ）−４−チアゾリジノン Ａ．ベンズアルデヒドメチルヒドラゾンの調製 ベンズアルデヒド５０．８ｍｌ（５００ｍｍｏｌ）およ
びメチルヒドラジン２６．５ｍｌ（５００ｍｍｏｌ）を
メタノール１ｌに溶解した。この混合物を一緒に室温で
７５分間撹拌した後、溶媒を除去して目的の副題の中間
体６７．８ｇを得た。
【００９１】Ｂ．ベンズアルデヒド Ｎ−メチル，Ｎ−
２−プロペニルヒドラゾンの調製 上記実施例４７Ａで調製したベンズアルデヒドメチルヒ
ドラゾン６７．８ｇ、臭化アリル６０．５ｇ、およびト
リエチルアミン５０．５ｇをアセトニトリル１ｌに溶解
し、この混合物を還流温度で１６時間加熱した後、冷却
した。さらに臭化アリル４５ｇおよびトリエチルアミン
３８ｇを加え、その混合物を再び還流温度でさらに７時
間加熱し、冷却させた後、溶媒を除去することにより、
残渣２６８ｇを得た。この残渣にＴＨＦ５００ｍｌを加
え、得られた混合物を振盪し、濾過し、新たなＴＨＦ１
２５ｍｌで洗浄した。この濾液の溶媒を除去することに
より、目的の副題の中間体６７ｇを得た。
【００９２】 Ｃ．Ｎ−メチル，Ｎ−２−プロペニルヒドラジンの調製 上記実施例４７Ｂで記述したように調製したベンズアル
デヒド Ｎ−メチル，Ｎ−２−プロペニルヒドラゾン５
９．９ｇ、ヒドラジン４４ｇ、およびエタノール１３７
ｍｌを還流温度で２１．５時間加熱し、冷却した。還流
冷却器を蒸留ヘッドに置き換え、この混合物を周囲圧で
蒸留した。最初の３留出液を集めて混合し、これに１Ｎ
塩酸１００ｍｌを加えた。さらに濃塩酸１００ｍｌを氷
と共に加え、得られた混合物を分離し、少量の酢酸エチ
ルで洗浄した。得られた層を分離し、その水を固体が撹
拌子の動きを妨げるまで留去した。この固体を濾過し、
その濾液の溶媒を留去して、冷５０％水酸化ナトリウム
１２５ｍｌを加えた。得られた固体を濾過して捨てた。
この濾液は２層を形成しており、これを分離した。その
上層は目的の副題の中間体を含有しており、また、下層
（水層）をジエチルエーテルで抽出し、その溶媒を留去
することにより、追加の生成物を得た。
【００９３】Ｄ．Ｎ−メチル，Ｎ−３−プロペニル−５
−カルボキシメチル−ジチオカルバメートの調製 実施例４７Ｃに記述したように調製したＮ−メチル，Ｎ
−２−プロペニルヒドラジン１２．６７ｇのエタノール
（２３ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、これにジエチルエー
テル２６ｍｌ中の二硫化炭素１１．１８ｇを加えた。得
られた混合物を氷浴から取り出して室温に約１５．５時
間静置した後、溶媒を除去することにより、残渣約３
６．５ｇを得た。この残渣に、５Ｎ水酸化ナトリウム２
９．５ｍｌに溶解したクロロ酢酸１３．９ｇ（氷浴中で
冷却したもの）を加えた。得られた溶液を室温で３時間
静置した。濃塩酸８ｍｌを加えることによってこの溶液
のｐＨを約３に下げた。これにジエチルエーテル５０ｍ
ｌを加えると３層に分離した。その水層を集めて新たな
クロロホルム５０ｍｌで抽出した後、溶媒を除去するこ
とにより、目的の副題の中間体約４０．４ｇを得た。
【００９４】Ｅ．５−［［３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−
２−チオキソ−３−（メチル−２−プロペニルアミノ）
−４−チアゾリジノンの調製 ３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズ
アルデヒド２９．３ｇ、上記実施例４７Ｄで記述したよ
うに調製した中間体３８．８ｇ、および酢酸ナトリウム
４０．３４ｇを酢酸８１０ｍｌ中で混合し、得られた溶
液を還流温度で２４時間加熱した。次にこの溶液を冷却
し、室温でさらに６０時間撹拌した。次いでこの溶液を
氷水２ｌ中に注ぎ、分離し、新たな水１体積で洗浄して
目的の副題の中間体約４４ｇを得た。
【００９５】Ｆ．５−［［３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−
３−（メチル−２−プロペニルアミノ）−４−チアゾリ
ジノンの調製 実施例４０Ｅおよび本明細書の他の項に記述した方法を
用いて、上記実施例４７Ｅのチオン４２．８ｇを目的の
副題の中間体（８．３４ｇ）に還元した。
【００９６】Ｇ．５−［［３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−
３−（メチルアミノ）−４−チアゾリジノンの調製 実施例４７Ｆの副題の中間体６．１１ｇを、エタノール
１３５ｍｌおよび水１５．３ｍｌの混合液中に溶解し、
その混合物を７０℃に加熱した。塩化トリス（トリフェ
ニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）５０ｍｇを加え、その
混合物を還流温度で５０分間加熱した後、上記の触媒を
さらに５５０ｍｇ加え、還流温度でさらに２．５時間加
熱した。この混合物を冷却して室温で終夜撹拌し、溶媒
を除去してさらに後処理することにより、融点１５１〜
１５３．５℃の目的の生成物２．０５ｇを得た 元素分析（Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６５．８６；Ｈ，７．５６；Ｎ，８．０９ 実測値：Ｃ，６５．６７；Ｈ，７．８１；Ｎ，８．３４
【００９７】本明細書に記載した方法を用いて、さらに
以下の化合物を調製した。
【００９８】実施例４８：５−［１−［３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル］メチルメチレン］−４−チアゾリジノン 融点＞２３０℃。 元素分析（Ｃ19Ｈ27Ｎ1Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６８．４３；Ｈ，８．１６；Ｎ，４．２０ 実測値：Ｃ，６８．６０；Ｈ，８．２８；Ｎ，４．１７
【００９９】実施例４９：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−［（２−（４−モルホリニル）エチル］ア
ミノ−４−チアゾリジノン 融点２１８〜２２２℃（分解）。 元素分析（Ｃ24Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓ）： 計算値：Ｃ，６６．８３；Ｈ，８．３９；Ｎ，６．４８ 実測値：Ｃ，６６．５８；Ｈ，８．１５；Ｎ，６．６７
【０１００】実施例５０：３−アミノ−５−［［３，５
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
ェニル］メチレン］−４−チアゾリジノン 融点１６２〜１６４℃。 元素分析（Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６４．６４；Ｈ，７．８４；Ｎ，８．３８ 実測値：Ｃ，６４．８５：Ｈ，７．９２；Ｎ，８．１９
【０１０１】実施例５１：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−（プロピルアミノ）−４−チアゾリジノン 融点１３１〜１３６℃。 元素分析（Ｃ21Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６６．９８；Ｈ，８．５７；Ｎ，７．４４ 実測値：Ｃ，６７．２２；Ｈ，８．７０；Ｎ，７．３７
【０１０２】実施例５２：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−（エチルアミノ）−４−チアゾリジノン 融点１２５〜１２７℃。 元素分析（Ｃ20Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６６．２６；Ｈ，８．３４；Ｎ，７．７３ 実測値：Ｃ，６６．４６；Ｈ，８．３５；Ｎ，７．９５
【０１０３】実施例５３：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−（ジメチルアミノ）−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン 融点１５８〜１６０℃。 元素分析（Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ2）： 計算値：Ｃ，６１．１９；Ｈ，７．１９；Ｎ，７．１４ 実測値：Ｃ，６１．３３；Ｈ，７．２３；Ｎ，７．４３
【０１０４】実施例５４：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４
−チアゾリジノン 融点１２８〜１３２℃。 元素分析（Ｃ20Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ）： 計算値：Ｃ，６３．４６；Ｈ，７．９９；Ｎ，７．４０ 実測値：Ｃ，６３．５７；Ｈ，７．９２；Ｎ，７．４５
【０１０５】実施例５５〜５６：５−［（３，５−ジ−
２ープロペニル−４−ヒドロキシフェニル）メチレン］
−４−チアゾリジノンおよび５−［（３，５−ジ−２−
プロペニル−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−
チアゾリジノン Ａ．３，５−ジ−（２−プロペニル）−４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒドの調製 窒素雰囲気下でメカニカルスターラー（機械式撹拌機）
を用いて、パラヒドロキシベンズアルデヒド２５０ｇ、
臭化アリル２４７．６ｇ、炭酸水素ナトリウム３１１．
７ｇ、およびアセトン６５０ｍｌを、還流温度に約１８
時間加熱した。この混合物を冷却した後、水約１ｌを加
え、次いでジエチルエーテル各８００ｍｌで２回抽出し
た。その有機層を蒸留することにより、４−（２−プロ
ペニル）オキシベンズアルデヒド約２９９ｇを得て、こ
れをジエチルアニリン約３００ｍｌと共に１９５〜２０
５℃で５．５時間加熱した。この混合物を冷却し、酢酸
エチル７５０ｍｌを加えた。この混合物を１Ｎ塩酸各５
００ｍｌで３回洗浄した後、後処理することにより、３
−（２−プロペニル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド約１３８ｇを得た。この一置換アルデヒド（１５９
ｇ）を炭酸カリウム１５２ｇおよびアセトン４６５ｍｌ
と共に再び加熱して３時間還流した後、冷却した。この
混合物を氷水９００ｍｌ中に注ぎ、ジエチルエーテル各
４３０ｍｌで２回抽出することにより、３−（２−プロ
ペニル）−４−（２−プロペニルオキシ）ベンズアルデ
ヒド約１７０ｇを得た。次に窒素雰囲気下で、この二置
換アルデヒドをジエチルアニリン約５００ｍｌ中で１９
５〜２０５℃に約６．５時間加熱した。この混合物を冷
却し、酢酸エチル約８００ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸各１
ｌで３回洗浄し、後処理することにより、目的の副題の
中間体約１２１．９ｇを得た。
【０１０６】Ｂ．５−［（３，５−ジ−２−プロペニル
−４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−４−チアゾリ
ジノンおよび５−［（３，５−ジ−２−プロペニル−４
−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−チアゾリジノン
の調製 ３，５−ジ−（２−プロペニル）−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド（５０．５ｇ）、ロダニン３６．６ｇ、お
よび酢酸ナトリウム１６４ｇを酢酸１．２５ｌ中で、一
緒に還流温度で１４．５時間加熱した。得られた溶液を
冷却し、氷水２ｌ中に注ぎ、分離して、５−［（３，５
−ジ−２−プロペニル−４−ヒドロキシフェニル）メチ
レン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（融点１５
７〜１６０℃）約７５ｇを得た。
【０１０７】上で製造したチオン（７４．８ｇ）を熱
（約８２℃）エタノール２．１ｌ中、亜鉛末（６２ｇ）
および濃塩酸（９５０ｍｌ）で処理することによって還
元した。反応物を混合したらその溶液を室温に冷却し、
１時間撹拌した後、これを氷水３．７５ｌに加えた。得
られた溶液を終夜静置することにより、ゴム状物を得
た。その液体層をデカントしてクロロホルム７５０ｍｌ
で抽出すると共に、ゴム状物をクロロホルム５６０ｍｌ
に溶解して得られた溶液を、飽和炭酸ナトリウム溶液７
５ｍｌ、水７５ｍｌ、および飽和食塩水７５ｍｌで順次
洗浄した。上記のクロロホルム溶液を合わせた後、これ
を塩化メチレン１００ｍｌでトリチュレートした。シリ
カゲルクロマトグラフィーを用いて標記の生成物を得
た。２５〜６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出さ
せることにより種々の分画を得て、これを以下のように
処理した。
【０１０８】第１３〜１５分画を濃縮した後、酢酸エチ
ルで洗浄することにより、５−［（３，５−ジ−２−プ
ロペニル−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−チ
アゾリジノン２．９１ｇを得た。第１６〜１８分画を濃
縮し、その残渣を塩化メチレン３０ｍｌでトリチュレー
トした。第１９〜２３分画を濃縮し、その残渣を塩化メ
チレン３５ｍｌでトリチュレートした。トリチュレート
した後、残っている不溶物を濾過により単離し、これを
酢酸エチル４０ｍｌでトリチュレートすることにより、
５−［（３，５−ジ−２−プロペニル−４−ヒドロキシ
フェニル）メチレン］−４−チアゾリジノン３．８５ｇ
を得た。
【０１０９】第１３〜１５分画から得た酢酸洗浄液、第
１６〜１８分画を含む塩化メチレン溶液、および第１９
〜２３分画から得た塩化メチレンおよび酢酸エチル溶液
を合わせて、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラ
ムにかけた。酢酸エチル／ヘキサン（１／１）溶液で溶
出させることにより種々の分画を得て、これをそれぞれ
の化合物の純度応じて合わせた。５−［（３，５−ジ−
２−プロペニル−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−
４−チアゾリジノンが主成分である分画を、熱酢酸エチ
ルから結晶化することにより、該化合物１．２４ｇを得
た。５−［（３，５−ジ−２−プロペニル−４−ヒドロ
キシフェニル）メチル］−４−チアゾリジノンの総収量
は４．１４ｇであった。５−［（３，５−ジ−２−プロ
ペニル−４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−４−チ
アゾリジノンが主成分である分画を熱酢酸エチル３０ｍ
ｌでトリチュレートし、該化合物１．７３ｇを得た。５
−［（３，５−ジ−２−プロペニル−４−ヒドロキシフ
ェニル）メチレン］−４−チアゾリジノンの総収量は
５．５８ｇであった。 ５−［（３，５−ジ−２−プロペニル−４−ヒドロキシ
フェニル）メチレン］−４−チアゾリジノン（実施例５
５）： 融点１８４〜１８８℃。 元素分析（Ｃ16Ｈ17ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６６．８７；Ｈ，５．９６；Ｎ，４．８７ 実測値：Ｃ，６６．６２；Ｈ，５．９２；Ｎ，４．８９ ５−［（３，５−ジ−２−プロペニル−４−ヒドロキシ
フェニル）メチル］−４−チアゾリジノン（実施例５
６）： 融点１４２〜１４４℃。 元素分析（Ｃ16Ｈ19ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６６．４１；Ｈ，６．６２；Ｎ，４．８４ 実測値：Ｃ，６６．１８；Ｈ，６．６９；Ｎ，４．６０
【０１１０】実施例５５および５６並びに本明細書の他
の項に記載の方法を用いて、さらに以下の化合物を調製
した。
【０１１１】実施例５７：５−［（３，５−ジ−２−プ
ロペニル−４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−３−
メチル−４−チアゾリジノン 融点１５５〜１５９℃。 元素分析（Ｃ17Ｈ19ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６７．７４；Ｈ，６．３５；Ｎ，４．６５ 実測値：Ｃ，６７．５３；Ｈ，６．０９；Ｎ，４．４５
【０１１２】実施例５８：５−［（３，５−ジプロピル
−４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−３−メチル−
４−チアゾリジノン 融点１６２〜１６５℃。 元素分析（Ｃ17Ｈ23ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６６．８５；Ｈ，７．５９；Ｎ，４．５９ 実測値：Ｃ．６７．１２；Ｈ，７．３７；Ｎ，４．５２
【０１１３】実施例５９：５−［（３，５−ジプロピル
−４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−４−チアゾリ
ジノン 融点２０２〜２０５℃。 元素分析（Ｃ16Ｈ23ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６５．９５；Ｈ，７．２６；Ｎ，４．８１ 実測値：Ｃ，６６．１６；Ｈ，７．４９；Ｎ，４．７９
【０１１４】実施例６０：５−［（３，５−ジプロピル
−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−チアゾリジ
ノン 融点１５５〜１５７℃。 元素分析（Ｃ16Ｈ23ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６５．４９；Ｈ，７．９０；Ｎ，４．７７ 実測値：Ｃ，６５．７１；Ｈ，７．７３；Ｎ，４．９９
【０１１５】実施例６１：５−［３−（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル］メ
チレン］−４−チアゾリジノン Ａ．３−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
−５−メチルベンズアルデヒドの調製 窒素雰囲気下で、２−（１，１−ジメチルエチル）−６
−メチルフェノール（Aldrich）７６．６５ｇ、ヘキサ
メチレンテトラミン６５．４２ｇ、およびトリフルオロ
酢酸７００ｍｌを還流温度で約２４時間撹拌した後、冷
却し、溶媒を留去した。溶媒留去によって得た残渣を水
１５００ｍｌおよびクロロホルム１０００ｍｌに入れ、
固体の炭酸ナトリウムでｐＨ７に中性化した。得られた
層を分離し、その水層をクロロホルムで洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウムで終夜乾燥した後、再度等体積のク
ロロホルムで洗浄して溶媒を留去した。次に、得られた
残渣をトルエン３７５ｍｌに入れ、スチームバス上で加
熱してから終夜室温に冷却した。続いて後処理を行うこ
とにより、目的の副題の中間体２８．３ｇを得た。
【０１１６】Ｂ．５−［［３−（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル］メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノンの調製 酢酸７３５ｍｌ中の、実施例６１Ａで調製した中間体２
８．３ｇ、Ｎ−アミノロダニン２４ｇ、酢酸ナトリウム
４８．３ｇを還流温度に約７時間加熱した後、終夜撹拌
を続けながら室温に冷却した。得られた混合物を氷水１
５００ｍｌ中に撹拌しながら注ぎ、これを濾過した。そ
の湿った濾過ケーキをビーカーに移し、酢酸エチルおよ
び水の混合液に溶解した後、分離した。その有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、酢酸エチルで洗浄
した。さらに後処理した後、熱クロロホルムでトリチュ
レートし、これを減圧下で乾燥することにより、目的の
副題の中間体（融点２１０〜２１６℃）約１８ｇを得
た。
【０１１７】Ｃ．５−［［３−（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル］メチレ
ン］−４−チアゾリジノンの調製 実施例６１Ｂのチオンを本明細書に記述されている方法
で還元し、後処理を行うことにより、標記の化合物（融
点１６２〜１６５℃）１．５６ｇを得た。 元素分析（Ｃ15Ｈ19ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６４．９５；Ｈ，６．９０；Ｎ，５．０５ 実測値：Ｃ，６５．１２；Ｈ，７．０５；Ｎ，４．９９
【０１１８】実施例６１および本明細書の他の項に記述
した方法を用いて、さらに次の化合物を調製した。
【０１１９】実施例６２：３−アミノ−５−［［３−
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−メ
チルフェニル］メチレン］−４−チアゾリジノン 融点１１０℃（分解）。 元素分析（Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６１．８１；Ｈ，７．２９；Ｎ，９．０１ 実測値：Ｃ，６１．９０；Ｈ，７．４７；Ｎ，８．７８
【０１２０】実施例６３：５−［［３−（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル］
メチレン］−３−ジメチルアミノ−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン 融点１８９〜１９０℃。 元素分析（Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，５８．２６；Ｈ，６．３３；Ｎ，７．９９ 実測値：Ｃ，５８．５５；Ｈ，６．０８；Ｎ，８．２８
【０１２１】実施例６４：５−［［３−（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル］
メチレン］−３−メチル−４−チアゾリジノン 融点１９２〜１９５℃。 元素分析（Ｃ16Ｈ21ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６５．９５；Ｈ，７．２６；Ｎ，４．８１ 実測値：Ｃ，６６．２４；Ｈ，７．１７；Ｎ，５．０２
【０１２２】実施例６５：５−［［３−（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル］
メチレン］−３−ジメチルアミノ−４−チアゾリジノン 融点１８２〜１９２℃。 元素分析（Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６３．７２；Ｈ，７．５５；Ｎ，８．７４ 実測値：Ｃ，６３．４５；Ｈ，７．５８；Ｎ，８．９３
【０１２３】実施例６６：５−［［３，５−ビス（１−
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］
−３−メチル−４−チアゾリジノン 融点２００〜２１０℃。 元素分析（Ｃ17Ｈ23ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６６．８５；Ｈ，７．５９；Ｎ，４．５９ 実測値：Ｃ，６７．０３；Ｈ，７．５５；Ｎ，４．３７
【０１２４】実施例６７：５−［［３，５−ビス（１−
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−
２−チオキソ−４−チアゾリジノン
【０１２５】実施例６８：５−［［３，５−ビス［３ー
（アセチルオキシ）プロピル］−４−ヒドロキシフェニ
ル］メチレン］−３−メチル−４−チアゾリジノン Ａ．３，５−ジ（３−トリフルオロアセチルオキシプロ
ピル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの調製 ３−（２−ヒドロキシフェニル）プロペン２００ｇ、炭
酸カリウム２２６ｇ、および臭化アリル１８０ｇを、ア
セトン４９０ｍｌ中、還流温度で２３時間撹拌した後、
冷却した。水１ｌを加え、得られた層を分離した。その
水層を２体積のジエチルエーテルで抽出し、乾燥し、溶
媒を除去することにより、３−（２−プロペニルオキシ
フェニル）プロペン２５６ｇを得て、これを実施例５５
および５６に記述したようにして、対応する２，６−ジ
プロペニルフェノール中間体に転移させた。該中間体５
２．２ｇをＴＨＦ５００ｍｌに溶解し、これを−５℃に
冷却した。１Ｍボラン３００ｍｌを１５分間かけて最大
温度が１８℃を越えないように加えた後、その混合物３
６時間撹拌して、０℃に冷却した。水８０ｍｌを５分間
かけて加えた後、５Ｎ水酸化ナトリウム１２０ｍｌを１
度に全量加えた。この反応混合物の温度が１℃に達した
時、３０％過酸化水素８１ｍｌを２５分間かけて加え、
その混合物を１時間撹拌した後、濃縮した。水５００ｍ
ｌおよび酢酸エチル２５０ｍｌをさらに加えて後処理す
ることにより、目的の２，６−ジ（３−ヒドロキシプロ
ピル）フェノール中間体（融点１７６〜１８７℃）約５
４ｇを得た。
【０１２６】上記の２，６−ジ（３−ヒドロキシプロピ
ル）フェノール３０．４８ｇ、ヘキサメチレンテトラミ
ン２０．３３ｇ、およびトリフルオロ酢酸２２０ｇを還
流温度で１７時間加熱した後、その混合物を冷却し、濃
縮した。１体積のアセトニトリルを加えた後、溶媒を除
去し、これを繰り返すことにより、残渣を得た。この残
渣を酢酸エチル５００ｍｌに溶解した後、これを水２５
０ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液各２５０ｍｌ
（４回）で洗浄した。後処理の後、目的の副題の中間体
約５６ｇを得た。
【０１２７】Ｂ．５−［［３，５−ビス［３−（アセチ
ルオキシ）プロピル］−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−メチル−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ンの調製 実施例６８Ａで調製した中間体２５ｇ、Ｎ−メチルロダ
ニン１１．２ｇ、および酢酸ナトリウム１９ｇを酢酸３
００ｍｌ中、還流温度で１６．５時間加熱した。この混
合物を室温に６時間冷却し、濾過した後、酢酸で洗浄し
た。後処理することにより、副題の中間体（融点１５１
〜１５５℃）を得た。
【０１２８】Ｃ．５−［［３，５−ビス［３−（アセチ
ルオキシ）プロピル］−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−メチル−４−チアゾリジノン 本明細書に記述した方法を用いて、実施例６８Ｂで調製
したチオン中間体を、水素化トリ−ｎ−ブチル錫および
ＡＩＢＮの作用で還元することにより、目的の標記生成
物（融点１１２〜１１６℃）を得た。 元素分析（Ｃ21Ｈ27ＮＯ6Ｓ）： 計算値：Ｃ，５９．８４；Ｈ，６．４６；Ｎ，３．３２ 実測値：Ｃ，６０．０５；Ｈ，６．５８；Ｎ，３．３０
【０１２９】実施例６８および本明細書の他の項に記述
した方法を用いて、次の化合物を調製した。
【０１３０】実施例６９：５−［［３，５−ビス［３−
（アセチルオキシ）プロピル］−４−ヒドロキシフェニ
ル］メチレン］−３−（ジメチルアミノ）−４−チアゾ
リジノン 融点１０８〜１１０℃。 元素分析（Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ6Ｓ）： 計算値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，６．７１；Ｎ，６．２２ 実測値：Ｃ，５８．８０；Ｈ，６．７６；Ｎ，６．１７
【０１３１】実施例７０：５−［［３，５−（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−プロピルフェ
ニル］メチレン］−３−メチル−４−チアゾリジノン 融点１８９．５〜１９１．５℃ 元素分析（Ｃ18Ｈ25ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６７．６８；Ｈ，７．８９；Ｎ，４．３８ 実測値：Ｃ，６７．９７；Ｈ，８．１６；Ｎ，４．４０
【０１３２】実施例７１：５−［［３−（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−
３−メチル−４−チアゾリジノン Ａ．３−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒドの調製 Ｎ−メチルホルムアニリド１０１．５ｇ中に、塩化ホス
ホリル１０７ｇを１５分間かけて、冷却しながら滴下し
た。この混合物を室温に温め、７０分間撹拌した。ｏ−
ｔ−ブチルフェノール６７．５ｇを加え、約４５分間撹
拌した後、その混合物を約５０〜６０℃に加熱して４．
５時間撹拌した。この反応混合物を等体積の破砕した氷
中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。その水層を分離
し、再度クロロホルムで洗浄した。クロロホルム層を合
わせて、５％水酸化カリウム溶液２０００ｍｌで抽出し
た。その水酸化カリウム水層を分離し、クロロホルム１
０００ｍｌを加えた。濃塩酸を撹拌しながら加えること
によって、得られた２層混合物のｐＨを３に調節した。
得られた層を分離し、その水層を再度クロロホルムで抽
出し、硫酸ナトリウムで終夜乾燥して、目的の副題の中
間体１８．１ｇを得た。
【０１３３】Ｂ．５−［［３−（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−メチ
ル−２−チオキソ−４−チアゾリジノンの調製 実施例７４Ａのベンズアルデヒド中間体（１７．５ｇ）
を酢酸４９０ｍｌに溶解した。得られた溶液を、Ｎ−メ
チルロダニン１４．４５ｇおよび酢酸ナトリウム２８．
１８ｇの混合物に加えた。得られた懸濁液を加熱し、還
流温度で２４時間（このとき黄色の沈殿が生じていた）
撹拌し、濾過し、酢酸およびジエチルエーテルで洗浄し
た。この沈殿をジエチルエーテル３００ｍｌでトリチュ
レートし、濾過し、再度ジエチルエーテルで洗浄し、さ
らに水６００ｍｌでトリチュレートした。得られた固体
を減圧下で乾燥することにより、目的の副題の中間体
（融点＞２３０℃）を得た。
【０１３４】Ｃ．５−［［３−（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−メチ
ル−４−チアゾリジノンの調製 実施例７１Ｂで調製したチオンを、上述と同様に水素化
トリ−ｎ−ブチルスズおよびＡＩＢＮを用いて、目的の
標記化合物（融点＞２３０℃）に還元した。 元素分析（Ｃ15Ｈ19ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６４．９５；Ｈ，６．９０；Ｎ，５．０５ 実測値：Ｃ，６５．０７；Ｈ，７．０２；Ｎ，５．２８
【０１３５】本明細書に記述した方法を用いて、さらに
以下の化合物を調製した。
【０１３６】実施例７２：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−２，４−チアゾリジンジオン 融点２３４〜２３８℃。 元素分析（Ｃ18Ｈ23ＮＯ3Ｓ）： 計算値：Ｃ，６４．８３；Ｈ，６．９５；Ｎ，４．２０ 実測値：Ｃ，６４．７７；Ｈ，６．７３；Ｎ，３．９３
【０１３７】実施例７３：５−［（４−ヒドロキシ−
３，５−ジメチルフェニル）メチレン］−３−メチル−
４−チアゾリジノン 融点２０７〜２１２℃（分解）。 元素分析（Ｃ13Ｈ15ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６２．６２；Ｈ，６．０６；Ｎ，５．６２ 実測値：Ｃ，６２．５８；Ｈ，６．０５；Ｎ，５．６５
【０１３８】実施例７４：５−［［３−（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル］
メチル］−４−チアゾリジノン 実施例６１の化合物０．２８ｇのテトラヒドロフラン
（３０ｍｌ）溶液を、５％パラジウム−炭素１．１２ｇ
の存在下６０ｐｓｉ６０℃で終夜水素添加した。この反
応混合物を濾過し、蒸発乾固した。得られた残渣を酢酸
エチル／ヘキサン（１／１．５）溶液３．５ｍｌに溶解
し、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムにかけ
た。４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて分画し、
これを蒸発乾固することにより、標記の化合物（融点６
４〜６８℃）０．０５ｇを得た。 元素分析（Ｃ15Ｈ21ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６４．４８；Ｈ，７．５８；Ｎ，５．０１ 実測値：Ｃ，６４．３２；Ｈ，７．６６；Ｎ，４．７９
【０１３９】実施例７５：５−［［３，５−ビス（１−
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−
４−チアゾリジノン 実施例７４に記述した方法を用いて、実施例６７の化合
物４．７３ｇを標記の化合物（融点１３６〜１３９℃）
１．８８ｇに変換した。 元素分析（Ｃ16Ｈ23ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６５．４９；Ｈ，７．９０；Ｎ，４．７７ 実測値：Ｃ，６５．７９；Ｈ，７．９０；Ｎ，４．８１
【０１４０】実施例７６：５−［［３−（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシ−５−プロピルフェニ
ル］メチル］−４−チアゾリジノン Ａ．３−［２−（１，１−ジメチルエチル）フェノキ
シ］プロペンの調製 臭化アリル（６９．２ｍｌ）、２−ｔ−ブチルフェノー
ル（１２２．９ｍｌ）、および炭酸カリウム（１２１．
６ｇ）を、アセトン２６５ｍｌ中、還流温度で５０時間
撹拌した後、これを３５℃に冷却した。水（６００ｍ
ｌ）を加え、得られた層を分離した。その水層をジエチ
ルエーテル（６００ｍｌ）で抽出した。有機層を、水層
の洗浄に使用したエーテル抽出物と合わせて、得られた
溶液を硫酸ナトリウムで終夜乾燥した。硫酸ナトリウム
を除去した後、溶媒を留去し、さらに後処理することに
より、副題の中間体１４７ｇを得た。
【０１４１】Ｂ．２−（１，１−ジメチルエチル）−６
−（２−プロペニル）フェノールの調製 上記の化合物１４７ｇ全量を実施例５５Ａおよび５６Ａ
に記述したように転移させることにより、上記副題の中
間体１００．８ｇを得た。
【０１４２】Ｃ．２−（１，１−ジメチルエチル）−６
−プロピルフェノールの調製 上記の化合物５４．９ｇのトルエン（５７５ｍｌ）溶液
を、ラネーニッケル５５ｇの存在下、室温６０ｐｓｉで
３時間水素添加した。この反応混合物を濾過し、蒸発乾
固することにより、副題の中間体５９．２ｇを得た。
【０１４３】Ｄ．３−（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシ−５−プロピルベンズアルデヒドの調製 実施例６１Ａに記述した方法を用いて、上記の化合物
（５５．４８ｇ）を副題に中間体２３．３３ｇに変換し
た。
【０１４４】Ｅ．５−［［３−（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシ−５−プロピルフェニル］メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノンの調製 実施例６１Ｂに記述した方法を用いて、上記の化合物
５．５１ｇを副題の中間体（融点１９０．５〜１９２
℃）６．２６ｇに変換した。
【０１４５】Ｆ．５−［［３−（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシ−５−プロピルフェニル］メチ
ル］−２−チオキソ−４−チアゾリジノンの調製 実施例８に記述した方法を用いて、上記の化合物４．７
３ｇを副題の中間体２．１ｇに変換した。
【０１４６】Ｇ．５−［［３−（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシ−５−プロピルフェニル］メチ
ル］−４−チアゾリジノンの調製 上記の化合物２．１ｇのエタノール（１８５ｍｌ）溶液
を、５％パラジウム−炭素８．４ｇの存在下１００℃５
００ｐｓｉで２０時間水素添加した。この反応混合物を
濾過し、蒸発乾固した。得られた残渣を塩化メチレン２
５ｍｌに溶解し、これをシリカゲルクロマトグラフィー
カラムにかけた。１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾
配（２０００ｍｌ）で溶出させ、次いで酢酸エチル／ヘ
キサン（１／１）溶液２０００ｍｌで溶出させて分画
し、これを蒸発乾固することにより、標記の化合物（融
点５０〜５５℃）０．７５ｇを得た。 元素分析（Ｃ17Ｈ25ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６６．４１；Ｈ，８．２０；Ｎ，４．５６ 実測値：Ｃ，６６．６１；Ｈ，８．２２：Ｎ，４．５５
【０１４７】実施例７７：５−［［３−メチルチオフェ
ニル−４−ヒドロキシ−５−エトキシフェニル］メチレ
ン］−３−ジメチルアミノ−４−チアゾリジノン Ａ．５−［［３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル］
メチレン］−３−ジメチルアミノ−２−チオキソ−４−
チアゾリジノンの調製 ３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４
５．７ｇ）、Ｎ−ジメチルアミノロダニン（５３．３５
ｇ）、および溶解した酢酸ナトリウム（９２．４ｇ）
を、実施例１に記述した方法で反応させることにより、
副題の中間体（融点１９４〜１９８℃）５２．９２ｇを
得た。
【０１４８】Ｂ．５−［［３−エトキシ−４−ヒドロキ
シフェニル］メチレン］−３−ジメチルアミノ−４−チ
アゾリジノンの調製 実施例１０に記述した方法を用いて、上記の化合物４
７．６６ｇを副題の中間体１４．０２ｇに変換した。
【０１４９】Ｃ．５−［［３−エトキシ−４−ヒドロキ
シ−５−（メチルチオフェニル）フェニル］メチレン］
−３−ジメチルアミノ−４−チアゾリジノンの調製 水酸化ナトリウム（０．９５ｇ）および４０重量％ホル
ムアルデヒド溶液（１７．３ｍｌ）を２−エトキシエタ
ノール（５０ｍｌ）に溶解した。フェニルチオール
（２．６２ｇ）および上記の中間体（７．０ｇ）を加
え、得らえた溶液を４時間還流した後、冷却した。酢酸
エチル（５０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）をこの冷反応
混合物に加え、得られた２層溶液のｐＨを濃塩酸を用い
て約５に下げた。その有機層を水層から分離し、飽和食
塩水で洗浄した後、これをシリカゲルクロマトグラフィ
ーカラムにかけた。塩化メチレン４ｌを流した後、３％
メタノール／９７％塩化メチレン溶液４ｌで溶出させる
ことにより、標記の生成物を含有する分画を得た。これ
らの分画を合わせて、再度シリカゲルクロマトグラフィ
ーカラムにかけた。塩化メチレン４ｌを流した後、２
２．５％アセトニトリル／塩化メチレン溶液１ｌで溶出
させて分画し、溶媒を留去することにより、標記の生成
物を得た。この生成物をヘキサン（５０ｍｌ）および酢
酸エチル（３０ｍｌ）の熱溶液でトリチュレートするこ
とによりさらに精製して、５−［［３−メチルチオフェ
ニル−４−ヒドロキシ−５−エトキシフェニル］メチレ
ン］−３−ジメチルアミノ−４−チアゾリジノン（融点
１１８〜１２０℃）６．２０ｇを得た。 元素分析（Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ2）： 計算値：Ｃ,６０.５５;Ｈ,５.８１;Ｎ,６.７３;Ｓ,１
５.３９ 実測値：Ｃ,６０.７５;Ｈ,５.７６;Ｎ,６.７６;Ｓ,１
５.５８
【０１５０】実施例７８：５−［［３−（１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４−
チアゾリジノン Ａ．３−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒドの調製 Ｎ−メチルホルムアニリド１８４．４ｍｌ（１．４９４
ｍｏｌ）中に冷却しながら２０分間かけて塩化ホスホリ
ル１３０．９ｍｌ（１．４０４ｍｏｌ）を滴下した。こ
の混合物を室温に温め、１時間撹拌した。次にｏ−ｔ−
ブチルフェノール（１３８．２ｍｌ、０．９ｍｏｌ）を
２５分間かけてこの反応溶液に滴下した。フェノールの
添加が完了した後、得られた反応混合物を室温でさらに
３０分間撹拌し、次いで約６０℃に加熱し、この温度で
５時間撹拌した。この反応混合物を等体積の破砕した氷
中に注ぎ、これをクロロホルムで抽出した。その水層を
分離し、再度クロロホルムで洗浄した。クロロホルム層
を合わせて、５％水酸化カリウム溶液２０００ｍｌで抽
出した。次いでその水酸化カリウム水性抽出物をクロロ
ホルム１０００ｍｌに加えた。得られた２層混合物のｐ
Ｈを濃塩酸で約ｐＨ２に調節した。この混合物の層を分
離し、その水層を再度クロロホルムで抽出した。上記の
２層混合物から得た有機層とこのクロロホルム抽出物を
混合し、水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。
この溶液の揮発性成分を減圧下で除去することによって
残渣を得た。この残渣を熱トルエン１００ｍｌに溶解
し、得られた溶液をヘキサン１００ｍｌで希釈した。こ
の溶液をゆっくり室温に冷却する間に沈殿が生成した。
この沈殿を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄した
後、減圧下で乾燥することにより、目的に副題の中間体
２０．０ｇを得た。
【０１５１】Ｂ．５−［［３−（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−アミ
ノ−２−チオキソ−４−チアゾリジノンの調製 実施例７８Ａで得たべンズアルデヒド中間体（２０．０
ｇ、１１２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−アミノロダニン（１
８．２９ｇ、１２３．４ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリ
ウム（３６．８ｇ、４４８．８ｍｍｏｌ）を酢酸５６０
ｍｌ中に懸濁した。この懸濁液を加熱して還流し、この
温度で７時間（この時点で沈殿が生成していた）撹拌し
た後、撹拌しながら室温に冷却した。濾過によって沈殿
を回収した後、酢酸エチル／ジエチルエーテル（１／
１）溶液、ジエテルエーテルで順次洗浄した。回収した
沈殿を減圧下６０℃で２時間乾燥することにより、目的
の副題の中間体（融点＞２２５℃）１４．５ｇを得た。
【０１５２】Ｃ．５−［［３−（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４−チア
ゾリジノンの調製 実施例７８Ｂで得た中間体（１４．３ｇ、４６．４ｍｍ
ｏｌ）を熱（６０℃）トルエン２３０ｍｌ中に懸濁し
た。この懸濁液に、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（６
２．４ｍｌ、２３２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１．１
４ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を
加熱して還流する間に懸濁した固体がゆっくり溶解し
た。ＡＩＢＮを加熱開始３０分後および５５分後にそれ
ぞれ１．１４ｇづつ追加した。加熱開始８０分後にその
熱反応溶液を分液漏斗に移し、１Ｎ塩酸を加えた。得ら
れた２層混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。
その水層を酢酸エチルで洗浄し、その洗浄液を上記の２
層混合物から得た有機層と合わせた。合わせた溶液を飽
和食塩溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。
この溶液の揮発性成分を減圧下で除去することにより、
黄色固体８７．７ｇを得た。この固体をヘキサン１００
０ｍｌ中に懸濁し、得られた懸濁液を１５分間撹拌し
た。１５分後、この懸濁液を濾過し、回収した固体をジ
エチルエーテル５００ｍｌに溶解した。このジエチルエ
ーテル溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにか
け、まず５〜２０％イソプロピルアルコール／ヘキサン
の勾配（８０００ｍｌ）を用い、次いで２０〜３０％イ
ソプロピルアルコール／ヘキサンの勾配（２０００ｍ
ｌ）を用い、次に３０〜３５％イソプロピルアルコール
／ヘキサンの勾配（２０００ｍｌ）を用いて溶出させ
た。生成物を含有すると同定された分画の溶媒を留去
し、塩化メチレンでチェイスした。得られた残渣を酢酸
エチルに溶解し、減圧下で乾固した後、エタノールでチ
ェイスすることにより、標記の化合物（融点１１０℃
（分解））４．３１ｇを得た。 元素分析（Ｃ14Ｈ17ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６３．８５；Ｈ，６．５１；Ｎ，５．３２ 実測値：Ｃ，６４．１５；Ｈ，６．７３；Ｎ，５．６０
【０１５３】実施例７９：５−［［３−（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−４
−チアゾリジノン 実施例７８の標題の化合物の一部（３９５．１ｍｇ、
１．５ｍｍｏｌ）をメタノール９ｍｌに溶解した。マグ
ネシウム（７２．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をこの溶液
に加えて、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌し
た。３時間後、最初に加えたマグネシウムのほとんどが
なくなったと思われたので、マグネシウムをさらに１８
２．３ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）加えた。この反応溶液を
終夜撹拌し続けた。翌朝黄色の沈殿が生成していた。こ
のメタノール性反応溶液を酢酸エチル／１Ｎ塩酸混合液
に加えることによってこの沈殿を溶解した。得られた２
層混合物の有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。この有機層の揮発性成分を除去し、得られた残渣を
塩化メチレンでチェイスした。次にその残渣を塩化メチ
レン２５ｍｌに溶解し、得られた溶液をシリカゲルクロ
マトグラフィーカラムで分離した（溶出液：５〜２０％
イソプロピルアルコール／ヘキサン勾配）。本質的に純
粋な生成物を含んでいると同定された分画の溶媒を留去
することにより、標記の化合物（融点６５〜７０℃）
０．２９ｇを得た。 元素分析（Ｃ14Ｈ19ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６３．３７；Ｈ，７．２２；Ｎ，５．２８ 実測値：Ｃ，６３．０８；Ｈ，７．３０；Ｎ，４．９９
【０１５４】実施例８０：（−）−５−［［３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル］メチル］−４−チアゾリジノン 塩化メチレン２５ｍｌが入った５０ｍｌ三つ口丸底フラ
スコに、４Åモレキュラーシーブ１．３１ｇ、チタニウ
ムイソプロポキシド０．５６ｍｌ（１．８８ｍｍｏ
ｌ）、（＋）−酒石酸ジイソプロピル０．７９ｍｌ
（３．７５ｍｍｏｌ）、および脱イオン水３４μｌ
（１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２０分
間撹拌した後、５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−４−
チアゾリジノンのラセミ混合物０．８ｇ（２．５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。得られた溶液を−２０℃に冷却し、これ
に２．７５Ｍｔ−ブチルヒドロペルオキシド／イソオク
タン溶液０．７３ｍｌ（１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。
次いでこの反応液を−２０℃で６時間撹拌した。
【０１５５】６時間後、この反応溶液を、硫酸鉄（II）
・七水和物９．９ｇ、クエン酸・一水和物３．３ｇおよ
び水から調製した溶液５０ｍｌ中に注ぐことによってこ
の反応溶液をクエンチした。得られた溶液を３０分間撹
拌した後、有機層と水層が分離するように撹拌を止め
た。その水層をデカントし、塩化メチレンで洗浄した。
この塩化メチレン洗浄液を上記の有機層と混合し、得ら
れた溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。この硫酸ナトリウムを濾過によって除去し、残っ
た液体の溶媒を留去することにより残渣１．８１ｇを得
た。
【０１５６】この残渣を塩化メチレン２５ｍｌに溶解
し、得らえた溶液をシリカゲルクロマトグラフィーカラ
ムでのクロマトグラフィーにかけた。１０〜５０％酢酸
エチル／ヘキサン勾配（６０００ｍｌ）で溶出させるこ
とにより、上記の標記化合物を含有する種々の分画を得
た。これらの分画を混合し、その液体を留去することに
より、標記の化合物０．１９ｇを得た。 ［α］25＝−７３．６°（ｃ＝１．０，メタノール） 元素分析（Ｃ18Ｈ27ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６７．２５；Ｈ，８．４７；Ｎ，４．３６ 実測値：Ｃ，６７．５０；Ｈ，８．５３；Ｎ，４．４８
【０１５７】実施例８１、８２、および８３：（＋）−
５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチル］−４−チアゾリジノ
ン、（−）−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−４−チ
アゾリジノン−１−オキシド、および（＋）−５−
［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル］メチル］−４−チアゾリジノン−１
−オキシド 実施例８０に記述した方法と同様の方法で、チタニウム
イソプロポキシド０．８９ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）、
（−）−酒石酸ジイソプロピル１．２７ｍｌ（６．０ｍ
ｍｏｌ）、脱イオン水５４μｌ（３．０ｍｍｏｌ）、５
−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル］メチル］−４−チアゾリジノンの
ラセミ体１．６１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、および２．５
７Ｍ ｔ−ブチルヒドロペルオキシド／イソオクタン溶
液２．４ｍｌ（６．５ｍｍｏｌ）を反応させて残渣を得
た。この残渣を塩化メチレン７５ｍｌに溶解し、得られ
た溶液をシリカゲルクロマトグラフィーカラムでのクロ
マトグラフィーにかけた。１０〜５０％酢酸エチル／ヘ
キサン勾配（６０００ｍｌ）で溶出させることにより、
（＋）−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−４−チアゾ
リジノンを含有する種々の分画を得た。これらの分画を
混合して、その液体を留去することにより生成物０．４
３ｇを得た。さらに５０％イソプロパノール／ヘキサン
溶液（４０００ｍｌ）で溶出させることにより、種々の
分画を得た。（−）−５−［［３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］
−４−チアゾリジノン−１−オキシドを含有すると考え
られる分画を混合し、その液体を留去することにより生
成物０．８７ｇを得た。（＋）−５−［［３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル］メチル］−４−チアゾリジノン−１−オキシドを含
有すると考えられる分画を混合し、その液体を留去する
ことにより生成物０．２７ｇを得た。 （＋）−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−４−チアゾ
リジノン（実施例８１）： ［α］25＝＋７０．４１°（ｃ＝１．０、メタノール） 元素分析（Ｃ18Ｈ27ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６７．２５；Ｈ，８．４７；Ｎ，４．３６ 実測値：Ｃ，６６．９５；Ｈ，８．２２；Ｎ，４．２６ （−）−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−４−チアゾ
リジノン−１−オキシド（実施例８２）： 融点１８２〜１８４℃。 ［α］25＝−２１．８４°（ｃ＝１．０、メタノール） 元素分析（Ｃ18Ｈ27ＮＯ3Ｓ）： 計算値：Ｃ，６４．０６；Ｈ，８．０６；Ｎ，４．１５ 実測値：Ｃ，６３．８４；Ｈ，８．０９；Ｎ，４．１２ （＋）−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−４−チアゾ
リジノン−１−オキシド（実施例８３）： 融点１７７〜１８１℃。 ［α］25＝＋１６３．０５°（ｃ＝１．０、メタノー
ル） 元素分析（Ｃ18Ｈ27ＮＯ3Ｓ）： 計算値：Ｃ，６４．０６；Ｈ，８．０６；Ｎ，４．１５ 実測値：Ｃ，６３．８８；Ｈ，８．１２；Ｎ，４．２９
【０１５８】実施例８４：（−）−５−［［３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル］メチル］−３−メチル−４−チアゾリジノン 実施例８０に記述した方法と同様の方法で、チタニウム
イソプロポキシド０．４５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）、
（＋）−酒石酸ジイソプロピル０．６３ｍｌ（３．０ｍ
ｍｏｌ）、脱イオン水２７μｌ（１．５ｍｍｏｌ）、５
−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル］メチル］−３−メチル−４−チア
ゾリジノンのラセミ体０．８４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、
および２．５７Ｍ ｔ−ブチルヒドロペルオキシド／イ
ソオクタン溶液０．５８ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を反応
させて残渣を得た。この残渣を塩化メチレン２５ｍｌに
溶解し、得られた溶液をシリカゲルクロマトグラフィー
カラムでのクロマトグラフィーにかけた。塩化メチレン
１０００ｍｌで溶出させ、次に０〜１０％酢酸エチル／
塩化メチレン勾配（６０００ｍｌ）で溶出させ、次に２
０〜５０％イソプロピルアルコール／ヘキサン勾配（４
０００ｍｌ）で溶出させ、次に５０％イソプロピルアル
コール／ヘキサン溶液（２０００ｍｌ）で溶出させるこ
とにより、上記の標記化合物を含有する種々の分画を得
た。これらの分画を合わせ、その液体を留去することに
より標記の化合物０．３５ｇを得た。 元素分析（Ｃ19Ｈ29ＮＯ2Ｓ）： 計算値：Ｃ，６８．０２；Ｈ，８．７１；Ｎ，４．１７ 実測値：Ｃ，６７．９５；Ｈ，８．５５；Ｎ，４．１８ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４
（ｓ，１８Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），３．０（ｄｄ，
１Ｈ），３．３（ｄｄ，１Ｈ），３．８（ｄｄ，１
Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ），４．２（ｄ，１Ｈ），５．
１（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，２Ｈ）
【０１５９】実施例８５：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−２−ヒドロキシ−３−メチル−４−チアゾリジ
ノン ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−メチル−４−
チアゾリジノン・１−オキシド（実施例１２の化合物）
１２．５６ｇを塩化メチレン２１６ｍｌに溶解し、得ら
れた溶液を−７８℃に冷却した。別個にトリフルオロ酢
酸無水物６．１ｍｌおよび塩化メチレン７２ｍｌを滴下
漏斗に入れ、この溶液を実施例１２の化合物の上述の塩
化メチレン溶液に、温度を−７０℃以下に保って４０分
かけて滴下した。得られた反応混合物を−７５℃で１時
間撹拌した後、４５分間かけて０℃に温め、等体積の塩
化メチレンで希釈し、２体積の水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去することにより、微
量の不純物を含む目的の標記生成物１５．８ｇを得た。
この生成物を温かい酢酸エチル２５ｍｌに溶解した後、
ヘキサン４５０ｍｌに加えた。この溶液を冷却すると溶
液が乳状になり、酢酸エチルさらに５ｍｌ追加して振盪
することにより透明にした。次に沈殿を生成させながら
この溶液を室温に終夜冷却した。この沈殿を濾過によっ
て集め、ヘキサンで洗浄し、減圧下室温で終夜乾燥し
た。得られた生成物を熱酢酸エチル３０ｍｌに加え、こ
れにヘキサン１５０ｍｌを追加することによってこれを
さらに後処理した。沈殿が生成し始めた。この混合物を
室温に冷却し、６時間静置した後、これを濾過し、等体
積のヘキサンで洗浄し、減圧下５０℃で終夜乾燥するこ
とにより、目的の標記生成物（融点１６５〜１７０℃）
８．８３ｇを得た。 元素分析（Ｃ19Ｈ27ＮＯ3Ｓ）： 計算値：Ｃ，６５．３０；Ｈ，７．７９；Ｎ，４．０１ 実測値：Ｃ，６５．５０；Ｈ，７．８０；Ｎ，４．０２
【０１６０】実施例８６：５−［（３，５−ジメトキシ
−４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−２−チオキソ
−３−メチル−４−チアゾリジノン 実施例１および本明細書の他の項に記述した方法を用い
て、標記の生成物５９．７ｇを、３．５−ジメトキシ−
４−ヒドロキシベンズアルデヒド４８．７８ｇ（２６
７．８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルロダニン３９．４２
ｇ（２６７．８ｍｍｏｌ）から調製した。 融点２１１〜２１３℃。 元素分析（Ｃ13Ｈ13ＮＯ4Ｓ2）： 計算値：Ｃ，５０．１５；Ｈ，４．２１；Ｎ，４．５０ 実測値：Ｃ，５０．４１；Ｈ，４．２６；Ｎ，４．７９
【０１６１】実施例８７：５−［（３，５−ジメトキシ
−４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−３−メチル−
４−チアゾリジノン 実施例１０および本明細書の他の項に記述した方法を用
いて、実施例８６の化合物２４．９１ｇ（８０ｍｍｏ
ｌ）を標記の化合物１３．５０ｇに変換した。 元素分析（Ｃ13Ｈ13ＮＯ4Ｓ）： 計算値：Ｃ，５５．５０；Ｈ，５．３７；Ｎ，４．９８ 実測値：Ｃ，５５．７２；Ｈ，５．４４；Ｎ，５．１３
【０１６２】実施例８８：５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−［（４−モルホリニル）メチル］−４−チ
アゾリジノン・塩酸塩 エタノール３１ｍｌが入っている１００ｍｌ三口フラス
コに、実施例２の化合物２．０ｇ（６．２６ｍｍｏ
ｌ）、モルホリン塩酸塩２．３２ｇ（１８．７８ｍｍｏ
ｌ）、および３７重量％ホルムアルデヒド水溶液０．８
９ｍｌ（１０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液
を室温で２４時間撹拌した。２４時間後、この反応中に
沈殿した固体を濾過によって集め、冷（５℃）エタノー
ルで洗浄し、減圧下６０℃で４時間乾燥することによ
り、標記の化合物１．８７ｇを得た。 融点２０４〜２０６℃（分解）。 元素分析（Ｃ23Ｈ35Ｎ2Ｏ3ＣｌＳ）： 計算値：Ｃ，６０．７１；Ｈ，７．７５；Ｎ，６．１６ 実測値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，７．８３；Ｎ，６．０３
【０１６３】インスリン非依存性真性糖尿病（Ｉ型糖尿
病）は、自己免疫の一形態であると考えられている膵島
組織に対する免疫的な攻撃に起因する。系内での島破損
は臨床的な糖尿病の進行をもたらす。この過程は非肥満
糖尿病（ＮＯＤ）マウス中で自然に進行し、糖尿病にな
り易い動物をシクロホスファミドで処置することによっ
てこれらの動物中で促進できる。自然発生的糖尿病の動
物に島組織を移植すると、その移植された組織もまたこ
の“自己免疫”攻撃にさらされる。したがってこの免疫
過程を調節する試薬を、糖尿病の進行を阻害するそれら
の能力によって、あるいは移植された組織中での糖尿病
の再発を阻害するそれらの能力によって、検定すること
ができる。
【０１６４】先に述べたように、式（Ｉ）の化合物はＩ
型糖尿病の治療に有用である。島組織が自然発生的糖尿
病の動物に移植されたときに病気の再発を阻害する式
（Ｉ）の化合物の能力、および糖尿病になりやすいＮＯ
Ｄマウスにおいて、シクロホスファミド誘発性の糖尿病
を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力を試験することによ
って、上記のような活性を立証した。このような試験お
よびそれらから得られた結果を以下に記載する。
【０１６５】疾患再発モデル 雌のＢＡＬＢ／ｃマウスの島（４５０）を単離し、Prow
se等，Methods In Diabetes Research，S.L.Pohl編，Jo
hn Wiley and Sons,Inc.,New York,New York,205-269(1
984）に記述されている方法を用いて培養した。培養Ｂ
ＡＬＢ／ｃ島の９クラスター（集塊）（４５０島と等価
である）を、雌の糖尿病ＮＯＤ感受性マウスの腎被膜下
に移植した。移植の１日前に、被験動物に賦形剤中の被
験化合物あるいは賦形剤のみ（対照実験）からなる飼料
を摂取させた。その後このような飼料の投与を２９日間
続けた。島移植体中で糖尿病が再発したら、被験動物を
第１４日に殺し、その移植体を組織化学的試験のために
取り出した。しかし、糖尿病が再発しなかった場合に
は、その被験動物を、被験飼料投与計３０日目（試験日
数２８日）に通常の飼料に変えた。すべての動物が２度
連続して通常域外の血糖度を示すまで、被験動物の監視
を続けた。この時点で動物を殺した。このような被験の
結果を次の表１に記載する。
【０１６６】表１において第１欄は投与された被験飼料
の種類（被験化合物または対照）を表し、第２欄は動物
飼料中に投与された被験化合物の量（重量％）を表す。
第３欄は試験した動物の数を表す。最後に第４欄は被験
化合物または対照投与後の各培養ＢＡＬＢ／ｃ島移植体
の島生存時間（日）を表す。
【表１】 培養ＢＡＬＢ／ｃ島移植体の保護 化合物／ 飼料中の被験 被験動物 島生存時間 対照 化合物率(％) の数 （日） 対照 −− １２ 0,5,0,0,0,0, 0,0,0,0,3,3 実施例２ ０.１ １１ 23,17,28,12,0,0, 28,34,0,18,37* 実施例２ ０.０５ １０ 0,0,6,0,0,0,32, >59,32,7 実施例１０ ０.１ １２ 14,5,>81,8,8,11, 4,3,3,5,0,3＊ 実施例１０ ０.０３ １０ 28,3,3,10,0,0, 0,6,16,0 実施例３５ ０.１ １０ 7,0,28,10,3,0, 0,3,0,6 実施例４７ ０.１ ９ 0,25,2,0,3,>30, 3,0,0 ＊は統計的確率ｐ≦０．０５を示す。
【０１６７】シクロホスファミド誘発性糖尿病の阻害 ９０〜１２０日齢の雄のＮＯＤマウス（Taconic Farm）
に対し、２５０ｍｇ／ｋｇ投与量のシクロホスファミド
を腹腔内投与した（第０日）。シクロホスファミド処置
の１日前に、被験動物に賦形剤中の被験化合物または賦
形剤のみ（対照）からなる飼料を摂取させた。このよう
な飼料の投与を２１日間続け、その間に血糖測定によっ
て決定した糖尿病について被験動物をスクリーニングし
た（糖尿病を、２日おきの連続した２回の読みが１０ｍ
ｍｏｌ／ｌより大きい血糖レベルと定義した。）糖尿病
になった２日後か、もしくはシクロホスファミド処置の
２１日後に各動物を殺した。このような試験の結果を表
２に記載する。表２に記載した結果について、被験化合
物動物群と対照動物群との間の有意差を試験するため
に、フィッシャー完全試験（Fisher exact test）を実
行した。
【０１６８】表２において第１欄は投与した被験飼料の
種類（被験化合物または対照）を表し、第２欄は各動物
飼料中の投与された被験化合物の量（重量％）を表す。
第３欄はこの試験中に糖尿病になった動物の比率を表
す。最後に第４欄は糖尿病になった動物が糖尿病になる
までにかかった平均日数を表している。
【表２】 シクロホスファミド誘導性糖尿病に対する被験化合物の効果 化合物／ 飼料中の被験 糖尿病になった比率 糖尿病までの 対照 化合物率(％) (糖尿病数/試験総数) 平均日数※ 対照 −−− ３３／５０ １２.０±１.３ 実施例２ ０.１ ５／１７＊ １５.２±４.１* 実施例１０ ０.１ ５／１４＊ １５.２±２.２* 実施例１７ ０.０３ １２／１７ １３.３±１.１ 実施例２１ ０.１ １０／１７ １４.７±１.８* 実施例３５ ０.１ １１／１５ １３.５±２.６ 実施例４７ ０.１ ６／１０ １７.２±４.５* 実施例７２ ０.０３ １２／１６ １３.１±２.１ 実施例８７ ０.１５ ５／１３ １４.８±０.７５* ※これらは糖尿病になった動物だけに関する日数であ
る。 ＊は統計的確率ｐ≦０．０５を表す。
【０１６９】表１および表２のデータは、本発明の方法
および製剤で使用される化合物がＩ型糖尿病を治療する
ために使用できることを証明している。特に、表１およ
び表２は、本発明の方法および製剤が幾つかの場合にＩ
型糖尿病の進行および膵島移植体におけるこの病気の再
発を完全に阻害し得ることを証明した。さらに糖尿病の
発症を阻害できなかった化合物例の多くにおいて、対照
群における糖尿病の発症に比較して糖尿病の発症が有意
に遅れた。Ｉ型糖尿病に襲われた時に患者の年令が低い
ほど、この疾患によってもたらされる合併症が患者をよ
り衰弱させるので、このような遅延は、糖尿病が阻害さ
れないとしても有益である。
【０１７０】本発明の方法は、Ｉ型糖尿病にかかってい
るか、あるいはＩ型糖尿病になり易い哺乳類に、有効量
の式（Ｉ）の化合物の１または複数を投与することから
なる。投与は治療的にも、予防的にも行える。本明細書
では、“有効量”なる用語は、望ましい治療または予防
効果を達成するのに充分な式（Ｉ）の化合物の量を意味
する。
【０１７１】これらの化合物は、経口経路、直腸内経
路、経皮経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、あ
るいは鼻孔内経路を含む種々の経路で投与できる。経口
経路およい静脈内経路の投与が好ましい。どの投与経路
を選択するかにかかわらず、医薬科学分野においてよく
知られている技術で調整された医薬製剤を使ってこのよ
うな投与を実行する。
【０１７２】これらの医薬製剤を製造する際には、１ま
たは複数の活性成分を通常は担体と混合するか、もしく
は担体で希釈するか、あるいはカプセル、サシェ、紙ま
たは他の容器の形態にある担体中に封入するであろう。
担体が希釈剤として機能する場合、それは活性成分にと
って賦形剤、添加剤、もしくは媒質として作用する固
体、半固体、もしくは液体物質であってもよい。したが
って製剤は錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、サシェ剤、カ
シェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロ
ップ、液体媒質中のあるいは固体のエアゾル剤、例えば
１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、軟ゼラチ
ンカプセル、硬ゼラチンカプセル、座剤、滅菌注入可能
溶液、および滅菌封入粉末の形態であり得る。
【０１７３】適切な担体、添加剤、および希釈剤の幾つ
かの例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビト
ール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸
カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、
カルシウムシリケート、微結晶性セルロース、ポリビニ
ルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセル
ロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒド
ロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、および鉱油が含まれる。これらの製剤はさらに滑沢
剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料、
または着香料を含んでもよい。これらの組成物は、それ
が当該技術分野でよく知られている方法を用いて患者に
投与された後に迅速に活性成分を放出するか、徐々に放
出するか、あるいは遅延して放出するように製剤化でき
る。
【０１７４】これらの製剤を好ましくは単位剤形で、各
製剤が約５〜約５００ｍｇの活性成分を、より通常は約
２５〜約３００ｍｇの活性成分を含有するように製剤化
する。“単位剤形”なる用語は、被投与者となるヒトま
たは他の哺乳類のための単位薬剤として適している、物
理的に分離した単位を意味しており、その各単位は目的
の治療効果または予防効果を生み出すように計算され、
あらかじめ決定された活性物質量を、１または複数の適
切な医薬的希釈剤、添加剤、または担体と共に含有して
いる。
【０１７５】本発明の方法で使用される化合物は、広範
囲な投与量範囲にわたって、Ｉ型糖尿病の治療に有効で
ある。したがって本明細書における“有効量”なる用語
は、約０．５〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量範
囲を意味する。ヒトの成人を治療する場合、約１〜約５
０ｍｇ／ｋｇの範囲の単一投与または分画投与が好まし
い。しかし、実際に投与される化合物量が、投与するた
めに選択した化合物、予防効果を望んでいるのかあるい
は治療的効果を望んでいるのか、選択した投与経路、個
々の患者の年令、体重、および応答、並びに、その患者
の症状の重篤度を含む関連した状況を考慮して、医者に
よって決定されるであろうこと、したがって上記の投与
量範囲は本発明の範囲を限定することを全く意図してい
ないということは、理解されるであろう。
【０１７６】以下の製剤例は活性成分として式（Ｉ）の
化合物のどれでも使用できる。これらの実施例は単に例
であって、本発明の範囲を限定することを全く意図して
いない。
【０１７７】実施例８９ 次の成分を使用して硬ゼラチンカプセル剤を調製する。 量(mg/カフ゜セル) 5-[[3,5-ヒ゛ス(1,1-シ゛メチルエチル) -4-ヒト゛ロキシフェニル]メチレン]-4-チアソ゛リシ゛ノン ２５０ 乾燥デンプン ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 上記の成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに４６０ｍｇ
量充填する。
【０１７８】実施例９０ 錠剤製剤を次の成分を使用して調製する。 量(mg/錠剤) 5-[[3,5-ヒ゛ス(1,1-シ゛メチルエチル) -4-ヒト゛ロキシフェニル]メチレン]-3-メチル-4-チアソ゛リシ゛ノン ２５０ セルロース（微結晶性） ４００ 二酸化ケイ素（ヒュームト゛(fumed)） １０ ステアリン酸 ５ これらの成分を配合し、各６６５ｍｇ重量の錠剤に圧縮
成型する。
【０１７９】実施例９１ 次の成分を含有するエアゾル溶液を調製する。 活性化合物をエタノールと混合し、その混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、これを充
填装置に移す。次に必要な量をステンレル鋼容器に入
れ、これを残りのプロペラントで希釈する。次にバルブ
ユニットをこの容器に装着する。
【０１８０】実施例９２ それぞれ６０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を次のよう
に製造する。 5-[[3,5-ヒ゛ス(1,1-シ゛メチルエチル) -4-ヒト゛ロキシフェニル]メチレン]-4-チアソ゛リシ゛ノン ６０ｍｇ デンプン ４５ｍｇ 微結晶性セルロース ３５ｍｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４.５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.５ｍｇ タルク １ｍｇ 計 １５０ｍｇ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮｏ．４５メ
ッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいに通し、これらを完全に混
合する。得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液を混
合した後、Ｎｏ．１４メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいに
通す。このように製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥
し、Ｎｏ．１８メッシュ（Ｕ．Ｓ．）に通す。予めＮ
ｏ．６０メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいに通したナトリ
ウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシ
ウム、およびタルクを上記の顆粒に加え、混合した後、
これを錠剤機で圧縮することにより、各１５０ｍｇ重量
の錠剤を得る。
【０１８１】実施例９３ それぞれ８０ｍｇの薬物を含有するカプセルを次のよう
に製造する。 4-[[3,5-ヒ゛ス(1,1-シ゛メチルエチル) -4-ヒト゛ロキシフェニル]メチル]-1,3-オキソチオラン-5-オン ８０ｍｇ デンプン ５９ｍｇ 微結晶性セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 計 ２００ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸
マグネシウムを配合し、Ｎｏ．４５メッシュ（Ｕ．
Ｓ．）のふるいに通し、硬ゼラチンカプセルに２００ｍ
ｇ量で充填する。
【０１８２】実施例９４ それぞれ２２５ｍｇの活性成分を含有する座剤を次のよ
うに製造する。 5-[[3,5-ヒ゛ス(1,1-シ゛メチルエチル)-4-ヒト゛ロキシフェニル]メチレン ]-3-(2-ヒト゛ロキシエチル)-4-チアソ゛リシ゛ノン ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ 活性成分をＮｏ．６０メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいに
通し、これを最小必要熱量で予め融解させた飽和脂肪酸
グリセリド中に懸濁する。次にこの混合物を、名目上２
ｇ容量の座剤型に注入し、冷却する。
【０１８３】実施例９５ ５ｍｌ投与量あたりに５０ｍｇの薬剤を含有する懸濁剤
を次のように製造する。 4-[[3,5-ヒ゛ス(1,1-シ゛メチルエチル)-4-ヒト゛ロキシフェニル]メチレン ]-3-(シ゛メチルアミノ)-4-チアソ゛リシ゛ノン ５０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １.２５ｍｌ 安息香酸溶液 ０.１０ｍｌ 着香料 適量 着色料 適量 精製水 最終容量５ｍｌ 上記の薬剤をＮｏ．４５メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるい
に通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび
シロップと混合することにより、滑らかなペーストを作
る。安息香酸溶液、着香料、および着色料を水の一部で
希釈し、撹拌しながら加える。次に十分量の水を加えて
必要な体積にする。
【０１８４】実施例９６ それぞれ１５０ｍｇの薬剤を含有するカプセルを次のよ
うに製造する。 5-[[3,5-ヒ゛ス(1,1-シ゛メチルエチル) -4-ヒト゛ロキシフェニル]メチレン]-3-メチル-4-チアソ゛リシ゛ノン １５０ｍｇ デンプン １６４ｍｇ 微結晶性セルロース １６４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２２ｍｇ 計 ５００ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸
マグネシウムを配合し、Ｎｏ．４５メッシュ（Ｕ．
Ｓ．）のふるいに通し、５００ｍｇ量を硬ゼラチンカプ
セルに封入する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 327/06 417/04 9051−4Ｃ 417/06 9051−4Ｃ (72)発明者 ジル・アン・パネッタ アメリカ合衆国46077インディアナ州ジオ ンズビル、スクラントン・コート195番

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシまたはＣ2〜Ｃ6アル
    ケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、またはＣ1〜Ｃ4アルキル
    −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であるか、もし
    くは式： 【化２】 （式中、ｎは０から３までの整数（０および３をも含
    む）である）で示される基であってもよく；Ｒ3は、水
    素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ4およびＲ5はそれ
    ぞれ水素であるか、もしくは両者で一結合を形成し；Ｒ
    6およびＲ7はそれぞれ水素であるか、もしくは両者で＝
    Ｓまたは＝Ｏを表すか、あるいはＲ6またはＲ7のうちの
    一方が水素であり、他方が−ＯＨまたは−ＳＣＨ3であ
    り；Ｘは式： 【化３】 （式中、ｍは０、１、または２である）を表し；Ｑは−
    ＣＨ2−、−Ｏ−、またはＮＲ8（ただしＲ8は水素、Ｃ1
    〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロ
    アルキル、−ＳＯ2ＣＨ3、または−（ＣＨ2）n−Ｙ（た
    だしｎは０から３までの整数（０および３をも含む）で
    あり；Ｙはシアノ、ＯＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、テトラゾ
    リル、−ＮＲ11Ｒ12、−ＳＨ、または−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキル）であるか、もしくは式： 【化４】 で示される基であってもよく；上記の基において、Ｒ9
    は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トシル、または−Ｃ（Ｏ）
    −Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ10はＣ1〜Ｃ4アルキル、
    Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、または−ＮＨ2であり；Ｒ11およ
    びＲ12はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ
    2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−（ＣＨ2）q
    ＯＨ、−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−
    （ＣＨ2）q−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または式： 【化５】 （ただしｑは１から６まで（１および６をも含む）の整
    数であり、ｎは上記の定義と同意義である）で示される
    基であるか；もしくは、Ｒ11およびＲ12が両者で、モル
    ホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはＮ−メ
    チル−ピペラジニル環を形成する）である］の化合物ま
    たは医薬的に許容されるその塩を活性成分とする、Ｉ型
    糖尿病にかかっている哺乳類またはこのような疾患にか
    かりやすい哺乳類のＩ型糖尿病の治療的または予防的処
    置剤。
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